CN110938037A - 一种依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法 - Google Patents

Abstract

本申请提供一种依拉戈利钠中间体的合成方案，本申请所采用的合成方案有效地控制成本，简化反应过程和操作工艺，适合于放大生产，有利于提高产品收率和生产效率，可以降低原料药中的重金属残留的风险且避免了潜在基因毒性物质的使用，工艺更加绿色安全。

Description

一种依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法

技术领域

本申请涉及药物合成领域，具体的涉及依拉戈利钠盐药物中间体的制备方法。

背景技术

子宫内膜异位症（endometriosis，EMS）是指内膜细胞种植在不正常的位置而形成的一种女性常见妇科疾病，是一种雌激素相关性疾病。内膜细胞本该生长在子宫腔内，但由于子宫腔通过输卵管与卵巢、盆腔相通，因此使得内膜细胞可经输卵管进入卵巢、盆腔及子宫邻近区域异位生长。

目前，复方口服避孕药（COC）、非甾体类抗炎药（NSAIDs）是目前子宫内膜异位症治疗的一线用药。对结合临床症状考虑诊断子宫内膜异位症的患者，并非必须进行手术检查，可直接经验给药。如果一线用药无法有效缓解疼痛症状，推荐进行腹腔镜检查后启动二线治疗方案。目前二线用药方案包括如GnRH激动剂（GnRHa），GnRH拮抗剂（GnRHant）等。

有研究认为，子宫内膜异位症患者的一线治疗用药复合口服避孕药（Combinedhormonal contraceptives，COCs）和非甾体类抗炎药（NSAIDs）联用可明确缓解疼痛症状，但NSAIDs副作用相对较多。

依拉戈利钠盐是由艾伯维（AbbVie）公司和 Neurocrine Biosciences 公司联合开发的用于治疗子宫内膜异位症的新药，依拉戈利钠盐是一种新型的GnRH 拮抗剂，并且是一种口服制剂。依拉戈利钠盐通过改变垂体的GnRH 抑制水平来改变对雌激素水平的影响。通过这种方法，依拉戈利钠盐将提供某些疾病的治疗条件，如子宫内膜异位症和子宫肌瘤相关的疼痛缓解，而不需要再主动控制骨质流失，能够减少副作用的产生，各项临床结果也证实了这些优势的存在。美国食品和药物管理局（FDA）已于2018年7月25日批准了妇科药物依拉戈利钠盐治疗子宫内膜异位症相关疼痛的上市申请。

目前为止，国内外相关专利报道也较少，主要报道的专利合成路线为原研艾伯维公司的合成路线（US7056927B）。具体合成路线如下所示：

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上述专利中的合成方法较早的引入了价格较贵的手性氨基醇片段，成本较高。而且，光延反应中生成大量三苯基氧化膦和偶氮化合物衍生等副产物，还有过量未反应的三苯基膦和偶氮化合物等，分离纯化相当困难。同时，如果产物中残留三苯基膦或三苯基氧化膦，则会对后一步偶联反应的钯催化剂造成影响，使偶联反应的稳定性变差。其外，钯催化的偶联反应相对靠后，钯的使用量较大，成本高，并且对于最终产品中重金属的残留控制不利。

专利US8765948B公布的依拉戈利钠的合成路线如下，该专利采用与手性氨基醇甲基磺酸酯发生取代反应，制备依拉戈利钠中间体，副产物甲基磺酸可能与后续工艺过程中用到的或反应中生成的醇发生酯化反应生成甲磺酸酯，甲磺酸酯是具有潜在基因毒性的化合物，因此对工艺路线，最终产品的品质控制和测试都提出了额外且较高的要求，对原料药的生产不利。

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发明内容

本申请，提供一种新的依拉戈利钠的合成方案，其合成路线如下：

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首先，化合物1和化合物2经过光延反应，得到化合物3，光延反应使用的溶剂为二氯甲烷，甲苯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲基四氢呋喃等其中的一种或多种，优选的为四氢呋喃。化合物3 在酸性条件下发生去Boc保护基反应制备化合物4。去Boc保护基反应使用的酸为甲磺酸，盐酸，硫酸，三氟乙酸等其中的一种或多种，优选的为甲磺酸，盐酸，更优选的为盐酸。特别的，化合物3可以不经过分离，一锅法直接制备得到化合物4。

然后化合物4与化合物5在有机溶剂中，在缚酸剂存在情况下发生反应，生成依拉戈利钠药物中间体化合物6。化合物6在碱存在条件下发生水解反应，制得依拉戈利钠。

与现有技术相比，本申请用于合成依拉戈利钠的方法具有以下益处：

(1)偶联反应前提，使原料药中的重金属残留能得到较好控制；

(2)将过渡金属催化的偶联反应前提，先用偶联反应制备化合物1，这样的反应路线设计使Mitsunobu反应后可立即进行Boc脱保护反应，使通过连续化反应从化合物1制备化合物4成为可能，简化反应过程和操作工艺，适合于放大生产，有利于提高收率和生产效率，降低成本；

(3)反应过程中避免了潜在基因毒性物质的使用，工艺更加绿色安全。

具体的实施方式

下面通过实施例来描述本申请的实施方式，本领域的技术人员应当认识到，这些具体的实施例仅表明为了达到本申请的目的而选择的实施技术方案，并不是对技术方案的限制。根据本申请的教导，结合现有技术对本申请技术方案的改进是显然的，均属于本申请保护的范围。

实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。其中，在以下实施例中用到的化学试剂均为市购的化学试剂。

实施例1

反应瓶中依次加入化合物1（1.5 g），溶剂N,N-二甲基甲酰胺（9 mL），化合物7（1.44 g）和碳酸钾（1.22 g），加热至55 °C反应过夜。反应结束加入乙酸异丙酯和水进行分液、洗涤。乙酸异丙酯正庚烷1:2体积比例进行过柱纯化，得到产品，收率86%，纯度92%。

产品的核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.34(t, J = 7.4 Hz, 2H), 7.31-7.23 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.01 (t, J= 8.1 Hz, 1H), 6.86 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 5.78 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 5.62 (m,1H), 5.45 (m, 1H), 5.13 (m, 1H), 4.37 (m, 1H), 4.13 (m, 1H), 3.92 (s, 3H),2.10 (s, 3H), 1.37-1.17 (m, 9H).

[M+H-Boc]⁺ 546.1；

实施例2

250 mL三口瓶中加入化合物1（10 g），四氢呋喃（150 mL），搅拌。加入化合物2（6.97g），三苯基膦（9.23 g），控温20~30 °C滴加偶氮二甲酸二异丙酯（7.12 g）。加毕，保温反应。取样高效液相色谱（HPLC）测试反应。产物HPLC保留时间与实施例1所得产品一致。

实施例3

250 mL三口瓶中加入化合物1（10 g），二氯甲烷（150 mL），搅拌。加入化合物2（6.95g），三苯基膦（9.23 g），控温20~30 °C滴加偶氮二甲酸二异丙酯（7.11 g）。加毕，保温反应。反应结束取样测试HPLC。产物HPLC保留时间与实施例1所得产品一致。

实施例4

5.0 L三口瓶中加入化合物1（200 g），化合物2（139.1 g），三苯基膦（184 g）和四氢呋喃（3.0 L）。滴加偶氮二甲酸二异丙酯（142 g）后室温反应。取样HPLC检测反应结束后，向反应体系中加入浓盐酸（187.6 g）加热至回流反应。反应结束后浓缩，加入碳酸钾水溶液和乙酸异丙酯萃取。乙酸异丙酯相中加入磷酸水溶液，水相用乙酸异丙酯洗涤三次。水相用碳酸钾水溶液调碱，用乙酸异丙酯（3 L）萃取分液，收集乙酸异丙酯相。乙酸异丙酯相浓缩后加入正庚烷，过滤得到化合物4，收率82.1%，纯度99.8%。

产品的核磁数据如下：

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67-7.65 (m, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.29-7.25 (m, 4H), 7.20-7.14 (m, 3H), 6.76-6.61 (m, 1H), 5.35-5.33 (m, 2H), 4.12-4.10 (m, 1H), 3.96-3.89 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.10 (s, 3H).

[M+H]⁺ 546.2。

本申请包括但不限于以上实施例，凡是在本申请精神的原则下进行的任何等同替代或局部改进，都将视为在本申请的保护范围之内。

Claims (9)

1.一种依拉戈利钠药物中间体的制备方法，包括化合物1与化合物2发生反应生成依拉戈利钠药物中间体化合物3的步骤，

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2.根据权利要求1所述方法，化合物1与化合物2经过光延反应，制备化合物3。

3.根据权利要求2所述方法，光延反应使用的溶剂为二氯甲烷，甲苯，1,4-二氧六环，四氢呋喃，甲基四氢呋喃等其中的一种或多种。

4.根据权利要求3所述方法，光延反应使用的溶剂为四氢呋喃。

5.一种依拉戈利钠药物中间体的制备方法，包括化合物3在盐酸存在条件下，发生去Boc保护基反应生成依拉戈利钠药物中间体化合物4的步骤，

。

6.一种依拉戈利钠药物中间体4的制备方法，化合物3可以不经过分离处理，从化合物1一锅法直接制备化合物4，

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7.根据权利要求6所述方法，在制备化合物中间体3的反应结束后，反应不经过任何处理，直接加入盐酸进行去叔丁氧羰基（Boc）保护反应。

8.根据权利要求7所述的方法，去Boc保护反应的温度为0 °C至回流反应。

9.根据权利要求8所述方法，去Boc保护反应的温度为30~50 °C。