CN113135874B - 一种罗沙替丁醋酸酯的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate)，化学名为2‑乙酰氧基‑N‑[3‑[3‑(1‑哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺(式VI)的制备方法。本发明所提供的方法具有原料廉价易得，反应条件温和，收率高，后处理操作简便，所用溶剂试剂绿色环保等优点，降低了成本，具有一定的技术优势且对环境友好，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种罗沙替丁醋酸酯及其中间体的制备方法。
背景技术
盐酸罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate hydrochloride)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺盐酸盐，是由日本帝国脏器制药株式会社研发的组胺H 2-受体阻滞剂，1986年日本首次上市。本品在体内通过水解作用脱乙酰基后迅速转化为具有活性的代谢产物罗沙替丁(Roxatidine，RXT)，临床主要用于预防和治疗由于胃酸高分泌状态引起的消化系统疾病，如胃溃疡、十二指肠溃疡、吻合部溃疡、反流性食管炎、急性胃炎、慢性胃炎急性发作；也用于麻醉前给药预防吸入性肺炎。
目前关于罗沙替丁醋酸酯的合成方法中，主要以3-羟基苯甲醛为起始原料，经还原胺化、成醚，制得关键中间体3-3[3-(1-哌啶甲基)苯氧基)]丙胺，如下所示：
3-(1-哌啶甲基)苯酚与3-氯丙胺经威廉姆逊成醚制得关键中间体的主要不足在于：会形成胺基烷基化和季铵盐等杂质，对产品收率和质量研究带来困难。
现有文献中，以上述关键中间体合成罗沙替丁醋酸酯的方法主要有3种，其合成路线如下所示：
路线1：通过与乙醇酸经高温缩合得到罗沙替丁，再酯化得到罗沙替丁醋酸酯；缩合温度高达：140～160℃，不利于安全生产，且能耗较大，同时高温引起产品颜色变深，需要增加脱色步骤。
路线2：通过与乙酰氧基乙酰氯一步反应，引入酰胺和酯基两个结构；由于乙酰氧基乙酰氯的价格相对比较昂贵，性质较活泼且紫外吸收较弱，质量研究需要衍生化，检测困难，原料质量不易把控，对产品质量有直接影响。
路线3：通过与氯乙酰氯反应得到氯代罗沙替丁，再与乙酸钾反应制得罗沙替丁醋酸酯。同样的，路线中使用性质活泼的酰氯，对质量研究工作带来一定困难。
综上所述，针对现有技术的不足，迫切需要寻找一种原料廉价易得，反应条件温和、收率高、后处理和纯化操作简便的方法来制备罗沙替丁醋酸酯。
发明内容
本发明提供了一种罗沙替丁醋酸酯(Roxatidine acetate)，化学名为2-乙酰氧基-N-[3-[3-(1-哌啶基甲基)苯氧基]丙基]乙酰胺(式IV)的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤1：
在20～130℃反应温度下，在溶剂中，式I的化合物在碱的存在下与1,3-二氯丙烷反应制备式II化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂。在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。在另外一些实施方式中，其中所述的反应温度优选为：50～100℃。
步骤2：
在0～120℃反应温度下，在溶剂中，式II的化合物在碱的存在下与2,4-噁唑烷二酮反应制备式III化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或多种。在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。在另一些实施方式中，其中所述的反应温度优选为：60～90℃。
步骤3：
在20～150℃反应温度下，在溶剂中，式III的化合物与醋酸盐或醋酸\醋酸酐反应制备式IV的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的醋酸盐选自乙酸钾或乙酸钠中的一种或两者的混合物。在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、DMSO、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。在另一些实施方式中，其中反应温度优选为：80～120℃。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式IV的合成路线如下：
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1：化合物II 1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶的合成
室温下，将3-(1-哌啶甲基)苯酚(90.0g,0.47mol)加入到500mL乙醇中，再加入氢氧化钾(26.4g,0.47mol)和1,3-二氯丙烷(106.2g,0.94mol)。然后升温至90℃回流，反应结束后，浓缩溶剂，加入800mL二氯甲烷，用500mL*2水洗两次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得109.1g液体，收率86.7％。
实施例2：化合物II 1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶的合成
室温下，将3-(1-哌啶甲基)苯酚(90.0g,0.47mol)加入到300mLDMF中，再加入碳酸钾(84.5g,0.61mol)和1,3-二氯丙烷(132.8g,1.18mol)。60℃反应，反应结束后，加入600mL13％的食盐水，然后加入800mL二氯甲烷萃取，有机相用500mL*2饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得120.5g液体，收率95.7％。
实施例3：化合物II 1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶的合成
将3-(1-哌啶甲基)苯酚(90.0g,0.47mol)加入到100mL水和300mLDMF中，再加入氢氧化钠(18.8g,0.47mol)，溶解后，搅拌下缓慢滴加到100℃的1,3-二氯丙烷(53.2g,0.47mol)的DMF(150mL)溶液中，滴加时间超过4h。反应结束后，加入1L饱和食盐水，然后加入800mL乙酸乙酯萃取。有机相用500mL*2饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，浓缩得119.6g液体，收率95.0％。
实施例4：化合物III 3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
室温下，将1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶(56.2g,0.21mol)加入到300mL乙醇中，加入碳酸钠(33.9g,0.32mol)和2,4-噁唑烷二酮(21.2g,0.21mol)。70～80℃反应2～4h，降温，加入500mL水，过滤，所得固体用甲苯结晶得到得64.6g类白色固体，收率92.6％。
实施例5：化合物III 3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
室温下，将1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶(56.2g,0.21mol)加入到300mL乙腈中，加入碳酸钾(43.5g,0.32mol)和2,4-噁唑烷二酮(21.2g,0.21mol)。70～80℃反应2～4h，降温，加入500mL水，过滤，所得固体用甲苯结晶得到得63.7g类白色固体，收率91.2％。
实施例6：化合物III 3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]噁唑烷-2,4-二酮的合成
室温下，将1-[3-(3-氯丙氧基)苄基]哌啶(56.2g,0.21mol)加入到300mLDMF中，加入碳酸钾(43.5g,0.32mol)、2,4-噁唑烷二酮(22.3g,0.22mol)和催化量的碘化钾(0.35g,2.1mmol)。60-70℃反应2～3h，降温，加入500mL半饱和食盐水，过滤，所得固体用甲苯结晶得到得60.9g类白色固体，收率87.2％。
实施例7：化合物IV罗沙替丁醋酸酯的合成
室温下，将3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]唑烷-2,4-二酮(96.4g,0.29mol)加入到600mL水中，加入乙酸钾(65.8g,0.67mol)，90～100℃反应4～6h，降温，萃取、浓缩至干，经乙腈打浆、过滤、干燥得到94.5g固体，收率93.5％。
实施例8：化合物IV罗沙替丁醋酸酯的合成
室温下，将3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]噁唑烷-2,4-二酮(96.4g,0.29mol)加入到300mL DMF中，加入乙酸钠(55.0g,0.67mol)，90～100℃反应4～6h，降温，萃取、浓缩至干，经乙腈打浆、过滤、干燥得到90.1g固体，收率89.2％。
实施例9：化合物IV罗沙替丁醋酸酯的合成
室温下，将3-[3-[3-(3-哌啶-1-基甲基)苯氧基]丙基]噁唑烷-2,4-二酮(96.4g,0.29mol)加入到乙酸酐\乙酸(50mL\150mL)中，110～120℃反应4～6h，降温，减压浓缩，加入水，并用碳酸钠调至PH～10，然后用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥，浓缩至干，经乙腈打浆、过滤、干燥得到90.1g固体，收率89.2％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
Claims (10)
1.一种罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，步骤1的过程中，在20～130℃反应温度下，在溶剂中，式I的化合物在碱的存在下与1,3-二氯丙烷反应制备式II化合物；
其中，步骤2的过程中，在0～120℃反应温度下，在溶剂中，式II的化合物在碱的存在下与2,4-噁唑烷二酮反应制备式III化合物；
其中，步骤3的过程中，在20～150℃反应温度下，在溶剂中，式III的化合物与醋酸盐或醋酸\醋酸酐反应制备式IV的化合物。
2.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1中所述的溶剂选自水、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。
4.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤1所述的反应温度在50～100℃之间。
5.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或多种。
6.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、甲苯、乙酸乙酯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。
7.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤2所述的反应温度在60～90℃之间。
8.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的醋酸盐选自乙酸钾或乙酸钠中的一种或两者的混合物。
9.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、四氢呋喃或甲基四氢呋喃中的一种或多种。
10.如权利要求1所述的罗沙替丁醋酸酯的制备方法，其特征在于，步骤3所述的反应温度在80～120℃之间。
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