CN112694445B

CN112694445B - 一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法

Info

Publication number: CN112694445B
Application number: CN201911003864.8A
Authority: CN
Inventors: 张亮; 嵇晓勇; 高忠旗; 周祥祥; 王丹丹; 史云争; 胡楠; 陆军; 何威轩; 苏忠海
Original assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Chengdu Beite Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2019-10-22
Filing date: 2019-10-22
Publication date: 2023-07-28
Anticipated expiration: 2039-10-22
Also published as: CN112694445A

Abstract

本发明提供了一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法，具有收率高、纯度好，操作简便，可重复性高等优点，能够大大提高噁拉戈利钠中间体的纯度，适于工业大生产应用中进一步合成制备噁拉戈利钠原料药。

Description

一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及一种噁拉戈利钠中间的纯化方法。

背景技术

噁拉戈利钠(Elagolix Sodium)是由Abbvie与Neurocrine Biosciences Inc合作开发的一种口服活性非肽促性腺激素释放激素受体(GnRH)拮抗剂，于2018年被美国FDA批准用于治疗子宫内膜异位症。噁拉戈利钠化合物结构如式I所示。

WO2005007164A1中公开了以2-氟-6-(三氟甲基)苄脲作为起始原料，经关环，碘代，偶联，取代，取代，水解，六步反应最后和氢氧化钠成盐得到噁拉戈利钠的合成路线，如下：

其中，式II化合物是噁拉戈利钠合成路线中的关键中间体，其纯度将直接影响到终产品噁拉戈利钠的纯度和收率。因此，有必要对该关键中间体进行纯化，以提高终产品的质量。然而，目前未见报道适合该中间体化合物的纯化方法。

发明内容

本发明的目的之一是提供噁拉戈利钠中间体的纯化方法，所述噁拉戈利钠中间体具有如下式II所示的化学结构：

具体的，本发明的噁拉戈利钠中间体纯化方法包括：

1)在溶剂中用将式II化合物与酸成盐，

2)在溶剂和碱的存在下将式II化合物游离。

上述纯化方法步骤1)中所述酸优选为L-酒石酸；所述溶剂选自乙醇、甲苯、乙酸乙酯、丙酮，优选乙醇和甲苯，最优选乙醇；所述溶剂用量为式II化合物的3-10倍，优选3-6倍；成盐温度为20-80℃，优选20-40℃。

进一步，上述纯化方法步骤2)中所述溶剂为含水有机溶剂，优选为水与二氯甲烷或水与乙酸乙酯的混合溶剂；所述碱为无机碱，优选为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠。

本发明同时提供一种式II化合物的酒石酸盐，其具有如下结构：

本发明进一步提供式II化合物酒石酸盐用于制备高纯度式II化合物的用途。

本发明噁拉戈利钠中间体纯化方法具有收率高、纯度好，操作简便，可重复性高等优点，能够大大提高噁拉戈利钠中间体的纯度，适于工业大生产应用中进一步合成制备噁拉戈利钠原料药。

具体实施方式

实施例1噁拉戈利钠中间体(式II化合物)粗品制备

参照专利WO2009062087A1中第11页第10段记载的方法制备，得式II粗品，本领域技术人员也可采用现有技术公开的其他方法制备得到。

¹H NMR(400MHz,DMSO)：δ＝1.89(2H,s)，2.10(3H,d),3.86(3H,s)，3.87-3.97(2H,m)，4.11-4.15(1H,m)，5.35(2H,t),6.59-6.63(1H,m)，6.72-6.76(1H,m)，7.14-7.29(6H,m)，7.53-7.67(3H,m)；LCMS(ESI)m/z:546.2(MH+)。

HPLC检测纯度为80.72％。

本发明中式II化合物纯度检测参照髙效液相色谱法(《中国药典》2015年版四部通则0512)测定，采用十八烷基硅烷键合硅胶作为固定相，以缓冲液(10mM磷酸二氢钾，用氨水调pH至7.0)-乙腈(90:10)为流动相A；以乙腈为流动相B，检测波长为274nm，流速为1ml/min，柱温35℃，按下表进行梯度洗脱，按面积归一化法计算主峰纯度。

实施例2酸种类对比

分别取实施例1制备的式II化合物粗品适量，加入8倍体积质量比的乙醇中，在25℃下搅拌溶清，分别加入表1所示的酸(1倍当量于式II粗品)，40℃搅拌析晶；结果表明，仅在L-酒石酸存在下，能够析出成盐固体，摩尔收率为85％。

表1

本发明中式II化合物的L-酒石酸盐结构如下：

¹HNMR(400MHz,DMSO)：δ＝2.12(3H,d),3.86(3H,s)，3.96(2H,s)，4.11-4.23(2H,m)，4.47(1H,t)，5.34(2H,t),6.62-6.65(1H,m),6.74-6.81(1H,m)，7.13-7.21(3H,m)，7.35(2H,s)，7.52-7.67(4H,m)

LCMS(ESI)m/z:546.2(MH+of free base)。

实施例3成盐溶剂对比

分别取实施例1制备的式II粗品适量，分别加入8倍体积质量比的表2溶剂，25℃搅拌溶清，加入L-酒石酸(1倍当量于式II粗品)，40℃下搅拌析晶22h，过滤得成盐固体。

将上步得到的式II的盐加入碳酸钠水溶液中游离，并加入乙酸乙酯搅拌萃取，精制分层，分离得到式II纯品。

检测式II纯品的纯度和收率，结果如下表2。

表2

实施例4成盐溶剂用量对比

分别取实施例1制备的式II粗品适量，按表3的溶剂用量加入成盐溶剂乙醇，25℃搅拌溶清，加入L-酒石酸(1倍当量于式II粗品)，40℃下搅拌析晶22h，过滤得成盐固体。

检测式II纯品的纯度和收率，结果如下表3。

表3

实施例5成盐温度对比

分别取实施例1制备的式II粗品适量，加入8倍体积质量比的乙醇，25℃搅拌溶清，加入L-酒石酸(1倍当量于式II粗品)，分别在表4所示温度下搅拌析晶，过滤得成盐固体。

检测式II纯品的纯度和收率，结果如下表4。

表4

实施例6式II中间体纯化

取实施例1制备的式II的粗品1kg，加入到10倍体积质量比的乙醇中，25℃搅拌溶清，加入L-酒石酸275.32g(1倍当量于粗品)，于40℃搅拌析晶22h，过滤析出的固体，得式II的盐1020g。

将式II的盐加入至10kg的20％碳酸钾水溶液中游离，并加入9kg乙酸乙酯搅拌萃取，静置分层，将含有式II纯品的乙酸乙酯相分出，减压蒸干溶剂得式II化合物纯品800g，纯度99.35％，摩尔收率80％。

实施例7式II中间体纯化

将式II的盐加入至10kg的20％碳酸钠水溶液中游离，并加入9kg二氯甲烷搅拌萃取，静置分层，将含有式II纯品的乙酸乙酯相分出，减压蒸干溶剂得式II化合物纯品793g，纯度99.35％，摩尔收率79.3％。

实施例8式II中间体纯化

将式II的盐加入至10kg的20％氢氧化钾水溶液中游离，并加入9kg乙酸乙酯搅拌萃取，静置分层，将含有式II纯品的乙酸乙酯相分出，减压蒸干溶剂得式II化合物纯品797g，纯度99.35％，摩尔收率79.7％。

Claims

1.一种噁拉戈利钠中间体的纯化方法，所述噁拉戈利钠中间体具有如下式II所示的化学结构：

其特征在于，所述纯化方法包括以下步骤：

1)在溶剂中用将式II化合物与酸成盐，酸为L-酒石酸，溶剂为乙醇；

2)在溶剂和碱的存在下将式II化合物游离。

2.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中溶剂用量为式II化合物的3-10倍。

3.根据权利要求2所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中溶剂用量为式II化合物的3-6倍。

4.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中成盐温度为20-80℃。

5.根据权利要求4所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤1)中成盐温度20-40℃。

6.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中溶剂为含水有机溶剂。

7.根据权利要求6所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中溶剂为水与二氯甲烷或水与乙酸乙酯的混合溶剂。

8.根据权利要求1所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中碱为无机碱。

9.根据权利要求8所述的纯化方法，其特征在于，所述步骤2)中碱为碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠。