CN111349052B - 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 - Google Patents
一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN111349052B CN111349052B CN202010267041.2A CN202010267041A CN111349052B CN 111349052 B CN111349052 B CN 111349052B CN 202010267041 A CN202010267041 A CN 202010267041A CN 111349052 B CN111349052 B CN 111349052B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- formula
- solvent
- acid
- prepare
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxy-N-({4-[(4-fluorophenyl)methyl]morpholin-2-yl}methyl)benzamide Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(=O)NCC1OCCN(CC=2C=CC(F)=CC=2)C1 YPELFRMCRYSPKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 14
- 229960004085 mosapride Drugs 0.000 title claims abstract description 14
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 30
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 41
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 40
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N DMF Natural products CC1=CC=C(C)O1 GSNUFIFRDBKVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 4
- RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K iron trichloride Chemical compound Cl[Fe](Cl)Cl RBTARNINKXHZNM-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 claims description 2
- -1 (4- (4-fluorophenyl) morpholine-2-yl) methyl Chemical group 0.000 abstract description 12
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 7
- LNWIELNADIZWRL-UHFFFAOYSA-N benzamide 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O LNWIELNADIZWRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 230000006203 ethylation Effects 0.000 description 6
- 238000006200 ethylation reaction Methods 0.000 description 6
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 6
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 5
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- DIYPZSWABIAOFT-UHFFFAOYSA-N methyl 2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1C(=O)OC DIYPZSWABIAOFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KBCXGILMWCJJPF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-chloro-2-ethoxy-4-nitrobenzoate Chemical compound CCOC1=CC(=C(C=C1C(=O)OC)Cl)[N+](=O)[O-] KBCXGILMWCJJPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KJCVCRCYCOWPFY-UHFFFAOYSA-N methyl 2-fluoro-4-nitrobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F KJCVCRCYCOWPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- MMWFMFZFCKADEL-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1F MMWFMFZFCKADEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M Aminosalicylate sodium anhydrous Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001153 interneuron Anatomy 0.000 description 2
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-5-chloro-2-ethoxybenzoic acid Chemical compound CCOC1=CC(N)=C(Cl)C=C1C(O)=O XWGYOMHQGQZRLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQBONCZDJQXPLV-UHFFFAOYSA-N 4-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=CC2=C1C(=O)NC2=O GQBONCZDJQXPLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005482 5-HT4 receptors Proteins 0.000 description 1
- OGLUVCJAYXFOSP-UHFFFAOYSA-N CNC(C1)OCCN1C(C=C1)=CC=C1F Chemical compound CNC(C1)OCCN1C(C=C1)=CC=C1F OGLUVCJAYXFOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910021578 Iron(III) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030135 gastric motility Effects 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 231100000171 higher toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011403 purification operation Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
- C07D265/30—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/41—Preparation of salts of carboxylic acids
- C07C51/412—Preparation of salts of carboxylic acids by conversion of the acids, their salts, esters or anhydrides with the same carboxylic acid part
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利4‑氨基‑5‑氯‑2‑乙氧基‑N‑((4‑(4‑氟苯基)吗啡啉‑2‑基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的制备方法。本发明所提供的方法具有原料廉价易得，反应步骤短，收率高，后处理简便等优点，降低了成本，具有一定的技术优势，适合大规模工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物合成领域，具体涉及到枸橼酸莫沙必利4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的制备方法。所提供的信息仅意图于帮助读者进行理解。所提供的信息和所引用的参考文献都不是对本发明现有技术的承认。所引用的每一参考文献全部并入本文并可用于任何目的。
背景技术
随着社会生活节奏的加快、人们生活水平的提高以及饮食结构的改变等因素，导致得胃动力低下的发病人群日益增多，人们的生活质量受到很大影响。枸橼酸莫沙必利为选择性5-羟色胺4(5-HT4)受体激动剂，通过兴奋胃肠道胆碱中间神经元及肌间神经的5-HT4受体，促进乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠道运动，改善功能性消化不良病人的胃肠道症状，不影响胃酸的分泌。枸橼酸莫沙必利作为没有多巴胺受体拮抗作用的胃动力药，具有受体选择性强、药动学性好、剂量小、安全、高效等优点。由于其临床疗效好，副作用低在国内外得到了广泛的应用，为患者解除病痛、恢复健康提供了选择和帮助。
现行枸橼酸莫沙必利原料合成工艺存在诸多问题。主要表现在中间体2-乙氧基-4-氨基-5-氯苯甲酸(结构如式A所示，以下简称“式A化合物”)的制备成本较高，占枸橼酸莫沙必利制备成本的比例较大。文献(J.Med.Chem.,1991,34(2)，616-624)中用对乙酰胺基水杨酸甲酯为起始原料，经碘乙烷乙基化、NCS氯代和酯水解，酰胺键碱水解共四步反应得到产物。此方法起始原料价格贵、不易得，乙基化试剂碘乙烷价格昂贵，成本高且毒性较大。CN1226295C公开了一种以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经盐酸酸化、甲醇酯化、乙酸酐乙酰化、溴乙烷乙基化、NCS氯代和碱水解六步反应得到产物。此方法反应步骤长，总收率低，污染较大，能耗高，成本高，并且其中使用的烷基化试剂溴乙烷可能会引入基因毒性杂质。专利CN101538217A公开了一种制备式A化合物的新的合成方法。该方法以对氨基水杨酸或者是其相应的钠盐、钾盐化合物为原料，经乙酰化、双乙基化、氯代和水解四步反应得到产物，总收率71.7％。该专利简化了反应步骤，但仍需要使用剧毒的乙基化试剂，且反应耗时较长，不利于降低成本。专利CN110143892A公开其制备方法是以对氨基邻羟基苯甲酸钠为原料，经氨基邻苯二甲酰亚胺保护，酸化，羟基和羧基同时乙基化，NCS氯化和邻苯二甲酸脱除五步反应得到产物。此方法中，简化了反应步骤，但整体路线仍较长，部分试剂的价格较高，未能避免使用溴乙烷这种毒性较大的试剂，脱除邻苯二甲酸时使用水合肼也是基因毒性试剂且污染较大。因此，本领域亟需一种、成本低，耗时短，污染小且易于大规模工业化生产枸橼酸莫沙必利的制备工艺。
针对以上工艺路线的不足，本发明提供了一种全新的枸橼酸莫沙必利的合成路线。该路线以2-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，经乙酯化，SNAr反应、NCS氯化后再与式VIII化合物进行胺酯交换得到缩合产物，后经过硝基还原和成盐得到枸橼酸莫沙必利原料药。该方法原料廉价易得，合成步骤短、反应条件温和、收率高、后处理和纯化操作简便，耗时短，总体成本低，避免使用了毒性较大的乙基烷基化试剂，易于大规模工业化生产。本发明工艺路线如下：
发明内容
本发明提供了一种枸橼酸莫沙必利4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐(式VII)的制备方法，所述的方法包括以下步骤：
步骤1：
在回流条件下，式I化合物在乙醇中以及酸的催化作用下制备式II化合物，具体地，在一些实施方式中，其中所述的酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
步骤2：
在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物。具体地，在一些实施方式中，在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物，其中所述的溶剂选自乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四氢呋喃等。在一些特别的实施方式中，步骤2所述的乙醇钠的当量为0.5-5.0。
步骤3：
在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应制备式IV的化合物。具体地，在一些实施方式中，步骤3中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。在一些特别的实施方式中，在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺在三氯化铁的催化下反应制备式IV的化合物；优选地，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。
步骤4：
在-20～200℃下，在溶剂或无溶剂条件下，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐反应制备式V的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中步骤4中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。在一些特别的实施方式中，在-20～200℃下，在溶剂或无溶剂条件下，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐在碱的作用下反应制备式V的化合物，其中所述的碱选自三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钠或碳酸钾中的一种或多种；优选地，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。
步骤5：
在0～100℃下，在溶剂中，式V的化合物与还原体系反应制备式VI的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种；所述的还原体系选自铁粉/醋酸、铁粉/盐酸、锌粉/醋酸、锌粉/氯化铵、氯化亚锡/盐酸、硫代硫酸钠或三氯化铁/活性碳/水合肼中的一种或多种。
步骤6：
在溶剂中，式VI的化合物与枸橼酸反应制备式VII的化合物。具体地，在一些实施方式中，其中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的枸橼酸的用量为1.0-2.0。
具体实施方式
本发明用包括但并不仅限于以下实施例来进一步阐述本发明所描述的制备方法。
下述实施例仅用于说明本发明的具体实施方式，可以使本专业技术人员更加全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。本发明的具体实施方式中，未作特别说明的技术手段或方法等为本技术领域的常规技术手段或方法等。
在以下实施例中所使用的化学试剂均为市购的化学试剂。
在本发明的示例性实施方式中，式VII的合成路线如下：
在上述合成路线中，本领域技术人员还可以对上述合成路线做出改变，例如根据需要改变具体的反应条件或对某一步或几步的合成路线做出调整等，这些未脱离本发明的实质内容所做出的改变均在本申请的保护范围内。
实施例1：2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸(74.0g,0.40mol)加入到800mL甲醇中，再加入1.0浓硫酸。加热回流4h，蒸干甲醇，加入800mL二氯甲烷，依次用800mL水，800mL饱和碳酸氢钠水溶液，800mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得78.8g白色固体，收率99.0％。
实施例2：2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(37.8g,0.19mol)加入到400mL乙醇中，滴加20％乙醇钠的乙醇溶液(71mL，0.21mol)。40℃反应4h，蒸干乙醇，加入400mL二氯甲烷和400mL水，有机相依次用400mL稀盐酸(1M)，400mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得40.7g淡黄色固体，收率95.1％。
实施例3：2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-氟-4-硝基苯甲酸甲酯(37.8g,0.19mol)加入到400mL DMF中，再加入乙醇钠固体(14.2g，0.21mol)。40℃反应4h，倒入1.2L水中，加入800mL二氯甲烷萃取，有机相依次用400mL稀盐酸(1M)，400mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干二氯甲烷得39.0g淡黄色固体，收率91.2％。
实施例4：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(40.5g,0.18mol)和N-氯代丁二酰亚胺(28.8g，0.22mol)加入到400mL DMF中，50℃反应4h，冷却，倒入1.2L的冰水中，过滤得43.7g黄色固体，收率93.5％。
实施例5：2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基苯甲酸甲酯(40.5g,0.18mol)和N-氯代丁二酰亚胺(28.8g，0.22mol)加入到400mL DMF中，再加入催化量的三氯化铁。50℃反应4h，冷却，倒入1.2L的冰水中，过滤得439g黄色固体，收率94.0％。
实施例6：4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯(41.5g,0.16mol)和(4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲胺(43.1g，0.19mol)加入到400mL DMF中，100℃反应6h，冷却，倒入1.2L的冰水中，将过滤得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得65.4g淡黄色固体，收率90.5％。
实施例7：4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将2-乙氧基-4-硝基-5-氯苯甲酸甲酯(41.5g,0.16mol)，(4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲胺盐酸盐(49.5g，0.19mol)和三乙胺(24.3g，0.24mol)加入到400mL DMF中，100℃反应6h，冷却，倒入1.2L的冰水中，将过滤得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得63.1g淡黄色固体，收率87.3％。
实施例8：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(63.3g,0.14mol)，铁粉(27.4g，0.49mol)和氯化铵(11.2g，0.21mol)加入到480mL乙醇和120mL水中，回流反应5h，冷却，过滤，滤液蒸出大部分乙醇，加入600mL乙酸乙酯，600mL水洗，蒸干乙酸乙酯，将得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得57.0g淡黄色固体，收率96.5％。
实施例9：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺的合成
在室温下将4-硝基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(63.3g,0.14mol)，锌粉(31.9g，0.49mol)加入到600mL乙酸中，回流反应5h，冷却，过滤，倒入1.2L的冰水中，乙酸乙酯(600mL*2)，有机相合并，600mL水洗，蒸干乙酸乙酯，将得到的粗品用乙酸乙酯/正庚烷重结晶得53.3g淡黄色固体，收率90.3％。
实施例10：4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺枸橼酸盐的合成
在室温下将4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-((4-(4-氟苯基)吗啡啉-2-基)甲基)苯甲酰胺(42.2g，0.10mol)加入400mL乙醇中，滴加枸橼酸水溶液(21.1g枸橼酸溶于200mL水，0.11mol)，析出的固体在室温下搅拌2h，过滤，得54.6g类白色固体，收率89.0％。
上述实施例仅为充分说明本发明而列举的具体实施例，本发明的保护范围以权利要求书的内容为准，而不限于上述具体实施方式。说明书中公开的所有内容，包括摘要，以及公开的所有方法和步骤，都可以任意组合，除非这些特征和/或步骤是相互排斥的组合。说明书中公开每一个技术特征，包括摘要，除非另有说明，都可以被实现相同、等同或类似目的的技术特征所替换。因此，除非另有说明，本发明公开的每个技术特征仅是通常系列中的等同或类似的技术特征的一个实例。本领域的技术人员在本发明基础上所作的不脱离本发明实质内容的等同替代或变换，亦均在本发明的保护范围之内。而这样的修改亦均在本发明的保护范围之内。本申请引用的每个参考文献在此均引用其全文。
Claims (9)
1.一种用于制备枸橼酸莫沙必利的方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中，步骤1的过程中，在回流条件下，式I化合物在乙醇中以及酸的催化作用下制备式II化合物；
其中，步骤2的过程中，在0～100℃下，在有机溶剂中，式II的化合物与乙醇钠反应制备式III的化合物；
其中，步骤3的过程中，在0～100℃下，在溶剂中，式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺反应制备式IV的化合物；
其中，步骤4的过程中，在-20～200℃下，在溶剂中，式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐反应制备式V的化合物；其中步骤4中式IV的化合物与式VIII的化合物或其盐酸盐在碱的作用下反应制备式V的化合物，其中所述的碱选自三乙胺；
其中，步骤5的过程中，在0～100℃下，在溶剂中，式V的化合物与还原体系反应制备式VI的化合物；所述的还原体系选自铁粉/醋酸、铁粉/盐酸、锌粉/醋酸、锌粉/氯化铵中的一种或多种；
其中，步骤6的过程中，在溶剂中，式VI的化合物与枸橼酸成盐制备枸橼酸莫沙必利原料药VII。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤1所述的酸选自浓硫酸、对甲苯磺酸或甲磺酸。
3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2中所述的有机溶剂选自乙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或四氢呋喃中的一种或多种。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤2中所述的乙醇钠的当量为0.5-5.0。
5.如权利要求1所述的方法，其中步骤3中式III的化合物与N-氯代丁二酰亚胺在三氯化铁的催化下反应制备式IV的化合物。
6.如权利要求1或5所述的方法，其中步骤3中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、乙腈、DMF或四氢呋喃中的一种或多种；所述的N-氯代丁二酰亚胺的当量为0.5-5.0。
7.如权利要求1所述的方法，其中步骤4中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的式VIII的化合物或其盐酸盐的当量为0.5-5.0；反应温度为0-150℃。
8.如权利要求1所述的方法，其中步骤5中所述的溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、1,4-二氧六环、乙酸或四氢呋喃中的一种或多种。
9.如权利要求1所述的方法，其中步骤6中所述的溶剂选自水、二氯甲烷、甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮或四氢呋喃中的一种或多种；所述的枸橼酸的当量为1.0-2.0。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010267041.2A CN111349052B (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202010267041.2A CN111349052B (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN111349052A CN111349052A (zh) | 2020-06-30 |
| CN111349052B true CN111349052B (zh) | 2021-02-12 |
Family
ID=71191229
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202010267041.2A Active CN111349052B (zh) | 2020-04-07 | 2020-04-07 | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN111349052B (zh) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153796A (en) * | 1965-12-27 | 1969-05-29 | Ile De France | A method of Preparing Substituted Benzamides |
| US4870074A (en) * | 1986-04-30 | 1989-09-26 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility |
| CN107033043A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途 |
-
2020
- 2020-04-07 CN CN202010267041.2A patent/CN111349052B/zh active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1153796A (en) * | 1965-12-27 | 1969-05-29 | Ile De France | A method of Preparing Substituted Benzamides |
| US4870074A (en) * | 1986-04-30 | 1989-09-26 | Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. | Substituted benzamide derivatives, for enhancing gastrointestinal motility |
| CN107033043A (zh) * | 2016-02-04 | 2017-08-11 | 中国人民解放军第二军医大学 | N-取代苯磺酰基-取代苯甲酰胺类化合物及其制备药物的用途 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Convenient Chlorination of Some Special Aromatic Compounds Using N-Chlorosuccinimide;Zongjie Gan et al,;《Synthesis》;20121231;第44卷;第1074-1078页 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN111349052A (zh) | 2020-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2013129659A (ja) | インテグラーゼ阻害剤の調製のためのプロセスおよび中間体 | |
| CN103304547A (zh) | 一种抗抑郁药维拉唑酮的制备方法 | |
| KR20100017101A (ko) | 게피티닙의 제조방법 | |
| CN102030716B (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN102557977A (zh) | 埃罗替尼的合成中间体及其制备方法 | |
| CN100429204C (zh) | 制备4-(3′-氯-4′-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉的方法 | |
| CN110950765A (zh) | 一种硫酸特布他林的制备方法 | |
| CN103570633B (zh) | 吉非替尼的制备方法 | |
| CN103998433A (zh) | 制造苯并噁嗪酮类的方法 | |
| CN110526859A (zh) | 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 | |
| CN101239919B (zh) | 芳香族二胺类单体的合成方法 | |
| WO2013086935A1 (zh) | 1-（2-氟苄基）-1H -吡唑并[3，4- b]吡啶-3 -甲脒盐酸盐的合成方法 | |
| WO2014180271A1 (zh) | 阿法替尼及其中间体的制备方法 | |
| CN102532109B (zh) | 一种拉帕替尼及其盐的合成方法 | |
| CN103601645A (zh) | 1-(苯乙基氨基)丙烷-2-醇类化合物或其盐的制备方法 | |
| CN111349052B (zh) | 一种枸橼酸莫沙必利的合成方法 | |
| CN101735029A (zh) | 藜芦醛合成方法 | |
| CN112079724B (zh) | 一种去羟基米拉贝隆及其中间体的制备方法 | |
| CN102256981A (zh) | 阿那格雷和类似物的制备方法 | |
| CN116253685B (zh) | 一种特戈拉赞中间体的制备方法 | |
| CN109721552B (zh) | 一种吉非替尼的制备方法 | |
| CN107935909B (zh) | 一种尼达尼布（nintedanib）及其中间体的合成方法 | |
| CN101605773A (zh) | 二苯并氧杂化合物的制造方法 | |
| RU2409555C1 (ru) | Способ получения сложных эфиров 4-(3,4-диаминофенокси)бензойной кислоты | |
| CN102329300B (zh) | 伊马替尼的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CP03 | Change of name, title or address | ||
| CP03 | Change of name, title or address |
Address after: The third and fourth floors of Block B, No. 177 Jinda Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province, 350000 Patentee after: Fujian Haixi New Pharmaceutical Co.,Ltd. Address before: No.1 building, No.20 Jinzhou North Road, Jianxin Town, Cangshan District, Fuzhou City, Fujian Province 350028 Patentee before: FUJIAN HAIXI PHARMACEUTICALS Co.,Ltd. |