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WO2024251282A1 - 五环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 - Google Patents

五环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 Download PDF

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Publication number
WO2024251282A1
WO2024251282A1 PCT/CN2024/098249 CN2024098249W WO2024251282A1 WO 2024251282 A1 WO2024251282 A1 WO 2024251282A1 CN 2024098249 W CN2024098249 W CN 2024098249W WO 2024251282 A1 WO2024251282 A1 WO 2024251282A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
alkoxy
deuterated
cycloalkyl
aryl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/098249
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
曾蜜
高鹏
曾明高
王永鑫
俞文胜
Original Assignee
上海翰森生物医药科技有限公司
江苏豪森药业集团有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 上海翰森生物医药科技有限公司, 江苏豪森药业集团有限公司 filed Critical 上海翰森生物医药科技有限公司
Publication of WO2024251282A1 publication Critical patent/WO2024251282A1/zh

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    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
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    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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    • C07D487/08—Bridged systems
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    • C07D487/18—Bridged systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a pentacyclic derivative inhibitor and a preparation method and application thereof.
  • TNF ⁇ is a member of the tumor necrosis factor (TNF) superfamily of proteins, a proinflammatory cytokine produced by macrophages and monocytes, involved in normal inflammatory and immune responses, and driving the expression of other cytokines such as interleukin-1 (IL-1) and interleukin-6 (IL-6). It has proinflammatory and immunomodulatory functions and is considered a pleiotropic cytokine.
  • TNF ⁇ is expressed as a membrane-bound precursor (mTNF) that requires cleavage by TNF ⁇ convertase to be released as a soluble cytokine (sTNF).
  • mTNF ⁇ and sTNF ⁇ are biologically active symmetrical trimeric proteins and signal through two separate tumor necrosis factor receptors 1 (TNFR1) and tumor necrosis factor receptor 2 (TNFR2).
  • TNFR1 is ubiquitously expressed and primarily promotes TNF-induced inflammatory responses, whereas TNFR2 expression is restricted to immune cells and maintains local immune homeostasis.
  • the TNFR1 signaling pathway uses the canonical nuclear factor- ⁇ B (NF- ⁇ B) and mitogen-activated protein kinase (MAP kinase) pathways to transmit proinflammatory signals.
  • NF- ⁇ B canonical nuclear factor- ⁇ B
  • MAP kinase mitogen-activated protein kinase
  • TNFR2 signals through the noncanonical NF- ⁇ B pathway, and activation of TNFR2 is important for the proliferation, survival, and lineage stability of Treg cells, as well as for thymic Treg cell development, and is associated with immune regulation.
  • sTNF activates TNFR1 but not TNFR2, whereas mTNF can activate both receptors.
  • TNF ⁇ has been implicated in the development of chronic inflammatory diseases such as rheumatoid arthritis (RA), inflammatory bowel disease (IBD), psoriasis, psoriatic arthritis (PsA), ankylosing spondylitis and specific types of juvenile idiopathic arthritis (JIA).
  • RA is a common chronic inflammatory disease with a global prevalence of 0.51%. It is a complex autoimmune disease involving multiple inflammatory mediators such as TNF, IL-6 and IL-1 as well as immune cells (T cells, B cells, monocytes and macrophages) that help drive chronic inflammation in the joints.
  • RA can lead to cumulative joint damage and irreversible disability, but can also result in extra-articular manifestations such as rheumatoid nodules, lung involvement or vasculitis, as well as other systemic comorbidities.
  • Current pharmacological treatments for RA are symptomatic drugs such as nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and targeted disease-modifying drugs, known as disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDs), which consist of small molecules and biologics.
  • NSAIDs nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • DMARDs disease-modifying antirheumatic drugs
  • TNF- ⁇ inhibitors such as infliximab, adalimumab, etanercept, golimumab and pecillimumab have ushered in a new era of rheumatic immunotherapy and have become one of the most powerful weapons for the treatment of rheumatic immune diseases, and have been unanimously recommended by domestic and international authoritative guidelines.
  • Anti-TNF- ⁇ biologics have been successfully used in the clinical treatment of RA, JIA, PsA, ankylosing spondylitis, psoriasis and IBD, especially Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC).
  • Anti-TNF- ⁇ biologics have revolutionized the treatment of RA.
  • RA disease remission rate
  • LDA low disease activity
  • Other limitations of anti-TNF- ⁇ biologics include the occurrence of adverse reactions, such as opportunistic infections, reactivation of latent tuberculosis, and increased risk of specific malignancies (such as lymphoma), as well as immunogenicity to the drug itself leading to the development of anti-drug antibodies (ADA), which may limit their efficacy.
  • ADA anti-drug antibodies
  • TNF ⁇ small molecule inhibitors have been reported in patents, such as: WO2016050975A1, WO2018167176, WO2018197503, WO2020084008 (Sanofi), the fastest progressing SAR-441566 is in clinical phase I, and the others are in the preclinical development stage.
  • the present invention needs to develop an orally available TNF ⁇ small molecule inhibitor.
  • the present invention provides a compound represented by general formula (I), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • M 1 is selected from N or CH; Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl;
  • the alkyl radicals are substituted with one or more of C 1-6-10- membered aryl and 5-10-membered heteroaryl; preferably, hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl or 5-10 membere
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R a10 is each independently selected from deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered hetero
  • R 4 is selected from ethyl, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 F,
  • the compound is as shown in formula (I-2-2), formula (I-2-3), formula (I-2-4) or formula (I-2-1-1):
  • the present invention provides a compound as shown in the general formula (IC), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • L is selected from a bond, a C 1-6 alkyl, a C 2-6 alkenyl, a C 2-6 alkynyl, a C 1-6 deuterated alkyl, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 deuterated alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, a C 1-6 hydroxyalkyl, a C 3-8 cycloalkyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a C 6-10 aryl, a 5-10 membered heteroaryl, and the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, a C 1-6 deuterated alkyl, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 deuterated alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, a C 1-6 hydroxyalkyl, a C 3-8 cycloalky
  • Ring A is selected from absent, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; preferably, Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl;
  • Ring B is selected from absent, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring B' is selected from phenyl or 6-membered heteroaryl
  • Ring C is selected from absent, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring C' is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl
  • the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl , C 2-6 alkynyl , C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl may be further substituted with hydrogen, deuterium, hal
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkyl
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -( CH2 ) m1'OR'a1 , -(CH2)m2'C( O )R'a2 , -(CH2)m3'NHC(O) R'a3 , - ( CH2 ) m4'C ( O ) NHR'a4 , - (CH2 ) m5'NR'a5R'a6 wherein the amino, C 1-6
  • the alkyl group may be substituted by one or more of C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membere
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl or 5-10 membere
  • R8 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R 9-1 and R 9-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) m1 OR a1 , -(CH 2 ) m2 C(O)R a2 , -(CH 2 ) m3 NHC(O)R a3 , -(CH 2 ) m4 C(O)NHR a4 , -(CH 2 ) m5 NR a5 R a6 , -(CH
  • R4 and R9-1 are linked to form a 5-8 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the 5-8 membered heterocyclyl or 5-6 membered heteroaryl may be further optionally substituted by one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl ;
  • R 10-1 and R 10-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl
  • R a1 , R a2 , R a3 , R a4 , R a5 , R a6 , R a7 , R a8 , R a9 , R a10 , R' a1 , R' a2 , R' a3 , R' a4 , R' a5 , R'a6 , R'a7 , R'a8 , R'a9 and R'a10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl , C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membere
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m1′, m2′, m3′, m4′, m5′, m6′, m8′, m9′ and m10′ are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6;
  • n and m7' are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (IB), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof
  • L is selected from a bond, a C 1-6 alkyl, a C 2-6 alkenyl, a C 2-6 alkynyl, a C 1-6 deuterated alkyl, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 deuterated alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, a C 1-6 hydroxyalkyl, a C 3-8 cycloalkyl, a 3-8 membered heterocyclyl, a C 6-10 aryl, a 5-10 membered heteroaryl, and the C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, a C 1-6 deuterated alkyl, a C 1-6 haloalkyl, a C 1-6 alkoxy, a C 1-6 deuterated alkoxy, a C 1-6 haloalkoxy, a C 1-6 hydroxyalkyl, a C 3-8 cycloalky
  • Ring A is selected from absent, C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; preferably, Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl;
  • Ring B is selected from absent, C 3-10 cycloalkyl, 5-10 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • m1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m1’, m2’, m3’, m4’, m5’, m6’, m8’, m9’ and m10’ are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 and m7’ are each independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the ring A is selected from C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • the ring A is selected from C 3-6 cycloalkyl, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl.
  • the ring B is selected from C 3-6 cycloalkyl or 5-6 membered heterocyclic group, preferably More preferably
  • the compound represented by formula (II) is represented by formula (II-1):
  • M 2 is CH, CH 2 , N, NH, O or S;
  • M 3 is CH 2 , NH, O or S
  • v 0, 1, 2, or 3.
  • the present invention also provides a compound as shown in formula (II-2) or formula (II-2-1), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • R 1-2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered
  • R 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered
  • R 6-1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered
  • R 6-2 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 The alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl,
  • the present invention also provides a compound represented by general formula (III), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • M 1 is selected from N or CH;
  • Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • R1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membere
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (IV), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring C is selected from C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • the alkyl radicals are substituted with one or more of C 1-6-10- membered aryl and 5-10-membered heteroaryl; preferably, hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8-membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10-membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl or 5-10 membere
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • the 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl may be further optionally substituted with one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the ring A is selected from cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, pyrazolyl, imidazolyl, oxazolyl, thiazolyl, thienyl, furanyl, pyrrolyl, oxadiazolyl, triazolyl,
  • the ring A is selected from C 3-6 cycloalkyl or 3-8 membered heterocyclic group, preferably cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl,
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (IV-1), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring B is selected from C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl or 5-10 membere
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also provides a compound represented by the general formula (VII), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • M 1 is selected from N or CH; Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl;
  • Ring F is present or absent, and when present is selected from C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; wherein the C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl may be further optionally substituted by one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • the ring F is preferably a 5-6 membered heteroaryl group, and specifically preferably pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazole, imidazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isoxazole or isothiazole.
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membere
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R 5 are linked to form a C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl, wherein the C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl may be further optionally substituted by one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4 , Ra5 , Ra6 , Ra7 , Ra8 , Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, ammonia C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclic group, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl,
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the present invention also relates to a compound represented by the general formula (VIII), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • Ring G is present or absent, and when present is selected from C3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl, wherein the C3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl may be further optionally substituted with one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 The C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • the compound represented by general formula (VIII), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof is characterized in that the ring G is selected from a 5-6 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group; the 5-6 membered heterocyclic group is preferably:
  • the 5- to 6-membered heteroaryl group is preferably pyrazolyl, thiazolyl, oxazolyl, thiadiazole, imidazolyl, furyl, thienyl, pyrrolyl, isoxazole or isothiazole.
  • the present invention also relates to a compound represented by the general formula (ID), its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof:
  • M 1 is selected from N or CH;
  • L is selected from C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, said C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl.
  • the 6-10 membered aryl or 5-10 membered heteroaryl may be further optionally substituted with one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • Ring A is present or absent, and when present, is selected from C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl; preferably, Ring A is selected from C 3-8 cycloalkyl;
  • Ring B is present or absent, and when present is selected from C 3-8 cycloalkyl, 5-8 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • Ring C is selected from C 3-10 cycloalkyl, 3-10 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl or 5-10 membered heteroaryl;
  • the alkyl radicals are substituted with one or more of C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl; preferably with one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl , C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -( CH2 ) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C (O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , -( CH2 ) m6 S(O)
  • R5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 member
  • R 9-1 and R 9-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) m1 OR a1 , -(CH 2 ) m2 C(O)R a2 , -(CH 2 ) m3 NHC(O)R a3 , -(CH 2 ) m4 C(O)NHR a4 , -(CH 2 ) m5 NR a5 R a6 , -(CH
  • R4 and R9-1 are linked to form a 5-8 membered heterocyclic group or a 5-6 membered heteroaryl group, wherein the 5-8 membered heterocyclic group or
  • the 5-6 membered heteroaryl may be further optionally substituted with one or more of hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6 , Ra7 , Ra8 , Ra9 , Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloal
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9 and m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • L is a bond.
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl , 5-10 membered heteroaryl, The amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy , C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered
  • R' 1-3 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 6-14 aryl or 5-14 membered heteroaryl, wherein the amino, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl, C 1-6 alkyl substituted with cyano, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocycl
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6 , Ra7 , Ra8 , Ra9 , Ra10 , Ra11 and Ra12 are each independently selected from hydrogen, deuterium , halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C
  • the H in the above CH2 may be optionally substituted by deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl ;
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10, m11, m12 and m13 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is independently selected from 0, 1, 2 or 3.
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4 , Ra5 , Ra6 , Ra7 , Ra8 , Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, and the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl , C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6
  • n1, m2, m3, m4, m5, m6, m8, m9, m10 are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7 is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • Ra11 , Ra21 , Ra31 , Ra41 and Ra51 are each independently selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl
  • R 1 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy , C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl,
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl , 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl , C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocycly
  • R' 1-1 and R' 1-2 are each independently selected from hydrogen or fluorine.
  • R'1-1 and R'1-2 are each independently selected from: hydrogen, fluorine, methyl or ethyl.
  • R'1-3 is independently selected from: hydrogen or methyl.
  • R1-1 and R1-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl , C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl , C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy , C1-3 haloalkoxy , C The C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3
  • R 1-1 , R 1-2 and R 1-3 are each independently selected from H, D, methyl, ethyl, propyl, methoxy, ethoxy, propoxy, ethynyl, propynyl, vinyl, propenyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, NH 2 , OH, CN, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 CF 3 , CD 3 , N 3 , COOCH 3 , OCOCH 3 , NHCOCH 3 , CONHCH 3 , COCH 3 , COCF 3 , SO 2 CH 3 , SO 2 NHCH 3 , NHSO 2 CH 3 , SO 2 CH 2 CH 3 , NHSO 2 CH 2 CH 3 , SO 2 NHCH 2 CH 3 , F, Cl, OCF 3 ,
  • R6-1 and R6-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl , C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl , C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy , C1-3 haloalkoxy , C1-3 The C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 member
  • R 2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl, C 1-6 deuterated alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 deuterated alkoxy, C 1-6 haloalkoxy, C 1-6 hydroxyalkyl , C 3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, -(CH 2 ) m1' OR' a1 , -(CH 2 ) m2' C(O)R' a2 , -(CH 2 ) m3' NHC(O)R' a3 , -(CH 2 ) m4' C(O)NHR' a4 , -(CH 2 ) m1'
  • the alkyl group may be substituted by one or more of C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl , C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl, C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl and 5-10 membered heteroaryl;
  • R'a1 , R'a2 , R'a3 , R'a4 , R'a5 , R'a6 , R'a7 , R'a8 , R'a9 and R'a10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6 alkoxy, C1-6 deuterated alkoxy, C1-6 haloalkoxy, C1-6 hydroxyalkyl , C3-8 cycloalkyl, 3-8 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-10 membered heteroaryl, wherein the amino, C1-6 alkyl, C2-6 alkenyl, C2-6 alkynyl, C1-6 deuterated alkyl, C1-6 haloalkyl, C1-6
  • m1’, m2’, m3’, m4’, m5’, m6’, m8’, m9’ and m10’ are each independently selected from 0, 1, 2, 3, 4, 5 or 6; m7’ is selected from 0, 1, 2 or 3.
  • R2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, said amino, C1-3 alkyl
  • R'2 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, -( CH2 ) OR'a11 or OR'a11, wherein said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloal
  • R'a11 is independently selected from hydrogen, halogen, amino, cyano, hydroxyl, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, wherein the C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl The 6-10 membered aryl and 5-6 membered hetero
  • R3 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, said amino, C1-3 alkyl
  • R4 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl , -( CH2 ) m1ORa1 , -(CH2)m2C(O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C ( O )NHRa4, -(CH2)m5NRa5Ra6 , - ( CH2 ) m6 wherein the amino, C
  • R 4 is selected from methyl, ethyl, -CD 3 , -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, Preferably, R 4 is selected from methyl, ethyl, -CH 2 CHF 2 , -CH 2 CH 2 F, In certain embodiments of the present invention, R 4 is selected from COCH 3 .
  • R 5 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy , C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cyclo
  • R 5 is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, cyano, cyclopropyl, or pyrazolyl; preferably, R 5 is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, cyano, cyclopropyl, or pyrazolyl; preferably, R 5 is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, cyano, cyclopropyl or
  • R6 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, said amino, C1-3 alkyl
  • R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 1-3 deuterated alkyl, C 1-3 haloalkyl, C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyalkyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl, 5-6
  • R 7 is substituted by one or more of 3-6 membered cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 6-10 aryl and 5-6 membered heteroaryl; preferably, R 7 is independently selected from hydrogen or fluorine.
  • R8 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, said amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl,
  • R 8 is selected from oxo, thio, C 1-3 alkyl, C 1-3 deuterated alkyl or C 1-3 haloalkyl.
  • R9-1 and R9-2 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl , C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, -( CH2 ) m1ORa1 , -(CH2) m2C (O) Ra2 , -( CH2 ) m3NHC (O) Ra3 , -( CH2 ) m4C ( O) NHRa4 , - ( CH2 ) m5NRa5Ra6 , - (CH wherein the amino , C 1-3 alkyl
  • Ra1 , Ra2 , Ra3 , Ra4, Ra5 , Ra6, Ra7, Ra8, Ra9 and Ra10 are each independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, amino, hydroxyl, cyano, nitro, oxo, thioxo, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 alkoxy, C1-3 deuterated alkoxy, C1-3 haloalkoxy, C1-3 hydroxyalkyl, C3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C6-10 aryl, 5-6 membered heteroaryl, and the amino, C1-3 alkyl, C2-4 alkenyl, C2-4 alkynyl, C1-3 deuterated alkyl, C1-3 haloalkyl, C1-3 The C 1-3 alkoxy, C 1-3 deuterated alkoxy, C 1-3 haloalkoxy, C 1-3 hydroxyal
  • ring B' is selected from phenyl or 5-6 membered heteroaryl, preferably, B' is selected from phenyl, pyridyl, and ring B is selected from C 5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl.
  • B' is selected from phenyl, pyridyl, and B is selected from C 5-6 cycloalkyl, 5-6 membered heterocyclyl, phenyl or 5-6 membered heteroaryl;
  • Further preferred are phenyl, pyridyl, naphthyl,
  • M4 is selected from C
  • M5 is selected from C; preferably Best
  • ring C" is selected from 5-membered heteroaryl and 5-membered heteroaryl, 5-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, 6-membered heteroaryl and 6-membered heteroaryl, and more preferably
  • ring C' is selected from 6-membered heteroaryl, preferably pyrimidinyl or pyridinyl, preferably
  • the present invention also provides a compound represented by formula (INT), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • R int is selected from halogen, boronic acid or boronic ester, preferably Cl, Br or
  • M 1 , M 13 , M 14 , M 15 , Ring B, R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 8 , R 9-1 , R 9-2 , u, w, z and a are as defined above.
  • the present invention also provides a method for preparing a compound of formula (A), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, comprising reacting a compound of formula (INT-1) with a compound of formula (INT) to obtain a compound of formula (II).
  • R int is selected from halogen, boric acid or boric ester, preferably Cl, Br or
  • R int1 is selected from halogen, boronic acid or boronic ester, preferably Cl, Br or
  • the reaction is carried out in the presence of a base and a catalyst, the base is an organic base or an inorganic base, and the catalyst is a palladium catalyst;
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a therapeutically effective dose of the compound, its stereoisomers or pharmaceutically acceptable salts thereof and one or more pharmaceutically acceptable carriers, diluents or excipients.
  • the weight percentage of the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt thereof in the composition is 0.1% to 95%, preferably 0.5% to 85%, more preferably 1% to 60%, further preferably 10% to 50%, further preferably 15-40%, further preferably 20-30%, further preferably 20-25% (based on the total weight of the pharmaceutical composition).
  • the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt is administered at a dosage of 1 mg-1000 mg, for example, 1 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 30 mg, 40 mg, 50 mg, 60 mg, 70 mg, 80 mg, 90 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 1000 mg (or any integer therebetween).
  • the present invention further relates to the use of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or the pharmaceutical composition in the preparation of TNF ⁇ inhibitor drugs.
  • the present invention further relates to the use of the compound, its stereoisomer or pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition in the preparation of a drug for treating an autoimmune disease, wherein the autoimmune disease is preferably selected from rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, spondyloarthritis, plaque psoriasis, septic shock, ankylosing spondylitis, juvenile idiopathic arthritis, hidradenitis suppurativa or uveitis.
  • the autoimmune disease is preferably selected from rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, spondyloarthritis, plaque psoriasis, septic shock, ankylosing
  • the present invention also relates to a method for preventing and/or treating autoimmune diseases, which comprises administering a therapeutically effective dose of the compound, its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, or its pharmaceutical composition to a patient.
  • the autoimmune disease is selected from rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, inflammatory bowel disease, psoriasis, Crohn's disease, ulcerative colitis, psoriasis, spondyloarthritis, plaque psoriasis, septic shock, ankylosing spondylitis, juvenile idiopathic arthritis, hidradenitis suppurativa, uveitis, systemic lupus erythematosus (lupus), axial spondyloarthritis, polymyositis, pemphigus, multiple sclerosis, neuromyelitis optica, primary biliary cholangitis, autoimmune hepatitis, lupus nephritis, Goodpasture's syndrome, autoimmune oophoritis, or autoimmune orchitis.
  • alkyl refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group, which may be optionally substituted with one or more substituents.
  • the alkyl group refers to a straight chain saturated hydrocarbon group having 1 to 20 (C 1-20 ), 1 to 15 (C 1-15 ), 1 to 12 (C 1-12 ), 1 to 10 (C 1-10 ), 1 to 8 (C 1-8 ), 1 to 6 (C 1-6 ) or 1 to 3 (C 1-3 ) carbon atoms, or a branched saturated hydrocarbon group having 3 to 20 (C 3-20 ), 3 to 15 (C 3-15 ), 3 to 12 (C 3-12 ), 3 to 10 (C 3-10 ), 3 to 8 (C 3-8 ) or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • C 1-6 alkyl refers to a linear saturated monovalent hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms or a branched saturated monovalent hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the C 1-6 alkyl contains 1 to 6 (e.g., 1, 2, 3, 4, 5, 6) carbon atoms.
  • Non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 2,3-dimethylbutyl, n-heptyl, 2-methylhexyl, 3-methylhexyl, 4-methylhexyl, 5-methylhexyl,
  • alkylene refers to an alkyl group in which one hydrogen atom is further substituted, wherein “alkyl” is as defined above.
  • alkylene include: methylene ( -CH2- ), ethylene (-( CH2 ) 2- ), propylene (-( CH2 ) 3- ) or butylene (-( CH2 ) 4- ).
  • the alkylene is an optionally substituted alkyl group as described elsewhere herein.
  • alkenyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon double bond and the carbon-carbon double bond can be located at any position within the alkenyl group, and the alkenyl group can be optionally substituted with one or more substituents.
  • the alkenyl group is a straight chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 20 (C 2-20 ), 2 to 15 (C 2-15 ), 2 to 12 (C 2-12 ), 2 to 10 (C 2-10 ), 2 to 8 (C 2- 8 ), 2 to 6 (C 2-6 ) or 2 to 4 (C 2-4 ) carbon atoms, or having 3 to 20 (C 3-20 ), 3 to 15 (C 3-
  • alkenyl as used herein includes both straight-chain and branched alkenyl groups, unless otherwise specified.
  • a C 2-6 alkenyl group refers to a straight-chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the C 2-6 alkenyl group contains 2 to 6 (e.g., 2, 3, 4, 5, 6) carbon atoms.
  • alkenyl groups include: One of ordinary skill in the art will appreciate that the term “alkenyl” may also include groups having "cis” and “trans” configurations, or alternatively, groups having "E” and "Z” configurations.
  • the alkenyl is an optionally substituted alkenyl described elsewhere herein.
  • alkynyl refers to a straight or branched unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing at least one carbon-carbon triple bond, and the carbon-carbon triple bond may be located at any position within the alkynyl group, and the alkynyl group may be optionally substituted with one or more substituents.
  • the alkynyl group is a straight chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 20 (C 2-20 ), 2 to 15 (C 2-15 ), 2 to 12 (C 2-12 ), 2 to 10 (C 2-10 ), 2 to 8 (C 2-8 ), 2 to 6 (C 2-6 ) or 2 to 4 (C 2-4 ) carbon atoms, or a branched unsaturated hydrocarbon group having 3 to 20 (C 3-20 ), 3 to 15 (C 3-15 ), 3 to 12 (C 3-12 ), 3 to 10 (C 3-10 ) , 3 to 8 (C 3-8 ) or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms.
  • alkynyl as used herein includes both straight chain and branched chain alkynyl groups.
  • C2-6 alkynyl refers to a straight chain unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms or a branched unsaturated hydrocarbon group having 3 to 6 carbon atoms.
  • the C2-6 alkynyl contains 2 to 6 (e.g., 2, 3, 4, 5, 6) carbon atoms.
  • Non-limiting examples of alkynyl include:
  • the alkynyl group is an optionally substituted alkynyl group described elsewhere herein.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially unsaturated aliphatic hydrocarbon monocyclic, polycyclic (two or more) cyclic group, which may be optionally substituted by one or more substituents.
  • the cycloalkyl ring contains 3 to 20 (C 3-20 ), 3 to 12 (C 3-12 ), 3 to 8 (C 3-8 ) or 3 to 6 (C 3-6 ) carbon atoms; in one embodiment, the cycloalkyl ring contains 6 to 14 (C 6-14 ) or 7 to 10 (C 7-10 ) carbon atoms; it may contain one or more double bonds, but does not have a completely conjugated ⁇ electron system.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyls include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl or cyclooctyl, etc.; polycyclic cycloalkyls include spirocycloalkyl, fused cycloalkyl and bridged cycloalkyl in one embodiment.
  • the cycloalkyl is an optionally substituted cycloalkyl or a cycloalkyl optionally fused to a heterocyclyl, aryl or heteroaryl group as described elsewhere herein, non-limiting examples of which include indanyl, tetrahydronaphthyl, benzocycloheptanyl, and the like.
  • spirocycloalkyl refers to an aliphatic hydrocarbon polycyclic group in which a carbon atom (called a spiro atom) is shared between single rings, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the spirocycloalkyl contains 5 to 20 (C 5-20 ), 6 to 14 (C 6-14 ) or 7 to 10 (C 7-10 ) (e.g., 7, 8, 9, 10) carbon atoms.
  • the spirocycloalkyl is divided into a monospirocycloalkyl, a bispirocycloalkyl or a polyspirocycloalkyl, and in one embodiment, it is a monospirocycloalkyl and a bispirocycloalkyl. In one embodiment, it is 4 yuan/4 yuan, 3 yuan/5 yuan, 4 yuan/5 yuan, 4 yuan/6 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan monospirocycloalkyl. In one embodiment, the spirocycloalkyl is an optionally substituted spirocycloalkyl described elsewhere herein. Non-limiting examples of spirocycloalkyl include:
  • fused cycloalkyl refers to a full carbon polycyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the fused cycloalkyl comprises 5 to 20 (C 5-20 ), 6 to 14 (C 6-14 ) or 7 to 10 (C 7- 10 ) (e.g., 7, 8, 9, 10) carbon atoms.
  • the number of constituent rings it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl, in one embodiment, a bicyclic or tricyclic, and further in one embodiment, a 3 yuan/5 yuan, 4 yuan/5 yuan, 5 yuan/5 yuan or 5 yuan/6 yuan bicyclic alkyl.
  • the fused cycloalkyl is an optionally substituted fused cycloalkyl described elsewhere herein or a fused cycloalkyl optionally fused to a heterocyclic radical, an aryl or a heteroaryl.
  • fused cycloalkyl include:
  • bridged cycloalkyl refers to a full carbon polycyclic group in which any two rings share two carbon atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the bridged cycloalkyl contains 5 to 20 (C 5-20 ), 6 to 14 (C 6-14 ) or 7 to 10 (C 7-10 ) (e.g., 7, 8, 9, 10) carbon atoms.
  • the bridged cycloalkyl is an optionally substituted bridged cycloalkyl described elsewhere herein.
  • Non-limiting examples of bridged cycloalkyl include:
  • heterocyclyl refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon group, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, boron, phosphorus or sulfur, wherein the nitrogen, phosphorus or sulfur atom may be optionally oxidized, the nitrogen atom may be optionally quaternized, the ring carbon atoms may be optionally substituted by oxygen, but does not include the ring part of -OO-, -OS-, and the remaining ring atoms are carbon, which may contain one or more double bonds, but does not have a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the heterocyclyl contains 3 to 20, 3 to 12, 3 to 8 or 3 to 6 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; in one embodiment, the heterocyclyl contains 3 to 6, 4 to 6, 3 to 8, 3 to 10, 6 to 10 or 7 to 11 ring atoms; in one embodiment, the heterocyclyl contains 3 to 6, 4 to 6, 3 to 8, 3 to 10, 6 to 10 or 7 to 11 ring atoms; In the embodiment of the present invention, heterocyclic radical comprises 3 to 8 (for example 3, 4, 5, 6, 7, 8) ring atoms.
  • monocyclic heterocyclic radical include tetrahydropyrrolyl, azetidinyl, oxetanyl, oxacyclohexane, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrothienyl, dihydroimidazolyl, dihydrofuranyl, dihydropyrazolyl, dihydropyr
  • spiroheterocyclyl refers to a polycyclic heterocyclic group in which one atom (called a spiro atom) is shared between the rings, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, boron, phosphorus or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon, which may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the spiroheterocyclyl contains 5 to 20 or 6 to 14 ring atoms; in one embodiment, it contains 7 to 11 (e.g., 7, 8, 9, 10, 11) ring atoms; according to the number of spiro atoms shared between the rings, the spiroheterocyclyl is divided into a monospiroheterocyclyl, a bispiroheterocyclyl or a polyspiroheterocyclyl; preferably a monospiroheterocyclyl and a bispiroheterocyclyl; in one embodiment, the spiroheterocyclyl is a 4-membered/4-membered, 4-membered/5-membered, 4-membered/6-membered, 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered monospiroheterocyclyl; in one embodiment, the spiroheterocyclyl is an optionally substituted s
  • fused heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which each ring in the system shares a pair of adjacent atoms with other rings in the system, one or more rings may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, boron, phosphorus or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the fused heterocyclic group is a heterocyclic group containing 5 to 20 or 6 to 14 ring atoms, and in one embodiment contains 7 to 10 (e.g., 7, 8, 9, 10) ring atoms; according to the number of constituent rings, it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic group; preferably a bicyclic or tricyclic group; in one embodiment, it is a 5-membered/5-membered or 5-membered/6-membered bicyclic fused heterocyclic group; in one embodiment, the fused heterocyclic group is a fused heterocyclic group described elsewhere herein that is optionally substituted or fused with a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group; non-limiting examples of fused heterocyclic groups include:
  • bridged heterocyclic group refers to a polycyclic heterocyclic group in which any two rings share two atoms that are not directly connected, which may contain one or more double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ electron system, wherein one or more ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, boron, phosphorus or sulfur, and the remaining ring atoms are carbon.
  • the bridged heterocyclic group contains 5 to 20 or 6 to 14 ring atoms; in one embodiment, it contains 7 to 10 (e.g., 7, 8, 9, 10) ring atoms; according to the number of constituent rings, it can be divided into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged heterocyclic group; preferably a bicyclic, tricyclic or tetracyclic group; in one embodiment, it is a bicyclic or tricyclic group; in one embodiment, the bridged heterocyclic group is an optionally substituted bridged heterocyclic group described elsewhere herein; non-limiting examples of bridged heterocyclic groups include:
  • aryl refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (i.e., rings that share adjacent pairs of carbon atoms) group containing at least one conjugated ⁇ electron system, which may be optionally substituted by one or more substituents.
  • the aryl group contains 6 to 20, 6 to 14, or 6 to 10 ring atoms; in one embodiment, the aryl group may further refer to a bicyclic, tricyclic, or tetracyclic ring system, wherein at least one ring is an aromatic ring, and the other rings may be saturated, partially unsaturated carbon rings, or rings containing one or more heteroatoms independently selected from O, S, and N; in one embodiment, the aryl group is selected from a benzo 5-10 membered heteroaryl, a benzo 3-10 membered cycloalkyl, or a benzo 3-10 membered heterocyclyl.
  • the aryl group is selected from a benzo 5-6 membered heteroaryl, a benzo 3-6 membered cycloalkyl, or a benzo 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl group is a heterocyclyl group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms, or sulfur atoms.
  • Non-limiting examples include phenyl, naphthyl, fluorenyl, azulenyl, anthracenyl, phenanthrenyl, pyrenyl, biphenyl, terphenyl, dihydronaphthyl, indenyl, tetrahydronaphthyl (tetralinyl),
  • arylene group refers to a divalent aromatic group formed by further replacing one hydrogen atom of an aromatic group, wherein the arylene group is optionally substituted or unsubstituted, and the aromatic group is as defined above.
  • heteroaryl refers to an optionally substituted monocyclic, polycyclic group or ring system containing at least one aromatic ring, wherein The aromatic ring has one or more heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • the heteroaryl group contains 5 to 20, 5 to 15 or 5 to 10 ring atoms, of which 1 to 4 are heteroatoms; in one embodiment, the heteroaryl group contains 5 or 6 ring atoms; in a specific embodiment, the heteroaryl group may further refer to a bicyclic, tricyclic or tetracyclic ring, wherein at least one ring is an aromatic ring having one or more heteroatoms independently selected from O, S and N, and the other rings may be saturated, partially unsaturated carbocyclic rings or rings containing one or more heteroatoms independently selected from O, S and N.
  • the heteroaryl group is selected from heteroaryl and 6-10 membered aryl, heteroaryl and 3-10 membered cycloalkyl or heteroaryl and 3-10 membered heterocyclyl; further in one embodiment, the heteroaryl group is selected from 5- or 6-membered heteroaryl and 6-10 membered aryl, 5- or 6-membered heteroaryl and 3-6 membered cycloalkyl, 5- or 6-membered heteroaryl and 3-6 membered heterocyclyl, wherein the heterocyclyl group is a heterocyclyl group containing 1-3 nitrogen atoms, oxygen atoms or sulfur atoms.
  • Non-limiting examples include furanyl, imidazolyl, isothiazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, pyrazinyl, pyrazolyl, pyridazinyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrrolyl, thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl, tetrazolyl, triazinyl, triazolyl, benzofuranyl, benzimidazolyl, benzisoxazolyl, benzopyranyl, benzothiadiazolyl, benzothiophenyl, benzothiophenyl, benzotriazolyl, imidazopyridinyl, imidazothiazolyl , indolizinyl, indolyl, indazolyl, isobenzofuranyl, isobenzothiophenyl, isoindolyl, isoquinolyl, nap
  • heteroarylene refers to a divalent heteroaryl group formed by further replacing one hydrogen atom of a cycloalkyl group, wherein the heteroarylene group is optionally substituted or unsubstituted, and the heteroaryl group is as defined above.
  • heteroalkyl refers to a stable straight or branched chain, or cyclic hydrocarbon group, or a combination thereof, consisting of the indicated number of carbon atoms and one or more (in one embodiment, one to three) heteroatoms selected from O, N, Si, and S, and wherein the nitrogen and sulfur atoms are optionally oxidized, and the nitrogen heteroatom may be optionally quaternized.
  • the heteroatoms O, N, and S may be placed at any interior position of the heteroalkyl group.
  • the heteroatom Si may be placed at any position (e.g., interior or terminal position) of the heteroalkyl group, including the position where the alkyl group is attached to the remainder of the molecule.
  • heteroalkyl group is an optionally substituted heteroalkyl group described elsewhere herein. alkyl.
  • alkoxy refers to -O-(alkyl) and -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl or cycloalkyl are as defined above.
  • alkoxy include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy, cyclopentyloxy or cyclohexyloxy.
  • the alkoxy is an optionally substituted alkoxy described elsewhere herein.
  • alkylacyl refers to a -C(O)-alkyl group wherein alkyl is as previously defined.
  • haloalkyl refers to an alkyl group substituted by one or more halogens, wherein the definition of alkyl is the same as above.
  • Non-limiting examples of the haloalkyl group include: trifluoromethyl, -CH 2 CF 3 ,
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group substituted with one or more halogen groups, wherein alkoxy is as defined above.
  • hydroxyalkyl refers to an alkyl group substituted with a hydroxy group, wherein alkyl is as defined above.
  • alkylthio refers to -S-(alkyl) and -S-(unsubstituted cycloalkyl), wherein alkyl or cycloalkyl are as defined above.
  • alkylthio include: methylthio, ethylthio, propylthio, butylthio, cyclopropylthio, cyclobutylthio, cyclopentylthio or cyclohexylthio.
  • the alkylthio is an optionally substituted alkylthio described elsewhere herein.
  • haloalkylthio refers to an alkylthio group substituted by one or more halogens, wherein alkylthio is as defined above.
  • alkenylcarbonyl refers to -C(O)-(alkenyl), wherein alkenyl is as defined above.
  • alkenylcarbonyl include: vinylcarbonyl, propenylcarbonyl, or butenylcarbonyl.
  • the alkenylcarbonyl is an optionally substituted alkenylcarbonyl described elsewhere herein.
  • aminocarbonyl refers to NH2 - C(O)-.
  • alkylaminocarbonyl refers to an aminocarbonyl (NH2 - C(O)-) group in which one or both of the two hydrogen atoms are replaced by an alkyl group, wherein the alkyl group has the same definition as above.
  • alkylamino refers to an amino group in which one or both of the two hydrogen atoms are replaced by an alkyl group, wherein the alkyl group has the same definition as above.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • acetyl refers to -C(O) CH3 .
  • thiol refers to -SH.
  • NaBH(OAc) 3 refers to sodium triacetoxyborohydride.
  • hydrogen includes protons ( 1H ), deuterium ( 2H ), tritium ( 3H ) and/or mixtures thereof.
  • one or more positions occupied by hydrogen in the compound may be enriched with deuterium and/or tritium.
  • isotopically enriched analogs may be prepared by appropriately isotopically labeled starting materials obtained from commercial sources or by known literature procedures.
  • alkyl, alkylene, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, arylene, heteroaryl, heteroarylene, heteroalkyl, alkoxy, alkylthio, hydroxyalkyl, alkenylcarbonyl, aminocarbonyl, alkylaminocarbonyl, alkylamino, alkylacyl may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is selected from one or more of the following groups: alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy, alkylthio, alkylamino, alkylacyl, halogen, thiol, hydroxyl, nitro, cyano, azido, oxime, phosphate, oxo, thio, carboxyl, carboxylate, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, heterocycloalkyloxy, cycloalkylthio or heterocycloalkylthio.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may but need not be present, and the description includes instances where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and instances where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group.
  • linking substituents are described.
  • the Markush variable listed for that group should be understood as a linking group.
  • the Markush group definition for that variable lists “alkyl” or “aryl”, it should be understood that the "alkyl” or “aryl” represents an alkylene group or an arylene group, respectively, that is linked.
  • Substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable in one embodiment. In one embodiment.
  • optionally substituted means that it may be substituted or not substituted, and unless otherwise specified, the type and number of the substituent may be arbitrary on the basis of chemical realization. It goes without saying that the substituent is only in their possible chemical position, and those skilled in the art can determine (by experiment or theory) possible or impossible substitution without paying too much effort. For example, an amino or hydroxyl group with free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom with an unsaturated (such as olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically/pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiologically/pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredient, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” refer to salts of the compounds of the present invention, which are safe and effective when used in mammals and have the desired biological activity.
  • Steps encompass all enantiomerically/diastereomerically/stereomerically pure and enantiomerically/diastereomerically/stereomerically enriched forms of the compounds of the invention.
  • Stepomerically pure refers to a composition comprising one stereoisomer of a compound and being substantially free of another stereoisomer of the compound.
  • a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center will be substantially free of the opposite enantiomer of the compound.
  • a stereomerically pure composition of a compound having two chiral centers will be substantially free of the other diastereomer of the compound.
  • a typical stereomerically pure compound will contain greater than about 80% by weight of one stereoisomer of the compound and less than about 20% by weight of the other stereoisomer of the compound, and greater than about 20% by weight of the other stereoisomer of the compound.
  • the invention relates to a compound having a content of one stereoisomer of the compound greater than about 90% by mass and less than about 10% by mass of another stereoisomer of the compound, a content of one stereoisomer of the compound greater than about 95% by mass and less than about 5% by mass of another stereoisomer of the compound, a content of one stereoisomer of the compound greater than about 97% by mass and less than about 3% by mass of another stereoisomer of the compound, or a content of one stereoisomer of the compound greater than about 99% by mass and less than about 1% by mass of another stereoisomer of the compound.
  • Stepoisomerically enriched refers to a composition comprising greater than about 55% by weight, greater than about 60% by weight, greater than about 70% by weight, or greater than about 80% by weight of one stereoisomer of a compound.
  • Enantiomerically pure refers to a stereomerically pure composition of a compound having one chiral center.
  • enantiomerically enriched refers to a stereomerically enriched composition of a compound having one chiral center.
  • Optically active and “enantiomeric activity” refer to a combination of molecules having an enantiomeric or diastereomeric excess of not less than about 50%, not less than about 70%, not less than about 80%, not less than about 90%, not less than about 91%, not less than about 92%, not less than about 93%, not less than about 94%, not less than about 95%, not less than about 96%, not less than about 97%, not less than about 98%, not less than about 99%, not less than about 99.5%, or not less than about 99.8%.
  • the compound comprises about 95% or more of the desired enantiomer or diastereomer and about 5% or less of the less preferred enantiomer or diastereomer, based on the total weight of the racemate.
  • the prefixes R and S are used to denote the absolute configuration of the molecule with respect to its chiral center. (+) and (-) are used to denote the optical rotation of the compound, i.e., the direction of the plane of polarized light rotated by the optically active compound.
  • the prefix (-) indicates that the compound is levorotatory, i.e., the compound rotates the plane of polarized light to the left or counterclockwise.
  • the prefix (+) indicates that the compound is dextrorotatory, i.e., the compound rotates the plane of polarized light to the right or clockwise.
  • the signs (+) and (-) of the optical rotation have nothing to do with the absolute configuration, R and S, of the molecule.
  • the structure of the compound of the present invention is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS).
  • NMR chemical shift ( ⁇ ) is given in parts per million (ppm).
  • the NMR measurement is performed using a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic spectrometer, the measurement solvents are deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), and the internal standard is tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 deuterated dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS tetramethylsilane
  • LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry
  • Thin layer chromatography silica gel plates use Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plates.
  • the specifications used for TLC are 0.15mm-0.20mm, and the specifications used for thin layer chromatography separation and purification products are 0.4mm-0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and can be purchased on the market, or can be synthesized by or according to methods known in the art.
  • Step 1 Preparation of (1s,3s)-3-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-hydroxy-1-methylcyclobutane-1-carbonitrile
  • reaction solution was extracted with DCM (150 mL x 3), washed with saturated sodium chloride aqueous solution (200 mL x 3), the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography and chiral column separation to obtain the title compound (1.5 g, 10.2%).
  • Example 1 can also be synthesized according to the following steps:
  • Step 3 Preparation of N-((R)-1-(2-bromo-6-(difluoromethoxy)phenyl)but-3-en-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • reaction solution was stirred at 80°C for 12 hours, and after returning to room temperature, the reaction solution was diluted with EA, and the organic phase was washed with saturated sodium chloride aqueous solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (560g, 89%). MS m/z(ESI):447.0[M+H] + .
  • Step 6 Preparation of (R)-3-(2-bromo-6-(difluoromethoxy)phenyl)-3-((5-chloro-2-nitrophenyl)amino)propanal
  • Step 7 Preparation of (4R)-4-(2-bromo-6-(difluoromethoxy)phenyl)-4-((5-chloro-2-nitrophenyl)amino)-2-((trimethylsilyl)oxy)butyronitrile
  • Step 8 Preparation of (1R,3S)-1-(2-bromo-6-(difluoromethoxy)phenyl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-ol
  • Step 9 Preparation of (1R,3r)-1-(2-bromo-6-(difluoromethoxy)phenyl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-amine
  • the above liquid was dissolved in water (20 mL) and THF (100 mL), triphenylphosphine (8.70 g, 33.2 mmol) was added at room temperature, and the reaction solution was stirred at 60°C for 4 hours.
  • Step 10 Preparation of (7R,14R)-11-chloro-1-(difluoromethoxy)-6,7-dihydro-7,14-methylenebenzo[f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazoin-5(14H)-one
  • reaction solution was replaced with dry carbon monoxide three times, the temperature was raised to 130°C and stirred for 12 hours.
  • the reaction solution was diluted with EA and washed with saturated sodium chloride.
  • the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated.
  • Step 11 Preparation of (7R,14R)-11-chloro-1-(difluoromethoxy)-6-((1-fluorocyclopropyl)methyl)-6,7-dihydro-7,14-methylenebenzo[f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazin-5(14H)-one
  • Step 2 Preparation of (R)-N-(1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-(fluoromethyl)cyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 4 Preparation of (7R,14R)-1-(difluoromethoxy)-6-methyl-11-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-6,7-dihydro-7,14-methylenebenzo[f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-5(14H)-one
  • Step 5 Preparation of (R)-N-(1-(5-((7R,14R)-1-(difluoromethoxy)-6-methyl-5-carbonyl-5,6,7,14-tetrahydro-7,14-methylenebenzo[f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-11-yl)pyrimidin-2-yl)-3-(fluoromethyl)cyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 6 Preparation of (7R,14R)-11-(2-(1-amino-3-(fluoromethyl)cyclobutyl)pyrimidin-5-yl)-1-(difluoromethoxy)-6-methyl-6,7-dihydro-7,14-methylenebenzo[f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-5(14H)-one
  • 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazole (10 g, 42.2 mmol) was dissolved in a dry THF (100 mL) solution, LDA (31.6 mL, 63.3 mmol) was added dropwise and stirred for 1 hour, and dry DMF (4.9 mL, 63.3 mmol) was added dropwise and stirred for 1 hour.
  • Step 2 Preparation of (S,E)-N-((5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)methylene)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 3 Preparation of N-((R)-1-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)but-3-en-1-yl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 5 Preparation of (R)-N-(1-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)but-3-en-1-yl)-5-chloro-2-nitroaniline
  • Step 6 Preparation of (R)-3-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)-3-((5-chloro-2-nitrophenyl)amino)propanal
  • Step 7 (4R)-4-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)-4-((5-chloro-2-nitrophenyl)amino)-2-((trimethyl Preparation of (1-(2-((1 ...-((
  • Step 8 Preparation of (1R,3S)-1-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-ol
  • Step 9 Preparation of (1R,3R)-1-(5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxazol-4-yl)-7-chloro-2,3-dihydro-1H-benzo[d]pyrrolo[1,2-a]imidazol-3-amine
  • reaction solution was returned to room temperature, extracted with EtOAc (15 mL x 3), the organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue and PPh 3 (576 mg, 2.2 mmol) were dissolved in a mixed solvent of THF (10 mL) and water (10 mL), and stirred at 60°C for 1 hour.
  • the reaction solution was returned to room temperature, extracted with EtOAc (15 mL x 3), washed with saturated sodium chloride aqueous solution (20 mL x 3), the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated by silica gel column chromatography The title compound (477 mg, 74.2%) was obtained after purification.
  • Step 10 Preparation of (8R,15R)-12-chloro-2,2-difluoro-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • Step 11 Preparation of (8R,15R)-12-chloro-2,2-difluoro-7-methyl-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • reaction solution was extracted with EtOAc (15 mL x 3), washed with saturated sodium chloride aqueous solution (20 mL x 3), the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, concentrated, and the residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (87 mg, 84%).
  • Step 12 Preparation of N-(1-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-methyl-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)cyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • reaction solution was returned to room temperature, extracted with EtOAc (30mL x 3), washed with saturated sodium chloride aqueous solution (20mL x 3), and the organic phase was collected, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated. The residue was separated and purified by silica gel column chromatography to obtain the title compound (100mg, 74.8%).
  • Step 13 Preparation of (8R,15R)-12-(2-(1-aminocyclobutyl)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-7-methyl-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • Step 1 Preparation of (8R,15R)-12-chloro-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazin-6(15H)-one
  • Step 2 Preparation of (8R,15R)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-12-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • Step 3 (1S,3S)-3-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)-3-hydroxy-1-methyl
  • Step 1 Preparation of (8R,15R)-2,2-difluoro-7-methyl-12-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-6(15H)-one
  • Step 2 Preparation of N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-methyl-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)-3-(fluoromethyl)cyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 3 Preparation of (8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-amino-3-(fluoromethyl)cyclobutyl)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-7-methyl-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-6(15H)-one
  • Example 235 The preparation of Example 235 is based on Example 85, and can also be synthesized according to the following steps:
  • Step 1 Preparation of tert-butyl (1-(5-bromopyrimidin-2-yl)cyclopropyl)carbamate
  • Step 2 Preparation of tert-butyl (1-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-methyl-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)cyclopropyl)carbamate
  • Step 3 Preparation of (8R,15R)-12-(2-(1-aminocyclopropyl)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-7-methyl-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • Example 307 The preparation of Example 307 is based on Example 85, and can also be synthesized according to the following steps:
  • Step 6 Preparation of N-(1-(5-((7R,14R)-15-(difluoromethoxy)-6-methyl-5-carbonyl-5,6,7,14-tetrahydro-7,14-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-11-yl)pyrimidin-2-yl)cyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 7 Preparation of (7R,14R)-11-(2-(1-aminocyclobutyl)pyrimidin-5-yl)-15-(difluoromethoxy)-6-methyl-6,7-dihydro-7,14-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':4,5]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-5(14H)-one
  • Example 544 The preparation of Example 544 is based on Example 85, and can also be synthesized according to the following steps:
  • Step 1 Preparation of (8R,15R)-12-(6-acetyl-5-fluoropyridin-3-yl)-2,2-difluoro-7-methyl-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diazacin-6(15H)-one
  • reaction solution was replaced with nitrogen three times and heated to 110°C in a microwave oven for 1 hour.
  • Step 7 Preparation of N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)-3-methoxy-3-methylcyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 8 Preparation of (8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-amino-3-methoxy-3-methylcyclobutyl)pyrimidin-5-yl)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-7,8-dihydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-6(15H)-one
  • Step 1 Preparation of (1s,3s)-3-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-(fluoromethyl)-3-hydroxycyclobutanecarbonitrile
  • n-BuLi 2.5M, 18.9mL was added dropwise to a solution of 5-bromo-2-iodo-pyrimidine (13.45g, 47.20mmol) and 1-(fluoromethyl)-3-carbonylcyclobutanecarbonitrile (5g, 39.33mmol) in DCM (200mL), and the temperature was slowly raised to -10°C (the heating process lasted for 0.5 hours).
  • Step 2 Preparation of (1s,3s)-1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-cyano-3-(fluoromethyl)cyclobutyl 4-methylbenzenesulfonate
  • Step 3 Preparation of (1r,3r)-3-azido-3-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-(fluoromethyl)cyclobutanecarbonitrile
  • Step 4 Preparation of (1r,3r)-3-amino-3-(5-bromopyrimidin-2-yl)-1-(fluoromethyl)cyclobutanecarbonitrile
  • Step 5 Preparation of (1R,3r)-3-amino-3-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)-1-(fluoromethyl)cyclobutane-1-carbonitrile
  • Step 2 Preparation of (S)-N-((1s,3R)-1-(5-bromopyrimidin-2-yl)-3-cyano-3-methylcyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • Step 3 Preparation of N-((1s,3S)-3-cyano-1-(5-((8R,15R)-2,2-difluoro-7-(methyl-d 3 )-6-carbonyl-6,7,8,15-tetrahydro-8,15-methylene[1,3]dioxazolo[4',5':3,4]benzo[1,2-f]benzo[4,5]imidazo[1,2-a][1,4]diacin-12-yl)pyrimidin-2-yl)-3-methylcyclobutyl)-2-methylpropane-2-sulfenamide
  • the compounds of the embodiments of the present invention showed a strong binding effect on the TNF ⁇ protein in the experiment of thermal shift effect on the TNF ⁇ protein and in the experiment of the effect on the binding of the TNF ⁇ protein to the TNFR1 receptor.
  • HepG2 cells were cultured in complete medium at 37°C, 5% CO2 until they were 70% to 90% confluent.
  • IC 50 was calculated by using Graph pad four-parameter log (inhibitor) vs. response--Variable slope (four parameters) to fit the compound concentration and the corresponding inhibition rate and reverse nonlinear fitting.
  • Test Example 2 Detection of the inhibitory effect of the compounds of the present invention on the release of IL-8 from hPBMC stimulated by TNF
  • hPBMC (Saili, XFB-HP010B), PBS (Gibco, 10010023), DMSO (Sigma: D2650), TNFa (MCE: HY-P7085), RPMI1640 medium (Gibco, 22400-105), FBS serum (Gibco, 30067-334), Pen strep double antibody (Gibco, 15140-122), cell culture plate (Corning: 3599), Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA (RD, DY208-05), DuoSet ELISA Ancillary Reagent Kit 2 (RD, DY008B), 1200uL 12-channel electronic pipette (Eppendorf, J51515K)
  • IC 50 was calculated by using XLfit four-parameter log (inhibitor) vs. response--Variable slope (four parameters) to fit the compound concentration and the corresponding inhibition rate and nonlinear fitting.
  • mice were used as test animals to study the pharmacokinetic behavior of the compounds of the present invention in the plasma of mice at a dose of 30 mg/kg after oral administration.
  • Test drugs Compounds of the present invention, homemade.
  • mice Male Balb/C mice were fasted overnight and administered orally at a dose of 30 mg/kg in a volume of 10 mL/kg.
  • Mass spectrometry conditions AB Sciex API 4000 mass spectrometer
  • Liquid A is 0.1% formic acid aqueous solution
  • Liquid B is methanol Flow rate: 1mL/min
  • test compound was prepared into a 10 mM stock solution with DMSO (or other suitable solution) and stored in a -20°C refrigerator until use.
  • Cimetidine, Metoprolol, Erythromycin were prepared into 10 mM stock solutions for later use.
  • Caco-2 cells were purchased from the American Type Culture Collection (ATTC), PBS (Gibco, pH 7.4), HBSS (Thermo Fisher), DMEM medium (Gibco), Lucifer Yellow (Sigma), and HEPES (Solarbio).
  • Caco-2 cells are a type of human colon cancer cell. When cultured in vitro under specific conditions, they can form tight junctions and differentiate into cell layers similar in morphology and function to human small intestinal cells. Because they express multiple types of transporters, an in vitro model for studying drug absorption by small intestinal epithelial cells can be constructed. Using the Caco-2 cell permeability model, drugs are added to the basolateral and basolateral sides of the cell monolayer to measure the bidirectional permeability of the compound. At the same time, because the basolateral side of the cell expresses efflux transporters, the efflux ratio can be used to preliminarily evaluate whether the compound is an efflux substrate.
  • Preparation of compound working solution Preparation of compound working solution: Add 1 ⁇ L of compound stock solution to 999 ⁇ L of fluorescent yellow working solution, the final concentration is 10 ⁇ M. According to the properties of the compound, the configuration ratio can be adjusted appropriately to adjust the final concentration. Preparation of control compound working solution: Keep the same preparation process as the compound.
  • reaction stop solution dilute the internal standard with acetonitrile (or other suitable solution) to make the stop solution and store it in a refrigerator at 2-8°C.
  • Mobile phase A: 0.1% formic acid in water; B: 0.1% formic acid in acetonitrile
  • Washing gradient 0 ⁇ 0.7min 5%A to 95%A, 1.2 ⁇ 1.5min 95%A to 5%A;
  • Ion source electrospray ionization source (ESI); drying gas: N2, temperature 420°C; electrospray voltage: 5500V;
  • Detection method positive ion detection; Scanning method: reaction monitoring (MRM) method;
  • the in vivo efficacy of the compounds was evaluated in a collagen antibody-induced arthritis model in mice.
  • mice 8-10 weeks old, ⁇ , were purchased from the Experimental Animal Management Department of Shanghai Institute of Family Planning Science.
  • test drug was administered (administration method: oral administration; administration volume: 10 mL/kg; administration frequency: QD/BID; administration cycle: 7 days; solvent: 0.5% CMC-Na/1% Tween);
  • mice were weighed and their paws were scored for CAIA arthritis every day (scoring from D2 to D7); CAIA clinical scoring criteria (the total score is the sum of the four paws, with a total score of 0-16)
  • TGI (%) [1-(mean arthritis score at the end of a compound administration group/mean arthritis score at the end of a vehicle control group)] ⁇ 100%.
  • the compounds of the present invention can effectively improve arthritis symptoms, and the animals have good tolerance at the therapeutic dose.
  • Oral administration of the compounds of the present invention (30 mg/kg, BID) has a relative therapeutic rate of 55% to 95% according to the D7 score, and the relative therapeutic rate of some compounds is 70% to 90%.
  • Experimental drugs compounds of the present invention, homemade, Alamethicin (Abcam), 7-Hydroxycoumarin (Sigma), liver microsomes (XenoTech, Shanghai Quanyang Biotechnology Co., Ltd.), phosphate buffer (Gibco, Lot#SLBS7904 and Lot#SLBR3106V, pH 7.4), NADPH (reduced nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, Shanghai BiDe Pharmaceutical Technology Co., Ltd.), UDPGA (Sigma), Alamethicin (Abcam), methanol (Merck), acetonitrile (Merck).
  • the compound of the present invention is prepared into a 10 mM stock solution with DMSO (or other suitable solution) and stored in a -20°C refrigerator until use.
  • Control compound 7-Hydroxycoumarin was prepared as a 10 mM stock solution for use.
  • buffer solution 4.01 mL of 1M K 2 HPO 4 ⁇ 3H 2 O (AR grade) and 0.99 mL of 1M KH 2 PO 4 (AR grade) were dissolved in ultrapure water and the volume was adjusted to 50 mL to prepare a phosphate buffer solution with a final concentration of 100 mM.
  • Preparation of compound working solution Add 2 ⁇ L of compound stock solution to 998 ⁇ L of phosphate buffer, with a final concentration of 20 ⁇ M. Depending on the properties of the compound, the configuration ratio can be adjusted appropriately to adjust the final concentration.
  • Preparation of working solution of control compound keep the same preparation process as that of the compound.
  • liver microsome working solution 156.3 ⁇ L 20 mg/mL microsomes, dilute to 5 mL with 100 mM phosphate buffer, mix well, the final concentration is 0.625 mg/mL.
  • NADPH and UDPGA weigh 33.3 mg of NADPH and 25.8 mg of UDPGA, add 2 mL of 100 mM phosphate buffer, and the final concentration of both is 20 mM.
  • reaction stop solution dilute the internal standard with acetonitrile (or other suitable solution) to make the stop solution and store it in a refrigerator at 2-8°C.
  • Ion source electrospray ionization source (ESI); drying gas: N2, temperature 500°C;
  • the original data is calculated according to the following formula:
  • Residual rate % peak area ratio of compound to internal standard at any time point / peak area ratio of compound to internal standard at 0 minutes ⁇ 100

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Abstract

本发明涉及五环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用。特别地，本发明涉及化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为抑制剂在治疗自身免疫性疾病的用途。

Description

五环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
本申请要求申请日为2023年6月9日的中国专利申请2023106854531的优先权；申请日为2023年8月3日的中国专利申请2023109762160的优先权；申请日为2023年9月8日的中国专利申请202311166031X的优先权；申请日为2023年10月25日的中国专利申请2023113970823的优先权；申请日为2023年12月22日的中国专利申请2023117906239的优先权；申请日为2024年1月3日的中国专利申请2024100101006的优先权；申请日为2024年2月1日的中国专利申请2024101491076的优先权；申请日为2024年4月17日的中国专利申请2024104680239的优先权。本申请引用上述中国专利申请的全文。
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种五环类衍生物抑制剂及其制备方法和应用。
背景技术
TNFα是肿瘤坏死因子(TNF)超家族蛋白的成员，由巨噬细胞和单核细胞产生的促炎细胞因子，参与正常炎症反应和免疫反应，并驱动其他细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)和白细胞介素-6(IL-6)的表达。它具有促炎和免疫调节功能，被认为是一种多效细胞因子。TNFα作为一种膜结合前体(mTNF)表达，需要TNFα转化酶切割，以可溶性细胞因子(sTNF)的形式释放。mTNFα和sTNFα是具有生物活性的对称性三聚体蛋白，并通过两个单独的肿瘤坏死因子受体1(TNFR1)和肿瘤坏死因子受体2(TNFR2)发出信号。
TNFR1普遍表达，主要促进TNF诱导的炎症反应，而TNFR2表达仅限于免疫细胞，维持局部免疫稳态。TNFR1信号通路使用典型核因子-κB(NF-κB)和丝裂原活化蛋白激酶(MAP激酶)途径传递促炎信号。相反，TNFR2通过非典型NF-κB通路发出信号，TNFR2的激活对Treg细胞的增殖、存活和谱系稳定性以及胸腺Treg细胞发育非常重要，并与免疫调节有关。在生理浓度下，sTNF激活TNFR1，但不激活TNFR2，而mTNF可以激活两种受体。
TNFα与慢性炎症性疾病的发展有关，如类风湿关节炎(RA)，炎症性肠病(IBD)，牛皮癣，银屑病关节炎(PsA)，强直性脊柱炎和特定类型的幼年特发性关节炎(JIA)。RA是一种常见的慢性炎症性疾病，全球患病率为0.51％。这是一种复杂的自身免疫性疾病，涉及多种有助于驱动关节慢性炎症的炎症介质，如TNF、IL-6和IL-1以及免疫细胞(T细胞、B细胞、单核细胞和巨噬细胞)。风湿性关节炎可导致累积性关节损伤和不可逆的残疾，但也可导致关节外表现，如类风湿结节、肺受累或血管炎，以及其他系统性共病。目前RA的药物治疗是对症药物，如非甾体抗炎药(NSAIDs)和靶向疾病修饰的药物，被称为疾病修饰抗风湿药物(DMARDs)，由小分子和生物制剂组成。疾病改善旨在改善患者的疾病体征和症状，并通过 抑制软骨和骨骼结构损伤的进展来恢复身体功能。
TNF-α抑制剂如英夫利昔单抗、阿达木单抗、依那西普单抗、戈利木单抗和培塞利珠单抗等开创了风湿免疫治疗新时代，已成为治疗风湿免疫疾病最有力的武器之一，得到国内国际权威指南的一致推荐。抗TNF-α生物制剂目前已成功用于RA、JIA、PsA、强直性脊柱炎、牛皮癣和IBD的临床治疗，尤其是克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。抗TNF-α生物制剂已经彻底改变了RA的治疗，尽管取得了巨大的成功，但RA的疾病缓解率仍然相当低，只有25％的患者达到缓解。此外，也有报道在抗TNF-α联合甲氨蝶呤治疗6个月，只有25％的患者达到低疾病活动性(LDA)。抗TNF-α生物制剂的其他局限性包括不良反应的发生，如机会性感染，潜伏结核病的重新激活和特定恶性肿瘤的风险增加(如淋巴瘤)，以及对药物本身的免疫原性导致抗药物抗体(ADA)的发展，这都可能限制其疗效。生物制剂成本高和需静脉注射，对临床的广泛使用产生了巨大障碍。
到目前为止，尚无上市的TNFα小分子抑制剂，所以对口服TNFα小分子抑制剂药物具有高度临床需求。本项目研究目的是开发用于治疗风湿性免疫疾病，具有高特异性、安全有效的口服TNFα小分子抑制剂。
TNFα小分子抑制剂已有专利报道，如：WO2016050975A1、WO2018167176、WO2018197503、WO2020084008(Sanofi)，目前进展最快的SAR-441566处于临床I期，其他的均在临床前开发阶段。本发明需要开发可口服的TNFα小分子抑制剂。
发明内容
本发明提供了一种如通式(I)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；环A选自C3-8环烷基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧 基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，所述的环A选自C3-6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明某些实施方案中，所述的化合物如式(I-1)所示：
在本发明某些实施方案中，所述的化合物如式(I-2-1)所示。
R4选自C3-8环烷基或-(CH2)m10Ra10，所述的C3-8环烷基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra10各自独立地选自氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；m10选自1、2、3、4、5或6；
优选地，R4选自乙基、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
更优选地，R4选自乙基、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
在本发明某些实施方案中，所述的化合物如式(I-2-2)、式(I-2-3)、式(I-2-4)或式(I-2-1-1)所示：
本发明提供一种如通式(I-C)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中，M11选自C或N；M12选自C或N；
环Het选自含有1、2、3、4个N原子的5-10元杂芳基，优选含有1、2、3、4个N原子的9-10元杂芳基，更优选
L选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、 硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；L优选键、亚甲基、 SO(＝NH)、SO2、COO或CONH；
环A选自不存在、C3-10环烷基、3-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B选自不存在、C3-10环烷基、5-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环B’选自苯基或6元杂芳基；
环C选自不存在、C3-10环烷基、5-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环C’选自苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷 氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1’OR’a1、-(CH2)m2’C(O)R’a2、-(CH2)m3’NHC(O)R’a3、-(CH2)m4’C(O)NHR’a4、-(CH2)m5’NR’a5R’a6、-(CH2)m6’S(O)m7’R’a7、-(CH2)m8’S(O)2NHR’a8、-(CH2)m9’NHS(O)2R’a9、-(CH2)m10’R’a10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一 个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9、-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R10-1和R10-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、R’a1、R’a2、R’a3、R’a4、R’a5、R’a6、 R’a7、R’a8、R’a9和R’a10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；a为1、2或3；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m1’、m2’、m3’、m4’、m5’、m6’、m8’、m9’和m10’各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m7和m7’各自独立地选自0、1、2或3。
本发明提供一种通式(I-B)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐
L选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；L优选键、亚甲基、 SO(＝NH)、SO2、COO或CONH；
环A选自不存在、C3-10环烷基、3-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B选自不存在、C3-10环烷基、5-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环B’选自苯基或6元杂芳基；
环C选自不存在、C3-10环烷基、5-10元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环C’选自苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1’OR’a1、-(CH2)m2’C(O)R’a2、-(CH2)m3’NHC(O)R’a3、-(CH2)m4’C(O)NHR’a4、-(CH2)m5’NR’a5R’a6、-(CH2)m6’S(O)m7’R’a7、-(CH2)m8’S(O)2NHR’a8、-(CH2)m9’NHS(O)2R’a9、-(CH2)m10’R’a10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1- 6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9、-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R10-1和R10-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、R’a1、R’a2、R’a3、R’a4、R’a5、R’a6、R’a7、R’a8、R’a9和R’a10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳 基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；a为1、2或3；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m1’、m2’、m3’、m4’、m5’、m6’、m8’、m9’和m10’各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m7和m7’各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方式中，L为键，环A为不存在，为
在本发明某些实施方式中，中，R2为环C’和/或环C中的任意取代基。
在本发明某些实施方式中，环C选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。
在本发明某些实施方式中，环C’选自6元杂芳基，优选嘧啶基或吡啶基，优选
本发明还提供了如式(A)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
M1选自N或CH；
M13和M14各自独立地选自C或N；
M15和M16各自独立地选自CH或N；
L选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，L选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
环A存在或不存在，存在时选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；更优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B存在，且选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、 -(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代 烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧 基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；R8优选氧代基；
R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；R9-1和R9-2优选氢；
或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷 氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9和m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3；
a为1、2或3；a优选1。
在本发明某些实施方案中，M13选自N；M14选自C；M15选自CH；M16选自N。在本发明某些实施方案中，M13选自C；M14选自N；M15选自CH；M16选自N。在本发明某些实施方案中，M13选自C；M14选自N；M15选自N；M16选自N。在本发明某些实施方案中，M13选自N；M14选自C；M15选自CH；M16选自CH。
本发明还提供了如通式(I-A)、通式(I-A-1)或通式(I-A-2)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；
L选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1- 6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
环A存在或不存在，存在时选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B存在或不存在，存在时选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R’2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1’OR’a1、-(CH2)m2’C(O)R’a2、-(CH2)m3’NHC(O)R’a3、-(CH2)m4’C(O)NHR’a4、-(CH2)m5’NR’a5R’a6、-(CH2)m6’S(O)m7’R’a7、-(CH2)m8’S(O)2NHR’a8、-(CH2)m9’NHS(O)2R’a9、-(CH2)m10’R’a10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R’2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、R’a1、R’a2、R’a3、R’a4、R’a5、R’a6、R’a7、R’a8、R’a9和R’a10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘 代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；a为1、2或3；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m1’、m2’、m3’、m4’、m5’、m6’、m8’、m9’和m10’各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
m7和m7’各自独立地选自0、1、2或3。
本发明还提供了一种如通式(II)或通式(II-1)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5- 10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取 代；
R’2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1’OR’a1、-(CH2)m2’C(O)R’a2、-(CH2)m3’NHC(O)R’a3、-(CH2)m4’C(O)NHR’a4、-(CH2)m5’NR’a5R’a6、-(CH2)m6’S(O)m7’R’a7、-(CH2)m8’S(O)2NHR’a8、-(CH2)m9’NHS(O)2R’a9、-(CH2)m10’R’a10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R’2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、- (CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、R’a1、R’a2、R’a3、R’a4、R’a5、R’a6、R’a7、R’a8、R’a9和R’a10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂 芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m1’、m2’、m3’、m4’、m5’、m6’、m8’、m9’和m10’各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7和m7’各自独立地选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，所述的环A选自C3-6环烷基或3-8元杂环基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
优选地，所述的环A选自C3-6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
在本发明的某些实施方案中，为
在本发明的某些实施方案中，选自
在本发明的某些实施方案中，选自
在本发明的某些实施方案中，选自
在本发明的某些实施方案中，所述的环B选自C3-6环烷基或5-6元杂环基，优选为 更优选为
在本发明的某些实施方案中，所述的如式(II)所示化合物如式(II-1)所示：
其中，
为单键或双键；
M2为CH、CH2、N、NH、O或S；
M3为CH2、NH、O或S；
v为0、1、2或3。
本发明还提供了如式(II-2)或式(II-2-1)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：
R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地 可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6 烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明某些实施方式中，选自
本发明还提供了一种如通式(III)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
本发明还提供了一种如通式(IV)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；M4选自N或C；M5选自N或C；
环C选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧 基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，环C选自C3-6环烷基、5-6元杂环基或5-6元杂芳基；优选为
本发明还提供了一种如通式(V)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；M6选自N或C；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环D选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6 烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，环D选自5-6元杂芳基；优选为
在本发明的某些实施方案中，选自
本发明还提供了一种如通式(VI)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环E选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、 C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、 -(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3- 8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；p为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明的某些实施方案中，所述的环E选自C3-6环烷基，优选为环丙基或环丁基。在本发明的某些实施方案中，所述的环A选自5-6元杂芳基、C3-8环烷基或3-8元杂环基。在本发明的某些实施方案中，所述的环A选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁二唑基、三氮唑基、 在本发明的某些实施方案中，所述的环A选自C3-6环烷基或3-8元杂环基，优选为环丙基、环丁基、环戊基、环己基、
本发明还提供了一种如通式(IV-1)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，
M1选自N或CH；M4选自N或C；M5选自N或C；
环B选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环C选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为0、1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；u为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
本发明还提供了一种如通式(VII)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：M1选自N或CH；环A选自C3-8环烷基；
环F存在或者不存在，存在时选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；其中所述的C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
所述的环F优选5-6元杂芳基，具体优选吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑或异噻唑。
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、 -(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
或者两个R5连接形成一个C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳，所述的C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨 基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；v为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
本发明还涉及一种如通式(VIII)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中：M1选自N或CH；
环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环G存在或者不存在，存在时选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，其中所述的C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3，-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、 C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、 C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3- 8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；w为0、1、2、3或4；v为0、1、2、3或4；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，通式(VIII)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环G选自5-6元杂环基或5-6元杂芳基；5-6元杂环基优选：
5-6元杂芳基优选吡唑基、噻唑基、噁唑基、噻二唑、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、异噁唑或异噻唑。
本发明还涉及一种如通式(I-D)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
其中，M1选自N或CH；
L选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1- 6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
环A存在或不存在，存在时选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基；
环B存在或不存在，存在时选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
环C”选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；
R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代 烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地 可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或 5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
x为1、2、3、4或5；y为0、1或2；z为0、1、2或3；u为0、1、2、3或4；w为0、1、2、3或4；a为1、2或3；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9和m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7独立地选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，通式(I-D)中，L为键。
在本发明某些实施方案中，通式(I-A)、(I-A-1)和(I-A-2)中，L为键。
在本发明某些实施方案中，R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9、-(CH2)m10Ra10、-(CH2)m11C(O)ORa11、(CH2)m12OC(O)Ra12或-(CH2)m13N3，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基， 所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9、Ra10、Ra11和Ra12各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R1各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、＝CR'1- 1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9、-(CH2)m10Ra10、-(CH2)m11C(O)ORa11、(CH2)m12OC(O)Ra12或-(CH2)m13N3，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一 个或多个取代；
上述CH2中的H可以任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基取代；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10、m11、m12和m13各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7独立地选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1- 3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3- 6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9、m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，R1独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2- 4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、ORa11、NRa31Ra41、-CH2-ORa11、-CH2-Ra21、-CH2-NRa31Ra41、Ra51CO、Ra51SO2、Ra51CONH、Ra51NHCO、Ra51SO2NH、Ra51NHSO2、＝CHF、＝CF2，其中所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1- 3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6 元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选进一步被氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra11、Ra21、Ra31、Ra41和Ra51各自独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，其中所述的C1- 3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选进一步被氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明某些实施方案中，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R1独立地选自氢、羟基、甲基、-CH2F、氰基、环丙基、-CH2-环丙基或氨基。
在本发明某些实施方案中，R1各自独立地选自H、D、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙炔基、丙炔基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、NH2、OH、CN、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CD3、N3、COOCH3、OCOCH3、NHCOCH3、CONHCH3、COCH3、COCF3、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、SO2CH2CH3、NHSO2CH2CH3、SO2NHCH2CH3、F、Cl、OCF3、CH2OCF3、＝CF2、＝CHF、＝CHCN、CH2CN、CH2OH、
在本发明某些实施方案中，R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢或氟。
在本发明某些实施方案中，R'1-1和R'1-2各自独立地选自：氢、氟、甲基或乙基。在本发明某些实施方案中，R'1-3独立地选自：氢或甲基。
在本发明某些实施方案中，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6- 10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明某些实施方案中，R1-1、R1-2和R1-3各自独立地选自H、D、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙炔基、丙炔基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、NH2、OH、CN、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CD3、N3、COOCH3、OCOCH3、NHCOCH3、CONHCH3、COCH3、COCF3、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、SO2CH2CH3、NHSO2CH2CH3、SO2NHCH2CH3、F、Cl、OCF3、CH2OCF3、CH2CN、 CH2OH、
在本发明某些实施方案中，R6-1和R6-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6- 10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R6-1和R6-2各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基，更优选卤素，更优选氟。
在本发明某些实施方案中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1’OR’a1、-(CH2)m2’C(O)R’a2、-(CH2)m3’NHC(O)R’a3、-(CH2)m4’C(O)NHR’a4、-(CH2)m5’NR’a5R’a6、-(CH2)m6’S(O)m7’R’a7、-(CH2)m8’S(O)2NHR’a8、-(CH2)m9’NHS(O)2R’a9、-(CH2)m10’R’a10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
R’a1、R’a2、R’a3、R’a4、R’a5、R’a6、R’a7、R’a8、R’a9和R’a10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环 烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
m1’、m2’、m3’、m4’、m5’、m6’、m8’、m9’和m10’各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；m7’选自0、1、2或3。
在本发明某些实施方案中，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R2选自氢。
在本发明某些实施方案中，R’2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)OR’a11或OR’a11，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
R’a11独立地选自氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，其中所述的C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基任选进一步被氢、卤素、氨基、氰基、羟基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明某些实施方案中，R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10 芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R3选自氢。
在本发明某些实施方案中，R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R4选自甲基、乙基、-CD3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、 优选地，R4选自甲基、乙基、-CH2CHF2、-CH2CH2F、 在本发明某些实施方案中，R4选自COCH3。
在本发明某些实施方案中，R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、氰基、环丙基、或吡唑基；优选地，R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、氰基、环丙基、或吡唑基；优选地，R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、氰基、环丙基或
在本发明某些实施方案中，R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R6独立地选自氢或氟。
在本发明某些实施方案中，R7独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6 元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1- 3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R7独立地选自氢或氟。
在本发明某些实施方案中，R8选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
优选地，R8选自氧代基、硫代基、C1-3烷基、C1-3氘代烷基或C1-3卤代烷基。
在本发明某些实施方案中，R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1- 3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3 卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代。
在本发明某些实施方案中，中，环B’选自苯基或5-6元杂芳基，优选地，B’选自苯基、吡啶基，环B选自C5-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基。在本发明优选的实施方式中，中，B’选自苯基、吡啶基，B选自C5-6环烷基、5-6元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；进一步优选苯基、吡啶基、萘基、 在本发明某些实施方案中，选自
在本发明某些实施方案中，选自其中，M4选自C，M5选自C；优选 优选
在本发明某些实施方案中，环C”选自5元杂芳基并5元杂芳基、5元杂芳基并6元杂芳基、6元杂芳基并6元杂芳基，更优选
在本发明某些实施方案中，选自在本发明某些实施方案中，环C’选自6元杂芳基，优选嘧啶基或吡啶基，优选
本发明还提供一种式(INT)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
其中，
Rint选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
M1、M13、M14、M15、环B、R3、R4、R5、R6、R8、R9-1、R9-2、u、w、z和a的定义如上所述。
本发明还提供一种式(A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，将式(INT-1)和式(INT)所示化合物进行反应，制备得到式(II)所示的化合物，
其中，Rint选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
Rint1选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
优选地，所述反应在碱和催化剂存在下进行，所述碱为有机碱或无机碱，所述催化剂为钯催化剂；
M1、M13、M14、M15、M16、环A、环B、L、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9-1、R9-2、x、y、z、u、w和a的定义如上所述。
本发明进一步涉及一种药用组合物，其包括治疗有效剂量的所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，在组合物中所占的重量百分比为0.1％～95％，优选0.5％～85％，更优选1％～60％，进一步优选10％～50％，更进一步优选15-40％，更进一步优选20-30％，更进一步优选20-25％(以药物组合物总重计)。
在本发明的某些实施方案中，所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的给药剂量为1mg-1000mg，例如，1mg、5mg、10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg、150mg、200mg、250mg、300mg、350mg、400mg、450mg、500mg、550mg、600mg、650mg、700mg、750mg、800mg、850mg、900mg、950mg、1000mg(或者它们之间的任意整数)。
本发明进一步涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或所述的药物组合物在制备TNFα抑制剂药物中的应用。
本发明进一步涉及所述化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用，其中所述自身免疫性疾病优选选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、脊柱关节炎、斑块性银屑病、感染性休克、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎或葡萄膜炎。
本发明还涉及一种治疗预防和/或治疗自身免疫性疾病的方法，其包括向患者施用治疗有效剂量的所述的化合物其立体异构体或其药学上可接受的盐，或其药物组合物。
在本发明的某些实施方案中，所述自身免疫性疾病选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、脊柱关节炎、斑块性银屑病、感染性休克、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮(狼疮)、中轴型脊椎关节炎、多发性肌炎、天疱疮、多发性硬化症、视神经脊髓炎、原发性胆道胆管炎、自身免疫性肝炎、狼疮性肾炎、肺出血-肾炎综合征、自身免疫性卵巢炎或自身免疫性睾丸炎。
发明的详细说明
除非有相反陈述，此处所用的所有技术和科学术语通常与本领域普通技术人员的一般理解具有相同的含义，具体而言，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
术语“烷基”指直链或支链的饱和脂肪族烃基团，所述烷基可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，烷基是指具有1至20(C1-20)、1至15(C1-15)、1至12(C1-12)、1至10(C1-10)、1至8(C1-8)、1至6(C1-6)或1至3(C1-3)个碳原子的直链饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3-15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链饱和烃基。此处所用的直链C1-6烷基和带支链C3-6烷基基团也称为“低级烷基”。例如，C1-6烷基指具有1至6个碳原子的线性饱和单价烃基或者具有3至6个碳原子的带支链饱和单价烃基。在一个实施方式中，所述C1-6烷基含有1至6个(例如1个、2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基、正壬基、2-甲基-2-乙基己基、2-甲基-3-乙基己基、2,2-二乙基戊基、正癸基、3,3-二乙基己基、2,2-二乙基己基及其各种支链异构体等。在一个实施方式中，该烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“亚烷基”是指烷基的一个氢原子进一步被取代，其中“烷基”的定义同前所述。“亚烷基”的非限制性实例包括：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-(CH2)2-)、亚丙基(-(CH2)3-)或亚丁基(-(CH2)4-)。在一个实施方式中，该亚烷基是本文别处描述的任选地取代的烷基。
术语“烯基”指直链或支链的不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳双键且碳碳双键可以位于烯基内的任何位置，所述烯基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，烯基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2- 8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3- 15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“烯基”同时包括了直链和带支链的烯基。例如，C2-6烯基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6烯基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。烯基的非限制性实例包括： 本领域普通技术人员可以理解，术语“烯基”还可包括具有“顺式”和“反式”构型的基团，或者替代性地，“E”和“Z”构型的基团。在一个实施方式中，该烯基是本文别处描述的任选地取代的烯基。
术语“炔基”指直链或支链不饱和脂肪族烃基团，其含有至少一个碳碳三键且碳碳三键可以位于炔基内的任何位置，所述炔基可任选地被一个或多个取代基所取代。在特定的实施方式中，炔基是具有2至20(C2-20)、2至15(C2-15)、2至12(C2-12)、2至10(C2-10)、2至8(C2- 8)、2至6(C2-6)或2至4(C2-4)个碳原子的直链不饱和烃基，或者具有3至20(C3-20)、3至15(C3- 15)、3至12(C3-12)、3至10(C3-10)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子的带支链不饱和烃基。除非另行指明，此处所用的术语“炔基”同时包括了直链和带支链的炔基。例如，C2-6炔基指具有2至6个碳原子的直链不饱和烃基或者具有3至6个碳原子的带支链不饱和烃基。在一个实施方式中，所述C2-6炔基含有2至6个(例如2个、3个、4个、5个、6个)碳原子。炔基的非限制性实例包括：在一个实施方式中，该炔基是本文别处描述的任选地取代的炔基。
术语“环烷基”指饱和或部分不饱和的脂肪烃单环、多环(两个及以上)环状基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，环烷基环包含3至20(C3-20)、3至12(C3-12)、3至8(C3-8)或3至6(C3-6)个碳原子；在一个实施方式中，环烷基环包含6至14(C6- 14)或7至10(C7-10)个碳原子；其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基或环辛基等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基在一个实施方式中。在一个实施方式中，该环烷基是本文别处描述的任选地取代的环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的环烷基，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
术语“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的脂肪烃多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，螺环烷基包含5至20(C5-20)、6至14(C6-14)或7至10(C7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，在一个实施方式中为单螺环烷基和双螺环烷基。在一个实施方式中为4元/4元、3元/5元、 4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺环烷基。在一个实施方式中，该螺环烷基是本文别处描述的任选地取代的螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
术语“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，稠环烷基包含5至20(C5-20)、6至14(C6-14)或7至10(C7- 10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，在一个实施方式中为双环或三环，进一步在一个实施方式中为3元/5元、4元/5元、5元/5元或5元/6元双环烷基。在一个实施方式中，该稠环烷基是本文别处描述的任选地取代的稠环烷基或任选与杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠环烷基。稠环烷基的非限制性实例包括：
术语“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定的实施方式中，桥环烷基包含5至20(C5-20)、6至14(C6-14)或7至10(C7-10)(例如7个、8个、9个、10个)个碳原子。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，优选双环或三环。在一个实施方式中，该桥环烷基是本文别处描述的任选地取代的桥环烷基。桥环烷基的非限制性实例包括：
术语“杂环基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其中该氮、磷或硫原子可被任选地氧化，氮原子可被任选地季铵化，环碳原子可任选地被氧取代，但不包括-O-O-、-O-S-的环部分，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但不具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，杂环基包含3至20、3至12、3至8或3至6个环原子，其中1～4个是杂原子；在一个实施方式中，杂环基包含3至6、4至6、3至8、3至10、6至10或7至11个环原子；在一个实施 方式中，杂环基包含3至8个(例如3个、4个、5个、6个、7个、8个)环原子。单环杂环基的非限制性实例包括四氢吡咯基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、氧杂环己烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢咪唑基、二氢呋喃基、二氢吡唑基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基和吡喃基等。多环杂环基包括螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。在一个实施方式中，所述的杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或者通过环上的任意两个或者两个以上的原子与其他环烷基、杂环基、芳基和杂芳基进一步并环连接的杂环基。
术语“螺杂环基”指环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。在特定实施方式中，螺杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至11个(例如7个、8个、9个、10个、11个)个环原子；根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基；优选单螺杂环基和双螺杂环基；在一个实施方式中，螺杂环基为4元/4元、4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元单螺杂环基；在一个实施方式中，该螺杂环基是本文别处描述的任选地取代的螺杂环基；螺杂环基的非限制性实例包括：
术语“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定实施方式中，稠杂环基为包含5至20或6至14个环原子，在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基；优选双环或三环；在一个实施方式中为5元/5元或5元/6元双环稠杂环基；在一个实施方式中，该稠杂环基是本文别处描述的任选地取代的，或可与环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合的稠杂环基；稠杂环基的非限制性实例包括：

术语“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，其可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个环原子为选自氮、氧、硼、磷或硫的杂原子，其余环原子为碳。在特定的实施方式中，桥杂环基包含5至20或6至14个环原子；在一个实施方式中包含7至10个(例如7个、8个、9个、10个)环原子；根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基；优选双环、三环或四环；在一个实施方式中为双环或三环；在一个实施方式中，该桥杂环基是本文别处描述的任选地取代的桥杂环基；桥杂环基的非限制性实例包括：
术语“芳基”指至少含有一个具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。在特定的实施方式中，芳基包含6至20个、6至14个或6至10个环原子；在一个实施方式中，芳基可以进一步指双环、三环或四环的环系统，其中至少一个环是芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环；在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-10元杂芳基、苯并3-10元环烷基或苯并3-10元杂环基。在一个实施方式中，所述芳基选自苯并5-6元杂芳基、苯并3-6元环烷基或苯并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括苯基、萘基、芴基、甘菊环基、蒽基、菲基、芘基、联苯基、三联苯基、二氢萘基、茚基、四氢萘基(萘满基)、
术语“亚芳基”是指芳基的一个氢原子进一步被取代形成的二价芳基，其中，亚芳基是任选取代的或非取代的，芳基定义如上所述。
术语“杂芳基”指包含至少一个芳香族环的任选地取代的单环、多环基团或环系统，其中 该芳香族环具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子。在特定的实施方式中，杂芳基包含5至20个、5至15个或者5至10个环原子，其中1至4个为杂原子；在一个实施方式中，杂芳基包含5个或6个环原子；在特定的实施方式中，杂芳基可以进一步指双环、三环或四环状环，其中至少含有一个环是具有一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的芳香族环，其他的环可以是饱和的、部分不饱和的碳环或包含一个或多个独立选自O、S和N的杂原子的环。在一个实施方式中，所述杂芳基选自杂芳基并6-10元芳基、杂芳基并3-10元环烷基或杂芳基并3-10元杂环基；进一步在一个实施方式中，所述杂芳基选自5元或6元杂芳基并6-10元芳基、5元或6元杂芳基并3-6元环烷基、5元或6元杂芳基并3-6元杂环基，其中杂环基为含1-3个氮原子、氧原子或硫原子的杂环基。其非限制性实例包括：呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、四唑基、三嗪基、三唑基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯并噻吩基、苯并三唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻吩基、异吲哚基、异喹啉基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基、噻吩并吡啶基、吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、联苯并呋喃基、菲咯啉基、菲啶基、吩吡嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、呫吨基、
术语“亚杂芳基”是指环烷基的一个氢原子进一步被取代形成的二价杂芳基，其中，亚杂芳基是任选取代的或非取代的，杂芳基定义如上所述。
术语“杂烷基”指稳定的直链或支链，或者环状的烃基，或其组合，其由所示数量的碳原子和选自O、N、Si和S的一个或多个(在一个实施方式中为一至三个)杂原子组成，且其中氮和硫原子任选地被氧化，该氮杂原子可任选地被季铵化。在一个实施方式中，杂原子O、N和S可被放在杂烷基基团的任意内部位置。在一个实施方式中，杂原子Si可被放在杂烷基基团的任意位置(例如，内部或末端位置)，包括烷基基团与分子的剩余部分连接的位置。其非限制性实例包括：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3和-CH＝CH-N(CH3)-CH3。最多两个杂原子可以是连续的，例如，-CH2-NH-O-CH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在特定的实施方式中，该杂烷基是本文别处描述的任选地取代的杂 烷基。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)和-O-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基或环己氧基。在一个实施方式中，该烷氧基是本文别处描述的任选地取代的烷氧基。
术语“烷基酰基”指-C(O)-烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“卤代烷基”指被一个或多个卤素取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。所述卤代烷基非限制性实例包括：三氟甲基、-CH2CF3、
术语“卤代烷氧基”指被一个或多个卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义同前所述。
术语“羟烷基”指被羟基取代的烷基，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷硫基”指-S-(烷基)和-S-(非取代的环烷基)，其中烷基或环烷基的定义同前所述。烷硫基的非限制性实例包括：甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、环丙硫基、环丁硫基、环戊硫基或环己硫基。在一个实施方式中，该烷硫基是本文别处描述的任选地取代的烷硫基。
术语“卤代烷硫基”指被一个或多个卤素取代的烷硫基，其中烷硫基的定义同前所述。
术语“烯基羰基”指-C(O)-(烯基)，其中烯基的定义同前所述。烯基羰基的非限制性实例包括：乙烯基羰基、丙烯基羰基或丁烯基羰基。在一个实施方式中，该烯基羰基是本文别处描述的任选地取代的烯基羰基。
术语“氨基羰基”指NH2-C(O)-。
术语“烷基氨基羰基”指氨基羰基(NH2-C(O)-)上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“烷基氨基”指氨基上的两个氢中的一个或全部被烷基取代，其中烷基的定义同前所述。
术语“羰基””指-C(O)-、-(CO)-或-C(＝O)-基团。所有的标记在说明书中可交换使用。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
术语“乙酰基”指-C(O)CH3。
术语“氧代”或“侧氧”指＝O。
术语“巯基”指-SH。
术语“NaBH(OAc)3”指三乙酰氧基硼氢化钠。
术语“氢”包括质子(1H)、氘(2H)、氚(3H)和/或其混合物。在特定的实施方式中，化合物中一个或多个被氢占据的位置可被氘和/或氚富集。该种同位素富集类似物可通过由商业来源获得的合适的同位素标记起始原料制备得到或者由已知的文献步骤制备得到。
所述烷基、亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、亚芳基、杂芳基、亚杂芳基、杂烷基、烷氧基、烷硫基、羟烷基、烯基羰基、氨基羰基、烷基氨基羰基、烷基氨基、烷基酰基可以是取代的或非取代的，在一个实施方式中，取代基选自一个或多个以下基团：烷基、 烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、烷基氨基、烷基酰基、卤素、巯基、羟基、硝基、氰基、叠氮基、肟基、磷酸酯基、氧代基、硫代基、羧基、羧酸酯基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环烷氧基、环烷硫基或杂环烷硫基。
“X选自A、B、或C”、“X选自A、B和C”、“X为A、B或C”、“X为A、B和C”等不同用语均表达了相同的意义，即表示X可以是A、B、C中的任意一种或几种。
本发明中，环丁基中的顺反异构中式等同的。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
在本发明的各部分，描述了连接取代基。当该结构清楚地需要连接基团时，针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如，如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”，则应该理解，该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的在一个实施方式中在一个实施方式中。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和(如烯属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
除非有相反的陈述，在本说明书和权利要求书中的不定冠词“一个”和“一种”以及定冠词“该”包括复数和单数形式。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
“立体异构体”包含了所有的对映异构/非对应异构/立体异构纯和对映异构/非对应异构/立体异构富集的本发明化合物。
“立体异构纯”指一种包含某化合物的一种立体异构体而基本没有该化合物的另一立体异构体的组合物。例如，一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本没有该化合物的相对的对映异构体。一种具有两个手性中心的化合物的立体异构纯组合物将基本不含该化合物的其它非对映异构体。典型的立体异构纯化合物包含质量含量大于约80％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约20％的该化合物另一立体异构体、质量含量大 于约90％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约10％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约95％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约5％的该化合物另一立体异构体、质量含量大于约97％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约3％的该化合物另一立体异构体或者质量含量大于约99％的该化合物的一种立体异构体和质量含量少于约1％的该化合物另一立体异构体。
“立体异构富集”指包含了质量含量大于约55％、质量含量大于约60％、质量含量大于约70％或质量含量大于约80％的某化合物的一种立体异构体的组合物。
“对映异构纯”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构纯组合物。类似地，术语“对映异构富集”指一种具有一个手性中心的化合物的立体异构富集组合物。
“光学活性”和“对映异构活性”指一个分子组合，其具有不少于约50％、不少于约70％、不少于约80％、不少于约90％、不少于约91％、不少于约92％、不少于约93％、不少于约94％、不少于约95％、不少于约96％、不少于约97％、不少于约98％、不少于约99％、不少于约99.5％或不少于约99.8％的对映体过量或非对映体过量。在特定的实施方式中，该化合物包含了占外消旋物总重约95％或更多的所需对映体或非对映体和约5％或更少的次优选对映体或非对映体。
在描述光学活性化合物时，前缀R和S被用于表示该分子相对于其手性中心的绝对构型。(+)和(-)被用于表示该化合物的光学旋转，即，经该光学活性化合物旋转的偏振光的平面的方向。前缀(-)表示该化合物是左旋的，即，该化合物将偏振光的平面向左或逆时针旋转。前缀(+)表示该化合物是右旋的，即，该化合物将偏振光的平面向右或顺时针旋转。然而，光学旋转的符号(+)和(-)与分子的绝对构型R和S无关。
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代甲醇(CD3OD)和氘代氯仿(CDCl3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 1200 Infinity Series质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度。
中间体1
(1-氟环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯
将(1-氟环丙基)甲醇(2g,22.2mmol)溶于DCM(50mL)中，室温下加入三乙胺(6.2mL，44.4mmol)，对甲基苯磺酰氯(5.07g,26.6mmol),室温搅拌反应2小时，反应液浓缩，残余物经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得标题化合物(4.0g,74％)。MS m/z(ESI):245.1[M+H]+.
中间体2
3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲腈
第一步：1-(氟甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈的制备
在-78℃下，将二异丙基氨基锂(19.3mL,19.33mmol，1M四氢呋喃溶液)加入到3-亚甲基环丁甲腈(1.5g,16.11mmol)的THF(20mL)溶液中，反应在-78℃下搅拌30分钟，氟碘甲烷(3.35g,20.94mmol)加入到反应中，继续在-78℃搅拌1小时。用饱和氯化铵淬灭反应，EA萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶色谱柱层析分离纯化得标题化合物(680mg,33.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00(p,J＝2.5Hz,2H),4.54(d,J＝46.8Hz,2H),3.31-3.20(m,2H),2.90(ddt,J＝15.3,4.4,2.3Hz,2H).
第二步：1-(氟甲基)-3-羰基环丁烷-1-甲腈的制备
0℃下将高碘酸钠(2.73g,12.79mmol)加入到1-(氟甲基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲腈(400mg,3.20mmol)和三氯化钌一水合物(36.03mg,160μmol)的乙腈(4mL)，DCM(4mL)和水(8mL)的溶液中，反应液在室温搅拌4小时。将反应液倒入水中，用EA萃取，有机相干 燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶色谱柱层析分离纯化得标题化合物(318mg,78％)。MS m/z(ESI):128.1[M+H]+.
第三步：3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲腈的制备
在-78℃下，将正丁基锂(0.73mL,1.84mmol，2.5M正己烷溶液)滴加到5-溴-2-碘-嘧啶(500mg,1.76mmol)的甲苯(10mL)溶液中，反应在-78℃搅拌30分钟，1-(氟甲基)-3-羰基环丁烷-1-甲腈(245.42mg,1.93mmol)加入到反应液中，反应在-78℃搅拌30分钟后升至室温继续搅拌1小时。将反应液倒入水中，用EA萃取，有机相干燥，过滤，浓缩，残余物用硅胶色谱柱层析分离纯化得标题化合物(160mg,31.8％)。MS m/z(ESI):286.1[M+H]+.
中间体3
第一步：(1s,3s)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈的制备
在干冰-丙酮浴下，将5-溴-2-碘嘧啶(18g,63.23mmol)溶解于DCM(200mL)中，逐滴滴加正丁基锂(25.3mL,63.23mmol,2.5mol/L in Hexanes)后搅拌反应1小时，再逐滴滴加1-甲基-3-羰基环丁烷-1-甲腈(6g,54.98mmol)的DCM(30mL)溶液并继续搅拌反应1小时。反应结束后，使用DCM萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化和手性柱拆分得到标题化合物(1.5g,10.2％)。
MS m/z(ESI):268.1[M+H]+.
实施例1
实施例1也可按照以下步骤合成：
(1R,3r)-3-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲腈
第一步：2-溴-6-(二氟甲氧基)苯(甲)醛的制备
将溴氟甲基膦酸二乙酯(531g,1.99mol)溶解于THF(4.8L)，0℃搅拌下加入氢氧化钾(1.12kg,19.90mol)(溶解于4.8L水中)，随后加入2-溴-6-羟基苯(甲)醛(400g,1.99mol)，反应液0℃继续搅拌1小时，反应液的有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(499g,100％)。MS m/z(ESI):251.0[M+H]+.
第二步：(S,E)-N-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将2-溴-6-(二氟甲氧基)苯(甲)醛(499g,1.99mol)溶解于THF(4L)中，搅拌下加入S-叔丁基亚磺酰胺(289g,2.39mol)，钛酸四乙酯(681g,2.98mol)，反应液继续搅拌12小时，加水淬灭，过滤，滤液经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝10/1)分离纯化得标题化合物(540g,77％)。MS m/z(ESI):354.2[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(S,E)-N-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(540g,1.52mol)溶解于DCM(5L)中，0℃搅拌下加入烯丙基溴化镁(2.29L,2.29mol，1M的乙醚溶液)，反应液0℃搅拌1小时，反应液用饱和氯化铵淬灭，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(560g,93％)。MS m/z(ESI):396.0[M+H]+.
第四步：(R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺的制备
将N-((R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(560g,1.41mol)溶解于DCM(3L)中，搅拌下加入盐酸二氧六环溶液(1.5L，4M)，反应液继续搅拌2小时，反应液浓缩得标题化合物(464g,100％，粗品)。MS m/z(ESI):292.0[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-5-氯-2-硝基苯胺的制备
将碳酸钾(585g,4.23mol)添加于DMF(3.6L)中，室温搅拌下加入(R)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-胺(464g,1.41mol，粗品)，4-氯-2-氟-1-硝基-苯(297g,1.69mol)，反应液80℃搅拌12小时，恢复至室温后反应液用EA稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析分离纯化得标题化合物(560g,89％)。MS m/z(ESI):447.0[M+H]+.
第六步：(R)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)丙醛的制备
将(R)-N-(1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)丁-3-烯-1-基)-5-氯-2-硝基苯胺(560g,1.25mol)溶解于水(3.2L),二氧六环(6.4L)中，搅拌下加入锇酸钾(VI)二水合物(18g,48.9mmol)，反应液继续搅拌1小时，高碘酸钠(803g,3.75mol)0℃加入到反应液中，随后室温搅拌2小时。反应液用EA稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝5/1)分离纯化得标题化合物(230g,41％)。MS m/z(ESI):449.0[M+H]+.
第七步：(4R)-4-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧代)丁腈的制备
将(R)-3-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-3-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)丙醛(230g,512mmol)溶解于DCM(3L)中，室温搅拌下加入三甲基氰硅烷(76g,767mmol),碘化锌(16.3g,51.2mmol),三乙胺(14.3mL，102mmol)，反应液室温搅拌12小时，反应液用DCM稀释，有机相经饱和氯化铵和水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得标题化合物(244g,87％)。MS m/z(ESI):548.0[M+H]+.
第八步：(1R,3S)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇的制备
将(4R)-4-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧代)丁腈(244g,445mmol)溶解于乙醇(3L)中，室温搅拌下加入氯化亚锡(422g,2.22mol)，反应液80℃搅拌12小时，反应液浓缩，剩余物溶解于EA中，加入饱和碳酸钠，使体系pH为10，过滤，滤液经饱和氯化钠萃取，有机相浓缩，经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝1/1)分离纯化得标题化合物(12g,6％)。MS m/z(ESI):429.0[M+H]+.
第九步：(1R,3r)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺的制备
将(1R,3S)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇(9.5g,22.1mmol)溶解于甲苯(150mL)中，室温搅拌下加入叠氮磷酸二苯酯(7.29g,26.5mmol),滴加1,8-二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一-7-烯(4.3mL,28.7mmol)，反应液氮气条件下50℃搅拌12小时，反应液用EA稀释，有机相经饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝2/1)分离得黄色油状液体叠氮化合物。上述液体溶解于水(20mL)和THF(100mL)中，室温下加入三苯基膦(8.70g,33.2mmol)，反应液60℃搅拌4小时。加入EA稀释，有机相经饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化得标题化合物(8.1g,85％)。MS m/z(ESI):428.0[M+H]+.
第十步：(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(1R,3r)-1-(2-溴-6-(二氟甲氧基)苯基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺(8.1g,18.9mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(1.09g,1.89mmol)和碳酸钾(7.83g,56.7mmol)分散于DMF(220mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入三(二亚苄基茚丙酮)二钯(3.46g,3.78mmol)，反应液用干燥一氧化碳置换三次，升温至130℃搅拌反应12小时，反应液用EA稀释，用饱和的氯化钠洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶色谱柱层析(DCM/MeOH＝20/1)分离纯化得标题化合物(4g,56％)。MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
第十一步：(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(100mg,0.267mmol)溶解于THF(5mL)中，室温搅拌下加入氢化钠(16mg,0.40mmol，60％纯度)，随后将(1-氟环丙基)甲基4-甲基苯磺酸酯(130mg,0.534mmol)加入到反应液中，室温搅拌2小时。反应液用EA稀释，有机相经饱和氯化铵水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝1/1-0/1)分离纯化得标题化合物(100mg,84％)。MS m/z(ESI):448.1[M+H]+.
第十二步：(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(100mg,0.224mmol)，联硼酸频那醇酯(114mg,0.448mmol)和乙酸钾(44mg,0.448mmol)分散于二氧六环(5mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入(SP-4-3)-[二环己基[2',4',6'-三(异丙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基氨基)[1,1'-联苯]-2-基]钯(17mg,0.02mmol)，反应液用干燥氮气置换三次，升温至125℃微波下搅拌反应2小时，反应液过滤，浓缩，残余物经硅胶色谱柱层析(PE/EA＝1/1-0/1)分离纯化得标题化合物(110mg,92％)。MS m/z(ESI):540.2[M+H]+.
第十三步：(1R,3r)-3-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲腈的制备
将(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-((1-氟环丙基)甲基)-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(110mg,0.204mmol)，(1R,3r)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁烷-1-甲腈(88mg,0.306mmol)和碳酸钾(56mg,0.408mmol)分散于二氧六环(5mL)和水(1mL)中，反应液用氮气保护，室温搅拌下加入(SP-4-3)-[二环己基[2',4',6'-三(异丙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基氨基)[1,1'-联苯]-2-基]钯(17mg,0.02mmol)，反应液用干燥氮气置换三次，升温至100℃微波下搅拌反应2小时，反应液过滤，浓缩，残余物经反相柱层析分离纯化得标题化合物(60mg,48％)。MS m/z(ESI):619.2[M+H]+.
以下实施例可以按照上述路线合成




































































其中，实施例33通过拆分得到33-1和33-2：
柱子规格：agilent eclipse plus c18 3.5μm 4.6mm*50mm，仪器方法：AB-ACN 5-95-20min，33-1为Rt1＝5.600min，33-2为Rt2＝5.613min。
实施例核磁数据如下表：
























部分实施例还可以采用如下具体实验方案合成：
实施例33
(7R,14R)-11-(2-(1-氨基-3-(氟甲基)环丁基)嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮
第一步：(R)-N-(3-(氟甲基)环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将3-(氟甲基)环丁烷-1-酮(500mg,4.9mmol)溶解于THF(5mL)中，搅拌下加入(S)-叔丁基亚磺酰胺(712mg,5.9mmol)，钛酸四乙酯(1.68g,7.4mmol,1.5mL)，反应液于25℃下搅拌12小时，将反应液倒入水(100mL)中，EtOAc(100mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩，浓缩物经快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～20％)纯化得标题化合物为黄色油状化合物(750mg,75％)。MS m/z(ESI):206.1[M+H]+.
第二步：(R)-N-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将5-溴-2-碘-嘧啶(1.5g,5.3mmol)溶解于DCM(30mL)中，-40℃搅拌下滴加正丁基锂(2.5M,2.00mL)，反应在-40℃搅拌0.5小时，缓慢滴加(R)-N-(3-(氟甲基)环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.5M,2.00mL)的DCM(10mL)溶液，缓慢升高温度至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入饱和氯化铵水溶液50mL中，DCM(50mL×3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，浓缩物经快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～60％)纯化得标题化合物为黄色固体(320mg,17％)。MS m/z(ESI):364.1[M+H]+.
第三步：(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(1g,2.66mmol)溶解于THF(15mL)中，搅拌下加入钠氢(160mg,3.99mmol,60％纯度),随后加入碘甲烷(755mg,5.32mmol)，反应液搅拌2小时后用EtOAc稀释，有机相经饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0～100％)分离得标题化合物为黄色固体(890mg,86％)。MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
第四步：(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(7R,14R)-11-氯-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(910mg,2.33mmol)，联硼酸频那醇酯(1.19g,4.67mmol)和碳酸钾(458mg,4.67mmol)分散于二氧六环(10mL)中，搅拌下加入(SP-4-3)-[二环己基[2',4',6'-三(异丙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基氨基)[1,1'-联苯]-2-基]钯(201mg,0.233mmol)，反应液用干燥氮气置换三次，微波125℃条件下反应2小时，反应液过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析层析(EtOAc/PE＝0～100％)分离得标题化合物为灰白色固体(1.1g,98％)。
MS m/z(ESI):482.2[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-11-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(50mg,103μmol)和(R)-N-(1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(50mg,135μmol)溶于二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入(SP-4-3)-[二环己基[2',4',6'-三(异丙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基氨基)[1,1'-联苯]-2-基]钯(9mg,10μmol)和碳酸钠(22mg,207μmol)，氮气鼓泡3分钟后在微波110℃下反应1小时。将反应液通过薄层硅胶板(EtOAc/PE＝0～100％)纯化得标题化合物为黄色固体(61mg,92％)。MS m/z(ESI):639.2[M+H]+.
第六步：(7R,14R)-11-(2-(1-氨基-3-(氟甲基)环丁基)嘧啶-5-基)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将(R)-N-(1-(5-((7R,14R)-1-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基苯并[f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg,94μmol)溶于DCM(2.5mL)和甲醇(0.5mL)的混合溶剂中，加入4M的盐酸二氧六环溶液(2.5mL)，搅拌反应2小时。将反应液减压浓缩后残余物通过prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体化合物(28.2mg,57％)。MS m/z(ESI):635.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.31-8.23(m,1H),7.77(dt,J＝31.0,28.4Hz,3H),7.64(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.54-7.44(m,2H),6.31(d,J＝7.1Hz,1H),5.26(d,J＝7.1Hz,1H),4.60(d,J＝6.1Hz,1H),4.48(d,J＝6.2Hz,1H),3.52(dt,J＝14.1,7.2Hz,1H),3.36-3.36(m,3H),2.84(d,J＝13.8Hz,1H),2.76-2.67(m,2H),2.66-2.53(m,1H),2.07(dd,J＝11.8,8.0Hz,2H).
实施例85
(8R,15R)-12-(2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑 并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮
第一步：5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-甲醛的制备
在干冰丙酮浴下，将5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑(10g,42.2mmol)溶解于干燥THF(100mL)溶液中，逐滴滴加LDA(31.6mL,63.3mmol)并搅拌反应1小时,逐滴滴加干燥DMF(4.9mL,63.3mmol)并继续搅拌反应1小时。使用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(9.2g,82.3％)。MS m/z(ESI):265.1[M+H]+.
第二步：(S,E)-N-((5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-甲醛(9.2g,34.7mmol)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(5.05g,41.7mmol)溶解于THF(100mL)溶液中，逐滴滴加钛酸四乙酯(11.88g,52.1mmol)并搅拌反应16小时。反应结束，EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(12g,93.9％)。MS m/z(ESI):368.1[M+H]+.
第三步：N-((R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在冰水浴下，将(S,E)-N-((5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10g,27.2mmol)溶解于干燥DCM(200mL)中，逐滴滴加丙烯基溴化镁(40.7mL,40.7mmol,1mol/L in Et2O)并搅拌反应1小时。用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，DCM萃取反 应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(8.3g,74.5％)。MS m/z(ESI):410.1[M+H]+.
第四步：(R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-胺的制备
将N-((R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.3g,20.2mmol)，溶解于盐酸二氧六环溶液(50mL,4.0N)中，搅拌反应1小时。浓缩反应液后使用EtOAc(150mL x 3)萃取，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤(200mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后干燥得到标题化合物(5.5g,88.8％)。MS m/z(ESI):306.1[M+H]+.
第五步：(R)-N-(1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-基)-5-氯-2-硝基苯胺的制备
将(R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-胺(5.5g,18mmol)，4-氯-2-氟-1-硝基苯(3.78g,21.6mmol)和碳酸钾(9.93g,71.9mmol)悬浮于DMF(100mL)溶液中，加热至80℃并搅拌反应16小时。反应液恢复至室温，EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(5g,60.3％)。MS m/z(ESI):461.1[M+H]+.
第六步：(R)-3-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)丙醛的制备
将(R)-N-(1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)丁-3-烯-1-基)-5-氯-2-硝基苯胺(5g,10.8mmol)溶解于THF(150mL)和水(150mL)混合溶液中，加入二水锇酸钾(169mg,0.54mmol)后搅拌反应1小时，加入高碘酸钠(7g,32.5mmol)后继续搅拌反应16小时。EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(4.5g,89.6％)。MS m/z(ESI):463.1[M+H]+.
第七步：(4R)-4-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-((三甲基 甲硅烷基)氧代)丁腈的制备
在氮气保护下，将(R)-3-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-3-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)丙醛(4.5g,9.7mmol)，三甲基氰硅烷(1.93g,19.4mmol)，碘化锌(310mg,0.97mmol)和三乙胺(98mg,0.97mmol)溶解于DCM(100mL)溶液中，室温搅拌反应2小时。反应结束，EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(5g,91.5％)。MS m/z(ESI):562.1[M+H]+.
第八步：(1R,3S)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇的制备
将(4R)-4-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-4-((5-氯-2-硝基苯基)氨基)-2-((三甲基甲硅烷基)氧代)丁腈(5g,8.9mmol)和氯化亚锡(8.4g,44.4mmol)溶解于乙醇(100mL)溶液中，升温至80℃搅拌反应16小时。恢复至室温后使用氢氧化钾水溶液(1mol/L)调节反应液pH至8，EtOAc萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经手性拆分柱分离得到标题化合物(650mg,16.5％)。MS m/z(ESI):443.1[M+H]+.
第九步：(1R,3R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺的制备
将(1R,3S)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-醇(650mg,1.47mmol)，叠氮磷酸二苯酯(463mg,1.9mmol)和1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(312mg,2.05mmol)溶解于甲苯(10mL)溶液中，加热至60℃搅拌反应16小时。反应液恢复至室温，EtOAc萃取反应液(15mL x 3)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物和PPh3(576mg,2.2mmol)溶解于THF(10mL)和水(10mL)混合溶剂中，加热至60℃搅拌反应1小时。反应液恢复至室温，EtOAc萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离 纯化得到标题化合物(477mg,74.2％)。MS m/z(ESI):442.1[M+H]+.
第十步：(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
在一氧化碳氛围下，将(1R,3R)-1-(5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二噁唑-4-基)-7-氯-2,3-二氢-1H-苯并[d]吡咯并[1,2-a]咪唑-3-胺(477mg,1.08mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(99mg,0.11mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(125mg,0.22mmol)和碳酸钾(447mg,3.24mmol)悬浮于无水DMF(10mL)溶液中，加热至130℃搅拌反应16小时。反应液恢复至室温，使用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(200mg,47.6％)。MS m/z(ESI):390.1[M+H]+.
第十一步：(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
在冰水浴下，将(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(100mg,0.26mmol)溶解于干燥THF(10mL)溶液中，加入氢化钠(21mg,0.52mmol)后搅拌反应1小时，加入碘甲烷(55mg,0.38mmol)继续搅拌反应1小时。EtOAc萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(87mg,84％)。
MS m/z(ESI):404.1[M+H]+.
第十二步：N-(1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(87mg,0.22mmol)，(2-(1-((叔丁基亚磺酰氨基)环丁基)嘧啶-5-基)硼酸(70mg,0.24mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(18.5mg,0.02mmol)和碳酸钾(60mg,0.44mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中，微波110℃反应1小时。反应液恢复至室温，使用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(100mg,74.8％)。
MS m/z(ESI):621.1[M+H]+.
第十三步：(8R,15R)-12-(2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将N-(1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(100mg,0.16mmol)溶解于盐酸二氧六环(5mL,4N)溶液中，搅拌反应1小时。浓缩反应液后经prep-HPLC分离纯化得到标题化合物(59.5mg,71.5％)。MS m/z(ESI):517.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.32-8.24(m,2H),7.82-7.71(m,2H),7.64(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),5.34(d,J＝7.2Hz,1H),3.53(s,2H),3.38(s,3H),2.96(d,J＝13.6Hz,1H),2.65(ddd,J＝11.2,9.0,5.5Hz,2H),2.21(td,J＝10.4,7.6Hz,2H),2.09-1.82(m,2H).
实施例174
(1S,3S)-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈
第一步：(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
在冰水浴下，将(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(100mg,0.26mmol)溶解于THF(10mL)中，加入氢化钠(21mg,0.52mmol,60％纯度)后搅拌反应1小时，加入碘甲烷(55mg,0.38mmol)继续搅拌反应1小时。EtOAc萃取反应液(15mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(90mg,86％)。
MS m/z(ESI):407.1[M+H]+.
第二步：(8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(60mg,0.15mmol)，联硼酸频那醇酯(56mg,0.22mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(13mg,0.015mmol)和乙酸钾(44mg,0.45mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)溶液中，微波125℃反应2小时。反应液恢复至室温，使用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(72mg,98％)。MS m/z(ESI):499.1[M+H]+.
第三步(1S,3S)-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-羟基-1-甲 基环丁烷-1-甲腈的制备
将(8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(35mg,0.07mmol)，(1s,3s)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-羟基-1-甲基环丁烷-1-甲腈(20.7mg,0.77mmol，制备参照WO2020084008)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6mg,0.007mmol)和碳酸钾(19.4mg,0.14mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中，微波110℃反应1小时。反应液恢复至室温，使用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经prep-HPLC分离得到标题化合物(12.9mg,32.7％)。MS m/z(ESI):560.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.11(s,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.21-6.11(m,2H),5.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.51(dt,J＝14.0,7.2Hz,1H),2.99-2.86(m,3H),2.76(d,J＝12.8Hz,2H),1.43(s,3H).
实施例177a
(8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-氨基-3-(氟甲基)环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮
第一步：(8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将(8R,15R)-12-氯-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(1g,2.48mmol)，联硼酸频那醇酯(1.26g, 4.96mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(213mg,0.24mmol)和乙酸钾(486mg,4.96mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)溶液中，微波125℃反应2小时。反应液恢复至室温，用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.1g,89.7％)。MS m/z(ESI):496.1[M+H]+.
第二步：N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(200mg,0.4mmol)，N-((1s,3s)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(162mg,0.44mmol)甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(34.7mg,0.04mmol)和碳酸钾(112mg,0.81mmol)悬浮于1,4-二氧六环(10mL)和水(2mL)混合溶液中，微波110℃搅拌反应1小时。反应液恢复至室温，EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(218mg,82.7％)。MS m/z(ESI):653.1[M+H]+.
第三步：(8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-氨基-3-(氟甲基)环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-(氟甲基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(218mg,0.33mmol)溶解于盐酸二氧六环(5mL,4N)溶液中，搅拌反应1小时。浓缩反应液后经prep-HPLC分离得到标题化合物(100mg,55％)。MS m/z(ESI):549.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.10(s,2H),8.77(s,2H),8.30(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H),6.15(d,J＝6.4Hz,1H),5.34(d,J＝7.2Hz,1H),4.60(d,J＝6.0Hz,1H),4.48(d,J＝6.0Hz,1H),3.52(d,J＝6.8Hz,1H),3.38(s,3H),2.96(d,J＝13.6Hz,1H),2.75-2.55(m,3H),2.12-2.03(m,2H).
实施例235的制备参照实施例85，也可按照以下步骤合成
(8R,15R)-12-(2-(1-氨基环丙基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮
第一步：叔-丁基(1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯的制备
将1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙烷-1-胺盐酸(500mg,2.00mmol)溶解于DCM(20mL)中，搅拌下加入二碳酸二叔丁酯(871mg,3.99mmol)，三乙胺(807mg,7.98mmol,1.11mL)，反应液搅拌2小时后用DCM稀释，有机相经饱和氯化铵水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经硅胶柱层析(PE/EtOAc＝2/1)分离得标题化合物为白色固体(560mg,89％)。MS m/z(ESI):314.0[M+H]+.
第二步：叔-丁基(1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯的制备
将(8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(850mg,1.72mmol)，叔-丁基(1-(5-溴嘧啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯(539mg,1.72mmol)和碳酸钾(712mg,5.15mmol)分散于水(4mL),1，4-二氧六环(20mL)中，反应液在搅拌下加 入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲胺基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(148mg,0.17mol)，反应液用干燥氮气置换三次，升温至110℃搅拌反应2小时，冷却至室温，反应液浓缩，残余物经硅胶柱层析(EtOAc/MeOH＝10/1)分离得标题化合物为黄色固体(1g,97％)。MS m/z(ESI):603.2[M+H]+.
第三步：(8R,15R)-12-(2-(1-氨基环丙基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将叔-丁基(1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)环丙基)氨基甲酸酯(1g,1.66mmol)溶解于1'4-二氧六环(30mL)中，室温搅拌下加入HCl/dioxane(40mL,4M),HCl/EtOH(20mL,2M)，反应液室温搅拌12小时，用乙酸乙酯稀释，有机相经饱和碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，经反相柱层析分离得标题化合物(600mg,72％)。MS m/z(ESI):503.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.96(s,2H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.69(s,1H),7.63-7.55(m,1H),7.44(d,J＝8.9Hz,1H),6.14(d,J＝6.6Hz,1H),5.33(d,J＝7.1Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),3.38(s,3H),3.32(s,2H),2.95(d,J＝13.8Hz,1H),1.34-1.32(m,2H),1.11-1.09(m,2H).
实施例307的制备参照实施例85，也可按照以下步骤合成
(7R,14R)-11-(2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基)-15-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮
第一步：5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二酚的制备
将5-溴-2-羟基-3-甲氧基苯(甲)醛(50g,216.4mmol)溶解于氢氧化钠(9.5g,238.1mmol)的水溶液(800mL)中，缓慢加入双氧水(134.95g,1.2mol,30％含量)，反应在25℃搅拌1小时，将2M的盐酸水溶液140mL缓慢加入反应中，搅拌5分钟后，使用DCM(500mL×3) 萃取，饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。浓缩物经快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～30％)分离纯化得标题化合物为白色固体(40g,84％)。MS m/z(ESI):219.0[M+H]+.
第二步：6-溴-4-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑的制备
将5-溴-3-甲氧基苯-1,2-二酚(19.8g,90.4mmol)溶于DMF(200mL)中，加入碳酸钾(25g,180.8mmol)和二碘甲烷(36.3g,135.6mmol,10.9mL)，反应升高温度至80℃搅拌反应12小时。将反应液减压浓缩，浓缩物经快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～30％)分离纯化得标题化合物为黄色固体(14g,67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(dd,J＝4.0,1.7Hz,2H),5.97(s,2H),3.88(s,3H).
第三步：6-溴苯并[d][1,3]二噁唑-4-醇的制备
将6-溴-4-甲氧基苯并[d][1,3]二噁唑(14g,60.6mmol)和碘化钠(36.3g,242.4mmol)溶于乙腈(300mL)中，加入三甲基氯硅烷(26.3g,242.4mmol,30.7mL)，升高温度至75℃搅拌反应4小时。将反应液倒入水(500mL)中，乙酸乙酯(300mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～30％)分离纯化得标题化合物为黄色固体(8.5g,65％)。MS m/z(ESI):216.9[M+H]+.
第四步：6-溴-4-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲醛的制备
将6-溴苯并[d][1,3]二噁唑-4-醇溶于DCM(450mL)中，然后降低温度至-60℃，加入1,1-二氯二甲基醚(13.06g,113.6mmol,10.3mL)，缓慢滴加四氯化锡(39.5g,151.5mmol,17.7mL)，反应完成后缓慢升高温度至室温搅拌反应12小时。将反应液倒入水(500mL)中，DCM(300mL×3)萃取，合并有机相，减压浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～30％)分离纯化得标题化合物为白色固体(23g,82％)。
1NMR(400MHz,CDCl3)δ11.98(s,1H),10.15(s,1H),6.79(s,1H),6.11(s,2H).
第五步：6-溴-4-(二氟甲氧基)苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲醛的制备
将6-溴-4-羟基苯并[d][1,3]二噁唑-5-甲醛(2.5g,10.2mmol)和溴氟甲基膦酸二乙酯(8.2g,30.6mmol,5.5mL)溶解于四氢呋喃(50mL)中，冰浴下缓慢滴加氢氧化钾(5.72g,102mmol)的水溶液(50mL)，搅拌反应1小时。将反应液分液，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。浓缩物通过快速硅胶柱层析(EtOAc/PE＝0％～30％)分离纯化得白色固体(2.5g,83％)。MS m/z(ESI):294.9[M+H]+.
第六步：N-(1-(5-((7R,14R)-15-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(7R,14R)-11-氯-15-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮(35mg,81μmol，以第五步反应产物为起始，参照实施例85第二步到第十一步合成而得)和(R)-(2-(1-((叔-丁基亚硫酰基<亚磺酰>)氨基)环丁基)嘧啶-5-基)硼酸(27mg,89μmol)溶于二氧六环(2.5mL)和水(0.5mL)的混合溶剂中，加入(SP-4-3)-[二环己基[2',4',6'-三(异丙基)[1,1'-联苯]-2-基]膦](甲烷磺酸)[2'-(甲基氨基)[1,1'-联苯]-2-基]钯(6.94mg,8μmol)和碳酸氢钾(25mg,242μmol)，氮气鼓泡3分钟，80℃下反应1小时。将反应液浓缩得粗品直接用于下一步反应(52mg)。
MS m/z(ESI):651.2[M+H]+.
第七步：(7R,14R)-11-(2-(1-氨基环丁基)嘧啶-5-基)-15-(二氟甲氧基)-6-甲基-6,7-二氢-7,14-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-5(14H)-酮的制备
将N-(1-(5-((7R,14R)-15-(二氟甲氧基)-6-甲基-5-羰基-5,6,7,14-四氢-7,14-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':4,5]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-11-基)嘧啶-2-基)环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(52mg,80μmol)溶于二氧六环(5mL)中，加入4M的盐酸二氧六环(5mL)， 反应在25℃下反应10分钟。将反应液减压浓缩后残余物通过prep-HPLC分离纯化得标题化合物为白色固体(18.7mg,41％)。MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.55-9.45(m,2H),8.93(s,2H),8.02(s,1H),7.80(s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.35-6.97(m,2H),6.34(s,1H),6.11(d,J＝27.8Hz,2H),5.56-5.23(m,1H),4.05-3.72(m,1H),3.57(s,3H),3.09(dd,J＝17.3,10.9Hz,3H),2.89(d,J＝22.7Hz,2H),2.58(dd,J＝14.9,7.5Hz,1H),2.35(d,J＝7.9Hz,1H).
实施例544的制备参照实施例85，也可按照以下步骤合成
(8R,15R)-2,2-二氟-12-(5-氟-6-(2-羟基戊-3-炔-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮
第一步：(8R,15R)-12-(6-乙酰基-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
将(甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)；[XPhos Palladacycle Gen.4])(5mg,6.23μmol)加入到(8R,15R)-2,2-二氟-7-甲基-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(50mg,100.95μmol)，1-(5-溴-3-氟吡啶-2-基)乙酮(22mg,100.95μmol)和碳酸钾(26mg,186.99μmol)的水(0.5mL)和1'4-二氧六环(4mL)溶液中，反应液用氮气置换3次，微波加热到110℃反应1小时。反应液过滤旋干，直接用prep-TLC制备板(DCM/MeOH＝10/1)分离纯化得标题化合物((22mg,43％)。MS m/z(ESI):507.1[M+H]+.
第二步：(8R,15R)-2,2-二氟-12-(5-氟-6-(2-羟基戊-3-炔-2-基)吡啶-3-基)-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
0℃下，将1-丙炔溴化镁(0.1mL,52.13μmol)加入到(8R,15R)-12-(6-乙酰基-5-氟吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(22mg,43.44μmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应液在0℃反应1小时。将反应液用甲醇(1mL)淬灭，旋干后直接用prep-HPLC制备得到标题化合物(8.9mg,37％)。MS m/z(ESI):547.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.2Hz,1H),8.30(d,J＝8.9Hz,1H),7.94(dt,J＝12.4,1.8Hz,1H),7.79-7.69(m,2H),7.62(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),6.14(d,J＝6.6Hz,1H),5.97(d,J＝2.1Hz,1H),5.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.53-3.46(m,1H),3.38(s,3H),2.95(d,J＝13.8Hz,1H),1.82(s,3H),1.78(s,3H).
实施例695
(8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-氨基-3-甲氧基-3-甲基环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮
第一步：3-(苄氧基)-1-甲基环丁烷-1-醇的制备
在干冰-丙酮浴下，将3-(苄氧基)环丁烷-1-酮(20g,113.5mmol)溶解于THF(200mL)中，逐滴滴加甲基氯化镁(56.7mL,170.25mmol,3.0mol/L in THF)后搅拌反应1小时，饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(20.8g,95.3％)。MS m/z(ESI):193.1[M+H]+.
第二步：((3-甲氧基-3-甲基环丁氧基)甲基)苯的制备
在冰水浴下，将3-(苄氧基)-1-甲基环丁烷-1-醇(20.8g,108.19mmol)溶解于THF(200mL)中，缓慢加入氢化钠(8.66g,216.38mmol,60％纯度)后搅拌反应1小时，逐滴滴加碘甲烷(23g,162.29mmol)并搅拌反应16小时，使用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(17g,76.2％)。MS m/z(ESI):207.1[M+H]+.
第三步：3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-醇的制备
在氮气保护下，将((3-甲氧基-3-甲基环丁氧基)甲基)苯(17g,82.41mmol)溶解于THF(100mL)和甲醇(100mL)混合溶剂中，加入Pd(OH)2/C(1.16g,8.24mmol)和Pd/C(1g,8.24mmol)后置换反应体系至氢气氛围中，加热至50℃并搅拌反应16小时。反应液过滤，浓缩得到标题化合物(9g,94％)。MS m/z(ESI):117.1[M+H]+.
第四步：3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-酮的制备
在冰水浴下，将3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-醇(9g,77.48mmol)溶解于DCM(200mL)中，缓慢加入戴斯马汀氧化剂(39.44g,92.98mmol)后升温至室温并搅拌反应1小时，使用饱和碳酸氢钠淬灭反应。DCM萃取反应液(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(5.5g,62.2％)。MS m/z(ESI):115.1[M+H]+.
第五步：(S)-N-(3-甲氧基-3-甲基环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在冰水浴下，将3-甲氧基-3-甲基环丁烷-1-酮(5.5g,48.19mmol)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(7g,57.82mmol)溶解于THF(200mL)中，缓慢加入钛酸四乙酯(16.49g,72.28mmol)后升温至室温并搅拌反应16小时，加入水淬灭反应。过滤后滤液使用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(5.3g,50.5％)。MS m/z(ESI):218.1[M+H]+.
第六步：(S)-N-((1s,3R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在干冰-丙酮浴下，将5-溴-2-碘嘧啶(2.36g,8.28mmol)溶解于DCM(50mL)中，逐滴滴加正丁基锂(3.31mL,8.28mmol,2.5mol/L in Hexanes)后搅拌反应1小时，逐滴滴加(S)-N-(3-甲氧基-3-甲基环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.5g,6.90mmol)的DCM(10mL)溶液并继续搅拌反应1小时。使用DCM萃取反应液(50mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化和手性拆分得到标题化合物(138mg,5.3％)。MS m/z(ESI):376.1[M+H]+.
第七步：N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(65mg,0.13mmol)，(S)-N-((1s,3R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(58.9mg,0.156mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.2mg,0.013mmol)和碳酸钾(36mg,0.26mmol)悬浮于1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)混合溶液中，微波110℃反应1小时。反应液恢复至室温，使用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(10mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(75mg,86.1％)。MS m/z(ESI):668.1[M+H]+.
第八步：(8R,15R)-12-(2-((1s,3S)-1-氨基-3-甲氧基-3-甲基环丁基)嘧啶-5-基)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮的制备
在氮气保护下，将N-((1s,3S)-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-甲氧基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(75mg,0.112mmol)溶解于盐酸二氧六环(2mL,4N)溶液中，室温搅拌反应1小时。浓缩反应液后经prep-HPLC分离得到标题化合物(50.4mg,78.9％)。MS m/z(ESI):564.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.06(s,2H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H),6.14(d,J＝6.4Hz,1H),5.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.53-3.48(m,3H),3.07(s,3H),2.95(d,J＝13.6Hz,1H),2.82-2.76(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.56(s,3H).
实施例702
(1R,3r)-3-氨基-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-1-(氟甲基) 环丁烷-1-甲腈
第一步：(1s,3s)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁甲腈的制备
-78℃下，将n-BuLi(2.5M,18.9mL)滴加到5-溴-2-碘-嘧啶(13.45g,47.20mmol)、1-(氟甲基)-3-羰基环丁甲腈(5g,39.33mmol)的DCM(200mL)溶液中，缓慢升温至-10℃(升温过程持续0.5小时)。反应液用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭，分液，有机层用水洗涤(50mL)，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，再经手性柱拆分得标题化合物(1.40g,12.4％)。MS m/z(ESI):286.0[M+H]+.
第二步：(1s,3s)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氰基-3-(氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯的制备
冰浴下，将NaH(157mg,3.93mmol,60％)分批加到(1s,3s)-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)-3-羟基环丁甲腈(0.75g,2.62mmol)的THF(14mL)溶液中，搅拌10分钟，然后加入对甲苯磺酰氯(750mg,3.93mmol)，升温至室温搅拌1小时。反应液倾入冰水(10mL)中，减压浓缩，残余物用乙酸乙酯(20mL)稀释，分别用水(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残余物用硅胶柱层析纯化，得标题化合物(1.01g,87.5％)。MS m/z(ESI):440.1[M+H]+.
第三步：(1r,3r)-3-叠氮-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)环丁甲腈的制备
将NaN3(80mg,1.23mmol)加到(1s,3s)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氰基-3-(氟甲基)环丁基4-甲基苯磺酸酯(31mg,0.42mmol)的DMF(3mL)溶液中，微波加热至80℃反应30分钟。反应液用水(20mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL)萃取，有机层用水洗涤(10mL×2)，直接用于下一步。MS m/z(ESI):311.1[M+H]+.
第四步：(1r,3r)-3-氨基-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)环丁甲腈的制备
将(1r,3r)-3-叠氮-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)环丁甲腈的乙酸乙酯粗品的乙酸乙酯溶液(约0.42mmol)、三苯基膦(165mg,0.63mmol)、水(1mL)的混合物回流搅拌16小时。反应液冷却后，加入0.5M HCl(5mL)，搅拌后分液，水层用饱和碳酸氢钠溶液调碱性，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机层减压浓缩，残余物用制备HPLC分离，得标题化合物(75mg,两步收率62.5％)。MS m/z(ESI):285.1[M+H]+.
第五步：(1R,3r)-3-氨基-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)环丁烷-1-甲腈的制备
将(1r,3r)-3-氨基-3-(5-溴嘧啶-2-基)-1-(氟甲基)环丁甲腈(38mg,0.13mmol)加到(8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(66mg,0.133mmol)、XPhosPdG4(11.5mg,0.013mmol)、碳酸钾(74mg,0.53mmol)的二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合物中，氮气置换三次后，微波升温至100℃搅拌1小时。反应液倾入水(10mL)和DCM(10mL)中，分液，有机层减压浓缩，残余物用prep-HPLC分离纯化得标题化合物(32mg,40.8％)。MS m/z(ESI):577.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.92(s,2H),8.48(d,J＝8.8Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.61(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,1H),5.97(d,J＝6.8Hz,1H),5.07(d,J＝7.2Hz,1H),4.69(d,J＝46.7Hz,2H),3.58-3.47(m,1H),3.19-3.11(m,2H),2.99(d,J＝13.5Hz,1H),2.76-2.69(m,2H).
实施例703
(1S,3s)-3-氨基-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈
第一步：(S)-N-(3-氰基-3-甲基环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在冰水浴下，将1-甲基-3-羰基环丁烷-1-甲腈(10.5g,96.38mmol)和(S)-叔丁基亚磺酰胺(14g,115.64mmol)溶解于THF(400mL)中，缓慢加入钛酸四乙酯(32.98g,144.56mmol)后升温至室温并搅拌反应16小时，加入水淬灭反应，过滤后滤液使用乙酸乙酯萃取(150mL x 3)，饱和氯化钠水溶液洗涤(200mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(18.50g,90.6％)。MS m/z(ESI):213.1[M+H]+.
第二步：(S)-N-((1s,3R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氰基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
在干冰-丙酮浴下，将5-溴-2-碘嘧啶(4.72g,16.56mmol)溶解于DCM(100mL)中，逐滴滴加正丁基锂(6.62mL,16.56mmol,2.5mol/L in Hexanes)后搅拌反应1小时，逐滴滴加(S)-N-(3-氰基-3-甲基环亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.93g,13.80mmol)的DCM(20mL)溶液并继续搅拌反应1小时，使用DCM萃取反应液(50mL x 3)。饱和氯化钠水溶液洗涤(30mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化和手性柱拆分得到标题化合物(700mg,13.7％)。MS m/z(ESI):371.0[M+H]+.
第三步：N-((1s,3S)-3-氰基-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的制备
将(8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-12-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼戊环-2-基)-7,8-二氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-6(15H)-酮(1.0g,2.00mmol)，(S)-N-((1s,3R)-1-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氰基-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(816.2mg,2.20mmol)，甲磺酸(2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)(2'-甲氨-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(171.5mg,0.20mmol)和碳酸钾(828.0mg,6.00mmol)悬浮于1,4-二氧六环(20mL)和水(4mL)混合溶液中，微波110℃反应1小时。反应液恢复至室温，使用EtOAc(30mL x 3)萃取，饱和氯化钠水溶液洗涤(20mL x 3)，收集有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，残余物经硅胶柱层析分离纯化得到标题化合物(1.10g,83.3％)。MS m/z(ESI):663.2[M+H]+.
第四步：(1S,3s)-3-氨基-3-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-1-甲基环丁烷-1-甲腈的制备
将N-((1s,3S)-3-氰基-1-(5-((8R,15R)-2,2-二氟-7-(甲基-d3)-6-羰基-6,7,8,15-四氢-8,15-亚甲基[1,3]二噁唑并[4',5':3,4]苯并[1,2-f]苯并[4,5]咪唑并[1,2-a][1,4]二吖辛因-12-基)嘧啶-2-基)-3-甲基环丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(1.10g,1.66mmol)溶解于盐酸二氧六环(10mL,4N)溶液中，室温搅拌反应1小时。反应结束，浓缩反应液后经prep-HPLC分离得到标题化合物(433.5mg,46.7％)。MS m/z(ESI):559.2[M+H]+.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.09(s,2H),8.29(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.73(dd,J＝1.7,0.7Hz,1H),7.63(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,1H),6.14(d,J＝6.6Hz,1H),5.33(d,J＝7.2Hz,1H),3.51(dt,J＝13.9,7.0Hz,1H),2.95(d,J＝13.8Hz,1H),2.85-2.77(m,2H),2.68-2.59(m,2H),1.46(s,3H).
生物学测试评价
以下结合测试例进一步描述解释本发明，但这些实施例并非意味着限制本发明的范围。
一、结合实验
本发明实施例化合物在对TNFα蛋白的热稳定Thermal shift作用实验和在对TNFα蛋白与TNFR1受体结合作用的影响的实验中显示出对TNFα蛋白具有较强的结合作用。
二、细胞功能实验
测试例1、本发明化合物对TNF诱导HEK293细胞NF-κB磷酸化影响的测定
1.实验目的：检测化合物对HEK293细胞TNF诱导pNF-κB水平的影响。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
Envision(PE-Cisbio：2105-0020)；离心机(Eppendorf：5810R)；纯水仪(THERMO：Pacific T II+Micropure)；制冰机(雪科电气，IMS-150)；培养箱(博讯，BC-J80S)
2.2试剂：
细胞培养板(Corning:3599)；PBS(Gibco，10010023)；DMSO(Sigma:D2650)；TNFα(MCE:HY-P7085)；PMSF(100mM)(Beyotime,ST506)；Pierce BCA Protein Assay Kit(Thermo Fisher，23227)；蛋白酶磷酸酶抑制剂混合物(通用型,50X)(Beyotime,P1045)；NF kappaB p65(pS536)ELISA试剂盒(Abcam，ab176647)；细胞株Hek293(ATCC)；DMEM(Gibco，11995-065)；FBS血清(Gibco，30067-334)；Pen strep双抗(Gibco，15140-122)；胰酶(Gibco，25200-056)。
3.实验方法：
1)HepG2细胞株培养于完全培养基中，37℃,5％CO2至70％～90％融合度。
2)将细胞消化处理重悬于实验培养基中，接种40,000个细胞/孔/100μL至96孔-细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养过夜。
3)培养基配制5x终浓度的化合物和TNF蛋白混合液，置于37℃培养箱孵育1h。
4)将孵育后的化合物和TNF蛋白混合液加入相应细胞孔中，每孔25uL，置于37℃培养箱孵育10min，此时TNF终浓度为25ng/mL，DMSO为0.1％。
5)离心2000rpm，5min，弃上清，加入100uL PBS清洗细胞2次。
6)提前预冷4℃离心机，配制细胞裂解液(试剂组分包含于Elisa试剂盒中)，并加入适量蛋白酶抑制剂，每孔加入70uL裂解液，置于冰上静置裂解10min。
7)取5uL裂解样品用于BCA检测蛋白浓度，剩余样品用于Elisa测定。
8)将裂解样品用Elisa buffer稀释合适倍数，并配制标准曲线，标准曲线最高浓度点为25％Control lysate浓度，剩余梯度2倍稀释，共计8个浓度点。
9)将样品和标准曲线分别加入各孔中，每孔50uL。
10)计算实验所需总体积，将Capture Antibody与Detector Antibody 1:1等比例混合，每孔加入50uL，封板，置于室温25℃摇床400rpm孵育1h。
11)拍去液体，用去离子水将10x wash buffer稀释10倍，每孔加入350uL，清洗三次，每次需将板内液体排干净。
12)各孔加入100uL的TMB Substrate，避光，摇床400rpm孵育15min显色。
13)各孔加入100uL的Stop solution，摇床400rpm，1min混匀，Envision读数OD450nm。
4.实验数据处理方法：
用Graph pad四参数log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及相应抑制率及逆行非线性拟合，计算IC50。
5.实验结果与结论：
实验结论：本发明所示的实施例化合物对HEK293细胞中TNF诱导pNF-κB水平的影响实验中显示出强的抑制作用。
测试例2、本发明化合物对TNF刺激的hPBMC释放IL-8的抑制效果检测
1.实验目的：
检测化合物对TNF诱导的hPBMC释放IL-8的抑制作用。
2.实验仪器和试剂：
2.1仪器：
Envision(PE-Cisbio：2105-0020)；
生物安全柜(苏净安泰，BSC-1604ⅡA2)；
细胞计数器(Invitrogen，CountessII)
2.2试剂耗材：
hPBMC(Saili，XFB-HP010B)、PBS(Gibco，10010023)、DMSO(Sigma:D2650)、TNFa(MCE:HY-P7085)、RPMI1640培养基(Gibco，22400-105)、FBS血清(Gibco，30067-334)、Pen strep双抗(Gibco，15140-122)、细胞培养板(Corning:3599)、Human IL-8/CXCL8 DuoSet ELISA(RD，DY208-05)、DuoSet ELISA Ancillary Reagent Kit 2(RD，DY008B)、1200uL 12道电动移液器(Eppendorf，J51515K)
3.实验方法：
1)将hPBMC冻存液于37℃水浴融化；
2)将融化的细胞逐滴加入10mL预热的1640培养基(+10％FBS+1％PS)，2000rpm，离心10min；
3)将离心完成的细胞去上清液，加入10mL新鲜培养基重悬，吸打混匀，计数；
4)将细胞密度调整为1*106cells/mL，100uL/well加入96孔板；
5)将孔板置于37℃培养箱孵育4h；
6)用无血清的1640培养基配制6x终浓度化合物(终浓度1uM Top，3-Fold，8Dose)和TNF蛋白(终浓度3ng/mL)工作溶液，随后将化合物与TNFa 1：1混合，置于37℃培养箱孵育1h；
7)将孵育结束的混合液加入相应孔板，每孔50uL，37℃孵育18h，同时用coating buffer配制Elisa capture antibody，每孔100uL加入High binding孔板，终浓度为4ug/mL，置于4℃冰箱孵育过夜；
8)Elisa样品准备：将孵育完成的细胞板1500rpm离心10min，取上清液，上清用dilution buffer稀释15倍(6.7uL上清液+93.3uL dilution buffer)；
9)配制标准曲线：标曲IL-8浓度为250ng/mL，2-fold，8dose，2倍稀释为125uL+125uL dilution buffer；
10)配制1x wash buffer，每孔300uL加入孔板清洗三次，每次清洗加入wash buffer后需静置30s，确保洗净；
11)将稀释完成的样品和标曲加入孔板，每孔100uL，室温孵育2h
12)同步骤10，洗板三次
13)配制Detection antibody，终浓度为10ng/mL，每孔100uL加入孔板，室温孵育2h；
14)同步骤10，洗板三次；
15)配制SA-HRP，终浓度为1x，每孔100uL加入孔板，室温孵育30min；
16)同步骤10，洗板三次；
17)加入100uL TMB溶液，避光室温显色20min；
18)加入50uL Stop solution，摇匀，溶液全部黄色后，读数OD450-570。
4.实验数据处理方法：
用XLfit四参数log(inhibitor)vs.response--Variable slope(four parameters)对化合物浓度及相应抑制率及非线性拟合，计算IC50。

5.实验结论：本发明化合物对TNF刺激的hPBMC释放IL-8具有较好的抑制效果。
三、Balb/C小鼠药代动力学测定
1.研究目的：以Balb/C小鼠为受试动物，研究本发明的化合物，在30mg/kg剂量下口服给药在小鼠体内血浆的药代动力学行为。
2.试验方案
2.1试验药品：本发明的化合物，自制。
2.2试验动物：Balb/C Mouse(3只/实施例)，雄性，上海必凯实验动物有限公司，动物生产许可证号(SCXK(沪)2013-0006N0.311620400001794)。
2.3给药：Balb/C小鼠，雄性；禁食一夜后分别p.o.，剂量为30mg/kg，给药体积10mL/kg。
2.4样品采集：小鼠给药前和给药后，在0、0.5、1、2、4、6、8和24小时，采用眼眶采血0.04mL，置于EDTA-K2试管中，4℃ 6000rpm离心6min分离血浆，于-80℃保存。
2.5样品处理：
1)血浆样品20uL加入100uL乙腈沉淀,混合后5000×g离心15～20分钟。
2)取处理后上清溶液进行LC/MS/MS分析待测化合物的浓度，LC/MS/MS分析仪器：AB Sciex API 4000
2.6液相分析
液相条件：Shimadzu LC-20AD泵
质谱条件：AB Sciex API 4000质谱仪
色谱柱：Waters Xbridge C18 5μm,4.6X 50mm
移动相：A液为0.1％甲酸水溶液，B液为甲醇流速：1mL/min
洗脱时间：0-4.0分钟，洗脱液如下：
3.试验结果与分析
药代动力学主要参数用WinNonlin 6.1计算得到，小鼠药代实验结果如下：

4.实验结论：本发明的化合物显示出良好的药代性质。
四、化合物的Caco-2细胞渗透性测试
1.实验目的：
本试验目的是测试化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性，评估其是否被外排转运体转运。
2.化合物和试验材料
2.1受试化合物用DMSO(或其它适合的溶液)配置为10mM储备液，于-20℃冰箱保存待用。
2.2对照化合物：Cimetidine,Metoprolol,Erythromycin配制为10mM储备液待用。
2.3 Caco-2细胞购自美国典型菌种保藏中心(ATTC)、PBS(Gibco，pH 7.4)、HBSS(赛默飞)、DMEM培养基(Gibco)，荧光黄(sigma)、HEPES(Solarbio)。
3.实验介绍
Caco-2细胞是人的一种结肠癌细胞，在体外通过特定条件的培养，可以形成紧密连接并分化成与人小肠细胞形态和功能相似的细胞层，因其表达多种类型的转运体，可构建研究小肠上皮细胞对药物吸收的体外模型。利用Caco-2细胞渗透性模型，分别在细胞单层的基顶侧和基底侧加药，测定化合物的双向渗透性。同时，因为细胞基顶侧表达有外排转运体，可通过外排比，初步评估化合物是否是外排底物。
4.实验步骤
4.1配制转运缓冲液：取1M的HEPES 1mL和HBSS 99mL，配制含10mM的HBSS转运缓冲液。
4.2配置荧光黄溶液：取转运体缓冲液100mL和荧光黄溶液100uL(20mM),配置20uM的含荧光黄工作液。
4.3配制化合物工作液：化合物的工作液配制：将1μL化合物储备溶液加入999μL含荧光黄工作液，终浓度为10μM。根据化合物性质，可适当调整配置比例，调整最终浓度。对照化合物的工作液配制：同化合物的配制过程保持一致。
4.4配制反应终止液：用乙腈(或其他合适的溶液)稀释内标做终止液，储存在2-8℃冰箱。
4.5测试流程
a.Caco-2细胞渗透性模型构建
从培养箱中取出Caco-2板。用预热的HBSS(25mM HEPES,pH 7.4)清洗单层两次。然后在37℃下孵育
b.化合物渗透性测试
1)测定化合物由顶端到基底端的转运速率。取8uL样品加入72uLHBSS到240uL含内标的乙腈作为经过Transwell培养端顶端0分钟给药样品进行检测。
2)测定化合物由基底端到顶端的转运速率，取8uL样品加入72uLHBSS到240uL含内标的乙腈作为经过Transwell基地侧0分钟给药样品进行检测
3)将上下装置合并后，在37℃培养箱中孵育120min。
4)给药端(D端)取8uL样品，加72uL转运缓冲液稀释10倍，加入240uL含内标的乙腈终止，作为T120时给药端(D端)的工作液。
5)取80uL A to B接受端(R端)样品，加240uL含内标的乙腈终止；取100uL B to A接受端(R端)样品，加240uL含内标的乙腈终止。
6)取20uL基顶侧样品，加入100uL转运缓冲液；取120uL基底侧样品，在激发/发射谱为480/530nm波谱处检测荧光强度。
7)将样品3500rpm离心10min，取上清液进LC-MS/MS分析。
4.6色谱分析
1)色谱条件
仪器:岛津LC-30AD；
色谱柱：Biphemyl 2.7μm,2.1×50mm；
流动相：A:0.1％甲酸水；B:0.1％甲酸乙腈
冲洗梯度：0～0.7min 5％A到95％A，1.2～1.5min 95％A到5％A；
流速：0.7ml/min；运行时间：1.5min；进样体积：5μL。
2)质谱条件
仪器:API5500 Qtrap型液相色谱质谱联用仪，AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；干燥气体：N2，温度420℃；电喷雾电压：5500V；
检测方式：正离子检测；扫描方式：反应监测(MRM)方式；
5.实验结果：
本发明实施例化合物穿过Caco-2细胞模型的双向渗透性如下表所示，

6.实验结论：本发明的实施例化合物具有较高的渗透性。
五、化合物在胶原抗体诱导小鼠关节炎模型中的体内药效学研究
1.1实验目的
评价化合物在胶原抗体诱导小鼠关节炎模型中的体内药效。
1.2试剂
1、小鼠关节炎诱导5-克隆合剂(53100，Chondrex)
2、吐温80(30189828，国药试剂)
3、羧甲基纤维素钠(30036365，国药试剂)
1.3实验操作及数据处理
1.3.1动物采购
BALB/c裸小鼠，8-10周，♀，购自上海市计划生育科学研究所实验动物经营部。
1.3.2 CAIA模型建立
a,动物适应2-3天后，用一次性耳标标记，动物进行称重后，按照体重随机分组；
b,实验当天(即D0)，对动物尾静脉或腹腔注射5-克隆抗体合剂1.0mg；
c,一天后(即D1)，再对动物腹腔注射大肠杆菌脂多糖LPS10ug(5-克隆合剂和LPS均解冻后置于湿冰)；
1.3.3给药、称重评分
a,D1注射LPS 6h后，即开始给予测试药物(给药方式：口服给药；给药体积：10mL/kg；给药频率：QD/BID；给药周期：7天；溶媒：0.5％CMC-Na/1％Tween)；
b,实验第2天开始，每天进行称重，和对小鼠爪子CAIA关节炎评分(评分从D2至D7)；CAIA临床评分标准(总分为4个爪子之和，总分0-16)
0 正常；
1 踝/跗/趾关节，任意一个部位发红、肿胀；
2 踝/跗/趾关节，任意两个部位发红、肿胀；
3 踝/跗/趾关节，三个部位均有明显发红、肿胀；
4 踝/跗/趾关节最大程度发炎、肿胀。
c,实验结束后安乐死动物。
d,用Excel等软件处理数据。化合物抑制CAIA关节炎百分比(％)的计算：TGI(％)＝[1-(某化合物给药组结束时关节炎评分均值/溶媒对照组结束时关节炎评分均值)]×100％。
1.4实验结果及结论：
在抗体胶原诱导小鼠关节炎模型中，本发明实施例化合物能有效改善关节炎症状，且在治疗剂量下动物耐受性良好。口服给药本发明实施例化合物(30mg/kg,BID)，按D7评分，其相对治疗率为55％至95％，其中部分化合物的相对治疗率为70％至90％。
六、本发明化合物在小鼠、大鼠和犬肝微粒体中的体外代谢稳定性考察
1.实验目的：本试验目的是评价化合物分别在小鼠、大鼠和犬肝微粒体中的I相及部分II相代谢稳定性情况。
2.实验方案
2.1试验药品：本发明化合物，自制、Alamethicin(Abcam)、7-Hydroxycoumarin(Sigma)、肝微粒体(XenoTech，上海权阳生物科技有限公司)、磷酸缓冲液(Gibco，Lot#SLBS7904和Lot#SLBR3106V，pH 7.4)、NADPH(还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，上海毕得医药科技股份有限公司)、UDPGA(Sigma)，Alamethicin(Abcam)、甲醇(Merck)、乙腈(Merck)。
2.2药物配制：本发明化合物用DMSO(或其它适合的溶液)配置为10mM储备液，于-20℃冰箱保存待用。
对照化合物：7-Hydroxycoumarin配制为10mM储备液待用。
2.3实验步骤
1)配制缓冲液：取1M的K2HPO4·3H2O(AR级)4.01mL和1M的KH2PO4(AR级)0.99mL，超纯水溶解并定容至50mL，配制终浓度为100mM的磷酸缓冲液。
2)配制化合物工作液
化合物的工作液配制：将2μL化合物储备溶液加入998μL磷酸缓冲液，终浓度为20μM。根据化合物性质，可适当调整配置比例，调整最终浓度。
对照化合物的工作液配制：同化合物的配制过程保持一致。
3)配制肝微粒体工作液：156.3μL 20mg/mL微粒体，用100mM磷酸缓冲液稀释到5mL，混匀，终浓度为0.625mg/mL。
4)准备NADPH和UDPGA：称取33.3mg的NADPH和25.8mg的UDPGA，加入2mL的100mM磷酸缓冲液，终浓度均为20mM。
5)准备打孔剂(Alamethicin)：称取1mg Alamethicin加入200μL甲醇，配制成5mg/mL的溶液。再从该溶液中取出10μL，加入990μL磷酸缓冲液中(pH 7.4)，终浓度为50μg/mL。
6)配制反应终止液：用乙腈(或其他合适的溶液)稀释内标做终止液，储存在2-8℃冰箱。
7)孵育流程：在96孔板中依次加入400μL配制好的肝微粒体、25μL化合物工作液(10μM)和25μL Alamethicin(50μg/mL)，于37℃预孵育10min。随后加入50μL配制好的NADPH/UDPGA启动反应，37℃孵育，反应体系的总体积为500μL，各成分最终含量如下：
分别在0,5,15,30,60和120min时间点取出50μL，加入200μL含有内标的冷终止液终止样品反应，3500rpm离心10min，取上清液进LC-MS/MS分析。
2.4色谱分析
1)色谱条件
仪器:岛津LC-30AD；色谱柱：C18(50*4.6mm，5μm粒径)；
流动相：A：0.1％甲酸水溶液，B:甲醇；
冲洗梯度：0.2～1.6min 10％A到95％A，3.0～3.1min 95％A到10％A；
流速：1.0ml/min；运行时间：4.0min；进样体积：5μL。
2)质谱条件
仪器:API5500 Qtrap型液相色谱质谱联用仪，AB Sciex公司；
离子源：电喷雾离子化源(ESI)；干燥气体：N2，温度500℃；
电喷雾电压：5000V；检测方式：正离子检测；
扫描方式：反应监测(MRM)方式；
3.实验结果及数据处理
将原始数据按照以下公式进行计算：
剩余率％＝任一时间点化合物与内标的峰面积比值/0分钟时化合物与内标的峰面积比值×100
T1/2＝0.693/Ke，其中Ke表示消除速率常数。
通过Ke计算体外肝微粒体固有清除率(CLint)和肝固有清除率(CLint,liver)
CLint＝0.693/T1/2/微粒体蛋白含量(孵育时微粒体浓度mg/mL)
CLint,liver＝CLint×肝脏中微粒体蛋白量(mg/g)×肝重体重比
根据充分搅拌模型(well-stirred model)，推算体内肝清除率(CLint,liver)
CL＝(CLint,liver×fu×Qh)/(CLint,liver×fu+Qh)，其中fu表示血液中的游离分数，默认为1。
公式中的参数见下表。
测试结果如下：
实验结论：本发明化合物具有较好的代谢稳定性。

Claims (17)

  1. 一种式(A)所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐：
    其中，
    M1选自N或CH；
    M13和M14各自独立地选自C或N；
    M15和M16各自独立地选自CH或N；
    L选自键、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，L选自C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    环A存在或不存在，存在时选自C3-10环烷基、3-10元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基；优选地，环A选自C3-8环烷基、3-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；更优选地，环A选自C3-8环烷基；
    环B存在，且选自C3-8环烷基、5-8元杂环基、苯基或5-6元杂芳基；
    R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、 C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、＝CR'1-1R'1-2、＝N-R'1-3、＝N-OR'1-3、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6- 10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；优选氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R'1-1和R'1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R'1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1- 6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基或5-14元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基，任选地被氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、氰基取代的C1-6烷基、C3-12环烷基、 3-12元杂环基、C6-14芳基和5-14元杂芳基中的一个或多个取代基所取代；
    R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R8独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；R8优选氧代基；
    R9-1和R9-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9或-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；R9-1和R9-2优选氢；
    或，R4和R9-1连接形成一个5-8元杂环基或5-6元杂芳基，其中所述的5-8元杂环基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3- 8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    x为1、2、3、4或5；
    y为0、1或2；
    z为0、1、2或3；
    u为0、1、2、3或4；
    w为0、1、2、3或4；
    m1、m2、m3、m4、m5、m6、m8、m9和m10各自独立地选自0、1、2、3、4、5或6；
    m7选自0、1、2或3；
    a为1、2或3；a优选1。
  2. 如权利要求1所示的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如通式(I-A)所示：
    环A、环B、L、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9-1、R9-2、x、y、z、u、w和a 的定义如权利要求1所述。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物如通式(II)所示：
    其中，
    环A选自C3-8环烷基；
    R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    M1、环B、R2、R3、R4、R5、R6、x、y、z、u和w的定义如权利要求1所述。
  4. 如权利要求1-3任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环A选自C3-6环烷基，优选为环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
  5. 如权利要求1-4任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的环B选自C3-6环烷基或5-6元杂环基，优选为 更优选为
  6. 如权利要求3所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式(II-1)所示：
    其中，
    为单键或双键；
    M2为CH、CH2、N、NH、O或S；
    M3为CH2、NH、O或S；
    v为0、1、2或3。
  7. 如权利要求1-6任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如式(II-2)所示：
    其中：
    R1-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯 基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R1-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R6-1选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代；
    R6-2选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基、5-10元杂芳基，所述的氨基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、 C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基或5-10元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6氘代烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C1-6氘代烷氧基、C1-6卤代烷氧基、C1-6羟烷基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、C6-10芳基和5-10元杂芳基中的一个或多个取代。
  8. 如权利要求1～7任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1- 3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R1各自独立地选自H、D、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙炔基、丙炔基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、NH2、OH、CN、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CD3、N3、COOCH3、OCOCH3、NHCOCH3、CONHCH3、COCH3、COCF3、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、SO2CH2CH3、NHSO2CH2CH3、SO2NHCH2CH3、F、Cl、OCF3、CH2OCF3、＝CF2、＝CHF、＝CHCN、CH2CN、CH2OH、
    优选地，R1独立地选自氢、羟基、甲基、-CH2F、氰基、环丙基、-CH2-环丙基或氨基。
  9. 如权利要求1～8任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R2独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1- 3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷 氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R2选自氢；
    和/或
    R3独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R3选自氢；
    和/或
    R4独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基、-(CH2)m1ORa1、-(CH2)m2C(O)Ra2、-(CH2)m3NHC(O)Ra3、-(CH2)m4C(O)NHRa4、-(CH2)m5NRa5Ra6、-(CH2)m6S(O)m7Ra7、-(CH2)m8S(O)2NHRa8、-(CH2)m9NHS(O)2Ra9，-(CH2)m10Ra10，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    Ra1、Ra2、Ra3、Ra4、Ra5、Ra6、Ra7、Ra8、Ra9和Ra10各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3 卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R4选自甲基、乙基、-CD3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
    优选地，R4选自甲基、乙基、-CH2CHF2、-CH2CH2F、
    和/或
    R5独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R5独立地选自氢、氟、氯、甲基、氰基、环丙基或
    和/或
    R6独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、 C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R6独立地选自氢或氟。
  10. 如权利要求7所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1-1和R1-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1- 3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    R1-3选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1- 3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；
    优选地，R1-1、R1-2和R1-3各自独立地选自H、D、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、乙炔基、丙炔基、乙烯基、丙烯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、NH2、OH、CN、CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3、CD3、N3、COOCH3、OCOCH3、NHCOCH3、CONHCH3、COCH3、COCF3、SO2CH3、SO2NHCH3、NHSO2CH3、SO2CH2CH3、NHSO2CH2CH3、SO2NHCH2CH3、F、Cl、OCF3、CH2OCF3、CH2CN、CH2OH、
    和/或
    R6-1和R6-2各自独立地选自氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基、5-6元杂芳基，所述的氨基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基或5-6元杂芳基任选地可以进一步被氢、氘、卤素、氨基、羟基、氰基、硝基、氧代基、硫代基、C1-3烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-3氘代烷基、C1-3卤代烷基、C1-3烷氧基、C1-3氘代烷氧基、C1-3卤代烷氧基、C1-3羟烷基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、C6-10芳基和5-6元杂芳基中的一个或多个取代；优选地，R6-1和R6-2各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-3烷基、C1-3卤代烷基，更优选卤素，更优选氟。
  11. 如权利要求1～10任一项所述的化合物，其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物如下所示：








































  12. 一种式(INT)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐
    其中，
    Rint选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
    M1、M13、M14、M15、环B、R3、R4、R5、R6、R8、R9-1、R9-2、u、w、z和a的定义如权利要求1所述。
  13. 如权利要求12所述的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自
  14. 一种式(A)化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，将式(INT-1)和式(INT)所示化合物进行反应，制备得到式(II)所示的化合物，
    其中，
    Rint选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
    Rint1选自卤素、硼酸或硼酸酯，优选Cl、Br或
    优选地，所述反应在碱和催化剂存在下进行，所述碱为有机碱或无机碱，所述催化剂为钯催化剂；
    M1、M13、M14、M15、M16、环A、环B、L、M1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R8、R9-1、R9-2、x、y、z、u、w和a的定义如权利要求1所述。
  15. 一种药物组合物，其包括治疗有效剂量的权利要求1～11任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
  16. 根据权利要求1～11任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备TNFα抑制剂药物中的应用。
  17. 根据权利要求1～11任一项所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，或权利要求15所述的药物组合物在制备治疗自身免疫性疾病药物中的应用；其中所述自身免疫性疾病优选选自类风湿关节炎、银屑病关节炎、炎症性肠病、牛皮癣、克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、银屑病、脊柱关节炎、斑块性银屑病、感染性休克、强直性脊柱炎、幼年特发性关节炎、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎、系统性红斑狼疮(狼疮)、中轴型脊椎关节炎、多发性肌炎、天疱疮、多发性硬化症、视神经脊髓炎、原发性胆道胆管炎、自身免疫性肝炎、狼疮性肾炎、肺出血-肾炎综合征、自身免疫性卵巢炎或自身免疫性睾丸炎。
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Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108672A (zh) * 2014-10-03 2017-08-29 Ucb生物制药私人有限公司 稠合的五环咪唑衍生物
CN109195969A (zh) * 2016-04-01 2019-01-11 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109195968A (zh) * 2016-04-01 2019-01-11 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109219609A (zh) * 2016-04-01 2019-01-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合六环咪唑衍生物
CN110461842A (zh) * 2017-03-15 2019-11-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN110582495A (zh) * 2017-04-25 2019-12-17 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN113227097A (zh) * 2018-10-24 2021-08-06 Ucb生物制药有限责任公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2024112796A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107108672A (zh) * 2014-10-03 2017-08-29 Ucb生物制药私人有限公司 稠合的五环咪唑衍生物
CN109195969A (zh) * 2016-04-01 2019-01-11 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109195968A (zh) * 2016-04-01 2019-01-11 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN109219609A (zh) * 2016-04-01 2019-01-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合六环咪唑衍生物
CN110461842A (zh) * 2017-03-15 2019-11-15 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN110582495A (zh) * 2017-04-25 2019-12-17 Ucb生物制药私人有限公司 作为tnf活性的调节剂的稠合五环咪唑衍生物
CN113227097A (zh) * 2018-10-24 2021-08-06 Ucb生物制药有限责任公司 作为tnf活性调节剂的稠合五环咪唑衍生物
WO2024112796A1 (en) * 2022-11-23 2024-05-30 Forward Therapeutics, Inc. MODULATORS OF TNF-α ACTIVITY

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