CN108467353B - 一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，用叔丁基二硫醚与双氧水进行选择性氧化，随后与酰化试剂得到叔丁基亚磺酰氯或叔丁基亚磺酰溴，随后与水合肼得到叔丁基亚磺酰肼，再与酒石酸拆分剂进行拆分解离，锌醋酸裂解后得到对映纯叔丁基亚磺酰胺。本发明工艺操作简便稳定，产率高，环境友好，较现有的工艺，原料价廉易得，降低了现有对映纯叔丁基亚磺酰胺的生产成本，有利于工业化规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法。
背景技术
叔丁基亚磺酰胺，英文名为2-methylpropane-2-sulfinamide分子式为：(CH3)3CSONH2。手性叔丁基亚磺酰胺包括R型和S型两种手性构型，它是一种作为手性辅基的重要化学品，在学术上的手性合成、手性药物合成及工业界都具有重要的意义与作用。
如今，大部分药物或药物中间体中具有胺基团，是不对称合成中重要的一种手性辅基化学品。纵观最近的学术报道及上市新药中使用对映纯叔丁基亚磺酰胺的药物越来越多。例如：学术报道中在紫杉醇的合成和抗过敏性药物盐酸西替利嗪的合成中均有应用等。临床及上市新药中也越来越多采用手性叔丁基亚磺酰胺作为构建手性胺的助剂。
对映纯叔丁基亚磺酰胺文献均有报道，主要分为两类，其中一类合成路线如下：
用叔丁基硫醇做原料，通过催化剂和双氧水氧化，随后再通过双氧水、钒催化剂和手性配体进行不对称氧化得到手性叔丁基硫代亚磺酸酯，随后通过液氨、金属锂和硝酸铁深冷条件下得到光学纯的叔丁基亚磺酰胺。
反应方程式如下：
在上述方法中，叔丁基二硫在不对称手性氧化过程时间过长(大约4天)，上述方法中主要问题是液氨使用量过大和排氨的过程不宜回收，对环境造成污染，还有就是反应结束后产生恶臭气味的叔丁基硫醇造成严重的环保问题。
针对对映纯叔丁基亚磺酰胺文献报道，另一种合成工艺路线如下：
以顺式手性茚胺醇为原料通过对氨基保护，随后用二氯亚砜反应，随后与叔丁基格氏试剂亲核进攻，最后通过液氨、金属锂和硝酸铁深冷条件下得到对映纯叔丁基亚磺酰胺。反应方程式如下：
在上述方法中，不涉及恶臭气味叔丁基硫醇的生产，但成本较高，整体步骤较长，不利于大规模生产。
发明内容
针对现有技术的上述不足，为弥补该化合物合成工艺上的缺陷，本发明提供一种操作简便稳定、环境友好、生产成本低，原子高并适合工业化规模生产对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法。
本发明提供一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法。其代表性反应方程式如下：
本发明的技术方案的实现，其特征在于，包括步骤如下:
第一步叔丁基硫代亚磺酸酯的合成。
将对叔丁基二硫醚和VO(acac)2加入乙醇中或对叔丁基二硫醚和醋酸溶剂中，25℃下滴加双氧水反应完全后得到叔丁基硫代亚磺酸酯；其中反应温度选自25℃至35℃。
第二步叔丁基亚磺酰氯/溴的合成。
将叔丁基硫代亚磺酸酯0℃下加入酰化试剂反应后得到叔丁基亚磺酰氯或者叔丁基亚磺酰溴，其中反应温度选自0℃至10℃。
第三步叔丁基亚磺酰肼的合成。
将叔丁基亚磺酰氯或者叔丁基亚磺酰溴0℃下加入水合肼中反应得到叔丁基亚磺酰肼，其中反应温度选自0℃至30℃。
第四步叔丁基亚磺酰肼进行成盐拆分解离。
将叔丁基亚磺酰肼加入有机溶剂中，30℃滴加酒石酸类拆分剂的溶液中，滴加结束回流3小时，缓慢降温，得到手性的叔丁基亚磺酰肼络合盐。其中反应温度选自0℃至68℃。再解离得到对映纯叔丁基亚磺酰肼。
第五步对映纯叔丁基亚磺酰胺的合成。
将手性光学纯的叔丁基亚磺酰肼加入醋酸和锌粉中中，40～45℃反应，随后得到对映纯叔丁基亚磺酰胺，其中反应温度选自40℃至45℃。
进一步地，在上述技术方案中，第二步反应所述的酰化试剂选自NBS、NCS、溴素或氯气，叔丁基硫代亚磺酸酯与酰化试剂的摩尔比例为：1:0.98-1.02。
进一步地，在上述技术方案中，第四步反应所述的衍生物系列拆分剂选自酒石酸、DBTA和DTTA。拆分时采用1当量或0.5当量拆分剂分别进行拆分，拆分成盐产品以EE大于90％为标准。
其中，DBTA为二苯甲酰酒石酸(Dibenzoyl-L-tartaric acid)简称；DTTA为二对甲基苯甲酰酒石酸(Di-p-toluoyl-tartaric acid)简称；这两种拆分剂均包括其水合物形式。
进一步地，在上述技术方案中，产品采用正庚烷和甲苯混合溶剂低温打浆得到纯度99％及EE大于99％以上纯品，混合溶剂正庚烷甲苯的质量比例为6:1-1.5。
发明有益效果：
与以往的合成方法相比，本发明具有如下有益效果：
1)本发明合成路线简单，原料易得，尤其叔丁基硫代亚磺酸酯反应时间大大降低，大大方便了工业化放大生产并节约成本。
2)本发明得到叔丁基亚磺酰肼，其产品宜纯化，反应条件温和。
3)本发明通过拆分这样改进，避免深冷反应，操作简单，原子利用率高。溶剂及拆分剂均可回收套用，并且很大程度提高了产品的收率，更能适合工业化放大。
具体实施方式
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。
这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
本发明以下实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件进行。
本发明以下实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明以下实施例中所述的室温均值20-35℃。除非特别指出，所述的试剂不特别说明均为不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,并且不经处理就可使用。反应通过TLC、GC、HPLC分析，通过起始材料的消耗来判断反应的终止。
实施例1
第一步：叔丁基硫代亚磺酸酯的合成。
(1)反应瓶内依次加入180g叔丁基二硫醚、1.8gVO(acac)2和400mL乙醇，25℃下滴加138.5g 27％双氧水，在30-35℃反应7个小时，取样TLC或HPLC检测，原料小于1.5％，减压浓缩，用饱和氯化钠水洗一次，再加入400g二氯甲烷稀释硫酸钠干燥待用。外标收率88％。
(2)反应瓶内依次加入180g叔丁基二硫醚、420mL醋酸，25℃下滴加150.1g 27％双氧水，在30-35℃反应3个小时，取样TLC或HPLC检测，原料小于1％，随后倒入500g水中，二氯甲烷萃取，用饱和氯化钠水洗一次，硫酸钠干燥待用。外标收率93％。
第二步：叔丁基亚磺酰溴/氯的合成。
(1)反应瓶内加入含108.6g叔丁基硫代亚磺酸酯的二氯甲烷溶液(通过外标收率计算)，0℃下滴加89.6g溴素，在5-10℃反应1个小时，取样GC或衍生后HPLC检测无原料剩余，减压蒸馏，64-71℃收集馏份，得到96.3g叔丁基亚磺酰溴，收率95％。叔丁基亚磺酰溴宜变质，需低温惰性气体下保存。
(2)反应瓶内加入含108.6g叔丁基硫代亚磺酸酯的二氯甲烷溶液(通过外标收率计算)，0℃下通入39.4g氯气，在5-10℃反应1个小时，取样GC或衍生后HPLC检测无原料剩余，减压蒸馏，58-67℃收集馏份，得到68.2g叔丁基亚磺酰氯，收率87％。低温惰性气体下保存待用。
(3)反应瓶内加入含108.6g叔丁基硫代亚磺酸酯的二氯甲烷溶液(通过外标收率计算)，5℃下分批共加入101.6g NBS，在5-10℃反应1个小时，取样GC或衍生后HPLC检测原料剩余小于0.5％，得到的叔丁基亚磺酰溴无需处理，直接用于下一步，外标收率91％。低温惰性气体下保存待用。
(4)反应瓶内加入含108.6g叔丁基硫代亚磺酸酯的二氯甲烷溶液(通过外标收率计算)，5℃下分批共加入76.3g NCS，在5-10℃反应1个小时，取样GC或衍生后HPLC检测原料剩余小于0.5％，得到的叔丁基亚磺酰氯无需处理，直接用于下一步，外标收率93％。低温惰性气体下保存待用。
第三步：叔丁基亚磺酰肼的合成。
(1)反应瓶内依次投入50g 80％水合肼和85g水，滴加第二步(2)中45g甲苯稀释的35g叔丁基磺酰氯溶液，并控制温度在-5℃至15℃滴加，滴加结束后，20-25℃反应2小时，取样TLC检测无原料剩余，静置，分区上层甲苯(内含杂质)，下层水相二氯甲烷萃取，浓缩后得到37g叔丁基亚磺酰肼，收率89％。叔丁基亚磺酰肼宜潮解，需低温保存。
(2)反应瓶内依次投入50g 80％水合肼和85g水，滴加第二步(3)中含46.0g叔丁基磺酰溴的二氯甲烷溶液，并控制温度在-5℃至15℃滴加，滴加结束后，20-25℃反应2小时，取样TLC检测无原料剩余，25-35℃减压浓缩至不溜液，加入甲苯萃取杂质，分区上层甲苯(内含杂质)，下层水相二氯甲烷萃取，浓缩后得到41g叔丁基亚磺酰肼，收率91％。叔丁基亚磺酰肼宜潮解，需低温保存。
第四步：叔丁基亚磺酰肼拆分成盐解离。
(1)反应瓶内加入150g2-甲基四氢呋喃和27.5g叔丁基亚磺酰肼，滴加39g(0.5eq)L-DTTA溶于150g2-甲基四氢呋喃的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，78℃保温3小时，梯度缓慢降温至5-10℃，过滤，2-甲基四氢呋喃淋洗，产品用150g 2-甲基四氢呋喃热打浆，降温、过滤、烘干得到42g拆分产品，收率41％，EE＝93％。再通过4N盐酸水溶液进行水解，调节pH＝3-4，甲苯萃取L-DTTA回收套用，水相再用NaOH水溶液调节pH＝9-10，二氯甲烷萃取得到10.1g(S)-叔丁基亚磺酰肼，解离收率86％，EE＝94％，HPLC＝98.7％。
(2)反应瓶内加入140g乙酸乙酯和27.5g叔丁基亚磺酰肼，滴加36.2g(0.5eq)D-DBTA溶于140g乙酸乙酯的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，74℃保温3小时，梯度缓慢降温至15-20℃，过滤，再冷乙酸乙酯淋洗，湿品再用150g乙酸乙酯重结晶，得到36g拆分产品，EE＝97％，收率37％。再通过4N盐酸水溶液进行水解，调节pH＝3-4，甲苯萃取D-DBTA回收套用，水相再用NaOH水溶液调节pH＝9-10，二氯甲烷萃取得到9.0g R-叔丁基亚磺酰肼，解离收率85％，EE＝99％，HPLC＝99.1％。
(3)反应瓶内加入160g乙醇、3g水和27.5g叔丁基亚磺酰肼，滴加30.2g(1eq)L-Tartaric acid溶于140g乙醇的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，76℃保温3小时，梯度缓慢降温至0-10℃，过滤，再用30g冷乙醇淋洗，产品烘干，得到24.8g拆分产品，EE＝89％，收率43％。再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到10.7g(S)-叔丁基亚磺酰肼，HPLC＝98.3％，EE＝91％，解离收率89％。
(4)反应瓶内加入第四步(3)中过滤的成盐母液，浓缩至干，加入少量乙酸乙酯打浆，过滤得到32.3g固体，再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到14.6g叔丁基亚磺酰肼，再加入90g乙醇、1g水，滴加16.1g(1eq)D-Tartaric acid溶于70g乙醇的溶液，控制滴加温度在30-45℃，滴加完毕后，76℃保温3小时，梯度缓慢降温至0-10℃，过滤，再用10g冷乙醇淋洗，产品烘干，得到23.9g拆分产品，EE＝97％，收率78％。再通过NaOH水溶液进行水解，二氯甲烷萃取得到10.1g(R)-叔丁基亚磺酰肼，HPLC＝99.3％，EE＝98％，解离收率88％。
第五步：对映纯叔丁基亚磺酰胺的合成。
(1)反应瓶内加入70g醋酸、42g R-叔丁基亚磺酰肼、60.5g锌粉和150mL二氯甲烷缓慢加热至35-42℃，反应16小时，取样HPLC检测，原料小于2％，过滤，滤液倒入70mL水中，每次加入75g二氯甲烷进行萃取，共萃取5次，富集有机相，加入48％NaOH调节pH＝7-8，再加入NaCl，调节成饱和状态，分层，有机相用饱和氯化钠水溶液15g洗1次，硫酸镁干燥，过滤，滤液25-30℃下减压浓缩至不溜液，正庚烷替换，加入28g正庚烷与甲苯混合溶剂(正庚烷：甲苯＝6：1)进行低温打浆，过滤，得到HPLC纯度99.3％，EE＝99.7％(R)-叔丁基亚磺酰胺30.9g，白色晶状固体，收率83％，HNMR结构符合。
(2)反应瓶内加入70g醋酸、42g S-叔丁基亚磺酰肼、60.5g锌粉和150mL二氯甲烷缓慢加热至35-42℃，反应16小时，取样HPLC检测，原料小于2％，过滤，滤液倒入含70mL水中，每次加入75g二氯甲烷进行萃取，共萃取5次，富集有机相，加入48％NaOH调节PH＝7-8，再加入NaCl，调节成饱和状态，分层，有机相用饱和氯化钠水溶液15g洗1次，硫酸镁干燥，过滤，滤液25-30℃下减压浓缩至不溜液，正庚烷替换，加入28g正庚烷与甲苯混合溶剂(正庚烷：甲苯＝6：1)进行低温打浆，过滤，得到HPLC纯度99.5％，EE＝99.1％(S)-叔丁基亚磺酰胺28.3g，白色晶状固体，收率76％，HNMR结构符合。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于，包括：1) 叔丁基二硫醚与双氧水发生选择性氧化得到叔丁基硫代亚磺酸酯；2) 加入酰化试剂，得到叔丁基亚磺酰卤；3) 接 着与水合肼反应得到叔丁基亚磺酰肼；4) 采用酒石酸拆分剂进行成盐拆分解离；5)通过锌/ 醋酸还原得到对映纯叔丁基亚磺酰胺。
2.根据权利要求1中对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：所述酰化试剂选自NBS、NCS、溴素或氯气。
3.根据权利要求1中对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：第一步反应采用VO(acac)2进行氧化或者在乙酸溶液中氧化。
4.根据权利要求1中对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：叔丁基硫代亚磺酸酯与酰化试剂的摩尔比例为1: 0.98-1.02。
5.根据权利要求1中对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：拆分时采用1当量或0.5当量拆分剂进行拆分。
6.根据权利要求1中对映纯叔丁基亚磺酰胺的制备方法，其特征在于：产品采用正庚烷和甲苯混合溶剂低温打浆进一步提高纯度和EE，混合溶剂正庚烷和甲苯的质量比例为6:1-1.5。
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