CN111440173B - 一种pi3k抑制剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种PI3K抑制剂的(制备方法，所述PI3K抑制剂为(S)‑2‑[1‑(9H‑嘌呤‑6‑基氨基)乙基]‑3‑(二甲氨基)‑5‑氟喹唑啉‑4(3H)‑酮，该方法通过三步反应制备所得，反应步骤简单，反应条件温和，溶剂可套用，经济环保，本发明通过有机酸拆分进行光学纯化及成盐结晶的方式精制，较现有的硅胶柱层析和制备分离，操作简便，收率提高，成本低，批次间的品质更加稳定，适合工业生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体涉及一种PI3K抑制剂的制备方法。
背景技术
公开该背景技术部分的信息仅仅旨在增加对本发明的总体背景的理解，而不必然被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已经成为本领域一般技术人员所公知的现有技术。
PI3K是独特和保守的细胞内脂质激酶家族的成员，其磷酸化磷脂酰肌醇或者磷酸肌醇上的3’-OH。PI3K家族包含具有不同底物特异性、表达模式和调节方式的15种激酶。I类PI3K(p110α、p110β、p110δ、p110γ)通常通过酪氨酸激酶或者G蛋白偶联受体活化以产生PIP3，而PIP3结合下游效应物如Akt/PDK1途径、mTOR、Tec家族激酶和Rho家族GTP酶中的那些效应物。II类和III类PI3K通过合成PI(3)P和PI(3，4)P2在细胞内运输中发挥关键作用。
在多种疾病和生物过程中涉及I类PI3K的δ亚型。PI3Kδ主要在造血细胞包括白细胞如T细胞、树突细胞、嗜中性粒细胞、肥大细胞、B细胞和巨噬细胞中表达。在哺乳动物免疫系统功能如T细胞功能、B细胞活化、肥大细胞活化、树突细胞功能和嗜中性粒细胞活性中必不可少的涉及PI3Kδ。由于PI3Kδ在免疫系统功能中必不可少的作用，PI3Kδ也参与多种与异常免疫相应相关的疾病，例如变态反应、炎性疾病、炎症介导的血管发生、类风湿性关节炎、自身免疫系统疾病如狼疮、哮喘、气肿和其他呼吸道疾病等。因此，激酶，特别是PI3K，是药物开发的主要靶标。
专利申请CN104768952B是由山东亨利医药科技有限责任公司研发的新型PI3K抑制剂，主要用于治疗肿瘤和/或炎性疾病。专利中报道了化合物(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮并提供了其制备方法，路线如下：
但是发明人发现该制备方法反应步骤比较长，制备方法繁琐，后处理复杂，不利于工业化生产，并且光学纯度较低。具体包括：(1)制备(S)-1-[3-(二甲氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯，需要通过柱层析纯化，导致收率低，且不适于大量工业化；(2)在反应过程中，易发生消旋，需要制备色谱分离得到(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮，收率低，且对设备要求高，操作复杂，成本高，不适合工业生产；(3)1,1-二甲基肼的制备中，产生污水，用到大量冰乙酸，存在三废排放较多，废液处理成本高、不利于环保、反应条件苛刻、对设备要求高、不利于工业化生产等缺点。
发明内容
为克服现有(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮制备方法中所存在的缺陷和不足，本发明提供了一种新的制备方法，不需要硅胶柱层析纯化和制备色谱分离，达到了反应步骤简单，反应条件温和，产率高，纯度高，操作简便，溶剂可套用，经济环保，批次间品质稳定。工业放大是化工工艺开发最重要也可能是最困难的问题，要考虑的因素很多，又缺少很有效的理论来指导，然而本发明的制备方法很好的解决了工业放大的问题，放大生产后依然能够保持良好的收率、纯度(包括产品纯度和光学纯度)以及批间品质的稳定性，而且整个制备过程中使用的溶剂安全、溶剂可套用、对环境污染降低，因而也大大的降低了企业对于反应溶剂和废液处理的成本，同时相较于现有技术中使用的可燃溶剂，本发明的方法也更加安全，因此本发明在大大降低企业成本的同时也解决了较为棘手的生产安全以及环保问题，特别适于(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的工业批量化生产。
具体地，本发明的具体技术方案如下：
本发明提供了一种(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备方法，其包括：
(a)将二甲胺盐酸盐，慢慢加入水，在冰浴的条件下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜；该反应液在冰浴的条件下，慢慢加入锌粉，加完室温搅拌，反应完毕后，于反应液中，加氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，向萃取有机相中加入盐酸乙酸乙酯溶液，产品析出，过滤得1,1-二甲基肼盐酸盐纯品；
(b)将2-氨基-6-氟苯甲酸和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸加入到吡啶中，最后加入亚磷酸三苯酯，在40-70℃的油浴中搅拌6-18小时，加入1,1-二甲基肼的吡啶溶液，在80-120℃的油浴中回流搅拌反应5-12小时，反应完毕后，将吡啶蒸出，加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温反应6-15小时，反应完毕后，加入水，分液，有机相蒸干，加入乙酸乙酯，内温30-70℃，加入有机酸，成盐析出，调节pH，有机溶剂萃取，旋干得到(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮纯品；
(c)将步骤b所得产物加入到叔丁醇中，然后加入三乙胺和6-氯-9H-嘌呤，氮气保护，在80-120℃的油浴中回流反应6-32小时，反应完毕后，浓缩，用二氯甲烷/甲醇溶解，水洗，旋干，抽滤，得粗品溶解后于内温30-80℃，加入酸成盐析出，抽滤，有机溶剂萃取旋干，固体重结晶得(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮。
物料的用量可根据本发明如上所述的制备方法进行筛选，本领域技术人员根据如上公开，能够把握本发明的发明要点，进而筛选出合适的物料用量，以期更好的实现反应并获得更为优异的收率，但基于本方法的构思在不改变实质的情况下采用常规方式筛选得到的物料用量也应当视为落入本发明的保护范围，为本发明技术方案的一部分。为了更好地阐述本发明，申请人也提供了一些关于物料用量的的实施方式，具体如下文中所述。
在本发明的实施方式中，步骤(a)中，二甲胺盐酸盐、亚硝酸钠、锌粉的用量摩尔比范围：1：1：2～1：3：6，在该比例范围内，能够更好的实现该步骤，产率较优，尤其优选为6：7.8：23.9。
在本发明的实施方式中，步骤(a)中，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠与水的摩尔体积比为1mol：(0.1-1.2)L，优选为7.8mol：(2-5)L。
优选地，步骤(a)中，所述加氢氧化钠调节pH值至6-8。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入亚磷酸三苯酯反应的油浴温度为50-60℃，搅拌时间为10-13小时。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入1,1-二甲基肼反应的油浴温度为90-110℃，搅拌时间为6-10小时。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入三氟乙酸的反应，反应时间为8-12小时。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入有机酸，成盐析出后，抽滤，取固体调pH至8-10，优选为10，然后进行有机溶剂萃取。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入有机酸的成盐析出精制时，内温为40-60℃。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中加入的有机酸选自L-酒石酸、D-酒石酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸或D-樟脑磺酸，优选为L-酒石酸。本发明采用有机酸进行光学纯化，得到的产品光学纯度高，不易产生消旋，ee值大于99％，尤其采用L-酒石酸时，ee值高达99.8％以上。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，2-甲基四氢呋喃中的一种或多种，优选为二氯甲烷时，收率更高。
在本发明的实施方式中，在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中，2-氨基-6-氟苯甲酸、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸、亚磷酸三苯酯、1,1-二甲基肼的用量比为1：1：1：1.2～1：1.5：1.5：2，在该比例范围内，能够更好的实现该步骤，产率及纯度较优，尤其优选为1：1.1：1：1.2。
在本发明的实施方式中，所述步骤(b)中，将吡啶蒸出后，加入二氯甲烷与三氟乙酸的体积摩尔比为(0.2-1)L：1mol，优选为(1.5-2)L：3.5mol。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中加入三乙胺和6-氯-9H-嘌呤反应的油浴温度为90-110℃，搅拌时间为8-20小时。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中加入酸成盐析出后，抽滤取滤饼调pH至8-10，优选为10，然后进行有机溶剂萃取。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中加入酸的成盐析出精制时，内温为45-65℃。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中加入的酸为氯化氢或硫酸。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中的萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种，优选为二氯甲烷时收率更高。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中的重结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种，优选为乙醇时，收率和纯度更高。
在本发明的实施方式中，所述步骤(c)中(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮、三乙胺、6-氯-9H-嘌呤的用量摩尔比为1:1.2:1.1～1:3.5:4，在该比例范围内，能够更好的实现该步骤，产率及纯度更优，尤其优选为1:2:3～1:3.5:4。
本发明具有以下优点和积极效果：
(1)本发明制备1,1-二甲基肼的反应过程中用水作为反应溶剂，首先对环境污染降低，其次反应溶剂和废液处理的成本也能降低，相较有机可燃溶剂反应更加安全，可以连续化生产。
(2)本发明在步骤(b)中，关环同脱Boc操作在一步操作中完成中间体不用分离，工艺过程中节约了后处理操作时间和节约了溶剂，节省人力，提高效率，通过成盐结晶的方式精制，较硅胶柱层析纯化，操作简单，产品纯度更高以及批次间的品质更加稳定，放大生产后依然能够保持良好的收率、纯度和批间稳定性，适合工业大生产需求。
(3)本发明对制备色谱分离进行改进，用有机酸进行光学纯化，得到产品光学纯度高，不容易产生消旋，ee值(Enantionmeric excesses，对映体过量，可反应光学纯度)大于99％，最后用成盐的方式精制，不仅收率提高，而且产品纯度更高以及批次间的品质更加稳定，适合工业大生产需求。
(4)本发明通过三步反应制得，反应步骤简单，收率高，纯度好。
(5)本发明反应条件温和，易于操作和控制，节省人力物力，提高了效率和安全性，经济环保，适合工业化制备。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。本发明所使用的试剂或原料均可通过常规途径购买获得，如无特殊说明，本发明所使用的试剂或原料均按照本领域常规方式使用或者按照产品说明书使用。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。文中所述的较佳实施方法与材料仅作示范之用。
实施例1(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
反应路线如下：
制备工艺包括以下步骤：
(1)1,1-二甲基肼盐酸盐的制备
将二甲胺盐酸盐(4.89g，60mmol)，然后慢慢加入100ml水，在冰浴的条件下滴加亚硝酸钠(5.38g，78mmol)的50ml水溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜。LC-MS监测无原料后，停止反应，反应液中冰浴的条件下，慢慢加入锌粉(15.60g，239mmol)，加完室温搅拌，监控无原料后，停止反应，于反应液中，加氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，向萃取有机相中加入盐酸乙酸乙酯溶液，产品析出，过滤得1,1-二甲基肼盐酸盐纯品3.6g，收率63.2％。
(2)(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-氨基-6-氟苯甲酸(1.55g，10mmol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(2.06g，11mmol)加入到30mL吡啶中，最后加入亚磷酸三苯酯(3.1g，10mmol)，在55℃的油浴中搅拌12小时，加入1,1-二甲基肼的吡啶溶液(0.72g,12mmol)，在100℃的油浴中回流搅拌反应8小时，监测无原料后，将吡啶蒸出，加入二氯甲烷20mL，加入三氟乙酸(3.99g，35mmol)，室温反应10小时，监测无原料后，加入水，分液，有机相蒸干，加入15mL乙酸乙酯，内温50℃滴加L-酒石酸的甲醇溶液，搅拌成盐析出，抽滤，固体用氨水调pH＝10，二氯甲烷萃取3次，合并有机相旋干得到固体0.88g，收率为35.1％，ee值为99.8％。
(3)(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将上一步所得产物加入到50mL叔丁醇中，然后加入三乙胺(1.1g，10.5mmol)和6-氯-9H-嘌呤(1.8g，12.2mmol)，氮气保护，在100℃的油浴中回流反应18小时，HPLC监测，反应完毕后，浓缩，用二氯甲烷/甲醇溶解，水洗，旋干，抽滤，得到0.85g产品，加入5mL甲醇，内温60℃，加入5mL氯化氢乙醇溶液，成盐析出，冷却至室温，抽滤，滤饼用氨水调pH＝10，二氯甲烷萃取旋干，固体用乙醇重结晶，得到白色固体0.58g，产率45.5％,纯度为99.7％，ee值为99.8％。进行多批次生产后，测得产率稳定，批间纯度范围99.4-99.8％，批间ee值范围99.00％～100.00％。
质谱(M+H)：369.2
1H-NMR(d6-DMSO，400MHz)：δ12.97(1H，s)，8.16(2H，s)，7.82(1H，d)，7.70(1H，m)，7.35(1H，d)，7.19(1H，m)，5.84(1H，m)，3.09，3.07(6H，two singlets)，1.58(3H，d).
实施例2(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
制备工艺包括以下步骤：
(1)1,1-二甲基肼盐酸盐的制备
将二甲胺盐酸盐(489g，6mol)，然后慢慢加入3L水，在冰浴的条件下滴加亚硝酸钠(538g，7.8mol)的2L水溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜。LC-MS监测无原料后，停止反应，反应液中冰浴的条件下，慢慢加入锌粉(1560g，23.9mol)，加完室温搅拌，监控无原料后，停止反应，于反应液中，加氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，向萃取有机相中加入盐酸乙酸乙酯溶液，产品析出，过滤得1,1-二甲基肼盐酸盐纯品351g，收率61.9％。
(2)(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将2-氨基-6-氟苯甲酸(155g，1mol)和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(206g，1.1mol)加入到5L吡啶中，最后加入亚磷酸三苯酯(310g，1mol)，在55℃的油浴中搅拌12小时，加入1，1-二甲基肼的吡啶溶液(72g,1.2mol)，在100℃的油浴中回流搅拌反应8小时，监测无原料后，将吡啶蒸出，加入二氯甲烷1500ml，加入三氟乙酸(399g，3.5mol)，室温反应10小时，监测无原料后，加入水，分液，有机相蒸干，加入1升乙酸乙酯，内温50℃滴加L-酒石酸的甲醇溶液，搅拌成盐析出，抽滤，固体用氨水调pH＝10，二氯甲烷萃取3次，合并有机相旋干得到固体80.75g，收率为32.3％，ee值为99.82％。
(3)(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
将上一步所得产物加入到700mL叔丁醇中，然后加入三乙胺(97g,0.96mol)和6-氯-9H-嘌呤(174g，1.13mol)，氮气保护，在100℃的油浴中回流反应18小时，HPLC监测，反应完毕后，浓缩，用二氯甲烷/甲醇溶解，水洗，旋干，抽滤，得到82g粗品，加入200mL甲醇，内温60℃，加入40mL氯化氢乙醇溶液，成盐析出，冷却至室温，抽滤，滤饼用氨水调pH＝10，二氯甲烷萃取旋干，固体用乙醇重结晶，得到白色固体56g，产率47％，纯度为99.80％，ee值为99.82％。进行多批次生产后，测得产率稳定，批间纯度范围99.4-99.9％，批间ee值范围99.00％～100.00％。
对比例1(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
(1)N-甲基-N-亚硝基甲胺的制备
在干燥的250mL反应瓶中加入二甲胺盐酸盐(4.89g，60.0mmol)，然后慢慢加入50mL冰乙酸，在冰浴的条件下滴加亚硝酸钠(5.38g，78.0mmol)的40mL水溶液，滴加完毕室温搅拌过夜。LC-MS下检测无原料后，停止反应，所得反应液直接用于下一步反应。
(2)1,1-二甲基肼的制备
在制备N-甲基-N-亚硝基甲胺的反应液中冰浴的条件下慢慢加入锌粉(15.60g，239mmol)，加完室温搅拌，直至TLC检测下无原料，停止反应，过滤锌粉，浓缩滤液，直接用于第四步反应。
经第(1)(2)步两步后得产品0.61g、两步收率为17％。
(3)(S)-1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
在干燥的100mL反应瓶中加入2-氨基-6-氟苯甲酸(1.55g，10.0mmol)，(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸(2.08g，11.0mmol)，然后加入吡啶10.0mL，最后加入亚磷酸三苯酯(3.10g，10.0mmol)在55℃的油浴中搅拌10小时。体系直接用于下一步反应。
(4)(S)-1-[3-(二甲氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯的制备
在制备(S)-1-(5-氟-4-氧代-4H-苯并[d][1,3]噁嗪-2-基)乙基氨基甲酸叔丁酯的反应液中直接加入1，1-二甲基肼的吡啶溶液，在100℃的油浴中回流搅拌反应8小时，然后冷却、减压浓缩，通过柱层析(PE∶EA＝10∶1)纯化得到淡黄色液体2.2g，两步收率是62.3％，ee值为0。
(5)(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮的制备
在干燥的100mL反应瓶中加入(S)-1-[3-(二甲氨基)-5-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基]乙基氨基甲酸叔丁酯(2.42g，6.91mmol)用20.0mL二氯甲烷溶解，在冰浴的条件下滴加三氟乙酸10.0mL，滴加完毕，在室温下继续搅拌，在TLC检测下原料反应完全后，停止反应，然后减压浓缩，所得产物直接用于下一步反应。
(6)(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮制备
在100mL干燥的反应瓶中将上一步所得产物用40.0mL叔丁醇溶解，用DIEA将体系调pH至碱性，然后加入6-氯-9H-嘌呤(0.80g，5.18mmol)，在90℃的油浴中回流反应48小时。然后冷却减压浓缩，制备色谱分离得到白色固体0.3g，两步收率11.4％，ee值81％，纯度97.03％。进行多批次生产后，测得产率稳定，批间纯度范围95-98％，批间ee值范围60％～85％。
对比例2
按照对比例1所述方法制备(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮，其区别仅在于，投料量均放大100倍。
其中，经第(1)(2)步两步反应后得产品78g、两步收率为21.7％。
经第(3)(4)步两步反应后得产品为157.5g、两步收率为45％，ee值为0。
经第(5)(6)步两步反应后得白色固体20.4g、收率为12.3％，ee值为66％，纯度95.09％。进行多批次生产后，测得产率稳定，批间纯度范围92-98％，批间ee值范围60％～85％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (15)
1.一种PI3K抑制剂的制备方法，所述PI3K抑制剂为(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮，其包括：
(a) 将二甲胺盐酸盐，慢慢加入水，在冰浴的条件下滴加亚硝酸钠水溶液，滴加完毕后室温搅拌过夜；该反应液在冰浴的条件下，慢慢加入锌粉，加完室温搅拌，反应完毕后，于反应液中，加氢氧化钠调节pH值至碱性，乙酸乙酯萃取，向萃取有机相中加入盐酸乙酸乙酯溶液，产品析出，过滤得1,1-二甲基肼盐酸盐纯品；
(b) 将2-氨基-6-氟苯甲酸和(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸加入到吡啶中，最后加入亚磷酸三苯酯，在40-70℃的油浴中搅拌6-18小时，加入1,1-二甲基肼的吡啶溶液，在80-120℃的油浴中回流搅拌反应5-12小时，反应完毕后，将吡啶蒸出，加入二氯甲烷，加入三氟乙酸，室温反应6-15小时，反应完毕后，加入水，分液，有机相蒸干，加入乙酸乙酯，内温30-70℃，加入有机酸，成盐析出，调节pH，有机溶剂萃取，旋干得到(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮纯品；
(c) 将步骤b所得产物加入到叔丁醇中，然后加入三乙胺和6-氯-9H-嘌呤，氮气保护，在80-120℃的油浴中回流反应6-32小时，反应完毕后，浓缩，用二氯甲烷/甲醇溶解，水洗，旋干，抽滤，得粗品溶解后于内温30-80℃，加入酸成盐析出，抽滤，有机溶剂萃取旋干，固体重结晶得(S)-2-[1-(9H-嘌呤-6-基氨基)乙基]-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮；
其中，所述步骤（b）中加入有机酸，成盐析出后，抽滤，取固体调pH至8-10，然后进行有机溶剂萃取；
所述步骤（b）中加入有机酸的成盐析出精制时，内温为40-60℃；
所述步骤（b）中加入的有机酸选自L-酒石酸、D-酒石酸、L-苹果酸、D-苹果酸、L-扁桃酸、D-扁桃酸或D-樟脑磺酸；
所述步骤（b）中萃取有机溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯，2-甲基四氢呋喃中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，二甲胺盐酸盐、亚硝酸钠、锌粉的用量摩尔比范围：1：1：2~1：3：6。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤（a）中，所述亚硝酸钠水溶液中亚硝酸钠与水的摩尔体积比为1mol: (0.1~1.2)L。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中加入亚磷酸三苯酯反应的油浴温度为50-60℃，搅拌时间为10-13小时。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中加入1,1-二甲基肼反应的油浴温度为90-110℃，搅拌时间为6-10小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中加入三氟乙酸的反应，反应时间为8-12小时。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，2-氨基-6-氟苯甲酸、(S)-2-(叔丁氧羰基氨基)丙酸、亚磷酸三苯酯、1,1-二甲基肼的摩尔比为1：1：1：1.2~1：1.5：1.5：2。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（b）中，将吡啶蒸出后，加入二氯甲烷与三氟乙酸的体积摩尔比为：(0.2~1)L: 1mol。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中加入三乙胺和6-氯-9H-嘌呤反应的油浴温度为90-110℃，搅拌时间为8-20小时。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中加入酸成盐析出后，抽滤取滤饼调pH至8-10，然后进行有机溶剂萃取。
11.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中加入酸的成盐析出精制时，内温为45-65℃。
12.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中加入的酸为氯化氢或硫酸。
13.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中的萃取溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中的重结晶溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、2-甲基四氢呋喃、乙醇、丙酮、异丙醇中的一种或多种。
15.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤（c）中(S)-2-(1-氨基乙基)-3-(二甲氨基)-5-氟喹唑啉-4(3H)-酮、三乙胺、6-氯-9H-嘌呤的用量摩尔比为1:1.2:1.1~1:3.5:4。
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