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CN113024486A - 一种制备奥司他韦中间体的方法 - Google Patents

一种制备奥司他韦中间体的方法 Download PDF

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CN113024486A
CN113024486A CN201911353647.1A CN201911353647A CN113024486A CN 113024486 A CN113024486 A CN 113024486A CN 201911353647 A CN201911353647 A CN 201911353647A CN 113024486 A CN113024486 A CN 113024486A
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苏虎
郭效文
杨乾坤
王建伟
金积松
王留棣
黄鲁宁
陶安平
安建国
顾虹
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Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
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Zhejiang Huahai Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Aobo Bio Pharmaceutical Technology Co Ltd
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/38—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D303/40—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals by ester radicals

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法，所述方法通过下面的路线制备，该方法操作简捷安全，合成路线短，收率高，同时环境污染小，有很好的经济效应，适宜工业生产。

Description

一种制备奥司他韦中间体的方法
技术领域
本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种制备奥司他韦中间体的制备方法。
技术背景
奥司他韦的分子式为C16H28N2O4，化学名为：(3R,4R,5S)-4-乙酰胺-5-胺基-3-(戊烷-3-基氧基)环己-1-烯-1-甲酸乙酯磷酸盐，结构式如下化合物：
Figure BDA0002335325440000011
磷酸奥司他韦是罗氏(Roche)制药公司研发的一种高效、高选择性的流感病毒神经氨酸酶抑制剂类药物。于1999年被美国FDA批准上市，于2004年7月在我国上市，商品名为达菲，是世界卫生组织和我国防控禽流感的治疗用药和国家战略储备药物。临床上主要用于预防和治疗甲型、乙型流感等由神经氨酸酶引起的疾病。奥司他韦(或者奥司他韦磷酸盐，也称达菲)是公认的目前抗禽流感最为有效的药物。
以下文献报道了该化合物的合成路线：
(1)J.Org.Chem.1998,63,4545-4550报道的合成路线如下：
Figure BDA0002335325440000012
上述路线存在以下缺点：起始原料莽草酸合成到式IV化合物(11)五步反应总收率约48～57％，操作步骤较长。其中路线中使用三氟化硼二甲基硫化合物，该化合物有毒且具有腐蚀性，后处理产生大量的废液，不环保，不利于工业化生产。
(2)Org.Process Res.Dev.1999,3,266-274报道的合成路线如下：
Figure BDA0002335325440000021
上述路线是从奎宁酸开始合成，7步反应合成至式IV化合物(10)路线较长，且关键步骤收率只有42％，总收率明显偏低，成本较高。
本发明以莽草酸为原料，通过酯化、光延反应，取代反应后得到式IV化合物，总计4步，总收率约67％，收率明显提高，且每步操作简单，易于商业化生产。
由此可见，开发新的奥司他韦及其中间体的合成方法，以克服现有技术的缺陷，具有十分重要的意义。
发明内容
本发明涉及一种奥司他韦中间体(式IV)的制备方法。
一种式IV化合物的制备方法，概括如下：
通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到，其反应式如下：
Figure BDA0002335325440000031
式IV化合物的制备方法中，溶剂选自二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在二氯甲烷中反应；所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸；反应温度选自0℃-100℃反应，优选反应温度为20℃-60℃。
实验路线：式I化合物经过光延反应得到式II化合物，式II化合物与式III化合物在酸作用下反应生成式IV化合物。
Figure BDA0002335325440000032
有益效果：本发明相比现有技术，大大简化了反应步骤，本反应条件温和，具有后处理简单，收率高，易于工业化等优点。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1：
(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯(式I)的合成(参照J.Org.Chem.1998,63,4545-4550)
Figure BDA0002335325440000041
将莽草酸(100.0g，574.21mmol)、无水乙醇(500.0ml)加入1L三口烧瓶中搅拌，缓慢滴加入氯化亚砜(82.0g，689.25mmol)，滴毕70～80℃下反应2h。反应毕，将反应体系浓缩干，加入无水乙醇(200.0ml)继续浓缩干，得到白色固体产物117g，收率100％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.62(m,1H),4.82(m,2H,OH),4.61(d,1H,OH),4.23(m,1H),4.12(q,2H),3.86(m,1H),3.57(m,1H),2.43(m,1H),2.05(m,1H),1.22(t,3H).MS(ESI)m/z 220.2([M+18]+)。
实施例2：
(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式II)的合成
Figure BDA0002335325440000042
将四氢呋喃(250.0ml)、(3R,4S,5R)-3,4,5-三羟基环己-1-烯羧酸乙酯(50g，247.28mmol)加入烧瓶中，加入三苯基磷(77.8g，296.61mmol)、偶氮二甲酸二乙酯(51.6g，296.61mmol)，于20～40℃下反应4h。浓缩反应体系至无馏分，加入环己烷和水，过滤，滤液分层，水层用环己烷萃取，萃取后水层浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩干，柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10:1)纯化，得无色油状产物43.2g，收率95％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.80–6.70(m,1H),δ4.60–4.50(q,1H),δ4.25–4.15(m,2H),δ3.60–3.50(q,2H),δ3.05–2.95(m,1H),δ2.50–2.40(m,1H),δ2.20–2.10(s,1H),δ1.30–1.20(t,3H).M S(ESI)m/z 185.1([M+H]+)。
实施例3：
(1S,5R,6S)-5-(戊-3-基氧基)-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(式IV)的合成
Figure BDA0002335325440000051
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(100.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于10～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(40.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物24.9g,收率90.0％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.76–6.73(m,1H),4.42-4.39(m,1H),4.26-4.18(m,2H),3.55-3.46(m,3H),3.13-3.05(m,1H),2.49-2.40(m,1H),1.67-1.57(m,4H).1.30(t,4H).1.05-0.95(t,6H).MS(ESI)m/z 272.3([M+NH4]+)。
实施例4：
三氯乙酰亚氨酸戊酯的合成
Figure BDA0002335325440000052
将四氢呋喃(60.0ml)加入烧瓶中，加入3-戊醇(20.0g,226.88mmol)，冰水浴条件下加入60％氢化钠固体(1.84g，44.00mmol)，继续将体系降温至-5～10℃，向体系内滴加入三氯乙腈(49.2g，340.72mmol)的四氢呋喃(40.0ml),加毕，室温反应16h。浓缩体系溶剂，向残留物中加入甲醇/正庚烷(1:19，22.7ml)搅拌，过滤，滤液浓缩干，得到油状物59.4g，收率75％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(bs,1H),4.92-4.90(m,1H),1.73-1.71(m,4H),0.98-0.96(m,6H).MS(ESI)m/z 232.0([M+H]+)。
实施例5：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入四氢呋喃(60.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(15.2g，65.15mmol)、三氟甲磺酸(1.05g，7.06mmol)，于0～10℃下反应16h。浓缩反应体系，加入二氯甲烷(50.0ml)降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.7g,收率85.0％。
实施例6：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入甲苯(120.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于90～100℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(40.0ml)搅拌，分层，水层用甲苯(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物22.9g，收率83.0％。
实施例7：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入DMF(100.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、三氟甲磺酸(2.1g，14.11mmol)，于30～40℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入水(80.0ml)和二氯甲烷(150.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物21.8g，收率79.0％。
实施例8：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(15.2g，65.15mmol)、甲磺酸(0.69g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.4g,收率83.0％。
实施例9：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(15.2g，65.15mmol)、三氟乙酸(0.80g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.8g,收率86.0％。
实施例10：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(20.0g，108.58mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(100.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(30.3g，130.30mmol)、苯磺酸(2.2g，14.11mmol)，于30～40℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(40.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物22.8g，收率82.7％。
实施例11：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(10.0g，54.29mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(60.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(15.2g，65.15mmol)、对甲苯磺酸(1.21g，7.06mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(20.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(20.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物11.4g,收率83.1％。
实施例12：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(7.6g，32.57mmol)、丙酸(0.26g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.5g,收率81.0％。
实施例13：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(7.6g，32.57mmol)、乙酸(0.21g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.4g,收率79.0％。
实施例14：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(7.6g，32.57mmol)、硫酸(0.35g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.3g,收率78.0％。
实施例15：
式IV化合物的合成
将(1S,5R,6R)-5-羟基-7-氧杂双环[4.1.0]庚-3-烯-3-羧酸乙酯(5.0g，27.14mmol)加入烧瓶中，接着加入二氯甲烷(30.0ml)、三氯乙酰亚氨酸戊酯(7.6g，32.57mmol)、磷酸(0.35g，3.53mmol)，于20～30℃下反应16h。降低反应温度至5～15℃，加入5％碳酸氢钠(10.0ml)搅拌，分层，水层用二氯甲烷(10.0ml)萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥有机层，过滤，滤液浓缩干，得到类白色固体产物5.4g，收率79.0％。

Claims (4)

1.一种制备式IV化合物的方法，通过式II和式III化合物在酸的作用下反应制备得到。
Figure FDA0002335325430000011
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的酸选自甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、硫酸、磷酸中的一种或几种；进一步优选三氟甲磺酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于反应在二氯甲烷(DCM)、四氢呋喃(THF)、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈(ACN)中的一种或几种或无溶剂中进行；反应进一步优选在二氯甲烷中反应。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于在0℃-100℃反应，优选反应温度为20℃-60℃。
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