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CN111233921A - 新化合物及其用于合成磷霉素杂质d的方法 - Google Patents

新化合物及其用于合成磷霉素杂质d的方法 Download PDF

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CN111233921A
CN111233921A CN201811436852.XA CN201811436852A CN111233921A CN 111233921 A CN111233921 A CN 111233921A CN 201811436852 A CN201811436852 A CN 201811436852A CN 111233921 A CN111233921 A CN 111233921A
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CN
China
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compound
base
solvent
synthesis
sodium
Prior art date
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Application number
CN201811436852.XA
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Inventor
阮诗文
詹家明
严恭超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shanghai Dingya Pharmaceutical Chemicals Co ltd
Original Assignee
Shanghai Dingya Pharmaceutical Chemicals Co ltd
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Publication date
Application filed by Shanghai Dingya Pharmaceutical Chemicals Co ltd filed Critical Shanghai Dingya Pharmaceutical Chemicals Co ltd
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Abstract

本发明涉及一种新化合物式(Ⅵ)，该新化合物式(Ⅵ)的合成方法及其用于合成磷霉素杂质D的方法。该新化合物式(Ⅵ)的结构式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002

Description

新化合物及其用于合成磷霉素杂质D的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种新化合物及其用于合成磷霉素杂质D的方法。
背景技术
随着多重耐药菌、泛耐药菌，甚至全耐药菌感染的不断出现，导致感染缺乏新的有效抗菌药物，临床医师再度关注起一些经典的“老”的抗菌药物，如磷霉素等。磷霉素是一种天然、小分子广谱抗生素，对多种革兰阴性、革兰阳性菌均有良好抗菌作用。
临床上磷霉素的不良反应以过敏性休克及过敏性休克而致死亡的报道居多，已知抗生素中存在的高分子杂质(聚合物)可引发过敏反应，其他杂质如工艺杂质或降解产物等也有可能导致不良反应的发生，如不对这些杂质加以严格控制，可能会对人体产生严重的毒副作用，因此磷霉素杂质的研究对药品的质量控制和人们的用药安全都有非常重大的意义。
磷霉素杂质A、磷霉素杂质B在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.3%以内，磷霉素杂质C、磷霉素杂质D在欧洲药典及美国药典中均要求控制在0.1%以内，其各自结构式分别如下：
Figure 960873DEST_PATH_IMAGE001
。
经过文献检索，尚未见到有关合成磷霉素杂质D的报道，因此，提供一种磷霉素杂质D的合成方法对杂质标准品的制备和磷霉素产品的质量控制具有重要意义。
发明内容
本发明的目的是得到一种新化合物，其结构式如式Ⅵ所示：
Figure 878013DEST_PATH_IMAGE002
Figure 135381DEST_PATH_IMAGE003
其中，R为硝基，NHR1或NR1R2；
进一步，R1为氨基保护基，R2为氨基保护基；
更进一步，R1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；R1为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；R1为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基或乙氧羰基；R2为酰基类氨基保护基，如邻苯二甲酰基、对甲苯磺酰基或三氟乙酰基；R2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
优选地，R1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基、笏甲氧羰基；R1为酰基类氨基保护基，如对甲苯磺酰基、三氟乙酰基；R1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2为烷基类氨基保护基，如三苯甲基、2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；
更优选地，R1为烷氧羰基类氨基保护基，如苄氧羰基、叔丁氧羰基；R1为烷基类氨基保护基，如2,4-二甲氧基苄基、对甲氧基苄基或苄基；R2为苄基、2,4-二甲氧基苄基或对甲氧基苄基。
更优选地，式Ⅵ化合物具体为：
Figure 530590DEST_PATH_IMAGE004
。
本发明的另一个目的是提供制备新化合物式Ⅵ的合成方法，采取的技术方案为：化合物Ⅰ经羟基保护，取代反应制备得到化合物Ⅲ，化合物Ⅲ再经还原反应得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ经氧化反应得到化合物Ⅴ，化合物Ⅴ与亚磷酸二苄酯反应得到化合物Ⅵ。具体合成路线如下所示：
Figure 813804DEST_PATH_IMAGE005
。
具体地，新化合物式Ⅵ的合成方法包括如下步骤：
(1)、合成化合物Ⅱ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅰ与溴苄反应制得化合物Ⅱ，如下反应式所示：
Figure 636267DEST_PATH_IMAGE006
其中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅰ的体积质量比为5~20mL/g。
本发明中，所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅰ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅰ和溴苄的摩尔比为(1:2)~(1:2.5)。
(2)、合成化合物Ⅲ
化合物Ⅱ与2-溴丙酸乙酯在碱性条件下和有机溶剂中反应制得化合物Ⅲ，如下反应式所示：
Figure 372141DEST_PATH_IMAGE007
其中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅱ的体积质量比为5~20mL/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅱ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅱ和2-溴丙酸乙酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.3)。
(3)、合成化合物Ⅳ
化合物Ⅲ在有机溶剂中经还原剂还原生成醇，如下反应式所示：
Figure 571042DEST_PATH_IMAGE008
其中，所述的有机溶剂为醚类溶剂、醇类溶剂、烃类溶剂，优选地为醚类溶剂，所述的醚类溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚中一种或多种；有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅲ的体积质量比为5~20mL/g。所述的还原剂为金属氢化物如氢化铝锂(LAH)，硼氢化钠- ZnCl2，硼氢化钠或硼氢化钾等，所述的还原剂与化合物Ⅲ的摩尔比为(0.9:1)~(3:1)。
(4)、合成化合物Ⅴ
化合物Ⅳ经氧化反应得到化合物Ⅴ，如下反应式所示：
Figure 708762DEST_PATH_IMAGE009
其中，所述的溶剂为二氯甲烷、己烷、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)中一种或多种；优选地为二氯甲烷或二甲基亚砜(DMSO)；有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅳ的体积质量比为5~20mL/g。所述的氧化剂为活性MnO2，氧铵盐，高价碘化物；优选地为活性MnO2或高价碘化物，所述的高价碘化物为二乙酰氧基碘苯(Diacetoxyiodo)benzene (DIB)，2-碘酰基苯甲酸o-iodoxybenzoic acid (IBX) 和戴斯-马丁氧化剂Dess-Martinperiodinane (DMP)。所述的氧化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为(1:1)~(1.5:1)。
(5)、合成化合物Ⅵ
化合物Ⅴ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅵ，如下反应式所示：
Figure 702126DEST_PATH_IMAGE010
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为二氯甲烷。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅴ的体积质量比为5~20mL/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为吗啉、三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅴ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅴ和亚磷酸二苄酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.2)。
本发明的另一个目的在于化合物Ⅵ在合成磷霉素杂质D中的应用。
本发明以式Ⅰ化合物为起始原料合成关键中间体化合物Ⅵ，该中间体经取代反应、磷酸酯水解制备得到化合物Ⅷ，化合物Ⅷ再与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，化合物Ⅺ通过硝基还原或氨基脱保护和羟基脱保护制备得到了磷霉素杂质D，反应式如下所示：
Figure 925297DEST_PATH_IMAGE012
或者
Figure 662308DEST_PATH_IMAGE014
本发明的另一个目的是提供磷霉素杂质D的合成方法，包括如下步骤：
(1)、合成化合物Ⅶ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅵ与溴苄反应制得化合物Ⅶ，如下反应式所示：
Figure 654535DEST_PATH_IMAGE015
其中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅵ的体积质量比为5~20mL/g。
本发明中，所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅵ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅵ和溴苄的摩尔比为(1:1)~(1:1.5)。
(2)、合成化合物Ⅷ
化合物Ⅶ在碱性条件下质子性溶剂中水解得到化合物Ⅷ，如下反应式所示：
Figure 553221DEST_PATH_IMAGE016
其中，所述的质子性溶剂为醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)， N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为醇类溶剂，更优选地为甲醇或乙醇。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅶ的体积质量比为5~20mL/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾。所述的碱与化合物Ⅶ的摩尔比为(2:1)~(3:1)。
(3)、合成化合物Ⅸ
化合物Ⅷ与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷在碱性条件下有机溶剂中反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，如下反应式所示：
Figure 263688DEST_PATH_IMAGE017
其中，所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅷ的体积质量比为5~20mL/g。
本发明中，所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅷ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅷ和2-溴-1,1-二甲氧基丙烷的摩尔比为(1:1)~(1:1.3)。
(4)、合成化合物Ⅹ
化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，如下反应式所示：
Figure 538812DEST_PATH_IMAGE018
其中，所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、醋酸、水中的一种或多种，优选地为四氢呋喃(THF)、丙酮、1,4-二氧六环与水的混合溶剂。溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅸ的体积质量比为5~20mL/g。
所述的酸可为无机酸和/或有机酸，所述的无机酸为盐酸，所述的有机酸为甲酸或对甲苯磺酸，所述的酸与化合物Ⅸ的摩尔比为(1:1)~(1:3)。
(5)、合成化合物Ⅺ
化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，如下反应式所示：
Figure 651124DEST_PATH_IMAGE020
其中，所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为二氯甲烷。有机溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅹ的体积质量比为5~20mL/g。
所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为吗啉、三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺。所述的碱与化合物Ⅹ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅹ和亚磷酸二苄酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.2)。
(6)、合成化合物D
将化合物Ⅺ溶于溶剂中，加入10%Pd/C，氢气加压下反应完全，过滤，浓缩，结晶得到磷霉素杂质D。所述的溶剂为醇类溶剂和/或水，优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂，溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅺ的体积质量比为5~20mL/g。其反应式如下所示：
Figure 986291DEST_PATH_IMAGE021
或者
(6)、合成化合物Ⅻ
将化合物Ⅺ溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，制备得到化合物Ⅻ，其反应式如下所示：
Figure 184054DEST_PATH_IMAGE022
(7)、合成化合物D
化合物Ⅻ经羟基脱保护得到磷霉素杂质D，其反应式如下所示：
Figure 262868DEST_PATH_IMAGE023
所述的溶剂为醇类溶剂和/或水，优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂，溶剂的用量为常规的化学反应用量，其与化合物Ⅺ的体积质量比为5~20mL/g。
本发明的有益效果是提供了一种新化合物，该新化合物可用来合成磷霉素杂质D，为磷霉素产品的质量控制提供符合要求的对照品。
具体实施方式
实施例1
(1)、合成化合物Ⅱ
Figure 229687DEST_PATH_IMAGE024
将302.0g三羟甲基硝基甲烷(2.0mol)溶于1.5 L的无水N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待溶解完全后冷却至10℃，分批加入176.0g 氢化钠(含量60%，4.4mol)，温度控制在-5~5℃，加完后反应1小时，缓慢滴加752.4g苄溴(4.4mol)，加完后室温反应过夜。将反应液倒入6L饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取（5L×3次），合并有机相，有机相用5L水洗涤，5L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化(EA:PE=0~35%)得产品406.3g，收率61.3%。
(2)、合成化合物Ⅲ
Figure 1334DEST_PATH_IMAGE025
将331.4g化合物Ⅱ(1.0mol)溶于3.3L四氢呋喃中，冷却至10℃，分批加入48.0g氢化钠(含量60%，1.2mol)，加完回流1小时，冷却至室温，滴加235.3g 2-溴丙酸乙酯(1.3mol) ，加完后反应2小时，待反应完全，将反应液倒入3L饱和氯化铵溶液中，搅拌20分钟，加入乙酸乙酯萃取(2L×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤， 1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，纯化(EA:PE =0-10%)得产品308.5g，收率71.5%。
(3)、合成化合物Ⅳ
Figure 420814DEST_PATH_IMAGE026
将258.6g化合物Ⅲ(0.6mol)溶于2.6L的四氢呋喃中，分批加入29.5g硼氢化钠(0.78mol)，加完后，回流2小时。冷却至室温，将反应液倒入1.3L饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，加入乙酸乙酯萃取(1L×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得产品220.1g，收率94.2%。
(4)、合成化合物Ⅴ
Figure 303319DEST_PATH_IMAGE027
将210.1g化合物Ⅳ(0.54mol)溶于2L二氯甲烷中，加入69.6g二氧化锰(0.8mol)，加热回流4小时，待反应完全冷却至室温，过滤，滤液浓缩干得产品195.0g，收率93.3%。
(5)、合成化合物Ⅵ
Figure 124645DEST_PATH_IMAGE028
将193.5g化合物Ⅴ(0.5mol)溶于2L二氯甲烷中，冷却至10℃，加入157.2g亚磷酸二苄酯(0.6mol)，滴加101.0g三乙胺(1.0mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入2L水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(1L×2次)，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE=5%-50%)得220.0g产品，收率67.7%。
实施例2
(1)、合成化合物Ⅱ
Figure 67193DEST_PATH_IMAGE029
将100.0g的化合物Ⅰ(0.45mol)溶于600mL的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待溶解完全后冷至0℃，加入48.0g氢氧化钠(1.2mol)，加完后0℃反应2小时，缓慢滴加180.0g的苄溴(1.05mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至10℃下反应2小时，待反应完全。将反应液倒入2L的饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(1L×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500mL，结晶，过滤，烘干得产品119.9g，收率66.3%。
(2)、合成化合物Ⅲ
Figure 973969DEST_PATH_IMAGE030
将100.5g化合物Ⅱ(0.25mol)溶于1L四氢呋喃(THF)中，加入11.2g氢化钠(含量60%，0.28mol)，控制温度在0℃以下，加完后反应1小时，滴加45.2g 2-溴丙酸乙酯 (0.25mol)，加完后反应2小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入150mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用500mL水洗涤，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(EA:PE=0-30%)，得产品109.9g，收率87.6%。
(3)、合成化合物Ⅳ
Figure 394586DEST_PATH_IMAGE031
将100.4g化合物Ⅲ(0.20mol)溶于800mL四氢呋喃中，分批加入9.9g硼氢化钠(0.26mol)，加完后，回流反应2小时，TLC检测反应完全。冷却至室温，将反应液倒入500mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品90.0g，收率97.8%。
(4)、合成化合物Ⅴ
Figure 335998DEST_PATH_IMAGE032
将78.2g化合物Ⅳ(0.17mol)溶于800mL二氯甲烷中，加入22.2 g二氧化锰(0.26mol)，加热回流4小时，待反应完全冷却至室温，过滤，滤液浓缩干得产品74.0g，收率95.0%。
(5)、合成化合物Ⅵ
Figure 449447DEST_PATH_IMAGE033
将73.3g化合物Ⅴ(0.16mol)溶于600mL的二氯甲烷中，加入49.8g亚磷酸二苄酯（0.19mol），滴加35.4g三乙胺(0.35mol)，加入完毕后室温反应过夜，向反应液中加入300mL的水，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(300mL×2次)，合并有机相，用400mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE =5%-50%)得产品68.0g，收率59.0%。
实施例3
(1)、合成化合物Ⅱ
Figure 843519DEST_PATH_IMAGE034
将99.2g化合物Ⅰ(0.47mol)溶于1L四氢呋喃(THF)中，待溶解完全后冷至0℃，加入98.0g碳酸钾(0.71mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加188.1g苄溴(1.1mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至10℃下反应2小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500mL，结晶，过滤，烘干得产品125.3g，收率68.0%。
(2)、合成化合物Ⅲ
Figure 67827DEST_PATH_IMAGE035
将98.0g化合物Ⅱ(0.25mol)溶于1L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入40.0g氢氧化钠(1.0mol)，控制温度在50℃以内，加完后反应1小时，滴加2-溴丙酸乙酯58.5g(0.33mol)，加完后反应2小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入150mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤， 1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(EA:PE=0-15%)，得产品107.0g，收率87.0%。
(3)、合成化合物Ⅳ
Figure 129324DEST_PATH_IMAGE036
将98.4g化合物Ⅲ(0.20mol)溶于500mL1,4-二氧六环中，冷却至0℃，氩气保护，分批加入6.8g四氢化铝理(0.18mol)，加完后，0℃反应1小时，TLC检测反应完全。向反应液中加入500mL乙酸乙酯稀释，冰水混合物淬灭，搅拌30分钟，过滤，滤饼用300mL乙酸乙酯洗涤，合并滤液，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到产品82.5g，收率91.8%。
(4)、合成化合物Ⅴ
Figure 879587DEST_PATH_IMAGE037
将45.0g化合物Ⅳ(0.1mol)溶于500mL二氯甲烷中，氩气保护，0℃条件下加入50.9g戴斯-马丁氧化剂(DMP, 0.12mol)，搅拌10分钟，升温至室温，继续搅拌2小时，待反应完全冷却至0℃，向反应液中加入500mL体积比为1:1的饱和碳酸氢钠和硫代硫酸钠混合液，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(200mL×2次)，无水硫酸钠干燥，浓缩干得产品41.9g，收率93.6%。
(5)、合成化合物Ⅵ
Figure 292114DEST_PATH_IMAGE038
将42.6g化合物Ⅴ(0.095mol)溶于500mL二氯甲烷中，冷却至10℃，加入31.4g亚磷酸二苄酯(0.12mol)，缓慢加入17.9g碳酸钾(0.13mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入500mL水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(500mL×2次)，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE =5%-40%)得47.0g产品，收率69.7%。
实施例4
(1)、合成化合物Ⅱ
Figure 788954DEST_PATH_IMAGE039
将99.3g化合物Ⅰ(0.33mol)溶于1L乙腈中，待溶解完全后冷至0℃，加入101.0g三乙胺(1mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加136.8g苄溴(0.8mol)，加完后，在0℃反应5分钟后升温至50℃反应过夜，待反应完全，将反应液倒入100mL饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，乙二醇二甲醚萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用300mL水洗涤，500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入石油醚500mL，结晶，过滤，烘干得产品103.4g，收率65.0%。
(2)、合成化合物Ⅲ
Figure 970537DEST_PATH_IMAGE040
将101.2g化合物Ⅱ(0.21mol)溶于1L四氢呋喃(THF)中，加入40.0g氢氧化钠(1.0mol)，控制温度在50℃以内，加完后反应1小时，滴加2-溴丙酸乙酯45.2g(0.25mol)，加完后反应2小时，待反应完全，将反应液倒入300mL饱和氯化铵溶液中，搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱(EA:PE=0-20%)，得产品105.1g，收率86.0%。
(3)、合成化合物Ⅳ
Figure 629051DEST_PATH_IMAGE041
将59.8g氯化锌(0.44mol)溶于800mL无水乙二醇二甲醚中，冷却至0℃，氮气保护，加入8.4g硼氢化钠(0.22mol)，加完后室温搅拌30分钟，然后再冷却至0~5℃，向混合液中加入98.9g化合物Ⅲ(0.17mol)，加入完毕后，缓慢升温至50~60℃，反应过夜，待反应完全，向反应液中加入冰水混合物，搅拌3小时，二氯甲烷萃取(250mL×3次)，合并有机相，有机相用200mL水洗涤过滤，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到产品87.9g，收率95.8%。
(4)、合成化合物Ⅴ
Figure 528874DEST_PATH_IMAGE042
将54.0g化合物Ⅳ(0.1mol)溶于300mL二甲基亚砜(DMSO)中，氩气保护，0℃条件下加入30.8g 2-碘酰苯甲酸(IBX)(0.11mol)，搅拌10分钟，升温至室温，继续搅拌4小时，待反应完全，向反应液中加入300mL水，过滤，滤液用二氯甲烷萃取(300mL×3次)，合并有机相，用碳酸氢钠洗涤，再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩干得产品50.0g，收率93.0%。
(5)、合成化合物Ⅵ
Figure 563826DEST_PATH_IMAGE043
在氮气保护下，将50.0 g化合物Ⅴ(0.093mol)溶于500mL二氯甲烷中，冷却至10℃，加入28.8g亚磷酸二苄酯(0.11mol)，缓慢加入24.5g N,N-二异丙基乙胺(0.19mol)，加入完毕后室温反应过夜，将反应液倒入500mL水中，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(500mL×2次)，合并有机相，用500mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE =5%-30%)得50.1g产品，收率67.3%。
实施例5 磷霉素杂质D的合成
(1)、合成化合物Ⅶ
Figure 865494DEST_PATH_IMAGE044
将195.0g化合物Ⅵ(0.3mol)溶于3L四氢呋喃(THF)中，待溶解完全后冷至0℃，加入82.8g碳酸钾(0.6mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加77.0g苄溴(0.45mol)，加完后，回流反应4小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入1L饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品160.1g，收率72.1%。
(2)、合成化合物Ⅷ
Figure 694910DEST_PATH_IMAGE045
将148.0g化合物Ⅶ(0.2mol)溶于1.5L甲醇中，冷却至5℃，滴加500mL氢氧化钠溶液(1mol/L)，加完后继续反应1小时，TLC检测反应完全，向反应液中滴加1mol/L盐酸，调节pH至4，加入二氯甲烷萃取(2L×3次)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯溶解，加入甲基叔丁基醚，结晶，过滤，烘干得产品69.1g，收率61.7%。
(3)、合成化合物Ⅸ
Figure 82029DEST_PATH_IMAGE046
将56.0g化合物Ⅷ(0.1mol)溶于0.5L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待溶解完全后，加入29.0g碳酸铯(0.15mol)，加完后0℃反应20分钟，缓慢滴加20.0g 2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.11mol)，加完后，70℃反应过夜，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL水中搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(100mL×3次)，合并有机相，有机相用200mL水洗涤，200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品45.0g，收率68.0%。
(4)、合成化合物Ⅹ
Figure 920672DEST_PATH_IMAGE047
将40.0g化合物Ⅸ(0.06mol)溶于200mL四氢呋喃中，加入50mL水，加入5g对甲苯磺酸(0.03mol)，待加入完毕，在室温条件下反应2小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌20分钟，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品31.0g，收率83.9%。
(5)、合成化合物Ⅺ
Figure 811268DEST_PATH_IMAGE048
将31.0g化合物Ⅹ(0.05mol)溶于300mL二氯甲烷中，冷却至10℃，加入15.7g亚磷酸二苄酯(0.06mol)，滴加10.1g三乙胺(0.1mol)，加入完毕后室温反应过夜，向反应液中加入150mL水，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(150mL×2次)，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE =5%-50%)得产品25.0g，收率56.9%。
(6)、合成化合物D
Figure 608323DEST_PATH_IMAGE049
将15.0g化合物Ⅺ(17mmol)溶于200mL甲醇和100mL水的混合溶液中，加入5g 10%的Pd/C氢气加压反应4小时，硅藻土过滤，将滤液浓缩，用20mL甲醇溶解，再加入100mL乙酸乙酯结晶得产品5.0g，收率74.1%。
1H-NMR(500MHz, D2O) 3.64-3.53 (m, 9H), 3.16(s, 1H), 3.04(s, 1H), 1.25-1.21(m, 3H), 1.13-1.03(m, 3H). M/Z=396.1 (M-H)-。
实施例6 磷霉素杂质D的合成
(1)、合成化合物Ⅶ
Figure 686000DEST_PATH_IMAGE050
将213.0g化合物Ⅵ(0.3mol)溶于3.2L N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，待溶解完全后冷却至0℃，加入12.0g氢氧化钠(0.3mol)，加完后0℃反应10分钟，缓慢滴加51.3g苄溴(0.3mol)，加完后，回流反应4小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入1.1L饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，二氯甲烷萃取(1L×3次)，合并有机相，有机相用1L水洗涤，1L饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品175.9g，收率73.3%。
(2)、合成化合物Ⅷ
Figure 859492DEST_PATH_IMAGE051
将160.0g化合物Ⅶ(0.2mol)溶于2L甲醇中，冷却至5℃，滴加400mL氢氧化钾溶液(1mol/L)，加完后继续反应2小时，TLC检测反应完全，向反应液中滴加1mol/L盐酸，调节pH至4，加入二氯甲烷萃取(2L×3次)，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，用乙酸乙酯溶解，加入甲基叔丁基醚，结晶，过滤，烘干得产品78.2g，收率63.1%。
(3)、合成化合物Ⅸ
Figure 339015DEST_PATH_IMAGE052
将62.0g化合物Ⅷ(0.1mol)溶于0.6L 四氢呋喃(THF)中，待溶解完全后，加入4.0 g氢化钠(含量60%，0.1mol)，加完后0℃反应40分钟，缓慢滴加18.3g 2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(0.1mol)，加完后反应过夜，TLC检测反应完全。将反应液倒入200mL饱和氯化铵溶液中搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取(500mL×3次)，合并有机相，有机相用300mL水洗涤，300mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品50.3g，收率69.7%。
(4)、合成化合物Ⅹ
Figure 306971DEST_PATH_IMAGE053
将43.3g化合物Ⅸ(0.06mol)溶于200mL丙酮中，加入50mL水，加入2.8 g甲酸(0.06mol)，待加入完毕，在室温条件下反应4小时，TLC检测反应完全。将反应液倒入饱和碳酸氢钠溶液中搅拌20分钟，乙酸乙酯萃取(50mL×3次)，合并有机相，有机相用50mL水洗涤，50mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过柱得产品34.7g，收率85.6%。
(5)、合成化合物Ⅺ
Figure 871945DEST_PATH_IMAGE054
将33.8g化合物Ⅹ(0.05mol)溶于400mL二氯甲烷中，冷却至10℃，加入13.1g亚磷酸二苄酯(0.05mol)，滴加15.2g三乙胺(0.15mol)，加入完毕后室温反应过夜，向反应液中加入200mL水，搅拌10分钟，静置分层，分出有机相，水相再用二氯甲烷萃取(150mL×2次)，合并有机相，用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，过柱(EA:PE =5%-50%)得产品27.5g，收率58.6%。
(6)、合成化合物D
Figure DEST_PATH_IMAGE055
将18.8g化合物Ⅺ(20mmol)溶于200mL乙醇和100mL水的混合溶液中，加入10g 10%的Pd/C氢气加压反应4小时，硅藻土过滤，将滤液浓缩，用30mL甲醇溶解，再加入150mL乙酸乙酯结晶得产品6.1g，收率76.4%。
1H-NMR(500MHz, D2O) 3.64-3.53 (m, 9H), 3.16(s, 1H), 3.04(s, 1H), 1.25-1.21(m, 3H), 1.13-1.03(m, 3H). M/Z=396.1 (M-H)-。

Claims (10)

1.化合物Ⅵ在合成磷霉素杂质D中的应用，化合物Ⅵ如下所示：
Figure 353466DEST_PATH_IMAGE001
Figure 270607DEST_PATH_IMAGE002
。
2.一种磷霉素杂质D的合成方法，包括如下步骤：
(1)、合成化合物Ⅶ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅵ与溴苄反应制得化合物Ⅶ，如下反应式所示：
Figure 519185DEST_PATH_IMAGE003
(2)、合成化合物Ⅷ
化合物Ⅶ在碱性条件下质子性溶剂中水解得到化合物Ⅷ，如下反应式所示：
Figure 914395DEST_PATH_IMAGE004
(3)、合成化合物Ⅸ
化合物Ⅷ与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷在碱性条件下有机溶剂中反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，如下反应式所示：
Figure 197608DEST_PATH_IMAGE005
(4)、合成化合物Ⅹ
化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，如下反应式所示：
Figure 20071DEST_PATH_IMAGE006
(5)、合成化合物Ⅺ
化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，如下反应式所示：
Figure 755946DEST_PATH_IMAGE008
(6)、合成化合物D
将化合物Ⅺ溶于溶剂中，加入10%Pd/C，氢气加压下反应完全，过滤，浓缩，结晶得到磷霉素杂质D，如下反应式所示：
Figure 954846DEST_PATH_IMAGE009
。
3.一种磷霉素杂质D的合成方法，包括如下步骤：
(1)、合成化合物Ⅶ
在碱性条件下，有机溶剂中，化合物Ⅵ与溴苄反应制得化合物Ⅶ，如下反应式所示：
Figure 92566DEST_PATH_IMAGE003
(2)、合成化合物Ⅷ
化合物Ⅶ在碱性条件下质子性溶剂中水解得到化合物Ⅷ，如下反应式所示：
Figure 85930DEST_PATH_IMAGE004
(3)、合成化合物Ⅸ
化合物Ⅷ与2-溴-1,1-二甲氧基丙烷在碱性条件下有机溶剂中反应制得磷酸酯化合物Ⅸ，如下反应式所示：
Figure 840259DEST_PATH_IMAGE005
(4)、合成化合物Ⅹ
化合物Ⅸ在酸性条件下水解得到醛化合物Ⅹ，如下反应式所示：
Figure 46113DEST_PATH_IMAGE006
(5)、合成化合物Ⅺ
化合物Ⅹ与亚磷酸二苄酯在溶剂和碱存在条件下反应得到化合物Ⅺ，如下反应式所示：
Figure 569498DEST_PATH_IMAGE008
(6)、合成化合物Ⅻ
将化合物Ⅺ溶于二氯甲烷中，加入三氟乙酸，室温反应完全，制备得到化合物Ⅻ，其反应式如下所示：
Figure 468184DEST_PATH_IMAGE010
(7)、合成化合物D
化合物Ⅻ经羟基脱保护得到磷霉素杂质D，其反应式如下所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE011
。
4.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(1)所述的有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的碱与化合物Ⅵ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅵ和溴苄的摩尔比为(1:1)~(1:1.5)。
5.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(2)所述的质子性溶剂为醇类溶剂，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)， N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为醇类溶剂，更优选地为甲醇或乙醇；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢氧化钠、氢氧化钾；所述的碱与化合物Ⅶ的摩尔比为(2:1)~(3:1)。
6.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(3)所述有机溶剂为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、1,4-二氧六环；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾或三乙胺；所述的碱与化合物Ⅷ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅷ和2-溴-1,1-二甲氧基丙烷的摩尔比为(1:1)~(1:1.3)。
7.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(4) 所述的溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃(THF)、二氯甲烷、乙腈、1,4-二氧六环、乙醚、丙酮、醋酸、水中的一种或多种，优选地为四氢呋喃(THF)、丙酮、1,4-二氧六环与水的混合溶剂；所述的酸可为无机酸和/或有机酸，所述的无机酸为盐酸，所述的有机酸为甲酸或对甲苯磺酸，所述的酸与化合物Ⅸ的摩尔比为(1:1)~(1:3)。
8.如权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于步骤(5) 所述的有机溶剂为二氯甲烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)、甲苯、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、N-甲基吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺中的一种或多种，优选地为二氯甲烷；所述的碱可为无机碱和/或有机碱，所述的无机碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、醋酸钠或醋酸钾中一种或多种，所述的有机碱为吗啉、三乙胺、对二甲氨基吡啶、吡啶或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种，所述的碱优选为碳酸钠、碳酸钾、N,N-二异丙基乙胺或三乙胺；所述的碱与化合物Ⅹ的摩尔比为(1:1)~(3:1)，所述的化合物Ⅹ和亚磷酸二苄酯的摩尔比为(1:1)~(1:1.2)。
9.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于步骤(6)所述的溶剂为醇类溶剂和/或水，优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂。
10.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于步骤(7) 所述的溶剂为醇类溶剂和/或水，优选为甲醇、乙醇、甲醇和水的混合溶剂或乙醇和水的混合溶剂。
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