CN110372609B

CN110372609B - 一种噁拉戈利钠盐的纯化方法

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Publication number: CN110372609B
Application number: CN201910676081.XA
Authority: CN
Inventors: 车峰峰; 许陈柯; 褚潇攀; 叶张熠
Original assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Aurisco Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-07-25
Filing date: 2019-07-25
Publication date: 2021-04-09
Anticipated expiration: 2039-07-25
Also published as: CN110372609A

Abstract

本发明涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利钠盐的纯化方法，其包括以下步骤：将噁拉戈利钠盐粗品溶于水中，调节pH至酸性析出固体，过滤后滤饼溶于醚类溶剂，水洗后浓干，加入有机溶剂和碱性物质，室温下反应水解成盐，浓缩后加入水和酯类溶剂，分层后调节pH至碱性，随后用酮类溶剂萃取，干燥，浓缩，加入烷烃类溶剂打浆，过滤，减压干燥得到高纯度噁拉戈利钠盐。本发明所述的纯化方法操作简便，生产成本低，产品纯度和收率高，适合工业化生产。

Description

一种噁拉戈利钠盐的纯化方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种噁拉戈利钠盐的纯化方法。

背景技术

Elagolix是一种口服的促性腺激素释放激素（GnRH）受体拮抗剂，通过与脑垂体中的GnRH受体竞争性结合来抑制内源性GnRH信号传导，可逆性地减少卵巢性激素、雌二醇、孕酮的分泌。迄今为止，Elagolix已经在40多项临床研究的超过3000多例患者中进行了验证，是专门为患有中度至重度子宫内膜异位症疼痛女性而开发的小分子药物。

专利US8765948中以2-氟苯甲醚为起始原料，与草酸二乙酯反应后再经过硼氢化钠还原，随后经过甲磺酰氯取代，溴化四乙胺溴代，锌粉催化烷基化，氯甲酸苯酯取代和环合反应得到Boc基团保护的中间体，之后该中间体与2-氟-6-三氟甲基溴化苄发生氨烷基化，然后在酸性条件下脱去Boc基团，再与4-溴丁酸乙酯进行氨烷基化反应，最后在碱性条件下水解成盐得到噁拉戈利钠盐。如下流程所示，该合成路线步骤冗长繁琐，其中多个中间体均使用柱层析纯化，不适合工业化生产。

专利WO2005007165中以2-氟-6-(三氟甲基)苄腈为起始原料，经过硼烷四氢呋喃还原成胺，与尿素形成脲，与双乙烯酮环合成尿嘧啶中间体，与溴素进行溴代，接着进行烷基化和Suzuki缩合，然后酸解脱保护，并进行氨烷基化，最后水解得到噁拉戈利钠盐。如下流程所示，该路线使用了环境不友好溶剂，同时中间体的纯化使用了柱层析，并且最后使用阳离子交换柱来获得噁拉戈利钠盐，成本较高，不适合工业化大规模生产。

从以上噁拉戈利钠盐的合成路线可以看出，目前想要获得高纯度的噁拉戈利钠盐都需要将其中一个或者多个中间体进行过柱，以便获得高纯度的目标产物，或者采用离子交换柱来纯化目标产物，这样必然导致工艺成本过于高昂，不利于该产品的规模化生产。因此，开发一种噁拉戈利钠盐的纯化方法，避免柱层析以及离子交换柱的使用等都能够大幅度降低生产成本，从而使得噁拉戈利钠盐的合成工艺更加利于工业规模化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种工艺过程简单，操作简便，生产成本低，产品纯度和收率高，能够达到原料药质量标准且适合工业化的纯化方法。

本发明提供一种噁拉戈利钠盐的纯化方法，采取如下的技术方案，包括以下步骤：

（1）将噁拉戈利钠盐粗品溶于水中，用盐酸调节pH至酸性，析出固体，过滤；

（2）将步骤（1）所得滤饼溶于醚类溶剂，加水洗涤分层，浓去醚类溶剂；

（3）向步骤（2）中加入有机溶剂和碱性物质，室温下反应成盐；

（4）浓去有机溶剂，加入水和酯类溶剂，洗涤分层；

（5）水层用氢氧化钠溶液调节pH至碱性，随后用酮类溶剂萃取分层；

（6）干燥，过滤后浓去滤液，加入烷烃类溶剂打浆；

（7）过滤，减压干燥得到高纯度噁拉戈利钠盐。

作为优选，步骤（1）中噁拉戈利钠盐粗品与水的重量比为1:5~9，进一步优选1:7；

作为优选，步骤（1）中盐酸调节pH至5~6，进一步优选pH为5.5；

作为优选，步骤（2）中醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、苯甲醚，进一步优选甲基叔丁基醚；

作为优选，步骤（2）中滤饼与醚类溶剂的重量比为1:50~80，进一步优选1:70；

作为优选，步骤（3）中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮，进一步优选乙醇；

作为优选，步骤（3）中噁拉戈利钠盐粗品与有机溶剂的重量比为1:3~7，进一步优选1:5；

作为优选，步骤（3）中碱性物质为氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠，进一步优选氢氧化钠；

作为优选，步骤（3）中噁拉戈利钠盐粗品碱性物质的摩尔比为1:1~3，进一步优选1:2；

作为优选，步骤（4）中酯类溶剂为醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯、醋酸异丁酯，进一步优选醋酸异丙酯；

作为优选，步骤（5）中氢氧化钠溶液调节pH至9~11，进一步优选pH为10；

作为优选，步骤（5）中酮类溶剂为2-丁酮、甲基异丙基酮、4-甲基-2-戊酮、二异丁基酮，进一步优选4-甲基-2-戊酮。

作为优选，步骤（6）中烷烃类溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷，进一步优选正庚烷。

本发明的有益效果在于：本发明避免了柱层析以及离子交换柱的使用，并且工艺过程简单，操作简便，生产成本低，非常适合车间规模化生产。该纯化方法可获得纯度不低于99.9%，单杂小于0.1%的高纯度噁拉戈利钠盐。

附图说明

本发明的上述优点和步骤从结合下面附图与实施例的描述中将变得非常明显和容易理解，其中：

图1为根据发明实施例1纯化前的噁拉戈利钠盐粗品检测图谱；

图2为根据发明实施例1纯化后的噁拉戈利钠盐精品检测图谱；

图3为根据发明对比例1纯化后的噁拉戈利钠盐精品检测图谱。

具体实施方式

结合以下具体实施，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括本发明中，并且以所附的权力要求书保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。

分析测试仪器为SHIMADZU LC-2030C，色谱柱为Agilent ZORBAX SB-C18，150mm×4.6mm, 3.5μm，检测器为UV检测器，波长为266nm，流动相A为水和三氟乙酸，流动相B为乙腈和三氟乙酸，洗脱程序是0-10min为70%流动相A和30%流动相B，10-30min为10%流动相A和90%流动相B，30-40min为70%流动相A和30%流动相B。

实施例1：

将10g噁拉戈利钠盐粗品溶于70g水中，用15%稀盐酸调节pH至5.5析出固体，搅拌1h，过滤，将滤饼溶于70g甲基叔丁基醚，然后加50g水洗涤分层，减压浓缩除去甲基叔丁基醚，加入50g乙醇和25g 5%氢氧化钠水溶液，室温下反应2h，浓缩除去乙醇，加入70g水和40g醋酸异丙酯洗涤分层，得水层加20%氢氧化钠溶液调节pH至10，然后加入40g 4-甲基-2-戊酮萃取分层，得水层再用40g 4-甲基-2-戊酮萃取分层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤后，滤液浓缩至近干，加入50g正庚烷打浆15min，过滤，45℃下真空烘箱干燥48h得到噁拉戈利钠盐精品，收率96.5%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例2：

同实施例1的操作，将10g噁拉戈利钠盐粗品溶于70g水中改为将10g噁拉戈利钠盐粗品溶于90g水中，得到得到噁拉戈利钠盐精品，收率93.5%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例3：

同实施例1的操作，将15%稀盐酸调节pH至5.5改为15%稀盐酸调节pH至6，得到噁拉戈利钠盐精品，收率92.7%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例4：

同实施例1的操作，将滤饼溶于70g甲基叔丁基醚改为滤饼溶于80g甲基叔丁基醚，得到噁拉戈利钠盐精品，收率96.2%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例5：

同实施例1的操作，将甲基叔丁基醚改为乙醚，得到噁拉戈利钠盐精品，收率91.9%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例6：

同实施例1的操作，将乙醇改为四氢呋喃，得到噁拉戈利钠盐精品，收率94.5%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例7：

同实施例1的操作，将5%氢氧化钠水溶液改为甲醇钠，得到噁拉戈利钠盐精品，收率92.6%，纯度99.8%（单杂小于0.1%）。

实施例8：

同实施例1的操作，将4-甲基-2-戊酮改为二异丁基酮，得到噁拉戈利钠盐精品，收率93.9%，纯度99.9%（单杂小于0.1%）。

实施例9：

同实施例1的操作，将正庚烷打浆改为环己烷打浆，得到噁拉戈利钠盐精品，收率95.3%，纯度99.8%（单杂小于0.1%）。

对比例1：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将乙醇改为异丙醇，得到噁拉戈利钠盐精品，收率88.5%，纯度99.4%（单杂大于0.2%）。

对比例2：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将15%稀盐酸调节pH至5.5改为调节pH至3，得到噁拉戈利钠盐精品，收率90.2%，纯度99.1%（单杂大于0.1%）。

对比例3：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将20%氢氧化钠溶液调节pH至10改为调节pH至8，得到噁拉戈利钠盐精品，收率88.4%，纯度89.6%（单杂大于0.2%）。

对比例4：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将10g噁拉戈利钠盐粗品溶于70g水中改为溶于30g水中，得到噁拉戈利钠盐精品，收率88.4%，纯度98.2%（单杂大于0.1%）。

对比例5：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将10g噁拉戈利钠盐粗品溶于70g水中改为溶于120g水中，得到噁拉戈利钠盐精品，收率95.4%，纯度97.8%（单杂大于0.1%）。

对比例6：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将滤饼溶于70g甲基叔丁基醚改为溶于30g甲基叔丁基醚，得到噁拉戈利钠盐精品，收率92.3%，纯度95.6%（单杂大于0.2%）。

对比例7：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将滤饼溶于70g甲基叔丁基醚改为溶于100g甲基叔丁基醚，得到噁拉戈利钠盐精品，收率97.6%，纯度97.8%（单杂大于0.2%）。

对比例8：

与实施例1的不同在于：同实施例1的操作，将加入50g正庚烷打浆改为加入50g环戊烷，得到噁拉戈利钠盐精品，收率92.4%，纯度96.3%（单杂大于0.2%）。

Claims

1.一种噁拉戈利钠盐的纯化方法，其特征在于，具体包括以下步骤：

（1）将噁拉戈利钠盐粗品溶于水中，用盐酸调节pH至酸性，析出固体，过滤，收集滤饼；

（2）将滤饼溶于醚类溶剂，加水洗涤分层，浓去醚类溶剂；

（3）加入有机溶剂和碱性物质，室温下反应成盐；

（4）浓缩去除有机溶剂，加入水和酯类溶剂，洗涤分层；

（6）干燥，过滤后浓缩去除滤液，加入烷烃类溶剂打浆；

（7）过滤，减压干燥得到高纯度噁拉戈利钠盐；

其中，步骤（1）中盐酸调节pH至5~6，步骤（5）中氢氧化钠溶液调节pH至9~11。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（1）中噁拉戈利钠盐粗品与水的重量比为1:5~9。

3.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中醚类溶剂为乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚或苯甲醚。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（2）中滤饼与醚类溶剂的重量比为1:50~80。

5.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中有机溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈或丙酮。

6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中噁拉戈利与有机溶剂的重量比为1:3~7。

7.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中碱性物质为氢氧化钠、甲醇钠或乙醇钠。

8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（3）中噁拉戈利与碱性物质的摩尔比为1:1~3。

9.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（4）中酯类溶剂为醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯或醋酸异丁酯。

10.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（5）中酮类溶剂为2-丁酮、甲基异丙基酮、4-甲基-2-戊酮或二异丁基酮。

11.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，步骤（6）中烷烃类溶剂为环己烷、正己烷、正庚烷。