CN110526859A - 一种瑞维那新中间体及其制备方法和瑞维那新的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种药物合成领域，具体涉及一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)，也涉及该中间体(Ⅱ)的制备方法及利用此中间体(Ⅱ)制备式(I)瑞维那新的方法。中间体(Ⅱ)由化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)进行酰胺反应制得。由中间体(Ⅱ)再进行取代反应可以得到瑞维那新。本发明的合成路线条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简便，更适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域。本发明公开了一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)及其制备方法和利用此中间体制备瑞维那新的方法。
背景技术
瑞维那新是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交瑞维那新用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。
瑞维那新的化学名为：1-(2-{4-[(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基N-({1,1'-联苯}-2-基)氨基甲酸，其化学结构式如式(I)所示：
CN1930125A中公开了式(I)化合物的制备方法，
该路线中以二氯甲烷为溶剂，以EDC为缩合剂，先由化合物(8)和(9)中进行酰胺反应得到化合物(10)，再与化合物(11)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。
本反应主要的缺点是：反应时间长，收率较低，且工艺稳定性差难以放大规模。
CN102958916A公开了合成式(I)化合物的优化路线，该路线中化合物(8)在惰性溶剂2-甲基四氢呋喃中在胺-羧酸耦合剂(DMTMM)存在下进行酰胺反应得到化合物物(10)，再与化合物(11)发生还原胺化反应得到式(I)化合物。
本反应主要的缺点是：反应溶剂和缩合剂价格较高，提高了反应成本且不适合工业化生产，反应操作繁琐，反应效率低，反应时间长，大大降低了操作效率。
综上所述，现有技术存在的弊端为反应操作复杂，收率极低，能耗高，生产周期长，环保压力大，成本大大提升，工艺存在重大缺陷，不适合工业化生产。瑞维那新的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。
发明内容
为了解决现有技术中存在的缺陷，本发明提供了一种瑞维那新关键中间体(Ⅱ)及其制备方法，也提供了一种利用此中间体的具有收率高、操作方便、适合工业化生产优点的式(I)瑞维那新制备方法。
本发明提供了一种式(Ⅱ)化合物或其盐，结构式为：
X代表氯、溴或碘。
本发明还提供了一种式(II)化合物的制备方法，所述方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物在碱性条件下溶于有机溶剂中进行酰胺反应：
所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉中的一种或几种。
所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
所述的式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.2)。
所述的碱与式(IV)化合物的摩尔比为(1～3)：1，优选为(1～2)：1。
所述的式(IV)化合物与式(V)化合物的反应温度为0～5℃。
所述的式(IV)化合物与式(V)化合物的反应时间为1～3小时。
进一步的，
本发明还提供了一种式(I)化合物瑞维那新的制备方法，包括：将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)和碱依次加入有机溶剂中，缩合反应得到式(I)化合物。
所述的碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、N-甲基吗啉中的一种或几种。
所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
所述的式(II)化合物与式(III)化合物摩尔比为1:(1～2)，优选为1:(1～1.2)。
所述的碱与式(II)化合物的摩尔比为(1～3)：1，优选为(1～1.5)：1。
所述的式(II)化合物与式(III)化合物反应温度为25～80℃。
所述的式(II)化合物与式(III)化合物反应时间为2～10小时。
本发明的有益效果为：
(1)本发明中反应转化率、选择性高，极大提高了反应收率，降低成本；
(2)本发明中反应效率高，能耗低，反应操作简便；
(3)本发明合成路线条件温和，后处理方便，更适合工业化生产。
本发明中所涉及的试剂、物料均来自市售。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，但本发明的保护内容不仅限于这些实施例。
下列实施例中所用方法如无特殊说明，均为常规方法。以下实施例中所需要的材料或试剂，如无特殊说明均为市场购得。
实施例1：1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成
将对氯甲基苯甲酸(5.4g，31.1mmol)加至50ml二氯甲烷中，室温搅拌下滴加草酰氯(5.8g，45.3mmol)，加毕，室温搅拌反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)原料反应完全。反应液旋干，得到对氯甲基苯甲酰氯备用。
将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、三乙胺(4.6g，45.3mmol)加至50ml二氯甲烷中，降温至0℃，加以上获得的对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应2h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物15.1g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯13.0g，收率：91％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.21(13H，m)，4.39(1H，m)，4.04(2H，m)，3.53-3.40(5H,m),2.89-2.73(6H,m),1.72-1.62(4H,m)。
实施例2:1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成
将对氯甲基苯甲酸(4.8g，28.3mmol)加至50ml甲苯中，室温搅拌下滴加草酰氯(5.8g，45.3mmol)，加毕，室温搅拌反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)原料反应完全。反应液旋干，得到对氯甲基苯甲酰氯备用。
将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、N-甲基吗啉(2.9g，28.3mmol)加至50ml二氯甲烷中，降温至0℃，加以上获得的对氯甲基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应3h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料少量剩余。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物14g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯11.6g，收率：81％。
实施例3：1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯的合成
将对溴甲基苯甲酸(12.2g，56.6mmol)加至100ml四氢呋喃中，室温搅拌下滴加草酰氯(10.8g，84.9mmol)，加毕，室温搅拌反应0.5h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1)，原料反应完全。反应液旋干，得到对溴甲基苯甲酰氯，备用。
将式(IV)化合物(10g，28.3mmol)、二异丙基乙胺(11.0g，84.9mmol)加至50ml四氢呋喃中，降温至0℃，滴加以上获得的对溴甲基苯甲酰氯的四氢呋喃中溶液50ml，加毕，控温0～5℃反应1h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，二氯甲烷萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物16.7g，将该油状物通过快速吸附柱纯化得1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯12.8g，收率：82％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.21(13H，m)，4.39(1H，m)，4.04(2H，m)，3.53-3.40(5H,m),2.89-2.73(6H,m),1.72-1.62(4H,m)。
实施例4：瑞维那新的合成
将1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，15.8mmol)、式(III)化合物(2.4g，19.0mmol)、碳酸钾(3.3g，23.7mmol)加至DMF 80ml中，室温搅拌反应10h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新7.9g，收率：83.3％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。
实施例5：瑞维那新的合成
将1-[2-[4-(溴甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，14.5mmol)、式(III)化合物(3.7g，29.0mmol)、氢氧化钠(1.74g，43.5mmol)加至DMSO 80ml中，升温至80℃反应2h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)，原料反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新6.6g，收率：76％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。
实施例6：瑞维那新的合成
将1-[2-[4-(氯甲基)-N-甲基苯甲酰氨基]乙基]哌啶-4-基[1,1'-联苯基]-2-基氨基甲酸酯(8.0g，15.8mmol)、式(III)化合物(2.0g，15.8mmol)、二异丙基乙胺(2.0g，15.8mmol)加至乙腈80ml中，升温至50℃反应10h，TLC检测(二氯甲烷：甲醇＝10:1+1d氨水)原料基本反应完全。反应液倒入水中，乙酸乙酯萃取，有机相用1N盐酸调pH 2-3，分相，水相用饱和碳酸钠调pH 9-10，乙酸乙酯萃取，硫酸镁干燥，旋干，得油状物，将该油状物加至甲苯中，升温至全溶，降温析晶，抽滤，得瑞维那新6.8g，收率：78％。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.64(1H，s)，7.43-7.29(13H，m)，7.21(1H,s),6.72(1H,s)，4.39(1H，m)，3.51-3.17(6H,m),2.93-2.35(11H,m),1.63-1.59(4H,m),1.59-1.53(4H，m)。
Claims (9)
1.一种式(Ⅱ)化合物或其盐，结构式为：
X代表氯、溴或碘。
2.一种式(Ⅱ)化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括将式(Ⅳ)化合物与式(Ⅴ)化合物在碱性条件下溶于有机溶剂中进行酰胺化反应：
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的碱选自三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉中的一种或几种。
4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯中的一种或几种。
5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的式(IV)化合物与式(V)化合物摩尔比为1:(1～2)。
6.一种式(I)化合物瑞维那新的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅲ)化合物和碱依次加入有机溶剂中，缩合反应得到式(I)化合物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、N-甲基吗啉中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或几种。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的式(II)化合物与式(III)化合物摩尔比为1:(1～2)。
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