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CN110582495B - 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物 - Google Patents

作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物 Download PDF

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CN110582495B CN201880025894.6A CN201880025894A CN110582495B CN 110582495 B CN110582495 B CN 110582495B CN 201880025894 A CN201880025894 A CN 201880025894A CN 110582495 B CN110582495 B CN 110582495B
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Abstract

本文所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中具有益处，所述人疾病包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经障碍和神经变性障碍；疼痛障碍和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤障碍。

Description

作为TNF活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物
本发明涉及离散的稠合五环咪唑衍生物类别和它们在治疗中的用途。更具体地，本发明涉及药理学上有活性的取代的稠合五环苯并咪唑衍生物。这些化合物充当TNFα的信号传导的调节剂，因此作为药用物质是有益的，尤其是在不利的炎症性障碍和自身免疫性障碍、神经障碍和神经变性障碍、疼痛障碍和伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍和肿瘤障碍的治疗中。
TNFα是共有调节细胞存活和细胞死亡的主要功能的肿瘤坏死因子(TNF)超级家族的蛋白质的原型成员。TNF超家族的所有已知成员共有的一个结构特征是结合和激活特定TNF超家族受体的三聚体复合物的形成。作为例子，TNFα以可溶和跨膜形式存在，且通过被称为TNFR1和TNFR2、带有独特功能端点的两种受体发信号。
多种能够调节TNFα活性的产品已是商购可得的。上述全部都已被批准用于治疗炎症性障碍和自身免疫性障碍诸如类风湿性关节炎和克罗恩氏病。目前全部批准的产品是大分子的，且通过抑制人TNFα与其受体的结合而起作用。典型的大分子TNFα抑制剂包括抗-TNFα抗体；和可溶性TNFα受体融合蛋白。商购可得的抗-TNFα抗体的例子包括全人抗体诸如阿达木单抗
Figure BDA0002238575420000011
和戈利木单抗
Figure BDA0002238575420000012
嵌合抗体诸如英夫利昔单抗
Figure BDA0002238575420000013
和聚乙二醇化的Fab′片段诸如培化舍珠单抗(certolizumab pegol)
Figure BDA0002238575420000014
商购可得的可溶性TNFα受体融合蛋白的一个例子是依那西普
Figure BDA0002238575420000015
TNF超家族成员(包括TNFα本身)牵涉多种被认为在一些具有显著医学重要性的病症中发挥作用的生理学和病理学功能(参见，例如，M.G.Tansey和D.E.Szymkowski，DrugDiscovery Today，2009，14，1082-1088；和F.S.Carneiro等人，J.Sexual Medicine，2010，7，3823-3834)。
根据本发明的化合物是人TNFα活性的有效调节剂，因此在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫性障碍和炎症性障碍；神经障碍和神经变性障碍；疼痛障碍和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤障碍。
除了它们作为人TNFα信号传导的有效调节剂的活性外，根据本发明的化合物还具有对不利的心血管副作用的低倾向(liability)的显著优势(如由本文所述的在标准hERG测定中的弱活性所证实)。本发明的化合物还显示出低的代谢清除率和最小的诱导药物-药物相互作用的倾向(如由细胞色素P450酶(包括CYP3A4)的弱抑制作用所证明)。
另外，根据本发明的化合物作为药理学标准可以是有益的，所述药理学标准用于开发新生物学试验和寻找新的药理学试剂。因而，在一个实施方案中，本发明的化合物可以作为放射性配体用在检测药理学活性化合物的测定中。在一个替代实施方案中，本发明的某些化合物可以用于偶合到荧光团以提供荧光缀合物，所述荧光缀合物可以用在用于检测药理学活性化合物的测定(例如荧光偏振测定)中。
WO2013/186229涉及取代的苯并咪唑衍生物，它们是TNFα的信号传导的调节剂。
WO2015/086525涉及稠合三环咪唑衍生物，它们是TNFα的信号传导的调节剂。
WO2016/050975涉及稠合五环咪唑衍生物，它们是TNFα的信号传导的调节剂。
本发明提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002238575420000021
其中
X表示N或C-F；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢，甲基或三氟甲基；和
R3表示氢，氰基，羟基或羟基甲基。
根据本发明的化合物包括在WO2016/050975的一般范围内。但是，其中没有具体公开如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。
本发明还提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的障碍。
在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经障碍或神经变性障碍、疼痛障碍或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤障碍。
本发明还提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的障碍。
在另一个方面，本发明提供了如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经障碍或神经变性障碍、疼痛障碍或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤障碍。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了一种用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经障碍或神经变性障碍、疼痛障碍或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤障碍的方法，所述方法包括给需要这种治疗的患者施用有效量的如上所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
就药用而言，式(I)的化合物的盐将是药学上可接受的盐。但是，其它盐可用于制备式(I)的化合物或它们的药学上可接受的盐。作为选择和制备药学上可接受的盐的基础的标准原则描述在，例如，Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selectionand Use，P.H.Stahl和C.G.Wermuth编，Wiley-VCH，2002。
当式(I)的化合物具有一个或多个不对称中心时，它们可以相应地作为对映异构体存在。当在根据本发明的化合物具有两个或更多个不对称中心时，它们可以另外作为非对映异构体存在。本发明应当理解为延伸至使用所有这样的对映异构体和非对映异构体，及其以任何比例存在的混合物，包括外消旋体。除另有说明或证实外，式(I)和在下文中描述的示意图表示所有单一立体异构体及其所有可能的混合物。
应当理解，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独原子可以事实上以它的天然存在的同位素中的任一种的形式存在，最丰富的同位素是优选的。因而，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独氢原子可以作为1H、2H(氘；D)或3H(氚；T)原子存在，优选1H。类似地，作为例子，在式(I)中或在下文所描述的式中存在的每个单独碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
在第一实施方案中，X表示N。在第二实施方案中，X表示C-F。
在第一实施方案中，R1表示氢。在第二实施方案中，R1表示甲基。
在第一实施方案中，R2表示氢。在第二实施方案中，R2表示甲基。在第三实施方案中，R2表示三氟甲基。
适当地，R2表示氢或甲基。
适当地，R2表示氢或三氟甲基。
在第一实施方案中，R3表示氢。在第二实施方案中，R3表示氰基。在第三实施方案中，R3表示羟基。在第四实施方案中，R3表示羟基甲基(包括-CD2OH)。
适当地，R2和R3均表示氢。
适当地，R2表示甲基，且R3表示氢。
适当地，R2表示甲基，且R3表示氰基。
适当地，R2表示甲基，且R3表示羟基。
适当地，R2表示甲基，且R3表示羟基甲基(包括-CD2OH)。
适当地，R2表示三氟甲基，且R3表示羟基。
根据本发明的化合物的特定亚类包括式(IIA)和式(IIB)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002238575420000051
其中X，R1，R2和R3如上所定义。
根据本发明的具体的新的化合物包括在附随实施例中描述了其制备的每种化合物及其药学上可接受的盐。
根据本发明的化合物在多种人疾病的治疗和/或预防中是有益的。这些包括自身免疫障碍和炎症性障碍；神经障碍和神经变性障碍；疼痛障碍和伤害感受性障碍；心血管障碍；代谢障碍；眼障碍；和肿瘤障碍。
炎症性障碍和自身免疫性障碍包括全身性自身免疫障碍、自身免疫性内分泌障碍和器官特异性的自身免疫障碍。全身性自身免疫障碍包括系统性红斑狼疮(SLE)、银屑病、银屑病性关节病、血管炎、炎症性肌病(包括多肌炎、皮肌炎和包涵体肌炎)、硬皮病、多发性硬化、系统性硬化症、强直性脊柱炎、类风湿性关节炎、非特异性的炎症性关节炎、青少年炎症性关节炎、青少年特发性关节炎(包括其少关节的和多关节的形式)、慢性疾病的贫血(ACD)、斯蒂尔病(青少年期和/或成年期发作)、
Figure BDA0002238575420000061
氏病和舍格伦综合征。自身免疫性内分泌障碍包括甲状腺炎。器官特异性的自身免疫障碍包括阿狄森氏病、溶血性或恶性贫血、急性肾损伤(AKI；包括顺铂诱导的AKI)、糖尿病肾病(DN)、梗阻性尿路病(包括顺铂诱导的梗阻性尿路病)、肾小球肾炎(包括古德帕斯丘综合征、免疫复合物介导的肾小球肾炎和抗中性白细胞细胞质抗体(ANCA)-相关的肾小球肾炎)、狼疮肾炎(LN)、轻微改变型肾病、格雷夫斯病、特发性血小板减少性紫癜、炎性肠病(包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎)、天疱疮、特应性皮炎、自身免疫性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肺炎、自身免疫性心炎、重症肌无力、自发性不育、骨质疏松症、骨质减少、侵蚀性骨病、软骨炎、软骨变性和/或破坏、纤维化障碍(包括多种形式的肝和肺纤维化)、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、呼吸窘迫综合征、脓毒症、发热、肌营养不良(包括杜兴肌营养不良)、器官移植排斥(包括肾同种异体移植物排斥)、巩膜炎(包括巨细胞动脉炎巩膜炎)、大动脉炎、化脓性汗腺炎、坏疽性脓皮病、结节病、风湿性多肌痛和轴性脊柱关节炎。
神经障碍和神经变性障碍包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿病、缺血、中风、肌萎缩性侧索硬化、脊髓损伤、头损伤、癫痫发作(seizures)和癫痫。
心血管障碍包括血栓形成、心脏肥大、高血压、不规则的心脏收缩(例如心力衰竭过程中)和性障碍(包括勃起功能障碍和女性性功能障碍)。TNFα功能调节剂还可以用于治疗和/或预防心肌梗塞(参见J.J.Wu等人，JAMA，2013，309，2043-2044)。
代谢障碍包括糖尿病(包括胰岛素依赖型糖尿病和青少年糖尿病)、血脂异常和代谢综合征。
眼障碍包括视网膜病变(包括糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变)、黄斑水肿(包括糖尿病黄斑水肿)、年龄相关的黄斑变性(ARMD)、血管化(包括角膜血管化和新生血管形成)、视网膜静脉闭塞和多种形式的葡萄膜炎(包括虹膜炎)和角膜炎。
肿瘤障碍(其可以是急性的或慢性的)包括增殖障碍，特别是癌症和癌症相关的并发症(包括骨骼并发症、恶病质和贫血)。癌症的特定类型包括血液学恶性肿瘤(包括白血病和淋巴瘤)和非血液学恶性肿瘤(包括实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌)。慢性白血病可以是骨髓的或淋巴的。白血病的种类包括成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性/淋巴样白血病(CLL)、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、骨髓增生异常综合征、慢性嗜中性粒细胞性白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞的大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核母细胞性白血病、急性巨核细胞白血病、前髓细胞白血病和红白血病。淋巴瘤的种类包括恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、MALT1淋巴瘤和边缘带淋巴瘤。非血液学恶性肿瘤的种类包括前列腺、肺、乳房、直肠、结肠、淋巴结、膀胱、肾、胰腺、肝、卵巢、子宫、子宫颈、脑、皮肤、骨、胃和肌肉的癌症。TNFα功能调节剂还可以用于增加TNF的有效抗癌作用的安全性(参见F.V.Hauwermeiren等人，J.Clin.Invest.，2013，123，2590-2603)。
本发明还提供了一种药物组合物，其包含如上所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体。
根据本发明的药物组合物可以采取适合于口服、含服、胃肠外、鼻、局部、眼或直肠施用的形式，或适合于通过吸入或吹入法施用的形式。
对于口服施用，药物组合物可以采取例如通过常规方式用以下物质制备的片剂、锭剂或胶囊剂的形式：药学上可接受的赋形剂诸如粘合剂(例如预胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(例如马铃薯淀粉或乙醇酸钠)；或润湿剂(例如月桂基硫酸钠)。所述片剂可以通过本领域众所周知的方法进行包被。用于口服施用的液体制品可以采取例如溶液、糖浆或悬浮液的形式，或它们可以呈现为在使用前用水或其它合适的媒介物构造的干燥产物。这样的液体制品可以通过常规方式用以下物质制备：药学上可接受的添加剂诸如助悬剂、乳化剂、非水性媒介物或防腐剂。适当的话，所述制品还可以含有缓冲盐、矫味剂、着色剂或甜味剂。
可以适当地配制用于口服施用的制品以提供活性化合物的受控释放。
对于含服施用，所述组合物可以采取按常规方式配制的片剂或锭剂的形式。
可以将式(I)的化合物配制成用于通过注射胃肠外施用，例如通过快速推注或输注。用于注射的制剂可以以单元剂型呈现，例如在玻璃安瓿或多次剂量容器(例如玻璃管形瓶)中。用于注射的组合物可以采取诸如在油性或水性媒介物中的悬浮液、溶液或乳剂等形式，或者可以含有配制剂诸如助悬剂、稳定剂、防腐剂和/或分散剂。可替换地，所述活性成分可以呈用于在使用前用合适的媒介物(例如无菌的无热原的水)构造的粉末形式。
除了上述的制剂以外，还可以将式(I)的化合物配制为贮库制剂。这样的长效制剂可以通过植入或通过肌肉内注射来施用。
对于鼻施用或通过吸入施用，利用合适的推进剂，例如二氯二氟甲烷、氟三氯甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其它合适的气体或气体的混合物，可以以加压包或喷雾器所用的气溶胶喷雾递送形式方便地递送根据本发明的化合物。
如果需要的话，所述组合物可以呈现在包装或分配器装置中，其可以含有一个或多个包含活性成分的单元剂型。所述包装或分配器装置可以伴有施用说明书。
对于局部施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制成合适的软膏剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、液体石油、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯、乳化蜡和水。可替换地，在本发明中使用的化合物可以配制成合适的洗剂，其含有悬浮或溶解于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分。特定载体包括、例如，矿物油、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸腊硬脂醇、苯甲醇、2-辛基十二醇和水。
对于眼施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为在等渗的、调过pH的无菌盐水中的微粉化悬浮液，用或不用防腐剂诸如杀细菌剂或杀真菌剂，例如硝酸苯汞、苯扎氯铵或乙酸氯己定。可替换地，对于眼施用，可以将化合物配制在软膏剂诸如矿脂中。
对于直肠施用，在本发明中使用的化合物可以方便地配制为栓剂。这些可以如下制备：将活性组分与合适的非刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在室温为固体，但是在直肠温度为液体且所以将在直肠中融化以释放活性组分。这样的材料包括、例如可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
预防或治疗特定病症所需要的在本发明中使用的化合物的量将随选择的化合物和要治疗的患者的病症而变化。但是，一般而言，对于口服或含服施用，日剂量可以在约10ng/kg至1000mg/kg的范围内，通常从100ng/kg至100mg/kg，例如从约0.01mg/kg至40mg/kg体重；对于胃肠外施用，从约10ng/kg至50mg/kg体重；和对于鼻施用或通过吸入或吹入法施用，从约0.05mg至约1000mg，例如从约0.5mg至约1000mg。
如果需要的话，根据本发明的化合物可以与另一种药学活性剂(例如抗炎分子)一起共同施用。
上述式(I)的化合物可以通过以下方法制备，该方法包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应：
Figure BDA0002238575420000101
其中X，R1，R2和R3如上所定义，L1表示合适的离去基，M1表示硼酸部分-B(OH)2或其与有机二醇，例如频哪醇，1,3-丙二醇或新戊二醇形成的环酯，Rp表示N-保护基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
离去基L1通常是卤素原子，例如溴。
N-保护基Rp合适地表示叔丁氧基羰基(BOC)。或者，N-保护基Rp可以合适地表示叔丁基亚磺酰基。
在化合物(III)和(IV)之间的反应中使用的过渡金属催化剂合适地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)或[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)或氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)(XPhos Pd G2)。过渡金属催化剂通常可与2-二环己基膦基2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或三环己基膦鎓四氟硼酸盐结合使用。该反应合适地在磷酸钾或碳酸钾的存在下进行。该反应方便地在升高的温度下在合适的溶剂例如环醚如1,4-二噁烷中进行，所述溶剂任选地与水混合。
当N-保护基Rp为BOC或叔丁基亚磺酰基时，其随后的除去可方便地通过用酸例如无机酸如盐酸或有机酸如三氟乙酸处理来实现。
其中M1表示硼酸部分-B(OH)2与频哪醇形成的环酯的上述式(IV)的中间体可以通过使双(频哪醇合(pinacolato))二硼与式(V)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应来制备：
Figure BDA0002238575420000111
其中L2表示合适的离去基。
离去基L2通常是卤素原子，例如氯。
在双(频哪醇合)二硼和化合物(V)之间的反应中使用的过渡金属催化剂合适地是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，其可以与2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯(XPhos)或三环己基膦鎓四氟硼酸盐结合使用。该反应合适地在乙酸钾的存在下进行。该反应方便地在升高的温度下在合适的溶剂例如环醚如1,4-二噁烷中进行。
其中R1为甲基的上述式(V)的中间体可通过由相应的其中R1为氢的式(V)的化合物与甲基卤(例如碘甲烷)反应来制备。甲基化反应通常在碱例如甲硅烷基氨基化物碱如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾的存在下进行。该反应可以方便地在合适的溶剂例如环醚溶剂如四氢呋喃中进行。
WO2016/050975中具体公开了其中R1为氢且L2表示氯的上述式(V)的中间体，以及其中R1为氢且M1表示4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂-硼杂戊环-2-基的上述式(IV)的中间体。
在它们不可商购得到的情况下，式(III)的起始原料可以通过与在附随实施例中描述的那些方法类似的方法或者通过本领域众所周知的标准方法来制备。
在从上面关于根据本发明的化合物的制备所描述的任何方法得到产物的混合物的情况下，可以在适当的阶段通过常规方法从其分离期望的产物，所述常规方法是诸如制备型HPLC；或利用例如与适当的溶剂系统结合的二氧化硅和/或氧化铝的柱色谱法。
在上述的方法产生立体异构体的混合物的情况下，这些异构体可以通过常规技术来分离。具体地，在期望得到特定对映异构体的情况下，这可以使用任意合适的拆分对映异构体的常规操作从对应的对映异构体的混合物产生。因而，例如，通过使对映异构体的混合物(例如外消旋体)与适当的手性化合物(例如手性酸或碱)反应，可以得到非对映异构的衍生物(例如盐)。然后可以通过任何方便的方式(例如通过结晶)分离非对映异构体，并回收期望的对映异构体，例如在非对映异构体是盐的情况下通过用酸处理。在另一种拆分方法中，使用手性HPLC可以分离外消旋体。此外，如果需要的话，在上述方法之一中使用适当的手性中间体可以得到特定对映异构体。可替换地，可以如下得到特定对映异构体：进行对映异构体-特异性的酶促生物转化，例如使用酯酶的酯水解，然后从未反应的酯对映体中仅纯化对映异构纯的水解的酸。在期望得到特定几何异构体的情况下，还可以使用色谱法、重结晶和其它常规分离操作。可替换地，根据本领域技术人员已知的方法，或根据在附随实施例中描述的方法，在有酸或碱存在下，可以将不希望的对映异构体外消旋成希望的对映异构体。
在以上合成顺序中的任一个中，可能必须和/或需要保护在涉及的任何分子上的敏感基团或反应基团。这可以借助于常规保护基实现，诸如在以下文献中描述的那些：Protective Groups in Organic Chemistry，J.F.W.McOmie编，Plenum Press，1973；以及T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，第3版，1999。利用本领域已知的方法，可以在任何方便的后续阶段除去保护基。
根据本发明的化合物在被称为HEK-BlueTM CD40L的商购可得的HEK-293衍生的报道细胞系中有效地中和TNFα的活性。这是在融合到5个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子的控制下的表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的稳定的HEK-293转染的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌由TNFα以浓度依赖性的方式刺激。当在HEK-293生物测定(在本文中也被称作报道基因测定)中试验时，本发明的化合物表现出10nM或更好的IC50值(技术人员会明白，越低的IC50数字表示越有活性的化合物)。
当在本文所述的标准hERG测定(其指示对不良心血管副作用的倾向)中测试时，根据本发明的化合物表现出弱活性。实际上，当在该测定中进行测试时，本发明的化合物表现出至少5μM的IC50值(本领域技术人员将理解，在hERG测定中，较高的IC50值表示优异的化合物，即不太可能容易产生不利的心血管副作用)。
报道基因测定
TNFα诱导的NF-κB活化的抑制
TNFα对HEK-293细胞的刺激导致NF-κB途径的活化。用于确定TNFα活性的报道细胞系购自InvivoGen。HEK-BlueTM CD40L是在融合至五个NF-κB结合位点的IFNβ最小启动子控制下的、稳定的HEK-293转染的、表达SEAP(分泌的胚胎碱性磷酸酶)的细胞系。这些细胞对SEAP的分泌被TNFα以剂量依赖性的方式刺激，对于人TNFα而言具有0.5ng/mL的EC50。将化合物从10mM DMSO储备液(最终测定浓度0.3％DMSO)稀释以得到10-点3倍系列稀释曲线(例如，30,000nM至2nM终浓度)。将稀释的化合物与TNFα一起预温育60分钟，然后添加384-孔微量滴定板中并温育18h。测定板中的最终TNFα浓度是0.5ng/mL。使用比色测量底物，例如QUANTI-BlueTM或HEK-BlueTM Detection介质(InvivoGen)，确定上清液中的SEAP活性。在DMSO对照和最大抑制(由过量的对照化合物实现)之间计算各化合物稀释度的抑制百分比，并使用ActivityBase中的XLfitTM(4参数逻辑模型)计算IC50值。
当在报道基因测定中试验时，发现附随实施例的化合物都表现出10nM或更好的IC50值。
当在报道基因测定中试验时，附随实施例的化合物表现出通常在0.01nM至10nM范围内。
hERG测定
使用自动平面膜片钳电生理工作站对化合物在心脏hERG通道(Kv11.1)的药理活性进行了功能评估。稳定表达人hERG通道的CHO细胞在适当选择抗生素的永久压力下按照制造商的规定生长(hERG-Duo细胞，B′SYS GmbH，瑞士)。收集低于80％汇合的细胞，将其悬浮在无血清培养基中，并自动分配到多孔记录板中，以便在QPatch HTX工作站(Sophion，BiolinScientific AB，丹麦)上进行全细胞电压钳记录。细胞外记录缓冲液的组成为(以mM计)：NaCl，150；KCl，4；CaCl2，2；MgCl2，1；HEPES，10；和葡萄糖，10；用NaOH调节至pH 7.4。细胞内缓冲液含有(以mM计)：KCl，120；CaCl2，5；MgCl2，2；EGTA，10；HEPES，10；和Mg-ATP，4；用KOH调节至pH 7.2。用于激活hERG电流的电压方案包括：从-80mV保持电位到+20mV持续5s的第一去极化步骤，然后是至-50mV的第二复极化步骤。循环时间为15s，在室温进行记录，并在由第二复极化步骤引起的峰尾电流上评估药物作用。药理学上，在DMSO中制备10mM的测试品储备溶液。通过首先在DMSO中依次稀释初始10mM储备液1:3，然后在含有0.06％Pluronic F-68(Gibco/Thermofischer，法国)的细胞外记录介质中稀释6种中间工作溶液1:333中的每一种，在聚丙烯微量滴定板中制备6点浓度范围。最终浓度的测试品(即0.12μM，0.37μM，1.1μM，3.3μM，10μM和30μM))以递增的顺序累积施加到细胞上。在每个记录序列的末尾添加一个阳性对照(特非那定，10μM)。对hERG尾电流幅值的时程进行了离线分析，然后进行任选的漏电流减除和根据需要的电流削减补偿。通过拟合在每个暴露期结束时测得并使用四参数S形方程相对于药物前基线进行归一化的电流幅值来获得半最大抑制浓度(IC50)。
当在hERG测定中进行测试时，发现所附实施例的化合物全部显示出至少5μM的IC50值。具体而言，实施例6的化合物显示出的IC50值为约8μM；实施例9的化合物显示出的IC50值为约20μM；并且实施例1-5，7，8和10-16的化合物全部显示出>30μM的IC50值。
下述实施例例证了根据本发明的化合物的制备。
实施例
缩写
DCM：二氯甲烷 EtOAc：乙酸乙酯
MeOH：甲醇 THF：四氢呋喃
DMSO：二甲亚砜 DMF：N,N-二甲基甲酰胺
TBAF：氟化四正丁基铵 LDA：二异丙基氨基锂
戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin periodinane)：1,1,1-三(乙酰氧基)-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3-(1H)-酮
XPhos：2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
XPhos Pd G2：氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)
r.t.：室温 h：小时
M：质量 RT：保留时间
HPLC：高效液相色谱法
LCMS：液相色谱法质谱法
ES+：电喷雾正电离
分析条件
在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz得到所有NMR光谱。
在氮气氛下使用干燥的溶剂和玻璃器皿进行所有涉及空气或水分敏感的试剂的反应。
LCMS数据测定
方法1
柱：X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A：10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B：乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序:流速泵1：1mL/min；流速泵2：0.5mL/min
Figure BDA0002238575420000151
Figure BDA0002238575420000161
方法2
柱:X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B:乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序:流速泵1：1mL/min；流速泵2：0.5mL/min
Figure BDA0002238575420000162
方法3
柱:X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序:流速1mL/min
Figure BDA0002238575420000163
方法4
柱:X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序:流速1mL/min
Figure BDA0002238575420000164
Figure BDA0002238575420000171
方法5
柱:X-Bridge C18 Waters 2.1x 20mm，2.5μm柱
流动相A:10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B:乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序:流速1mL/min
Figure BDA0002238575420000172
方法6
Agilent Technologies 1260Infinity
Figure BDA0002238575420000173
仪器
Agilent 1260Bin.泵：G1312B，脱气器；自动进样器，ColCom.DAD：AgilentG1315D，220-320nm.MSD：Agilent LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-800，ELSD Alltech3300。
气流：1.5mL/分钟；气体温度：40℃；柱：Waters XSelectTM C18，30x 2.1mm，3.5μm；温度：35℃；流量：1mL/分钟；梯度：t0＝5％A，t1.6min＝98％A，t3.0min＝98％A；后运行时间(Post-time)：1.3分钟；洗脱剂A：0.1％甲酸的乙腈溶液；洗脱剂B：0.1％甲酸的水溶液。
方法7
Agilent Technologies 1260Infinity
Figure BDA0002238575420000181
仪器
Agilent 1260Bin.泵：G1312B，脱气器；自动进样器，ColCom.DAD：AgilentG1315D，220-320nm.MSD：Agilent LC/MSD G6130B ESI，pos/neg 100-800，ELSD Alltech3300。
气流1.5mL/分钟；气体温度：40℃；柱：Waters XSelectTM C18，50x 2.1mm，3.5μm；温度：35℃；流量：0.8mL/分钟；梯度：t0＝5％A，t3.5min＝98％A，t6.0min＝98％A；后运行时间(Post-time)：2.0分钟；洗脱剂A：0.1％甲酸的乙腈溶液；洗脱剂B：0.1％甲酸的水溶液。
方法8
柱:Kinetex Core-Shell C18，50x 2.1mm，5μm柱，由Phenomenex′SecurityGuard′柱保护
流动相A：0.1％甲酸的水溶液
流动相B：0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度程序：流速1.2mL/min
柱温度：40℃
Figure BDA0002238575420000191
方法9
柱:Phenomenex Kinetex Core-Shell C8，50x 2.1mm，5μm柱，由Phenomenex′Security Guard′柱保护
流动相A:0.1％甲酸的水溶液
流动相B:0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度程序:流速1.2mL/min
柱温:40℃
Figure BDA0002238575420000192
方法10
柱:Phenomenex Gemini C18，2.0mm x 50mm，3μm柱
流动相A:2mM碳酸氢铵，pH 10
流动相B:乙腈
梯度程序:流速1.0mL/分钟
柱温:60℃
Figure BDA0002238575420000193
Figure BDA0002238575420000201
方法11
柱:Phenomenex Kinetex-XB C18，2.1mm x 100mm，1.7μm柱
流动相A:0.1％甲酸的水溶液
流动相B:0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度程序:流速0.6mL/min
柱温:40℃
Figure BDA0002238575420000202
GCMS数据测定
方法12
Agilent Technologies
Figure BDA0002238575420000203
仪器：GC：Agilent 6890N，FID：检测温度：300℃和MS：5973MSD，EI-正，检测温度：280℃；质量范围：50-550；柱：RXi-5MS 20m，ID 180μm，df 0.18μm；平均速度：50cm/s；注射体积：1μL；注射温度：250℃；分流比：20/1；载气：He；起始温度：100℃；起始时间：1.5分钟；溶剂延迟：1.3分钟；速率：75℃/分钟；最终温度：250℃；最终时间：2.5分钟。
中间体1
Figure BDA0002238575420000211
(R)-N-(3-氰基-3-甲基亚环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向溶于THF(35mL)的1-甲基-3-氧代环丁腈(532mg，4.63mmol)中添加(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(570mg，4.61mmol)，随后添加乙醇钛(IV)(1.8mL，8.7mmol)。将反应混合物在氮气下于75℃搅拌加热过夜，然后冷却至室温。添加饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)。将反应混合物通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。将有机层分离，依次用水(50mL)，随后用盐水(50mL)洗涤。将有机层分离，并通过相分离器过滤，然后将有机层真空浓缩。所得的橙色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc梯度洗脱)。所得的米黄色油状物静置固化，得到标题化合物(863mg，88％)，为灰白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)3.95-3.59(m，2H)，3.60-3.36(m，1H)，3.25(ddt，J 17.6，9.8，3.3Hz，1H)，1.58(d，J 1.4Hz，3H)，1.16(d，J 1.2Hz，9H)。
中间体2
Figure BDA0002238575420000212
(R)-N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氰基-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将分开的两批5-溴-2-碘嘧啶(1.6g，5.62mmol)溶于DCM(50mL)和DCM(100mL)中。将分开的反应混合物在氮气下冷却至-78℃，然后在5分钟内向各反应混合物中逐滴添加2.5M正丁基锂(2.26mL，5.65mmol)。将反应混合物在-78℃在氮气下搅拌2分钟，然后通过注射器将溶于DCM(5mL)的中间体1(1g，4.71mmol)缓慢添加到各反应混合物中。将反应混合物在-78℃搅拌2h。将较大的批次(100mL)在冰浴中搅拌3h，而将较小的批次(50mL)在干冰/丙酮浴中搅拌3h。合并反应混合物，并用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，然后分离有机层，通过相分离器过滤并真空浓缩。所得粗黄色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物(530mg，14％)(反式:顺式异构体的60:40混合物)，为黄色胶状物。LCMS(ES+)[M+H]+371.0，RT 1.66和1.69分钟，纯度68.1％(方法4)。
中间体3
Figure BDA0002238575420000221
(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基(methano)-苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛(diazocin)-5(14H)-酮
在15分钟内向在氮气下冷却至-78℃的(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，实施例11)(10g，26.6mmol)在无水THF(135mL)中的溶液中逐滴添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(1M的THF溶液，30mL，30mmol)。将所得混合物在-78℃搅拌1h，然后在5分钟内逐滴添加碘甲烷(2.5mL，40mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后缓慢升温至环境温度过夜。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(600mL)中，并用EtOAc(2×800mL)萃取。将有机萃取物干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(用5％MeOH/DCM洗脱)，得到标题化合物(9.12g，88％)，为米色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)8.33-8.21(m，1H)，7.87-7.33(m，5H)，7.22(dd，J 8.7，2.1Hz，1H)，6.23(d，J 7.1Hz，1H)，5.22(d，J 7.1Hz，1H)，3.55-3.41(m，1H)，3.33(s，3H)，2.81(d，J13.8Hz，1H)。LCMS(ES+)[M+H]+390.0，RT 1.10分钟(方法3)。
中间体4
Figure BDA0002238575420000231
(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
用双(频哪醇合)二硼(3.9g，15mmol)和乙酸钾(3g，30.6mmol)处理在1,4-二噁烷(42mL)中的中间体3(4g，10.3mmol)。将反应混合物脱气并用氮气冲洗。添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(484mg，0.51mmol)和三环己基膦鎓四氟硼酸盐(390mg，1.03mmol)，然后将反应混合物脱气并用氮气冲洗，然后在140℃加热过夜。添加另外的双(频哪醇合)二硼(2.6g，10.3mmol)。将反应混合物在140℃加热24h，然后在EtOAc和盐水之间分配。分离有机相并真空浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-10％EtOAc/MeOH梯度洗脱)，得到标题化合物(2.5g，50％)，为白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+482.2，RT 2.40分钟(方法4)。
中间体5
Figure BDA0002238575420000232
(R)-N-(3-氰基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向磷酸三钾(171mg，0.80mmol)，三环己基膦鎓四氟硼酸盐(18.8mg，0.050mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(16.7mg，0.018mmol)和中间体4(126mg，0.263mmol)中添加溶于脱气的1,4-二噁烷(1.5mL)中的中间体2(83mg，0.225mmol)。添加脱气的水(0.04mL)，并将反应混合物在真空和氮气的三个循环下脱气，然后转移至密封管中，并置于110℃的预热块(pre-heated block)中3h。使反应混合物冷却至环境温度，然后用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，并用另外的EtOAc(20mL)萃取水层。将有机层合并，用盐水(20mL)洗涤，然后干燥(Na2SO4)并过滤。真空除去溶剂。所得棕色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc，然后是100％DCM至25％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(178mg，92％)(反式和顺式异构体的混合物)，为棕色油状物。LCMS(ES+)[M+H]+646.2，RT1.11分钟(方法3)。
中间体6
Figure BDA0002238575420000241
(R)-N-(3-氰基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-3-甲基-环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气下向磷酸三钾(80mg，0.377mmol)，中间体2(50mg，0.121mmol)和(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(60mg，0.128mmol)中添加三环己基膦鎓四氟硼酸盐(5mg，0.013mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(6mg，0.0064mmol)。将试剂溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，并添加水(0.2mL)，然后将反应混合物在真空和氮气下脱气，然后加热回流过夜。将反应混合物用EtOAc(20mL)和水(20mL)稀释。分离有机层，并用另外的EtOAc(20mL)萃取水层。将有机层分离，并通过相分离器过滤，然后真空浓缩。所得粗棕色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％DCM/EtOAc，然后用1-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物(51mg，57％)，为黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+632.0，RT 1.85分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+632.1，RT 1.81分钟(方法2)。
中间体7
Figure BDA0002238575420000251
(R)-N-[反式-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-氰基-3-甲基环丁基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
将2,5-二溴-3-氟甲苯(536mg，2.11mmol)溶于DCM(100mL)中，并在氮气下冷却至-78℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M，0.9mL，2mmol)，并将反应混合物在-78℃在氮气下搅拌5分钟，然后通过注射器缓慢添加溶于DCM(10mL)的中间体1(390mg，1.84mmol)。将反应混合物在-78℃搅拌1h，然后在冰浴中搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液(50mL)淬灭，然后分离有机层，并用盐水(50mL)洗涤。分离有机层，并通过相分离器过滤，然后真空除去溶剂。所得粗深红色/棕色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物(220mg，28％)。LCMS(ES+)[M+H]+388.0/390.0，RT 0.961分钟(方法3)。
中间体8
Figure BDA0002238575420000261
(R)-N-(顺式-3-氰基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体4(113mg，0.241mmol)和磷酸三钾(167mg，0.773mmol)的混合物中添加中间体7(75mg，0.193mmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的溶液。将反应混合物脱气并用氮气冲洗。添加在1,4-二噁烷中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(9.1mg，0.0097mmol)和三环己基膦鎓四氟硼酸盐(8.8mg，0.023mmol)，同时添加几滴水。将反应混合物在微波辐射下于120℃加热4h，然后在EtOAc和盐水之间分离。将有机层通过相分离器过滤，并将有机相真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc，然后用1-15％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(102mg，81％)，为灰白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+663，RT 1.32分钟(方法5)。
中间体9
Figure BDA0002238575420000262
(R)-N-(顺式-3-氰基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基-环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
用磷酸三钾(441mg，2.04mmol)处理(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(297mg，0.636mmol)，然后添加中间体7(220mg，0.510mmol)，然后添加1,4-二噁烷(3mL)。将反应混合物脱气并用氮气冲洗。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(24mg，0.025mmol)和三环己基膦鎓四氟硼酸盐(23mg，0.061mmol)，一起添加几滴水。将该混合物在微波辐射下于120℃加热4h。向反应混合物中添加EtOAc和盐水，将其搅拌，然后通过相分离器过滤。有机相真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％异己烷至100％EtOAc，然后用1-15％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(189mg，54％)，为灰白色固体。LCMS(ES+)[M+H]+649.2，RT 1.32分钟(方法5)。
中间体10
Figure BDA0002238575420000271
(S)-2-甲基-N-(2-甲基亚环丁基)丙烷-2-亚磺酰胺
将2-甲基环丁烷-1-酮(1.00g，11.3mmol)溶于THF(30mL)中，并添加(S)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(1.20g，9.60mmol)，然后添加乙醇钛(IV)(4.0mL，19mmol)。将反应混合物在室温搅拌48h。添加水(5mL)，并搅拌混合物，然后添加EtOAc(100mL)，随后添加Na2SO4(10g)。15分钟后，将混合物过滤，并将固体用EtOAc(3×15mL)洗涤。将合并的有机层真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-40％EtOAc/异己烷梯度洗脱)，得到标题化合物(1.55g，86％)，为无色油状物。LCMS(ES+)[M+H]+188.2，RT 1.37分钟和1.41分钟(方法4)。
中间体11
Figure BDA0002238575420000281
N-[(1S,2R)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或N-[(1R,2S)-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-2-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2,5-二溴-3-氟吡啶(2.34g，8.81mmol)溶于DCM(30mL)中，并在氮气下冷却至-78℃，然后添加正丁基锂(2.5M，3.5mL，8.8mmol)。将反应混合物搅拌10分钟，然后添加中间体10(1.50g，8.01mmol)的DCM(3mL)溶液。将混合物在-78℃搅拌2h，然后用饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭并搅拌5分钟。分离有机层并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。所得粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-45％EtOAc的异己烷溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(800mg，27％；顺式异构体)，以及主要是反式-异构体与其他顺式-异构体的3:1混合物(650mg，22％)。标题化合物：δH(300MHz，CDCl3)8.49-8.39(m，1H)，7.54(dd，J 9.9，1.9Hz，1H)，3.87(s，1H)，2.92(dtt，J 12.3，9.0，1.6Hz，1H)，2.71(h，J 7.4Hz，1H)，2.45-2.32(m，1H)，2.11-1.97(m，1H)，1.86-1.69(m，1H)，1.28-1.23(m，12H)。LCMS(ES+)[M+H]+363.0和365.0，RT 2.28分钟(方法4)。
中间体12
Figure BDA0002238575420000282
N-[(1S,2R)-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基-环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺或N-[(1R,2S)-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-2-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气下向在1,4-二噁烷(5mL)中的中间体11(187mg，0.51mmol)，(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(200mg，0.43mmol)，三环己基膦鎓四氟硼酸盐(16mg，0.042mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(20mg，0.021mmol)中添加在水(1mL)中的磷酸三钾(278mg，1.28mmol)。将反应混合物在氮气下脱气，然后密封在压力管中，并在105℃加热3h。将反应混合物冷却至室温，然后在DCM和水之间分配。将有机层分离并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。将粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(145mg，54％)，为黄色固体。LCMS(ES+)[M+H]+624.2，RT 2.44分钟(方法4)。
中间体13
Figure BDA0002238575420000291
N-(亚环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将环丁酮(100g，1.43mol)在THF(722mL)中的溶液冷却至15-20℃。添加冷却至15-20℃的2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(144g，1.19mol)，然后添加异丙醇钛(IV)(847g，2.98mol)。将反应混合物在60℃加热16h，然后真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(梯度洗脱，0-20％EtOAc/石油醚)，得到标题化合物(19批次合并收率：2.14kg，55％)，为黄色油状物。δH(400MHz，DMSO-d6)3.37-3.17(m，1H)，3.14-3.07(m，3H)，2.06-1.99(m，2H)，1.14(s，9H)。
中间体14
Figure BDA0002238575420000301
N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-溴-2-碘嘧啶(345g，1.21mol)冷却至15-20℃，并溶于无水DCM(6L)中。将反应混合物冷却至-60℃至-70℃之间，然后逐滴添加2.5M正丁基锂(450mL，1.13mol)。将反应混合物在-60℃至-70℃之间的温度搅拌2h，然后添加中间体13(150g，866mmol)的无水DCM(150mL)溶液。在搅拌下将温度保持在-60℃至-70℃之间2h，然后加热至15-20℃。将反应混合物再搅拌12h，然后用水(100mL)淬灭。合并11个批次并用DCM(2×3330mL)萃取。有机层用盐水(1650mL)洗涤，分离并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用1:0:10至1:1:3EtOAc/DCM/石油醚梯度洗脱)，得到标题化合物(11个批次的合并收率：1.38kg，44％)，为黄色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.00(s，2H)，2.65-2.45(m，2H)，2.44-2.42(m，2H)，1.99-1.94(m，1H)，1.73-1.70(m，1H)，1.07(s，9H)。
中间体15
Figure BDA0002238575420000302
1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁胺盐酸盐
在15-20℃将六个分开的批次的中间体14(302g，909mmol)溶于MeOH(1.2L)中。向混合物中添加MeOH/盐酸(600mL)，并将反应混合物在15-20℃搅拌2h。将六个批次合并并浓缩。向粗残余物中添加异丙醚(9L)和甲醇(1L)。将混合物在15-20℃搅拌1h。过滤固体，用DCM(3L)冲洗并干燥，得到标题化合物(1.21kg，84％)，为黄色固体。δH(400MHz，CD3OD)9.02(s，2H)，2.84-2.82(m，2H)，2.81-2.78(m，2H)，2.60-2.27(m，2H)。
中间体16
Figure BDA0002238575420000311
N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)环丁基]甲酸叔丁酯
向在冰浴上冷却的中间体15(202g，764mmol)在THF(400mL)中的悬浮液中添加二碳酸二叔丁酯(183g，832mmol)和三乙胺(154g，212mL，1.51mol)。将混合物在0-5℃搅拌30分钟，然后移去冰浴，使反应混合物达到环境温度。将反应混合物在EtOAc(1000mL)和水(600mL)之间分配。分离水相，然后依次用水(600mL)和盐水(2×200mL)洗涤有机相。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将得到的粗固体在50℃真空干燥过夜，得到标题化合物(254g，定量)，为灰白色固体。LCMS(ES+)[M+Na]+350.0，RT 2.20分钟(方法4)。
中间体17
Figure BDA0002238575420000312
(1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}环丁基)-甲酸叔丁酯
在装有回流冷凝器的氮气保护下的火焰干燥烧瓶中装入中间体3(13.3g，34.0mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.61g，1.71mmol)，XPhos(1.63g，3.43mmol)，双(频哪醇合)二硼(9.85g，38.8mmol)和乙酸钾(8.5g，87mmol)，然后添加1,4-二噁烷(136mL)。将所得混合物在100℃搅拌22h，然后添加中间体16(12.3g，37.4mmol)和磷酸三钾水溶液(1.27mol/L，40mL，50.8mmol)。将该反应混合物加热回流3h，然后添加另外的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(500mg，0.53mmol)，XPhos(510mg，1.07mmol)和磷酸三钾水溶液(1.27mol/L，20mL，25.4mmol)。将混合物搅拌1h，然后冷却至室温，用DCM(600mL)稀释并用盐水(400mL)洗涤。将水相用DCM(500mL)萃取，然后将合并的有机萃取液通过相分离器并真空浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化(用0-5％MeOH/DCM洗脱)，得到标题化合物(18.0g，88％)，为灰白色固体。δH(400MHz，CDCl3)8.93(s，2H)，8.49(dd，J 8.2，1.3Hz，1H)，7.84(dd，J 8.5，0.7Hz，1H)，7.74-7.63(m，1H)，7.48-7.38(m，2H)，7.34-7.29(m，1H)，6.84(t，J 72.8Hz，1H)，6.31(d，J7.2Hz，1H)，5.92(s，1H)，5.01(d，J 7.1Hz，1H)，3.53(s，3H)，3.51-3.43(m，1H)，2.90(d，J13.6Hz，1H)，2.84-2.57(m，3H)，2.22-2.07(m，3H)，1.43(s，9H)。LCMS(ES+)[M+H]+603.2，RT1.25分钟(方法3)。
中间体18
Figure BDA0002238575420000321
3-苄氧基-1-甲基环丁醇
通过将碘甲烷(42.6mL，681mmol)缓慢添加到镁(20.7g，851mmol)在乙醚(500mL)中的混合物中来制备甲基碘化镁。将混合物在温水浴上加热30分钟。将甲基碘化镁的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至内部温度为-25℃，然后缓慢添加3-苄氧基环丁-1-酮(94mL，567mmol)的乙醚(100mL)溶液，保持内部温度低于-10℃。加完后，将混合物在-10℃搅拌，在30分钟内升温至15℃。将反应混合物冷却至0℃，然后用乙醚稀释，并用饱和氯化铵水溶液淬灭。分离有机层，并将水层用乙醚(2×300mL)萃取。过滤合并的有机层，并用饱和氯化铵水溶液洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(109g，100％)(～3:1的立体异构体的混合物)，为黄色油状物。GCMS：主要的异构体RT 3.664(74.6％)，[M-C7H7]+101，[M-C5H9O2]+91；次要的异构体RT 3.630(25.4％)，[M-C7H7]+101，[M-C5H9O2]+91(方法12)。
中间体19
Figure BDA0002238575420000331
(3-苄氧基-1-甲基环丁氧基)-叔丁基(二甲基)硅烷
将咪唑(190g，2.79mol)添加到中间体18(107g，558mmol)的DMF(1L)溶液中。添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(252g，1.67mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后倾入冰水中。水相用乙醚(3×500mL)萃取。合并有机层并用水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。得到的粗黄色油状物(291g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷，然后在庚烷中添加2％EtOAc)，得到标题化合物(121g，46％)(～3:1的立体异构体的混合物)。主要的异构体：δH(400MHz，CDCl3)7.38-7.24(m，5H)，4.40(s，2H)，3.70-3.62(m，1H)，2.41-2.33(m，2H)，2.18-2.09(m，2H)，1.28(s，3H)，0.87(s，9H)，0.07(s，6H)。
中间体20
Figure BDA0002238575420000332
3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-甲基环丁醇
用诺芮特(Norit)(或活性炭)(13g)处理中间体19(121g，257mmol)在乙醇(500mL)中的混合物，并搅拌1h。将混合物通过硅藻土过滤，并用乙醇(500mL)冲洗。将滤液转移至3颈圆底烧瓶(4L)中，将混合物抽真空并用氩气回填3次。添加钯/活性炭(10％，6.1g，5.73mmol)在水中的浆液，将混合物抽真空并用氩气回填。将混合物抽真空并用氢气回填3次，然后在室温搅拌过夜。将混合物在氮气流下通过硅藻土过滤，然后用乙醇冲洗。将滤液真空浓缩。将粗残余物(68g)与另外的批次(62g和63g)合并，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化(用10-20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(164g，85％)(～8:2异构体的混合物)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)4.52-4.43(m，0.2H)，3.98-3.87(m，0.8H)，2.50-2.40(m，2H)，2.10-2.02(m，1.6H)，1.98-1.91(m，0.4H)，1.64-1.58(m，0.8H)，1.58-1.52(m，0.2H)，1.44(s，0.6H)，1.28(s，2.4H)，0.88(s，7H)，0.87(s，2H)，0.07(s，6H)。
中间体21
Figure BDA0002238575420000341
3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-甲基环丁酮
在5℃向中间体20(192g，887mmol)在DCM(2L)中的溶液中添加戴斯-马丁氧化剂(452g，1.07mmol)。将悬浮液在10℃搅拌1h，然后在1h内升温至室温。将反应混合物倾入饱和碳酸氢钠水溶液(～1L)中，搅拌直至不再放出气体。添加硫代硫酸钠水溶液(10％)，并将混合物搅拌1h。分离各层，水相用DCM萃取。合并有机层，干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。所得粗黄色油状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(186g，98％)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)3.25-3.13(m，2H)，3.03-2.90(m，2H)，1.59(s，3H)，0.89(s，9H)，0.11(s，6H)。
中间体22
Figure BDA0002238575420000342
(S)-N-{3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-甲基亚环丁基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体21(186g，0.87mol)的THF(2L)溶液中添加(S)-(-)-叔丁基亚磺酰胺(126g，1.04mol)，然后添加乙醇钛(IV)(367mL，1.74)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用乙腈稀释。添加水(47mL)，将反应混合物搅拌10分钟，然后用硅藻土过滤并用乙腈冲洗。将滤液真空浓缩。所得粗黄色油状物(264g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(庚烷中10％EtOAc)，得到标题化合物(223g，81％)(～1:1异构体的混合物)，为无色油状物。δH(400MHz，CDCl3)3.59-3.41(m，1H)，3.34-3.11(m，2H)，3.05-2.92(m，1H)，1.52-1.41(m，3H)，1.21(s，9H)，0.85(s，9H)，0.06(s，6H)。LCMS[M+H]+318，RT 2.34分钟(方法6)。
中间体23
Figure BDA0002238575420000351
(S)-N-{顺式-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-3-甲基环丁基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在2升三颈圆底烧瓶中装入2,5-二溴-3-氟吡啶(26.9g，106mmol)和DCM(750mL)。将所得溶液用干冰/异丙醇冷却至-70℃，逐滴添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液；46mL，115mmol)，在-50℃得到深色溶液。将温度降至-66℃，并逐滴添加中间体22(30.5g，96mmol)的DCM(150mL)溶液。添加后，将混合物搅拌1.5h，此时温度升高至-30℃。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应混合物，并添加水以溶解沉淀的盐。分离各层，并将水层用DCM萃取。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。得到的粗黑褐色油(49.7g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用10-60％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(9.71g，21％)。δH(400MHz，CDCl3)8.47-8.41(m，1H)，7.56(dd，J 9.9，1.9Hz，1H)，3.91(s，1H)，3.35(dd，J12.6，3.6Hz，1H)，2.97-2.87(m，1H)，2.73(d，J 12.6Hz，1H)，2.54(d，J 12.6Hz，1H)，1.15(s，9H)，1.11(s，3H)，0.90(s，9H)，0.10(s，6H)。LCMS[M+H]+493/495(Br-pattern)，RT 2.50分钟(方法6)。
中间体24
Figure BDA0002238575420000361
(S)-N-(顺式-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在三颈圆底烧瓶(2L)中装入中间体3(25.6g，65.7mmol)，乙酸钾(16.1g，164mmol)，双(频哪醇合)二硼(20.0g，79mmol)和无水1,4-二噁烷(400mL)。将该反应混合物抽真空并用氩气回填三次。添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(5mol％，3.01g，3.28mmol)和XPhos(10mol％，3.13g，6.57mmol)。将装置抽真空并用氩气回填两次，然后置于110℃的预热油浴中2.5h。将反应混合物冷却至室温。添加溶解在1,4-二噁烷(400mL)中的中间体23(32.4g，65.7mmol)。添加磷酸三钾(20.9g，99mmol)和水(200mL)，然后添加[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)(5mol％，2.40g，3.28mmol)。将反应混合物抽真空并用氩气回填两次，然后置于115℃的预热油浴中1h。将反应混合物冷却至室温，然后添加三硫氰尿酸(5.24g，29.6mmol)和活性炭(12g)。将混合物搅拌过夜，然后通过硅藻土垫过滤。将滤垫用EtOAc和MeOH冲洗。滤液用水(600mL)稀释，分离各层。水层用EtOAc(2×400mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。所得粗深色浓稠半固体(～130g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，然后通过硅胶快速柱色谱法(0-10％MeOH/EtOAc)纯化，得到标题化合物(44.6g，88％)。δH(400MHz，CDCl3)8.63(t，J1.5Hz，1H)，8.52-8.48(m，1H)，7.79(d，J 8.5Hz，1H)，7.69(d，J 1.3Hz，1H)，7.56(dd，J11.9，1.7Hz，1H)，7.46(dd，J 8.5，1.7Hz，1H)，7.43(t，J 8.2Hz，1H)，7.35(d，J 8.1Hz，1H)，6.88(t，J 72.7Hz，1H)，6.28(d，J 7.2Hz，1H)，4.98(d，J 7.1Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.52(s，3H)，3.51-3.40(m，1H)，3.07-2.99(m，1H)，2.89(d，J 13.6Hz，1H)，2.78(d，J 12.5Hz，1H)，2.62(d，J 12.6Hz，1H)，1.63(s，1H)，1.17(s，9H)，1.16(s，3H)，0.92(s，9H)，0.12(s，6H)。LCMS[M+H]+768，RT 2.44分钟(方法6)。
中间体25
Figure BDA0002238575420000371
(S)-N-(顺式-3-[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(1.3g，2.78mmol)，中间体23(900mg，1.82mmol)和磷酸三钾(1.58g，7.29mmol)悬浮在1,4-二噁烷(22mL)和水(2mL)的混合物中。将反应混合物用氮气脱气三次，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(90mg，0.095mmol)。将反应混合物再用氮气脱气并在120℃加热2.5h。将该混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。合并有机相并干燥(硫酸钠)，然后过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc/己烷，然后0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(930mg，65％)。LCMS(ES+)[M+H]+754.2，RT 3.26分钟(方法4)。
中间体26
Figure BDA0002238575420000381
3,3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯
将3-氧代环丁烷甲酸甲酯(45g，394mmol)，原甲酸三甲酯(259mL，2.37mol)和对甲苯磺酸一水合物(7.50g，39.4mmol)在MeOH(500mL)中合并。将溶液回流搅拌2h，然后冷却至室温，并真空浓缩。将残余物溶于乙醚(500mL)中，并用饱和碳酸氢钠水溶液(500mL)洗涤。用乙醚(500mL)萃取水相。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物(74.4g)。δH(400MHz，CDCl3)3.70(s，3H)，3.17(s，3H)，3.15(s，3H)，2.94-2.83(m，1H)，2.48-2.34(m，4H)。
中间体27
Figure BDA0002238575420000382
3,3-二甲氧基-1-甲基环丁烷甲酸甲酯
在-78℃将己烷中的正丁基锂(2.5M，133mL，332mmol)添加到冷却的二异丙胺(56mL，398mmol)的THF(1L)溶液中。将混合物搅拌15分钟，然后逐滴添加中间体26(68g，332mmol)的THF(50mL)溶液。将反应混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加碘甲烷(41mL，664mmol)，使内部温度升高至-60℃。将反应混合物在-78℃搅拌30分钟，然后加热至环境温度。将反应混合物倾入饱和氯化铵水溶液(1L)中，并用乙醚(2×500mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。将粗残余物(64.7g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用10-40％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(52.5g)。δH(400MHz，CDCl3)3.71(s，3H)，3.16(s，3H)，3.13(s，3H)，2.67-2.58(m，2H)，2.10-2.01(m，2H)，1.44(s，3H)。
中间体28
Figure BDA0002238575420000391
(3,3-二甲基-1-甲基环丁基)甲醇
向在冰浴中冷却的中间体27(42g，224mmol)在THF(800mL)中的溶液中，添加2.4M氢化铝锂在THF中的溶液(94mL，235mmol)。将反应混合物在室温搅拌60分钟。逐滴添加水(8mL)，然后添加10％氢氧化钠水溶液(8mL)。向该悬浮液中添加水(24mL)，并搅拌混合物。添加硫酸钠并过滤颗粒状悬浮液。滤液用乙醚冲洗，并将合并的滤液真空浓缩，得到标题化合物(38g，15％)，为浅色油状物。δH(400MHz，CDCl3)3.50(d，J 5.6Hz，2H)，3.15(s，3H)，3.14(s，3H)，2.11(d，J 13.2Hz，2H)，1.94-1.82(m，2H)，1.19(s，3H)。GCMS[M-CH3O]+129，RT2.325(90.2％)(方法12)。
中间体29
Figure BDA0002238575420000392
3-(羟基甲基)-3-甲基环丁酮
向中间体28(44.8g，280mmol)在丙酮(600mL)和水(200mL)中的搅拌溶液中，添加对甲苯磺酸一水合物(53.2g，280mmol)。将反应混合物在65℃加热1h，然后冷却至室温。真空浓缩除去丙酮。所得混合物用DCM稀释并用碳酸氢钠水溶液洗涤。将水层用DCM反萃取3次。将合并的有机层干燥(MgSO4)，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物(30.8g，78％)。δH(400MHz，CDCl3)3.69(d，J 5.1Hz，2H)，3.09-2.97(m，2H)，2.76-2.64(m，2H)，1.36(s，3H)。
中间体30
Figure BDA0002238575420000401
3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基环丁酮
将咪唑(0.63g，9.29mmol)添加到中间体29(10.6g，55.0mmol)的DMF(150mL)溶液中，然后添加叔丁基(氯)二甲基硅烷(24.9g，165mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。添加乙醚，然后添加盐水。分离有机层，并用盐水洗涤3次。将有机层干燥并真空浓缩。将粗残余物(62g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-10％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(59.5g)，为黄色油状物。δH(400MHz，CDCl3)3.59(s，2H)，3.08-2.98(m，2H)，2.66-2.56(m，2H)，1.30(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
中间体31
Figure BDA0002238575420000402
(S)-N-[3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基亚环丁基]-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体30(54.5g，205mmol)的THF(500mL)溶液中添加(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(29.8g，246mmol)和乙醇钛(IV)(87mL，410mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物用乙腈稀释，然后添加水(47mL)。将混合物搅拌10分钟，然后经硅藻土过滤并用乙腈冲洗。将滤液真空浓缩。将所得粗黄色油状物(71.5g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-20％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(66.9g，98％)，为黄色油状物(～1:1异构体的混合物)。δH(400MHz，CDCl3)3.50(d，J 1.6Hz，2H)，3.46-3.38(m，0.5H)，3.24-3.00(m，2H)，2.92-2.82(m，0.5H)，2.71-2.55(m，1H)，1.29-1.19(m，12H)，0.90-0.88(m，9H)，0.05(s，6H)。
中间体32
Figure BDA0002238575420000411
(S)-N-[顺式-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将5-溴-2-碘嘧啶(58.6g，206mmol)的DCM(500mL)溶液冷却至-78℃。在10分钟内逐滴添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，90mL，226mmol)，得到浓稠的悬浮液。将混合物在-78℃搅拌40分钟。逐滴添加中间体31(56.8g，171mmol)的DCM(500mL)溶液。将反应混合物在-78℃搅拌2.5h，然后升温至室温并搅拌1h。将混合物倾入饱和氯化铵水溶液中并搅拌5分钟。用水稀释后，分离各层。水层用DCM萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用1:1至0:1庚烷:EtOAc梯度洗脱)，然后通过硅胶快速柱色谱法进一步纯化(用20-80％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，提供标题化合物(16g，17％)。δH(400MHz，CDCl3)8.76(s，2H)，4.40(s，1H)，3.58(d，J 9.6Hz，1H)，3.52(d，J 9.5Hz，1H)，2.84(d，J 12.7Hz，1H)，2.54-2.38(m，2H)，2.30(d，J 12.3Hz，1H)，1.20(s，9H)，1.04(s，3H)，0.91(s，9H)，0.07(s，6H)。LCMS[M+H]+490/492(Br-pattern)，RT2.49分钟(方法6)。
中间体33
Figure BDA0002238575420000421
(S)-N-[顺式-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在圆底烧瓶(2L)中装入中间体3(11.1g，28.4mmol)，乙酸钾(6.97g，71.0mmol)，双(频哪醇合)二硼(8.65g，34.1mmol)和1,4-二噁烷(170mL)。将该设备用氩气冲洗三遍，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(1.30g，1.42mmol)和XPhos(1.35g，2.84mmol)。将装置抽真空并用氩气回填两次，然后在115℃加热3h。将反应混合物冷却至室温。添加溶解在1,4-二噁烷(170mL)中的中间体32(16.2g，28.4mmol)，然后添加水(70mL)和无水磷酸三钾(9.04g，42.6mmol)。再次用氩气对该设备脱气两次，然后添加[1,1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(1.04g，1.42mmol)。将反应混合物在115℃加热5h，然后在室温搅拌过夜。添加三硫氰尿酸(2.27g，12.78mmol)和活性炭(5.19g)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用水和EtOAc稀释并过滤，用EtOAc洗涤固体。分离各层，水层用EtOAc萃取两次。合并有机层，用盐水洗涤，然后干燥(Na2SO4)，过滤并搅拌过夜。将有机层真空浓缩，并将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-10％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，得到标题化合物(17.5g，81％)。LCMS[M+H]+765，RT 2.46分钟(方法6)。
中间体34
Figure BDA0002238575420000431
(S)-N-[顺式-1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2,5-二溴-3-氟甲苯(2.4g，9.23mmol)溶于DCM(120mL)中，并将反应混合物在丙酮-干冰浴中冷却至-65℃。逐滴添加正丁基锂(2.5M的己烷溶液，3.8mL，9.5mmol)，并将混合物在-65℃搅拌15分钟。添加中间体31(2.4g，7.2mmol)的DCM(20mL)溶液。将反应混合物在-65℃搅拌1h，然后升温至室温并搅拌2h。将反应混合物在0℃用氯化铵水溶液淬灭，并用DCM萃取两次。合并有机相并真空浓缩，然后通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-50％EtOAc/己烷梯度洗脱)，得到标题化合物(1.15g，31％)。δH(300MHz，CDCl3)8.47(dd，J 1.9，1.2Hz，1H)，7.56(dd，J 9.9，1.9Hz，1H)，3.85(s，1H)，3.60-3.46(m，2H)，2.87-2.73(m，1H)，2.54-2.47(m，2H)，2.47-2.38(m，1H)，1.16(s，9H)，0.96(s，3H)，0.94(s，9H)，0.09(s，6H)。
中间体35
Figure BDA0002238575420000432
(S)-N-[顺式-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(405mg，0.87mmol)，中间体34(400mg，0.79mmol)，磷酸三钾(734mg，3.39mmol)和三环己基-膦鎓四氟硼酸盐(40mg，0.11mmol)悬浮在1,4-二噁烷(10mL)和水(1mL)的混合物中。将混合物用氮气脱气3次，然后添加三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(40mg，0.042mmol)。将混合物进一步用氮气脱气，并在110℃加热2.5h。将反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取两次。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc/己烷，然后0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(280mg，46％)。LCMS(ES+)[M+H]+768.2，RT 3.42分钟(方法4)。
中间体36
Figure BDA0002238575420000441
3-(苄氧基)-1-(三氟甲基)环丁烷-1-醇
在0℃(外部温度)将TBAF的THF(1M，2.84mL)溶液逐滴添加到3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(5g，28.4mmol)和三甲基(三氟甲基)硅烷(5.03mL，34.1mmol)在THF(50mL)中的搅拌溶液中。将所得混合物在0℃搅拌2h，然后在室温搅拌过夜。添加另外的TBAF的THF溶液(25.5mL)，并将混合物在室温搅拌2h。添加水(50mL)，并将混合物倾入盐水(50mL)中。残余物用EtOAc(3×75mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤并干燥(MgSO4)，然后过滤并在真空中浓缩。所得粗橙色油状物经硅胶快速柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(6.5g，92％)，为浅橙色油状物。δH(250MHz，CDCl3)7.42-7.27(m，5H)，4.44(s，2H)，3.88(p，J 6.7Hz，1H)，2.91-2.74(m，2H)，2.56(s，1H)，2.32-2.15(m，2H)。
中间体37
Figure BDA0002238575420000451
[3-(苄氧基)-1-(三氟甲基)环丁氧基](叔丁基)二甲基硅烷
在-78℃将三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(6.16mL，30mmol)逐滴添加到中间体36(6g，24.4mmol)和2,6-二甲基吡啶(8.16mL，70mmol)在DCM(60mL)中的搅拌溶液中。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后缓慢升温至室温过夜。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(60mL)处理，分离各层。将水相用DCM(60mL)进一步萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(8.14g，93％)，为浅黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)7.45-7.27(m，5H)，4.43(s，2H)，3.82(p，J 6.8Hz，1H)，2.92-2.74(m，2H)，2.35-2.17(m，2H)，0.90(s，9H)，0.14(s，6H)。
中间体38
Figure BDA0002238575420000452
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(三氟甲基)环丁-1-醇
将中间体37(8.14g，22.6mmol)和10％钯/碳(50％，在水中，2.41g，11.3mmol)在乙醇(163mL)中的搅拌混合物置于氢气气氛下。将反应混合物在室温搅拌24h，然后通过硅藻土过滤。滤饼用MeOH(3×50mL)洗涤。滤液真空浓缩。将得到的深色残余物用硅藻土过滤，并将滤饼用MeOH(3×50mL)洗涤。将滤液真空浓缩，得到标题化合物(6.2g，98％)，为不透明的浅黄色蜡状物。δH(250MHz，CDCl3)4.21-4.01(m，1H)，2.99-2.84(m，2H)，2.34-2.14(m，2H)，1.89(s，1H)，0.90(s，9H)，0.14(s，6H)。
中间体39
Figure BDA0002238575420000461
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(三氟甲基)环丁烷-1-酮
在室温将戴斯-马丁氧化剂(11.3g，26.9mmol)添加到中间体38(6.2g，22.2mmol)在DCM(175mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后用DCM(50mL)稀释，并在硅藻土垫上过滤。进一步用DCM(25mL)洗涤滤饼，并将滤液倾入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)中。分离各层，并将水相进一步用DCM(50mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得蜡状结晶固体通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(5.71g，86％)，为浅黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)3.61-3.40(m，2H)，3.31-3.15(m，2H)，0.91(s，9H)，0.20-0.13(m，6H)。
中间体40
Figure BDA0002238575420000462
(R)-N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(三氟甲基)亚环丁基)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰胺
在室温在氮气下将乙醇钛(IV)(24.4mL，38.1mmol)添加到中间体39(5g，18.6mmol)在THF(100mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌10分钟，然后添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(4.52g，37.3mmol)。将混合物在65℃加热1.5h，然后冷却至室温。将混合物用盐水(70mL)，EtOAc(200mL)和水(35mL)稀释，然后剧烈搅拌15分钟。倾析有机层，剩余的乳液在滤纸上过滤。滤液进一步用EtOAc(100mL)萃取。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤并真空浓缩。将所得粗黄色浆状物通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(5.5g，80％)，为浅黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)4.18-3.11(m，4H)，1.29-1.20(m，9H)，0.90(s，9H)，0.15(s，6H)。LCMS(ESI)[M+H]+372.15，RT 1.52分钟(方法8)。
中间体41
Figure BDA0002238575420000471
(R)-N-[1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(三氟-甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-70℃(内部温度)将正丁基锂的己烷溶液(2.5M，3.47mL，8.66mmol)逐滴添加到2,5-二溴-3-氟吡啶(2.17g，8.51mmol)在DCM(140mL)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，逐滴添加中间体40(2.75g，7.4mmol)的DCM(14mL)溶液。在-70℃保持搅拌2h。将混合物在约1.5h内缓慢升温至室温，然后重新冷却至0℃。添加饱和氯化铵水溶液(100mL)，将混合物剧烈搅拌10分钟。分离各层，并将水相用DCM(2×100mL)进一步萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-50％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(1.68g，42％)，为浅橙色胶状物。δH(250MHz，CDCl3)8.46(d，J6.7Hz，1H)，7.65-7.50(m，1H)，3.86(s，1H)，3.50-3.33(m，1H)，3.13-2.89(m，2H)，2.88-2.59(m，1H)，1.19-1.11(m，9H)，0.95-0.69(m，9H)，0.24至-0.07(m，6H)。LCMS(ESI)[M+H]+547.2，RT 1.91分钟(方法9)。
中间体42
Figure BDA0002238575420000481
(R)-N-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温在可密封的压力容器中，将中间体4(886mg，1.84mmol)添加到中间体41(840mg，1.53mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中。将该混合物用2M碳酸钾水溶液(2.3mL)处理，并用氮气吹扫15分钟。添加XPhos(73mg，0.15mmol)和XPhos Pd G2(121mg，0.15mmol)并密封容器。将混合物在100℃搅拌4h，然后冷却至室温。将深色混合物用EtOAc(30mL)稀释，倾入盐水(50mL)中。分离各层，并将水相进一步用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤并真空浓缩。所得深色残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-10％MeOH/DCM梯度洗脱)。将所得粗浅棕色泡沫状物进一步通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)，得到标题化合物(1.00g，76％)，为灰白色泡沫状物。δH(250MHz，CDCl3)8.64(dd，J 3.4，1.7Hz，1H)，8.49(d，J 8.1Hz，1H)，7.82-7.30(m，6H)，7.19-6.53(m，1H)，6.35-6.21(m，1H)，5.04-4.94(m，1H)，3.94(s，1H)，3.53(s，3H)，3.49-3.39(m，1H)，3.17-2.67(m，4H)，1.30-1.22(m，1H)，1.22-1.12(m，9H)，1.00-0.63(m，9H)，0.25至-0.05(m，6H)。LCMS(ESI)[M+H]+822.4，RT 2.22/2.26分钟(方法10)。
中间体43
Figure BDA0002238575420000491
(R)-N-[1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将TBAF的THF溶液(1M，2.33mL，2.32mmol)添加到中间体42(1g，1.16mmol)在THF(15mL)中的搅拌溶液中。将混合物加热并在35℃搅拌2h。冷却至室温后，将混合物倾入水(25mL)中，并用EtOAc(3×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤并真空浓缩。将得到的灰白色固体(0.9g)悬浮在DMSO-MeOH(1:1；6mL)中。将得到的稠糊状物真空浓缩，得到粗标题化合物(0.82g)，为灰白色固体，其未经进一步纯化即使用。LCMS(ESI)[M+H]+708.4，RT 3.11分钟(方法11)。
中间体44
Figure BDA0002238575420000492
(R)-N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-(三氟-甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在-70℃(内部温度)将正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，5.09mL，12.7mmol)逐滴添加到5-溴-2-碘嘧啶(3.56g，12.51mmol)在DCM(230mL)中的搅拌溶液中。搅拌15分钟后，逐滴添加中间体40(4.04g，10.9mmol)的DCM(20mL)溶液。在-70℃保持搅拌2h。在此温度下，将混合物用饱和氯化铵水溶液(150mL)淬灭，并将所得浆液缓慢升温至室温。分离各层，并将水相用DCM(100mL)进一步萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩。所得深棕色油/固体通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)。所得的部分纯化的黄色油状物通过反相硅胶快速柱色谱法进一步纯化(用加有0.1％甲苯的10-100％的乙腈水溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(0.51g，9％)，为淡橙色油。δH(250MHz，CDCl3)8.81-8.74(m，2H)，4.48(d，J 33.1Hz，1H)，3.90-2.64(m，4H)，1.23-1.15(m，9H)，0.97-0.70(m，9H)，0.22至-0.05(m，6H)。LCMS(ESI)[M+H]+530/532，RT 1.53分钟(方法8)。
中间体45
Figure BDA0002238575420000501
(R)-N-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-嘧啶-2-基}-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温在可密封的压力容器中，将中间体4(552mg，1.15mmol)添加到中间体44(507mg，0.96mmol)在1,4-二噁烷(7mL)中的搅拌溶液中。将混合物用2M碳酸钾水溶液(1.44mL)处理，并将混合物用氮气吹扫15分钟。添加XPhos(46mg，0.1mmol)和XPhos Pd G2(75mg，0.1mmol)并密封容器。将混合物在100℃搅拌4h，然后冷却至室温。将深色混合物用EtOAc(30mL)稀释，倾入盐水(50mL)中。分离各层，并将水相进一步用EtOAc(2×25mL)萃取。合并的有机相用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，然后过滤并真空浓缩。所得的深色残余物(1.18g)通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc/庚烷梯度洗脱)。所得粗浅橙色泡沫进一步通过反相硅胶柱色谱法纯化(用加有0.1％甲酸的10-100％的乙腈水溶液梯度洗脱)，得到标题化合物(0.61g，79％)，为灰白色玻璃状物。δH(250MHz，CDCl3)9.04-8.87(m，2H)，8.50(d，J 8.1Hz，1H)，7.92-7.79(m，1H)，7.71(s，1H)，7.56-7.31(m，3H)，6.89(t，J72.7Hz，1H)，6.31(d，J 7.2Hz，1H)，5.04(d，J 7.2Hz，1H)，4.66-4.40(m，1H)，3.64(d，J14.8Hz，1H)，3.52(s，3H)，3.20-2.70(m，5H)，1.36-1.14(m，9H)，1.02-0.66(m，9H)，0.26至-0.11(m，6H)。LCMS(ESI)[M+H]+805.4，RT 1.54分钟(方法8)。
中间体46
Figure BDA0002238575420000511
(R)-N-[1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在室温将TBAF的THF(1M，1.52mL)溶液添加到中间体45(0.61g，0.76mmol)在THF(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在室温搅拌过夜，然后倾入水(35mL)中。将残余物用EtOAc(3×35mL)萃取。用水(30mL)和盐水(30mL)洗涤合并的有机相，然后干燥(MgSO4)，过滤并真空浓缩，得到标题化合物(0.474g，90％)，为灰白色固体。δH(250MHz，CD3OD)9.14-9.04(m，2H)，8.47-8.35(m，1H)，7.96-7.89(m，1H)，7.82(d，J 8.5Hz，1H)，7.65(dd，J 8.6，1.7Hz，1H)，7.63-7.03(m，3H)，6.49(d，J 7.1Hz，1H)，5.26(d，J 7.1Hz，1H)，4.59(s，1H)，3.73-3.57(m，1H)，3.52(s，3H)，3.43-3.36(m，1H)，3.10-2.87(m，3H)，2.75(d，J 14.4Hz，1H)，1.33-1.19(m，9H)。LCMS(ESI)[M+H]+691.25，RT 1.10&1.13分钟(方法8)。
中间体47
Figure BDA0002238575420000521
(R)-N-[3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟-吡啶-2-基}-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体41(400mg，0.73mmol)和(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(383mg，0.8mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中添加2M碳酸钾水溶液(1.1mL)。将反应混合物用氮气脱气，然后添加XPhos(35mg，0.07mmol)和XPhos Pd G2(57mg，0.07mmol)。将反应混合物在密闭管中于100℃加热2.5h。使反应混合物冷却，然后用EtOAc(50mL)稀释，并用盐水(2×25mL)洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用0-100％EtOAc/庚烷，然后用0-20％MeOH/EtOAc梯度洗脱)，然后通过反相硅胶柱色谱法纯化(用10-100％乙腈/水+0.1％甲醛梯度洗脱)，得到标题化合物(469mg，72％)(顺式/反式异构体的4:5混合物)，为白色固体。δH(500MHz，CDCl3)8.62(dd，J 7.2，1.6Hz，1H)，8.42(dt，J 7.9，1.8Hz，1H)，7.79(dd，J 8.3，6.6Hz，1H)，7.66(dd，J 5.3，1.4Hz，1H)，7.61-7.52(m，1H)，7.49-7.36(m，3H)，7.09(t，J 5.9Hz，1H)，6.87(t，J 72.6Hz，1H)，6.37(dd，J 7.2，4.2Hz，1H)，4.99-4.87(m，1H)，3.94(s，1H)，3.91-3.83(m，0.56H，主要的)，3.55-3.48(m，2H)，3.14-3.05(m，1H)，3.03-2.99(m，0.44H，次要的)，2.90-2.86(m，1H)，2.86-2.69(m，1H)，1.18(s，4H，次要的)，1.17(s，5H，主要的)，0.94(s，4H，次要的)，0.70(s，5H，主要的)，0.19(d，J 11.3Hz，2.67H，次要的)，-0.01(d，J11.3Hz，3.33H，主要的)。
中间体48
Figure BDA0002238575420000531
(R)-N-[1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
向中间体47(469mg，0.56mmol)的THF(6mL)溶液中添加TBAF的THF(1M，1.11mL)溶液。将反应混合物在35℃搅拌2h，然后冷却，用盐水(50mL)稀释并用EtOAc(2×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(3×50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，然后过滤并真空浓缩，得到粗标题化合物(440mg，定量)，为灰白色粉末，其未经进一步纯化即使用。δH(500MHz，CDCl3)8.49(d，J23.5Hz，1H)，8.41-8.28(m，1H)，7.67(dd，J 31.2，8.5Hz，1H)，7.57(dd，J 13.3，1.4Hz，1H)，7.47(ddd，J 12.0，6.2，1.8Hz，1H)，7.39-7.26(m，3H)，7.10-7.00(m，1H)，6.78(td，J 72.7，4.2Hz，1H)，6.28(d，J 7.2Hz，1H)，4.86(t，J 6.5Hz，1H)，4.43-4.04(m，1H)，3.52-3.33(m，3H)，3.06-2.55(m，4H)，1.11(d，J 4.1Hz，9H)。LCMS(ESI)[M+H]+694.3，RT 1.35和1.40分钟(方法9)。
中间体49
Figure BDA0002238575420000541
3,3-二甲氧基环丁烷甲酸甲酯
将3-氧代环丁烷甲酸乙酯(53g，372.8mmol)，原甲酸三甲酯(200mL，1830mmol)和4-甲基苯磺酸水合物(1:1)(7.09g，37.3mmol)在甲醇(500mL)中合并并在搅拌下回流加热持续1h。将反应混合物冷却至室温并减压浓缩。将残余物溶于乙醚(500mL)中，并用饱和NaHCO3水溶液(400mL)洗涤。将水相用乙醚(500mL)萃取。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物与庚烷共沸，以除去残留的原甲酸三甲酯，得到标题化合物(71.5g，99％)，为浅米色油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.69(s，3H)，3.17(s，3H)，3.15(s，3H)，2.88(m，1H)，2.48-2.32(m，4H)。
中间体50
Figure BDA0002238575420000542
3,3-二甲氧基-1-甲基环丁烷甲酸甲酯
在氮气气氛下，于-78℃将2M LDA溶液(108.5mL，217mmol的THF溶液)添加到THF(300mL)中。在25分钟内逐滴添加中间体49(90％，35g，180.8mmol)的THF(50mL)溶液，保持内部温度为-78℃。加完后，将混合物搅拌30分钟，然后逐滴添加碘甲烷(15mL，241mmol)。将混合物在-78℃搅拌30分钟，然后在1h内升温至室温。将混合物倾入饱和NH4Cl水溶液(300mL)中，并用乙醚(2×500mL)萃取。合并的有机相用盐水洗涤并干燥(Na2SO4)，然后过滤并蒸发至干。残余物通过快速柱色谱法纯化(40％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(23g，57％)，为浅黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)3.70(s，3H)，3.16(s，3H)，3.13(s，3H)，2.68-2.55(m，2H)，2.13-1.99(m，2H)，1.43(s，3H)。
中间体51
Figure BDA0002238575420000551
二氘代(3,3-二甲氧基-1-甲基环丁基)甲醇
在氮气氛下，于0℃(冰浴)中向LiAlD4(5g，119mmol)在THF(400mL)中的悬浮液中逐滴添加中间体50(27.2g，118.5mmol)在THF(100mL)中的溶液。加完后，将反应混合物在室温搅拌过夜，然后在冰浴中冷却。在搅拌下逐滴添加水(5mL)。将形成的悬浮液用THF(150mL)稀释，然后添加15％NaOH水溶液(5mL)和水(15mL)。向所得悬浮液中添加Na2SO4(40g)，并将混合物搅拌30分钟。将颗粒状悬浮液过滤并用乙醚冲洗，然后将合并的滤液减压浓缩，得到标题化合物(23.8g，99％)，为浅黄色油状物。δH(250MHz，CDCl3)3.22-3.07(m，6H)，2.17-2.03(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.18(s，3H)。
中间体52
Figure BDA0002238575420000552
3-[二氘代(羟基)甲基]-3-甲基环丁酮
向中间体51(23.8g，117.3mmol)在丙酮(240mL)和水(80mL)中的搅拌溶液中添加4-甲基苯磺酸水合物(1:1)(5g，26.3mmol)。将反应混合物在65℃加热2h，然后在室温放置过夜。减压除去丙酮。所得混合物用固体NaHCO3碱化至pH 8，并用DCM(5×130mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，并通过烧结漏斗过滤，然后减压浓缩，得到标题化合物(16g，94％)，为浅棕色油。δH(250MHz，CDCl3)3.12-2.92(m，2H)，2.79-2.57(m，2H)，1.69(s，1H)，1.36(s，3H)。
中间体53
Figure BDA0002238575420000561
3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)甲基}-3-甲基环丁酮
向中间体52(16g，110mmol)的DMF(100mL)溶液中添加1H-咪唑(15g，220mmol)和叔丁基(氯)二甲基硅烷(22g，146mmol)。将混合物在室温搅拌过夜，然后用乙醚(250mL)和水(200mL)稀释。分离各层，然后将水层用乙醚(250mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×80mL)洗涤，用MgSO4干燥，然后过滤并真空浓缩，得到标题化合物(30g，97％)，为浅棕色油状物。δH(250MHz，CDCl3)3.13-2.94(m，2H)，2.70-2.51(m，2H)，1.29(s，3H)，0.89(s，9H)，0.06(s，6H)。
中间体54
Figure BDA0002238575420000562
N-(3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)甲基}-3-甲基亚环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气气氛下向中间体53(30g，107mmol)在无水THF(250mL)中的溶液中添加(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(15.53g，128.1mmol)，然后添加乙醇钛(IV)(50mL，202.7mmol)。将该混合物在室温搅拌24h。将另外部分的(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.8g，23.1mmol)和乙醇钛(IV)(5mL，20.27mmol)添加反应混合物中，然后将其在65℃搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，添加水(13mL)，然后添加EtOAc(200mL)。将反应混合物经硅藻土过滤，并将固体用EtOAc充分洗涤。将滤液用Na2SO4干燥，然后过滤并真空蒸发。将粗残余物通过柱色谱法纯化(5-20％EtOAc/庚烷)，得到标题化合物(31.5g，84％)，为黄色油状物。δH(500MHz，CDCl3)3.47-3.16(m，1H)，3.13-2.83(m，2H)，2.71-2.55(m，1H)，1.25-1.21(m，12H)，0.91-0.87(m，9H)，0.05(s，6H)(E/Z异构体的1:1混合物)。
中间体55
Figure BDA0002238575420000571
N-[1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)甲基}-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
在氮气氛下将5-溴-2-碘嘧啶(71.2g，250mmol)在无水DCM(1.25L)中的溶液冷却至-78℃。通过套管向溶液中添加2.5M丁基锂溶液(100mL，在己烷中，250mmol)，保持内部温度低于-68℃。将浓稠的悬浮液在-78℃搅拌20分钟。添加中间体54(24g，68.3mmol)的无水DCM(100mL)溶液，保持内部温度低于-68℃。加完后，将混合物搅拌10分钟，然后添加饱和NH4Cl水溶液(400mL)和水(100mL)。使混合物升温至室温，然后分离有机相，并将水相用DCM(2×300mL)萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥，然后过滤并真空蒸发。粗残余物通过快速柱色谱法纯化(20-100％EtOAc/庚烷)，然后从庚烷中重结晶。将残余物通过快速柱色谱法(20-35％EtOAc/庚烷)进一步纯化，得到标题化合物(0.93g)，为白色固体。δH(500MHz，CDCl3)8.70(s，2H)，4.34(s，1H)，2.80-2.74(m，1H)，2.44-2.35(m，2H)，2.26-2.20(m，1H)，1.13(s，9H)，0.97(s，3H)，0.86-0.83(m，9H)，0.00(s，6H)。
中间体56
Figure BDA0002238575420000581
N-(顺式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)甲基}-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将中间体55(1.36g，2.51mmol)，(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)(1.32g，2.51mmol)和磷酸三钾(2.13g，10mmol)在1,4-二噁烷(5mL)和水(1.5mL)中的溶液用氮气脱气，然后添加三(二亚苄基丙酮)-二钯(0)(0.12g，0.13mmol)和三环己基膦鎓四氟硼酸盐(0.11g，0.3mmol)。将反应混合物在100℃加热16h，然后用水(5mL)稀释，并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并有机相，用饱和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，然后过滤并真空蒸发。所得棕色油状物通过柱色谱法使用55g KP-NH柱纯化(在庚烷中50-100％EtOAc，然后在EtOAc中0-15％MeOH)，得到标题化合物(1.68g，94％)，为黄色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，9.08(s，2H)，8.23(dd，J 7.7，1.6Hz，1H)，7.84-7.67(m，3H)，7.64(dd，J 8.6，1.7Hz，1H)，7.55-7.47(m，2H)，6.37(d，J 7.1Hz，1H)，5.64(s，1H)，4.90(t，J 6.8Hz，1H)，3.54-3.45(m，1H)，2.75(d，J13.3Hz，1H)，2.70(d，J 12.3Hz，1H)，2.46-2.40(m，3H)，1.07(s，9H)，0.94(s，3H)，0.89(s，9H)，0.07(d，J 0.8Hz，6H)。LCMS(ESI+)[M+H]+753.4，RT 1.87分钟(方法1)。
中间体57
Figure BDA0002238575420000591
N-[顺式-3-({[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}甲基)-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-嘧啶-2-基}-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照对中间体56所述的实验步骤，由中间体32和(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)制备。LCMS(ESI+)[M+H]+751.2，RT 3.20分钟(方法1)。
中间体58
Figure BDA0002238575420000592
N-[1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)-甲基}-3-甲基环丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照对中间体55所述的实验步骤，由中间体54和2,5-二溴-3-氟甲苯制备。δH(500MHz，CDCl3)8.41-8.35(m，1H)，7.47(dd，J9.9，1.9Hz，1H)，3.76(s，1H)，2.70(d，J12.9Hz，1H)，2.48-2.38(m，2H)，2.37-2.30(m，1H)，1.07(s，9H)，0.87(s，3H)，0.85(s，9H)，0.00(s，6H)。LCMS(ESI+)[M+H]+509.05，RT 1.67分钟(方法1)。
中间体59
Figure BDA0002238575420000601
N-(顺式-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基(二氘代)甲基}-1-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
按照对中间体56所述的实验步骤，由中间体58和(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮(WO2016/050975，中间体171)制备。δH(500MHz，DMSO-d6)9.14(d，J 6.8Hz，1H)，8.73-8.62(m，1H)，8.23(dd，J 7.8，1.5Hz，1H)，7.89(dd，J12.2，1.8Hz，1H)，7.86-7.54(m，4H)，7.54-7.47(m，2H)，6.36(d，J 7.1Hz，1H)，5.46(s，1H)，4.89(t，J 6.8Hz，1H)，3.49(dt，J 13.4，6.9Hz，1H)，2.74(d，J 13.3Hz，1H)，2.68-2.57(m，2H)，2.48-2.41(m，2H)，1.04(s，9H)，0.90(s，9H)，0.87(s，3H)，0.07(d，J 1.2Hz，6H)。LCMS(ESI+)[M+H]+770.3，RT 1.60分钟(方法1)。
实施例1
Figure BDA0002238575420000602
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-1-甲基-环丁腈
向溶于MeOH(5mL)的中间体5(178mg，0.24mmol)中添加4M盐酸的1,4-二噁烷(0.31mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌90分钟，然后真空除去溶剂。得到的棕色玻璃状物通过硅胶快速柱色谱法纯化(用100％DCM至25％MeOH/DCM梯度洗脱)。所得的顺式和反式异构体的混合物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(9mg，7％)，为白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)9.07(s，2H)，8.32-8.20(m，1H)，7.96-7.40(m，6H)，6.31(d，J 7.1Hz，1H)，5.26(d，J 7.1Hz，1H)，3.52(dt，J 14.1，7.4Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.88-2.75(m，3H)，2.64-2.57(m，2H)，1.46(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+542.0，RT 1.766分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+542.2，RT 1.43分钟(方法2)。
实施例2
Figure BDA0002238575420000611
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-1-甲基-环丁腈
向溶于1,4-二噁烷(5mL)的中间体6(50mg，0.079mmol)中添加4M盐酸的1,4-二噁烷(5mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后在EtOAc(10mL)和0.5M盐酸水溶液(10mL)之间分离。将水层用DCM(2×10mL)洗涤，然后用碳酸钠水溶液碱化并萃取到DCM中。真空浓缩有机层。所得粗白色固体(顺式与反式异构体的混合物)通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(12mg，29％)。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，9.07(s，2H)，8.23(dd，J5.7，3.7Hz，1H)，7.97-7.43(m，6H)，6.36(d，J 6.9Hz，1H)，4.90(t，J 6.8Hz，1H)，3.59-3.39(m，1H)，2.85-2.68(m，3H)，2.65-2.57(m，2H)，1.46(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+528.0，RT1.69分钟(方法1)。
实施例3
Figure BDA0002238575420000621
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-1-甲基环丁腈
将中间体8(120mg，0.181mmol)溶于4M盐酸的1,4-二噁烷(5mL)溶液中。将反应混合物搅拌1h。添加乙醚，并过滤沉淀，得到标题化合物(82mg，81％)，为白色固体(含有7％的反式异构体)。δH(300MHz，DMSO-d6)8.99(s，3H)，8.84(t，J 1.8Hz，1H)，8.28(p，J 4.3Hz，1H)，8.20(dd，J 12.3，1.8Hz，1H)，7.95-7.43(m，6H)，6.31(d，J 7.1Hz，1H)，5.28(d，J7.0Hz，1H)，3.61-3.49(m，1H)，3.36(s，3H)，3.33-3.13(m，4H)，2.86(d，J 13.8Hz，1H)，1.29(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+559.0，RT 1.93分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+559.0，1.71分钟(方法2)。
实施例4
Figure BDA0002238575420000622
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-1-甲基-环丁腈
将中间体9(102mg，0.157mmol)溶于1,4-二噁烷(5mL)中，并用4M盐酸的1,4-二噁烷(5mL)溶液处理。将反应混合物搅拌1h。添加乙醚，并将形成的沉淀过滤。粗残余物(顺式与反式异构体的混合物，81mg)通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(11mg，13％)。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.9Hz，1H)，8.62(t，J 1.8Hz，1H)，8.23(dd，J 6.4，3.0Hz，1H)，7.99-7.44(m，7H)，6.35(d，J7.1Hz，1H)，4.89(t，J 6.7Hz，1H)，3.49(dt，J 13.4，7.2Hz，1H)，2.85-2.71(m，3H)，2.68-2.59(m，2H)，2.38(s，2H)，1.35(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+545.0，RT 1.79分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+545.2，RT 1.38分钟(方法2)。
实施例5
Figure BDA0002238575420000631
(7R,14R)-11-{6-[(1S,2R)-1-氨基-2-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮或(7R,14R)-11-{6-[(1R,2S)-1-氨基-2-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
向溶于乙腈(10mL)的中间体12(135mg，0.22mmol)中添加2M盐酸水溶液(10mL)。真空浓缩反应混合物，并用2M氢氧化钠水溶液(30mL)处理。将混合物用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-20％MeOH/DCM梯度洗脱)，得到标题化合物(112mg，100％)，为白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，8.60(t，J 1.9Hz，1H)，8.23(dd，J 6.5，3.0Hz，1H)，7.95-7.42(m，7H)，6.36(d，J 7.1Hz，1H)，4.89(t，J 6.8Hz，1H)，3.48(dq，J 13.9，7.0Hz，1H)，2.83-2.67(m，2H)，2.61-2.52(m，1H)，2.01-1.82(m，4H)，1.80-1.63(m，1H)，1.14(d，J 6.8Hz，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+520.0，RT 1.68分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+520.2，RT 1.45分钟(方法2)。
实施例6
Figure BDA0002238575420000641
(7R,14R)-11-[2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
向中间体17(18.0g，29.9mmol)的1,4-二噁烷(25mL)溶液中添加4M盐酸的1,4-二噁烷(40mL)溶液。将所得混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。将残余物溶于水(500mL)中，并用EtOAc(2×300mL)洗涤。用2N氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH为9，导致固体沉淀。添加EtOAc(500mL)，搅拌混合物直至所有固体溶解。将残余物分配，然后将水层进一步用EtOAc(500mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤，然后真空浓缩并在高真空下干燥过夜。将泡沫状残余物悬浮在乙醚和己烷(150mL)的混合物中，然后剧烈搅拌并摇动，然后真空浓缩，得到标题化合物(12.4g，83％)，为白色无定形固体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.05(s，2H)，8.32-8.22(m，1H)，7.91-7.66(m，3H)，7.62(dd，J 8.5，1.8Hz，1H)，7.53-7.46(m，2H)，6.31(d，J 7.1Hz，1H)，5.26(d，J 7.2Hz，1H)，3.52(dt，J 14.2，7.3Hz，1H)，3.36(s，3H)，2.84(d，J 13.8Hz，1H)，2.63(dtd，J11.5，5.6，2.5Hz，2H)，2.38(s，2H)，2.16-2.05(m，2H)，2.04-1.91(m，1H)，1.87-1.73(m，1H)。LCMS(ES+APCI)[M-NH2]-486.0，RT 1.66分钟(方法2)。LCMS(ES+)[M+H]+503.0，RT 1.71分钟(方法1)。
实施例7
Figure BDA0002238575420000651
(7R,14R)-11-[6-(顺式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)-5-氟吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
将盐酸的1,4-二噁烷溶液(4.0M，100mL，400mmol)添加到中间体24(44.6g，58.1mmol)在MeOH(290mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌3h，然后用DCM(400mL)稀释。添加水(400mL)，然后分离各层。有机层用2N盐酸水溶液(2×200mL)萃取。合并的水萃取液用DCM洗涤两次。用固体碳酸钾使水层呈碱性，并添加额外的水。将水悬浮液用DCM/MeOH混合物(～1:1)萃取三次。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗残余物用乙醚研磨，并将混合物搅拌60h。通过过滤收集米色固体，然后用乙醚洗涤，并在空气流中干燥，得到标题化合物(26.5g，83％)。δH(400MHz，DMSO-d6)8.62(s，1H)，8.31-8.23(m，1H)，7.92-7.86(m，1H)，7.77-7.72(m，2H)，7.70(t，J 71.9Hz，1H)，7.60(d，J9.3Hz，1H)，7.52-7.48(m，2H)，6.30(d，J 7.1Hz，1H)，5.25(d，J 7.1Hz，1H)，5.01(s，1H)，3.56-3.47(m，1H)，3.36(s，3H)，2.86(t，J 13.3Hz，3H)，2.26-2.18(m，4H)，1.00(s，3H)。LCMS[M+H]+550，RT 2.37分钟(方法7)。
实施例8
Figure BDA0002238575420000661
(7R,14R)-11-[6-(顺式-1-氨基-3-羟基-3-甲基环丁基)-5-氟吡啶-3-基]-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
将中间体25(930mg，1.23mmol)溶解在乙醇(20mL)中，并在0℃添加4M盐酸的1,4-二噁烷(5mL)溶液。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物重新溶于1M盐酸水溶液中，并用DCM洗涤两次。用2M氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH 10，并用三份DCM萃取。合并有机相并真空浓缩。粗残余物通过硅胶快速柱色谱纯化(用0-100％EtOAc/己烷，然后用0-20％MeOH/[10％7N氨的MeOH/DCM溶液]梯度洗脱)，得到标题化合物(580mg，88％)。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，8.62(d，J 2.3Hz，1H)，8.23(dd，J 6.7，2.8Hz，1H)，7.98-7.80(m，1H)，7.79-7.65(m，3H)，7.64-7.38(m，3H)，6.36(d，J 7.0Hz，1H)，5.00(s，1H)，4.89(t，J 6.7Hz，1H)，3.49(dt，J 13.4，7.1Hz，1H)，2.87(d，J 11.7Hz，2H)，2.75(d，J 13.3Hz，1H)，2.22(t，J 6.0Hz，4H)，1.00(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+536.0，RT1.52分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+536.2，RT 1.26分钟(方法2)。
实施例9
Figure BDA0002238575420000662
(7R,14R)-11-{2-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]嘧啶-5-基}-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
将盐酸的1,4-二噁烷溶液(4.0M，34.3mL，137mmol)添加到中间体33(17.5g，22.9mmol)在MeOH(114mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物在室温搅拌2h，然后添加DCM(200mL)和水(200mL)。分离各层，有机层用2N盐酸水溶液(2×100mL)萃取。合并的水相用DCM(2×100mL)洗涤，然后用固体碳酸钾碱化。用DCM/MeOH混合物(～1:1；4×150mL)萃取含水悬浮液。将合并的有机萃取液干燥(Na2SO4)，过滤并真空浓缩。将粗残余物用乙醚研磨并搅拌过夜。将悬浮液过滤并风干，得到标题化合物(11.3g，90％)，为浅米色固体。δH(400MHz，DMSO-d6)9.06(s，2H)，8.30-8.25(m，1H)，7.78(d，J 8.5Hz，1H)，7.75(s，1H)，7.69(t，J 73.3Hz，1H)，7.63(d，J8.5Hz，1H)，7.50(d，J 5.7Hz，2H)，6.31(d，J 7.1Hz，1H)，5.26(d，J 7.1Hz，1H)，3.57-3.48(m，1H)，3.45(s，2H)，3.36(s，3H)，2.84(d，J 13.8Hz，1H)，2.46(d，J 12.6Hz，2H)，2.09(d，J12.8Hz，2H)，1.07(s，3H)。LCMS[M+H]+547，RT 2.45分钟(方法7)。
实施例10
Figure BDA0002238575420000671
(7R,14R)-11-{6-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
将中间体35(347mg，0.45mmol)溶于乙醇(10mL)中，并在0℃添加4M盐酸的1,4-二噁烷(2.5mL)溶液。将反应混合物加热至室温并搅拌过夜。将反应混合物真空浓缩，重新溶解于1M盐酸水溶液中，并用DCM洗涤两次。用2M氢氧化钠水溶液将水层碱化至pH 10，并用三份DCM萃取。合并有机相并真空浓缩。将粗残余物在二氧化硅上纯化(用0-100％EtOAc/己烷，然后用0-50％DCM/[10％7N氨的MeOH溶液]梯度洗脱)，得到标题化合物(194mg，78％)。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，8.62(t，J 1.8Hz，1H)，8.23(dd，J 6.5，2.8Hz，1H)，7.96-7.39(m，7H)，6.36(d，J7.1Hz，1H)，4.89(t，J 6.8Hz，1H)，3.57-3.45(m，1H)，3.43(s，2H)，2.75(d，J 13.2Hz，1H)，2.49-2.43(m，2H)，2.14(d，J 12.6Hz，2H)，0.94(s，3H)。LCMS(ES+)[M+H]+550.0，RT 1.68分钟(方法1)。LCMS(ES+)[M+H]+550.2，RT 1.46分钟(方法2)。
实施例11
Figure BDA0002238575420000681
(7R,14R)-11-{6-[顺式-1-氨基-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
在室温将氯化氢的1,4-二噁烷(4M，8.72mL)溶液添加到中间体43(823mg，1.16mmol)在1,4-二噁烷(15mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌0.5h，然后真空浓缩。将所得灰白色固体溶于MeOH(10mL)中，并加载到离子交换柱(SCX-2)上，将其用MeOH(2×15mL)洗涤。将该物质用2.0M氨的MeOH溶液(3×15mL)洗脱。将滤液真空浓缩。粗残余物(反式和顺式异构体的混合物，642mg)通过反相硅胶快速柱色谱法纯化(用加有0.1％甲酸的10-23％的乙腈水溶液梯度洗脱)，得到第一洗脱级分(反式异构体，295mg)，为不透明胶状物，将其悬浮在1:1乙腈-水(4mL)中并用1M盐酸水溶液(538μL)处理。将所得溶液冷冻干燥，得到反式异构体(298mg，42％)，为无色固体。在真空中浓缩第二个洗脱级分(顺式异构体)，并通过制备型HPLC再次纯化(用加有0.1％甲酸的0-100％的乙腈水溶液洗脱)。将所得灰白色固体(一甲酸盐)溶于MeOH(15mL)中，并加载到离子交换柱(SCX-2)上。将该物质用MeOH(2×15mL)洗涤，并用2.0M氨的MeOH溶液(3×15mL)洗脱。将滤液真空浓缩。将得到的不透明玻璃状物(游离碱，147mg)悬浮在1:1乙腈-水(4mL)中，并用1M盐酸水溶液(268μL)处理。将所得溶液冷冻干燥，得到标题化合物(顺式异构体，144mg，21％)，为无色固体。δH(500MHz，CD3OD)8.84(d，J 1.5Hz，1H)，8.46-8.39(m，1H)，8.07(dd，J 12.1，1.8Hz，1H)，8.04(d，J 1.3Hz，1H)，7.90(d，J 8.6Hz，1H)，7.83(dd，J 8.6，1.6Hz，1H)，7.57-7.52(m，2H)，7.51-7.21(m，1H)，6.64(d，J 7.2Hz，1H)，5.48(d，J 7.2Hz，1H)，3.75-3.65(m，1H)，3.58(d，J 15.1Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.05(d，J 13.9Hz，1H)，2.76(d，J 15.3Hz，2H)。LCMS(ESI)[M+H]+604.2，RT 2.04分钟(方法11)。
实施例12
Figure BDA0002238575420000691
(7R,14R)-11-{2-[顺式-1-氨基-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]嘧啶-5-基}-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
在环境温度下将氯化氢在1,4-二噁烷(4M，5.15mL)中的溶液添加到中间体46(474mg，0.69mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物搅拌2h，然后真空浓缩。将所得的粗灰白色固体溶解在MeOH(10mL)中，并加载到离子交换柱(SCX-2)上，将其用MeOH(2×25mL)洗涤。将该物质用2.0M氨的MeOH溶液(3×15mL)洗脱。将滤液真空浓缩。粗残余物(反式和顺式异构体的混合物，396mg)通过制备型HPLC(用0-100％甲酸的乙腈溶液洗脱)纯化，得到第一个洗脱级分(反式异构体)，将其真空浓缩，然后溶于MeOH(5mL)并加载到离子交换柱(SCX-2)上。用MeOH(2×15mL)洗涤柱，并用2.0M氨的MeOH溶液(3×15mL)洗脱物质。将滤液真空浓缩。将得到的不透明玻璃状物(游离碱，215mg)悬浮在1:1乙腈-水(4mL)中，并用1M盐酸水溶液(400μL)处理。将所得溶液冷冻干燥，得到反式异构体(203mg，47％)，为无色固体。将第二洗脱级分(顺式异构体)真空浓缩，然后溶于MeOH(5mL)中，并加载到离子交换柱(SCX-2)上。用MeOH(2×15mL)洗涤柱，并用2.0M氨的MeOH溶液(3×15mL)洗脱物质。将滤液真空浓缩。将得到的不透明玻璃状物(游离碱，118mg)悬浮在1:1乙腈-水(2mL)中，并用1M盐酸水溶液(222μL)处理。将所得溶液冷冻干燥，得到标题化合物(顺式异构体，118mg，24％)，为无色固体。δH(500MHz，CD3OD)9.19(s，2H)，8.44-8.36(m，1H)，8.00(d，J 1.2Hz，1H)，7.89(d，J 8.6Hz，1H)，7.81-7.72(m，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.49-7.21(m，1H)，6.59(d，J 7.1Hz，1H)，5.42(d，J 7.2Hz，1H)，3.72-3.64(m，1H)，3.58-3.53(m，2H)，3.51(s，3H)，3.01(d，J 13.9Hz，1H)，2.67-2.59(m，2H)。LCMS(ESI)[M+H]+587.2，RT 1.95分钟(方法11)。
实施例13
Figure BDA0002238575420000701
(7R,14R)-11-{6-[顺式-1-氨基-3-羟基-3-(三氟甲基)环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
向中间体48(440mg，0.55mmol)的1,4-二噁烷(8mL)溶液中添加4M氯化氢的1,4-二噁烷(4.14mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌1h，然后真空浓缩。将粗残余物加载到在DCM/MeOH中的离子交换柱(SCX-2)上。该柱用MeOH(50mL)洗涤，产物用2M氨的MeOH溶液(50mL)洗脱。粗产物(反式和顺式异构体的混合物，350mg)通过制备型HPLC纯化。将含有顺式异构体的级分悬浮在1:1乙腈-水(4mL)中，并用4M氯化氢的1,4-二噁烷溶液(300μL)处理。将溶液冷冻干燥，得到标题化合物(盐酸盐，132mg，38％)，为灰白色粉末。δH(500MHz，CD3OD)8.82(t，J 1.6Hz，1H)，8.36(dd，J 7.2，2.2Hz，1H)，8.04(dd，J 12.2，1.8Hz，1H)，7.95(d，J1.3Hz，1H)，7.82(d，J 8.5Hz，1H)，7.70(dd，J 8.6，1.7Hz，1H)，7.58-7.17(m，3H)，6.60(d，J7.1Hz，1H)，5.15-5.05(m，1H)，3.66-3.53(m，3H)，2.93(d，J 13.5Hz，1H)，2.79-2.71(m，2H)。LCMS(ESI)[M+H]+590.1，RT 1.65分钟(方法11)。
实施例14
Figure BDA0002238575420000711
(7R,14R)-11-(2-{顺式-1-氨基-3-[羟基(二氘代)甲基]-3-甲基环丁基}-嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
向搅拌中的中间体56(500mg，0.66mmol)的1,4-二噁烷(5mL)溶液中添加4M氯化氢的1,4-二噁烷(0.66mL)溶液。将反应混合物在室温搅拌18h，然后在减压下浓缩。使用20gSCX-2柱纯化所得的灰白色固体(用2M氨的甲醇溶液洗脱)。将所得的灰白色固体通过反相柱色谱法进一步纯化(10-60％乙腈水溶液(+0.1％乙酸))。合并相关级分，并减压除去溶剂。将得到的无色胶状物悬浮在1:1乙腈:水中，并添加1M HCl(1.3当量)。将得到的溶液冷冻干燥，得到标题化合物，盐酸盐(199mg)，为白色粉末。δH(500MHz，DMSO-d6)9.22(s，2H)，9.19(d，J 6.9Hz，1H)，8.77(s，3H)，8.26-8.20(m，1H)，7.87-7.54(m，4H)，7.55-7.49(m，2H)，6.40(d，J 7.1Hz，1H)，4.96(t，J6.9Hz，1H)，3.54-3.48(m，1H)，2.78(d，J 13.3Hz，1H)，2.62(d，J 14.0Hz，2H)，2.53-2.51(m，2H)，1.21(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]+535.3，RT 2.25分钟(方法1)。
实施例15
Figure BDA0002238575420000721
(7R,14R)-11-{2-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]嘧啶-5-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
在0℃向中间体57(180mg，0.24mmol)在乙醇(12mL)中的溶液中添加4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(2.5mL，10mmol)。将反应混合物升温至室温，搅拌过夜，然后真空浓缩。将残余物重新溶解于1M HCl水溶液中，并用DCM(2×2.5mL)洗涤。用2M NaOH水溶液将水层碱化至pH 10，并用DCM(2×2.5mL)萃取。合并有机相并真空浓缩。粗残余物通过柱色谱法纯化(在己烷中的0-100％EtOAc，然后在DCM中的0-20％MeOH和10％7N氨水)，得到标题化合物(62mg，49％)，为白色固体。δH(300MHz，DMSO-d6)9.15(d，J 6.8Hz，1H)，9.05(s，2H)，8.23(dd，J 5.9，3.6Hz，1H)，7.81-7.66(m，2H)，7.77(t，J 48Hz，1H)，7.61(dd，J 8.5，1.8Hz，1H)，7.55-7.41(m，2H)，6.37(d，J 7.1Hz，1H)，5.50(br s，1H)，4.90(t，J 6.7Hz，1H)，3.50(dd，J 13.6，6.9Hz，1H)，3.45(s，2H)，2.75(d，J 13.5Hz，1H)，2.44(d，J 12.9Hz，2H)，2.09(d，J 12.9Hz，2H)，1.07(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]+533，RT 1.51分钟(方法1)。
实施例16
Figure BDA0002238575420000731
(7R,14R)-11-(6-{顺式-1-氨基-3-[羟基(二氘代)甲基]-3-甲基环丁基}-5-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b]-[2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮
将中间体59(130mg，0.17mmol)溶解在1,4-二噁烷(3mL)中，并添加4M盐酸的1,4-二噁烷溶液(0.9mL)。将混合物搅拌10分钟，然后用甲醇(3mL)稀释并搅拌2h。将混合物真空浓缩并将残余物在10g SCX柱上纯化(用2M氨的甲醇溶液洗脱)。将残余物溶于1:1的乙腈:水(～5mL)中，然后用HCl水溶液(1.2当量)处理并冷冻干燥，得到标题化合物的盐酸盐(80mg，79％)，为灰白色固体。δH(500MHz，DMSO-d6)9.16(d，J 6.9Hz，1H)，8.85-8.77(m，1H)，8.67(s，3H)，8.24(dd，J 6.3，3.1Hz，1H)，8.15(dd，J 12.7，1.8Hz，1H)，7.87-7.54(m，4H)，7.54-7.48(m，2H)，6.37(d，J 7.1Hz，1H)，4.93(t，J 6.8Hz，1H)，3.53-3.48(m，1H)，2.77(d，J 13.3Hz，1H)，2.75-2.69(m，2H)，2.57(d，J 13.5Hz，2H)，1.08(s，3H)。LCMS(ESI+)[M+H]+552.5，RT 1.99分钟(方法1)。

Claims (24)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003500005450000011
其中
X表示N或C-F；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢，甲基或三氟甲基；和
R3表示氢，氰基或羟基甲基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIA)表示：
Figure FDA0003500005450000012
其中X，R1，R2和R3如权利要求1所定义。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物由式(IIB)表示：
Figure FDA0003500005450000021
其中X，R1，R2和R3如权利要求1所定义。
4.化合物，其选自以下：
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-1-甲基-环丁腈；
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]嘧啶-2-基}-1-甲基-环丁腈；
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-1-甲基环丁腈；
顺式-3-氨基-3-{5-[(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-5-氧代-5,6,7,14-四氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-11-基]-3-氟吡啶-2-基}-1-甲基-环丁腈；
(7R,14R)-11-{6-[(1S,2R)-1-氨基-2-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-{6-[(1R,2S)-1-氨基-2-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-[2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基]-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-{2-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]嘧啶-5-基}-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-{6-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]-5-氟吡啶-3-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-(2-{顺式-1-氨基-3-[羟基(二氘代)甲基]-3-甲基环丁基}-嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；
(7R,14R)-11-{2-[顺式-1-氨基-3-(羟基甲基)-3-甲基环丁基]嘧啶-5-基}-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b][2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮；和
(7R,14R)-11-(6-{顺式-1-氨基-3-[羟基(二氘代)甲基]-3-甲基环丁基}-5-氟吡啶-3-基)-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-桥亚甲基苯并咪唑并[1,2-b]-[2,5]苯并二氮芳辛-5(14H)-酮。
5.药物组合物，其包含权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。
6.权利要求5的药物组合物，还包含另外的药物活性成分。
7.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗。
8.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防显示需要施用TNFα功能调节剂的障碍。
9.权利要求1至4中任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防炎症性障碍或自身免疫性障碍、神经障碍或神经变性障碍、疼痛障碍或伤害感受性障碍、心血管障碍、代谢障碍、眼障碍或肿瘤障碍。
10.根据权利要求9的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防：
炎症性障碍或自身免疫性障碍，其选自银屑病、强直性脊柱炎、银屑病性关节病、类风湿性关节炎、青少年特发性关节炎、轴性脊柱关节炎、化脓性汗腺炎、炎性肠病、
Figure FDA0003500005450000041
氏病、硬皮病、系统性硬化症、多发性硬化、系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、纤维化障碍和糖尿病肾病；
神经障碍或神经变性障碍，其选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和脊髓损伤；
心血管障碍，其选自心脏肥大和心肌梗塞；
代谢障碍，其选自糖尿病和代谢综合征；
眼障碍，其为视网膜病变；或
肿瘤障碍，其选自血液学恶性肿瘤和非血液学恶性肿瘤。
11.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防炎性肠病，其选自克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、不确定性结肠炎和隐窝炎。
12.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防纤维化障碍，其选自肝和肺纤维化。
13.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防胰岛素依赖型糖尿病、青少年糖尿病、糖尿病视网膜病变、增殖性视网膜病变、非增殖性视网膜病变和早产儿视网膜病变。
14.根据权利要求10的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防血液学恶性肿瘤，其选自白血病和淋巴瘤；或非血液学恶性肿瘤，其选自实体瘤癌症、肉瘤、脑膜瘤、多形性胶质母细胞瘤、神经母细胞瘤、黑素瘤、胃癌和肾细胞癌。
15.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure FDA0003500005450000051
其中
X表示N或C-F；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢，甲基或三氟甲基；和
R3表示氢，氰基或羟基甲基，
该方法包括使式(III)的化合物与式(IV)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应：
Figure FDA0003500005450000052
其中X，R1，R2和R3如上所定义，L1表示离去基，M1表示硼酸部分-B(OH)2或其与有机二醇形成的环酯，和Rp表示N-保护基；然后根据需要除去N-保护基Rp。
16.根据权利要求15的方法，其中所述离去基L1为卤素原子。
17.根据权利要求15或16的方法，其中所述离去基L1为溴。
18.根据权利要求15的方法，其中所述N-保护基Rp表示叔丁氧基羰基或叔丁基亚磺酰基。
19.根据权利要求18的方法，其中通过用酸处理除去所述N-保护基Rp。
20.根据权利要求15的方法，其中所述过渡金属催化剂是三(二亚苄基丙酮)二钯(0)，或[1,1′-双(二苯基膦基)-二茂铁]二氯钯(II)，或氯(2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯)]钯(II)。
21.根据权利要求20的方法，其中所述过渡金属催化剂与2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯或三环己基膦鎓四氟硼酸盐结合使用。
22.根据权利要求15的方法，其中式(III)的化合物与式(IV)的化合物之间的反应在磷酸钾或碳酸钾的存在下进行。
23.根据权利要求15的方法，其中M1表示部分-B(OH)2与频哪醇形成的环酯，并且式(IV)的化合物通过使双-(频哪醇合)二硼与式(V)的化合物在过渡金属催化剂的存在下反应来制备：
Figure FDA0003500005450000071
其中L2表示合适的离去基。
24.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的中间体：
Figure FDA0003500005450000072
其中
X表示N或C-F；
R1表示氢或甲基；
R2表示氢，甲基或三氟甲基；和
R3表示氢，氰基或羟基甲基，
所述中间体选自以下化合物：
Figure FDA0003500005450000073
Figure FDA0003500005450000081
Figure FDA0003500005450000091
Figure FDA0003500005450000101
Figure FDA0003500005450000111
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