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CN112512587A - 抗体药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合 - Google Patents

抗体药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合 Download PDF

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CN112512587A
CN112512587A CN201980052170.5A CN201980052170A CN112512587A CN 112512587 A CN112512587 A CN 112512587A CN 201980052170 A CN201980052170 A CN 201980052170A CN 112512587 A CN112512587 A CN 112512587A
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CN
China
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antibody
amino acid
pharmaceutical composition
drug conjugate
composition according
Prior art date
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Application number
CN201980052170.5A
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扇谷祐辅
石井千晶
镰井泰树
杉原洁
长濑翔太郎
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Daiichi Sankyo Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Sankyo Co Ltd
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Publication date
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Abstract

提供了：药物组合物，其特征在于以微管蛋白抑制剂和抗体‑药物缀合物的组合施用，在所述抗体‑药物缀合物中，由下式表示的药物‑接头（其中A代表与抗体的连接位置）通过硫醚键与抗体缀合；
Figure DEST_PATH_IMAGE001
和/或治疗方法，其特征在于将抗体‑药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用给主体。

Description

抗体药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合
技术领域
本发明涉及药物组合物，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和/或治疗方法，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用给主体。
背景技术
微管蛋白抑制剂是这样的药物，其影响微管动力学，且因此将细胞分裂停滞在细胞周期的G2期（有丝分裂前间隙期（pre-mitotic gap phase））和/或M期（有丝分裂期），并诱导通过凋亡的细胞死亡，从而抑制癌细胞的生长（非专利参考文献1、2）。
微管蛋白抑制剂包括促进微管蛋白聚合作用，从而影响微管动力学的试剂（微管蛋白聚合作用促进剂）；和抑制微管蛋白聚合作用，从而影响微管动力学的试剂（微管蛋白聚合作用抑制剂）。
已知的微管蛋白聚合作用促进剂包括紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛（cabazitaxel）。同时，已知的微管蛋白聚合作用抑制剂包括艾日布林（eribulin）；长春新碱；长春碱；长春烯碱；长春地辛；维布妥昔单抗（brentuximab vedotin），其是含有单甲基澳瑞他汀（auristatin）E（MMAE）作为组分的抗体-药物缀合物；和恩美曲妥珠单抗（trastuzumab emtansine），其是含有DM1作为组分的抗体-药物缀合物。
具有与能够结合在癌细胞表面上表达的抗原且细胞内在化的抗体缀合的具有细胞毒性的药物的抗体-药物缀合物（ADC）可以选择性地将药物递送至癌细胞，且因此预期引起药物在癌细胞内累积并杀伤癌细胞（非专利参考文献3至7）。
作为一种这种抗体-药物缀合物，已知包含抗体和作为拓扑异构酶I抑制剂的依沙替康（exatecan）的衍生物作为其组分的抗体-药物缀合物（专利参考文献1至7，非专利参考文献8至11）。
此外，专利参考文献1至7公开了上述抗体-药物缀合物可以与多种癌症治疗剂一起施用。
然而，没有参考文献描述在前述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合使用时显示出优良组合作用的任何测试结果，或提示这种测试结果的任何科学根据。
引用列表
专利文献
专利参考文献1：国际公开No. WO 2014/057687
专利参考文献2：国际公开No. WO 2014/061277
专利参考文献3：国际公开No. WO 2015/098099
专利参考文献4：国际公开No. WO 2015/115091
专利参考文献5：国际公开No. WO 2015/146132
专利参考文献6：国际公开No. WO 2015/155976
专利参考文献7：国际公开No. WO 2015/155998
非专利文献
非专利参考文献1:Dumontet C等人, Nat Rev Drug Discov. 2010年10月; 9(10): 790-803.
非专利参考文献2:Mukhtar E等人, Mol Cancer Ther. 2014年2月: 13(2):275-284.
非专利参考文献3:Ducry, L.等人, Bioconjugate Chem. (2010) 21, 5-13.
非专利参考文献4:Alley, S. C.等人, Current Opinion in Chemical Biology(2010) 14, 529-537.
非专利参考文献5:Damle N. K. Expert Opin. Biol. Ther. (2004) 4, 1445-1452.
非专利参考文献6:Senter P. D.等人, Nature Biotechnology (2012) 30,631-637.
非专利参考文献7:Howard A.等人, J Clin Oncol 29: 398-405.
非专利参考文献8:Ogitani Y.等人, Clinical Cancer Research (2016) 22(20), 5097-5108.
非专利参考文献9:Ogitani Y.等人, Cancer Science (2016) 107, 1039-1046.
非专利参考文献10: Doi T等人, Lancet Oncol 2017; 18: 1512-22.
非专利参考文献11: Takegawa N等人, Int. J. Cancer: 141, 1682-1689(2017)。
发明内容
技术问题
已经证实，在本发明中使用的抗体-药物缀合物（含有依沙替康衍生物作为组分的抗体-药物缀合物）甚至作为单一试剂也发挥优越的抗肿瘤作用。然而，已需要获得一种治疗方法，其可以通过将抗体-药物缀合物与具有不同作用机理的另一种抗癌剂组合使用来以多种方式抑制癌细胞的生长并发挥更优越的抗肿瘤作用。
本发明的目的是提供药物组合物，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和/或治疗方法，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用给主体。
问题的解决方案
作为努力研究以解决上述问题的结果，本发明人已发现，特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合施用显示出优越的组合作用，并从而完成了本发明。
因此，本发明提供下述[1]至[344]。
[1]药物组合物，其中
抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和
抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式1]
Figure 842251DEST_PATH_IMAGE001
其中A代表与抗体的连接位置。
[2]根据[1]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[3]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[4]根据[3]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[5]根据[3]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[6]根据[3]至[5]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[7]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[8]根据[7]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[9]根据[8]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[10]根据[7]至[9]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[11]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[12]根据[11]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[13]根据[12]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[14]根据[11]至[13]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[15]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[16]根据[15]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[17]根据[16]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[18]根据[15]至[17]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[19]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[20]根据[19]的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[21]根据[20]的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[22]根据[19]至[21]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[23]根据[2]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[24]根据[23]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[25]根据[24]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[26]根据[23]至[25]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[27]根据[1]至[26]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇（nab-paclitaxel）。
[28]根据[27]的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[29]根据[1]至[26]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[30]根据[29]的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[31]根据[1]至[30]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[32]根据[1]至[31]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处（esophagogastricjunction）腺癌、胆道（biliary tract）癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
[33]根据[32]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗乳癌之用。
[34]根据[32]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗胃癌之用。
[35]根据[32]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗肺癌之用。
[36]根据[32]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗卵巢癌之用。
[37]根据[1]至[36]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[38]根据[37]的药物组合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[39]根据[1]至[36]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[40]根据[39]的药物组合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[41]药物组合物，其中
抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和
抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
Figure 431495DEST_PATH_IMAGE002
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[42]根据[41]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[43]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[44]根据[43]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[45]根据[43]的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[46]根据[43]至[45]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[47]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[48]根据[47]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[49]根据[48]的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[50]根据[47]至[49]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[51]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[52]根据[51]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[53]根据[52]的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[54]根据[51]至[53]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[55]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[56]根据[55]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[57]根据[56]的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[58]根据[55]至[57]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[59]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[60]根据[59]的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[61]根据[60]的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[62]根据[59]至[61]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[63]根据[42]的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[64]根据[63]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[65]根据[64]的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[66]根据[63]至[65]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[67]根据[41]至[66]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[68]根据[67]的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[69]根据[41]至[66]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[70]根据[69]的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[71]根据[41]至[70]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[72]根据[41]至[71]中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
[73]根据[72]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗乳癌之用。
[74]根据[72]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗胃癌之用。
[75]根据[72]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗肺癌之用。
[76]根据[72]的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗卵巢癌之用。
[77]根据[41]至[76]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[78]根据[77]的药物组合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[79]根据[41]至[76]中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[80]根据[79]的药物组合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[81]治疗方法，其包括向需要治疗的主体组合施用抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式3]
Figure 476812DEST_PATH_IMAGE003
其中A代表与抗体的连接位置。
[82]根据[81]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[83]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[84]根据[83]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[85]根据[83]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[86]根据[83]至[85]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[87]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[88]根据[87]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[89]根据[88]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[90]根据[87]至[89]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[91]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[92]根据[91]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[93]根据[92]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[94]根据[91]至[93]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[95]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[96]根据[95]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[97]根据[96]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[98]根据[95]至[97]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[99]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[100]根据[99]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[101]根据[100]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[102]根据[99]至[101]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[103]根据[82]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[104]根据[103]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[105]根据[104]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[106]根据[103]至[105]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[107]根据[81]至[106]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[108]根据[107]的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[109]根据[81]至[106]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[110]根据[109]的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[111]根据[81]至[110]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[112]根据[81]至[111]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种。
[113]根据[112]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳癌。
[114]根据[112]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[115]根据[112]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[116]根据[112]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[117]根据[81]至[116]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[118]根据[117]的治疗方法，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[119]根据[81]至[116]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[120]根据[119]的治疗方法，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[121]治疗方法，其包括向需要治疗的主体组合施用抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂，其中所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式4]
Figure 75283DEST_PATH_IMAGE004
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[122]根据[121]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[123]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[124]根据[123]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[125]根据[123]的治疗方法，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[126]根据[123]至[125]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[127]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[128]根据[127]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[129]根据[128]的治疗方法，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[130]根据[127]至[129]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[131]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[132]根据[131]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[133]根据[132]的治疗方法，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[134]根据[131]至[133]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[135]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[136]根据[135]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[137]根据[136]的治疗方法，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[138]根据[135]至[137]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[139]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[140]根据[139]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[141]根据[140]的治疗方法，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[142]根据[139]至[141]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[143]根据[122]的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[144]根据[143]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[145]根据[144]的治疗方法，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[146]根据[143]至[145]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[147]根据[121]至[146]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[148]根据[147]的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[149]根据[121]至[146]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[150]根据[149]的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[151]根据[121]至[150]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[152]根据[121]至[151]中任一项的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种。
[153]根据[152]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗乳癌。
[154]根据[152]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗胃癌。
[155]根据[152]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗肺癌。
[156]根据[152]的治疗方法，其中所述治疗方法用于治疗卵巢癌。
[157]根据[121]至[156]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[158]根据[157]的治疗方法，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[159]根据[121]至[156]中任一项的治疗方法，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[160]根据[159]的治疗方法，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[161]抗体-药物缀合物，其供通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病之用，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式5]
Figure 358497DEST_PATH_IMAGE005
其中A代表与抗体的连接位置。
[162]根据[161]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[163]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[164]根据[163]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[165]根据[163]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[166]根据[163]至[165]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[167]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[168]根据[167]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[169]根据[168]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[170]根据[167]至[169]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[171]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[172]根据[171]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[173]根据[172]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[174]根据[171]至[173]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[175]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[176]根据[175]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[177]根据[176]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[178]根据[175]至[177]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[179]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[180]根据[179]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[181]根据[180]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[182]根据[179]至[181]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[183]根据[162]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[184]根据[183]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[185]根据[184]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[186]根据[183]至[185]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[187]根据[161]至[186]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[188]根据[187]的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[189]根据[161]至[186]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[190]根据[189]的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[191]根据[161]至[190]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[192]根据[161]至[191]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
[193]根据[192]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗乳癌之用。
[194]根据[192]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗胃癌之用。
[195]根据[192]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗肺癌之用。
[196]根据[192]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗卵巢癌之用。
[197]根据[161]至[196]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[198]根据[197]的抗体-药物缀合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[199]根据[161]至[196]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[200]根据[199]的抗体-药物缀合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[201]抗体-药物缀合物，其供通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病之用，其中所述抗体-药物缀合物由下式表示：
[式6]
Figure 446539DEST_PATH_IMAGE006
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[202]根据[201]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[203]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[204]根据[203]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[205]根据[203]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[206]根据[203]至[205]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[207]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[208]根据[207]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[209]根据[208]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[210]根据[207]至[209]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[211]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[212]根据[211]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[213]根据[212]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[214]根据[211]至[213]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[215]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[216]根据[215]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[217]根据[216]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[218]根据[215]至[217]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[219]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[220]根据[219]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[221]根据[220]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[222]根据[219]至[221]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[223]根据[202]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[224]根据[223]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[225]根据[224]的抗体-药物缀合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[226]根据[223]至[225]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[227]根据[201]至[226]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[228]根据[227]的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[229]根据[201]至[226]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[230]根据[229]的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[231]根据[201]至[230]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[232]根据[201]至[231]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
[233]根据[232]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗乳癌之用。
[234]根据[232]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗胃癌之用。
[235]根据[232]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗肺癌之用。
[236]根据[232]的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物供治疗卵巢癌之用。
[237]根据[201]至[236]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[238]根据[237]的抗体-药物缀合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[239]根据[201]至[236]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[240]根据[239]的抗体-药物缀合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[241]抗体-药物缀合物在制备用于通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病的药物中的用途，其中在所述抗体-药物缀合物中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式7]
Figure 182414DEST_PATH_IMAGE007
其中A代表与抗体的连接位置。
[242]根据[241]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[243]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[244]根据[243]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[245]根据[243]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[246]根据[243]至[245]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[247]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[248]根据[247]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[249]根据[248]的用途，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[250]根据[247]至[249]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[251]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[252]根据[251]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[253]根据[252]的用途，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[254]根据[251]至[253]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[255]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[256]根据[255]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[257]根据[256]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[258]根据[255]至[257]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[259]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[260]根据[259]的用途，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[261]根据[260]的用途，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[262]根据[259]至[261]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[263]根据[242]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[264]根据[263]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[265]根据[264]的用途，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[266]根据[263]至[265]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[267]根据[241]至[266]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[268]根据[267]的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[269]根据[241]至[266]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[270]根据[269]的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[271]根据[241]至[270]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[272]根据[241]至[271]中任一项的用途，其中所述用途用于治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种。
[273]根据[272]的用途，其中所述用途用于治疗乳癌。
[274]根据[272]的用途，其中所述用途用于治疗胃癌。
[275]根据[272]的用途，其中所述用途用于治疗肺癌。
[276]根据[272]的用途，其中所述用途用于治疗卵巢癌。
[277]根据[241]至[276]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[278]根据[277]的用途，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[279]根据[241]至[276]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[280]根据[279]的用途，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[281]抗体-药物缀合物在制备用于通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病的药物中的用途，其中所述抗体-药物缀合物由下式表示：
[式8]
Figure 83111DEST_PATH_IMAGE008
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[282]根据[281]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
[283]根据[222]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
[284]根据[283]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
[285]根据[283]的用途，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[286]根据[283]至[285]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[287]根据[282]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
[288]根据[287]的用途，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
[289]根据[288]的用途，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[290]根据[287]至[289]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[291]根据[282]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
[292]根据[291]的用途，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
[293]根据[292]的用途，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[294]根据[291]至[293]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[295]根据[282]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
[296]根据[295]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
[297]根据[296]的用途，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[298]根据[295]至[297]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
[299]根据[282]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
[300]根据[299]的用途，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
[301]根据[300]的用途，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[302]根据[299]至[301]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[303]根据[282]的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
[304]根据[303]的用途，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
[305]根据[304]的用途，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
[306]根据[303]至[305]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
[307]根据[281]至[306]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
[308]根据[307]的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
[309]根据[281]至[306]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
[310]根据[309]的用途，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
[311]根据[281]至[310]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
[312]根据[281]至[311]中任一项的用途，其中所述用途用于治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种。
[313]根据[312]的用途，其中所述用途用于治疗乳癌。
[314]根据[312]的用途，其中所述用途用于治疗胃癌。
[315]根据[312]的用途，其中所述用途用于治疗肺癌。
[316]根据[312]的用途，其中所述用途用于治疗卵巢癌。
[317]根据[281]至[316]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子的降低的表达。
[318]根据[317]的用途，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[319]根据[281]至[316]中任一项的用途，其中所述微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子的增加的表达。
[320]根据[319]的用途，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[321]药物组合物，其中
抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和
1）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子降低的表达，和/或
2）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子增加的表达。
[322]根据[321]的药物组合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[323]根据[321]或[322]的药物组合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[324]根据[321]至[323]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的药物具有拓扑异构酶I抑制作用。
[325]根据[321]至[323]中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式9]
Figure 17569DEST_PATH_IMAGE009
其中A代表与抗体的连接位置。
[326]根据[321]至[323]中任一项的药物组合物，其中
所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式10]
Figure 479775DEST_PATH_IMAGE010
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[327]治疗方法，其包括向需要治疗的主体组合施用抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂，其中
1）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子降低的表达，和/或
2）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子增加的表达。
[328]根据[327]的治疗方法，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[329]根据[327]或[328]的治疗方法，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[330]根据[327]至[329]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物中的药物具有拓扑异构酶I抑制作用。
[331]根据[327]至[329]中任一项的治疗方法，其中所述抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式11]
Figure 437366DEST_PATH_IMAGE011
其中A代表与抗体的连接位置。
[332]根据[327]至[329]中任一项的治疗方法，其中
所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式12]
Figure 643220DEST_PATH_IMAGE012
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[333]抗体-药物缀合物，其供通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病之用，其中
1）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子降低的表达，和/或
2）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子增加的表达。
[334]根据[333]的抗体-药物缀合物，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[335]根据[333]或[334]的抗体-药物缀合物，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[336]根据[333]至[335]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物中的药物具有拓扑异构酶I抑制作用。
[337]根据[333]至[335]中任一项的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式13]
Figure 369867DEST_PATH_IMAGE013
其中A代表与抗体的连接位置。
[338]根据[333]至[335]中任一项的抗体-药物缀合物，其中
所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式14]
Figure 268553DEST_PATH_IMAGE014
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
[339]抗体-药物缀合物在制备用于通过与微管蛋白抑制剂组合施用治疗疾病的药物中的用途，其中
1）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的药物敏感性因子降低的表达，和/或
2）微管蛋白抑制剂抑制由抗体-药物缀合物的施用引起的抗药性因子增加的表达。
[340]根据[339]的用途，其中所述药物敏感性因子是SLFN11。
[341]根据[339]或[340]的用途，其中所述抗药性因子是ABCG2。
[342]根据[339]至[341]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物中的药物具有拓扑异构酶I抑制作用。
[343]根据[339]至[341]中任一项的用途，其中所述抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式15]
Figure 713441DEST_PATH_IMAGE015
其中A代表与抗体的连接位置。
[344]根据[339]至[341]中任一项的用途，其中
所述抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式16]
Figure 254144DEST_PATH_IMAGE016
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
本发明的有利效果
本发明提供了药物组合物，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和/或治疗方法，其中将特定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用给主体。
附图说明
[图1]图1是显示抗-HER2抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：1）的图。
[图2]图2是显示抗-HER2抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：2）的图。
[图3]图3是显示抗-HER3抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：3）的图。
[图4]图4是显示抗-HER3抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：4）的图。
[图5]图5是显示抗-TROP2抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：5）的图。
[图6]图6是显示抗-TROP2抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：6）的图。
[图7]图7是显示抗-B7-H3抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：7）的图。
[图8]图8是显示抗-B7-H3抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：8）的图。
[图9]图9是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的KPL-4细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图10]图10是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组中具有皮下移植的KPL-4细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图11]图11是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的JIMT-1细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图12]图12是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组中具有皮下移植的JIMT-1细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图13]图13是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的NCI-N87细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图14]图14是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组中具有皮下移植的NCI-N87细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图15]图15是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的MDA-MB-453细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图16]图16是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的SNU-1细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图17]图17是显示在分别为抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的NCI-H441细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图18]图18是显示抗-GPR20抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：9）的图。
[图19]图19是显示抗-GPR20抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：10）的图。
[图20]图20是显示抗-CDH6抗体的重链的氨基酸序列（SEQ ID NO：11）的图。
[图21]图21是显示抗-CDH6抗体的轻链的氨基酸序列（SEQ ID NO：12）的图。
[图22]图22是显示在分别为抗体-药物缀合物（2）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（2）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的JIMT-1细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
[图23]图23是显示在分别为抗体-药物缀合物（3）和紫杉醇的单独施用组和抗体-药物缀合物（3）和紫杉醇的组合施用组中具有皮下移植的OV-90细胞的小鼠中的肿瘤生长抑制作用的图。
具体实施方式
在下文中，描述了用于实现本发明的优选方式。以下描述的实施方案仅是为了举例说明本发明的典型实施方案的一个例子而给出的，且不意图限制本发明的范围。
1.抗体-药物缀合物
在本发明中使用的抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式17]
Figure 602342DEST_PATH_IMAGE017
其中A代表与抗体的连接位置。
在本发明中，抗体-药物缀合物中的由接头和药物组成的部分结构称为“药物-接头”。药物-接头与在抗体中的链间二硫键位点（重链之间的两个位点，以及重链和轻链之间的两个位点）处形成的硫醇基（换句话说，半胱氨酸残基的硫原子）连接。
本发明的药物-接头包括作为拓扑异构酶I抑制剂的依沙替康（IUPAC名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-1,2,3,9,12,15-六氢-9-羟基-4-甲基-10H,13H-苯并[de]吡喃[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13-二酮，（也表示为化学名称：(1S,9S)-1-氨基-9-乙基-5-氟-2,3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H,12H-苯并[de]吡喃[3',4':6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-10,13(9H,15H)-二酮））作为组分。依沙替康是喜树碱衍生物，具有抗肿瘤作用，由下式表示：
[式18]
Figure 406350DEST_PATH_IMAGE018
本发明中使用的抗体-药物缀合物也可以由下式表示：
[式19]
Figure 400851DEST_PATH_IMAGE019
其中，所述药物-接头通过硫醚键与抗体缀合。n的含义与所谓的缀合的药物分子的平均数（DAR；药物与抗体比）相同，且表示每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
迁移到癌细胞中后，本发明中使用的抗体-药物缀合物在接头部分被切割，以释放由下式表示的化合物：
[式20]
Figure 682927DEST_PATH_IMAGE020
推断上述化合物是用于本发明的抗体-药物缀合物的抗肿瘤活性的原始来源，并且已经被证实具有拓扑异构酶I抑制作用（Ogitani Y.等人, Clinical Cancer Research,2016, 10月15日;22 (20) :5097-5108, Epub 2016年3月29日）。
拓扑异构酶I是切割并再结合DNA的单链从而转化DNA的构象以用于参与DNA合成的酶。因此，具有拓扑异构酶I抑制作用的试剂可以抑制DNA合成，且从而将细胞分裂停滞在细胞周期的S期（DNA合成期），并诱导通过凋亡的细胞死亡，从而抑制癌细胞的生长。
另一方面，微管蛋白抑制剂影响微管动力学，且从而将细胞分裂停滞在细胞周期的G2期（有丝分裂前间隙期）和/或M期（有丝分裂期），并诱导通过凋亡的细胞死亡，从而抑制癌细胞的生长（Dumontet C等人, Nat Rev Drug Discov. 2010年10月; 9 (10): 790-803）（Mukhtar E等人, Mol Cancer Ther. 2014年2月: 13 (2): 275-284）。
因此，将在本发明中使用的抗体-药物缀合物（其含有具有拓扑异构酶I抑制作用的试剂作为抗肿瘤活性的原始来源）与微管蛋白抑制剂组合施用，从而以多种方式将细胞分裂停滞在细胞周期的S期和G2期和/或M期，因此使得其能够发挥优良的组合作用（抗肿瘤作用）。
还已知在本发明中使用的抗体-药物缀合物具有旁观者效应（Ogitani Y.等人,Cancer Science (2016) 107, 1039-1046）。
通过这样的过程发挥旁观者效应，从而使得在本发明中使用的抗体-药物缀合物在表达靶的癌细胞中被内在化，并且释放上述化合物，且然后还对在附近存在且不表达靶的癌细胞发挥抗肿瘤作用。
当根据本发明的抗体-药物缀合物与微管蛋白抑制剂组合使用时，也作为优良的抗肿瘤作用发挥旁观者效应。
2.抗体-药物缀合物中的抗体
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体可以衍生自任何物种，并且优选地是衍生自人、大鼠、小鼠或兔的抗体。在抗体衍生自除人物种以外的物种的情况下，优选使用众所周知的技术将其嵌合或人源化。本发明的抗体可以是多克隆抗体或单克隆抗体，并且优选为单克隆抗体。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是优选具有能够靶向癌细胞的特征的抗体，并且优选是具有例如能够识别癌细胞的性质、能够结合癌细胞的性质、在癌细胞中被内在化的性质和/或对癌细胞的杀细胞活性的抗体。
抗体对癌细胞的结合活性可以使用流式细胞术来证实。可以通过使用下述来证实抗体到肿瘤细胞中的内在化：（1）使用与治疗用抗体结合的第二抗体（荧光标记的）在荧光显微镜下显示并入细胞中的抗体的测定（Cell Death and Differentiation (2008) 15,751-761），（2）使用与治疗用抗体结合的第二抗体（荧光标记的）测量并入细胞中的荧光强度的测定（Molecular Biology of the Cell, Vol. 15, 5268-5282, 2004年12月），或（3）使用与治疗用抗体结合的免疫毒素的Mab-ZAP测定，其中毒素在并入细胞时释放以抑制细胞生长（Bio Techniques 28: 162-165, 2000年1月）。作为免疫毒素，可以使用白喉毒素催化结构域和G蛋白的重组复合蛋白。
抗体的抗肿瘤活性可以通过确定对细胞生长的抑制活性来在体外证实。例如，培养超表达抗体的靶蛋白的癌细胞系，并将所述抗体以不同的浓度添加到培养系统中以确定对病灶形成、集落形成和球状体生长的抑制活性。可以例如通过向具有高度表达靶蛋白的移植的癌细胞系的裸鼠施用抗体并确定癌细胞的变化来在体内证实抗肿瘤活性。
由于在抗体-药物缀合物中缀合的化合物发挥抗肿瘤作用，所以抗体本身应具有抗肿瘤作用是优选的但不是必需的。对特异性和选择性地发挥抗肿瘤化合物对癌细胞的细胞毒活性来说，重要的且也优选的是抗体应具有被内在化以迁移到癌细胞中的性质。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体可以通过本领域已知的程序获得。例如，可以使用本领域通常进行的方法获得本发明的抗体，所述方法包括用抗原性多肽免疫动物并收集和纯化体内产生的抗体。抗原的起源不限于人，并且可以用衍生自非人动物如小鼠、大鼠等的抗原免疫动物。在这种情况下，可以测试与获得的异源抗原结合的抗体与人抗原的交叉反应性，以筛选适用于人疾病的抗体。
另一方面，可以根据本领域已知的方法将产生针对抗原的抗体的抗体生成细胞与骨髓瘤细胞融合（例如，Kohler和Milstein, Nature (1975) 256, 第495-497页；Kennet,R.编, Monoclonal Antibodies, 第365-367页, Plenum Press, N.Y.（1980）），以确立杂交瘤，从中又可以得到单克隆抗体。
可以通过对宿主细胞进行基因工程改造以产生编码抗原性蛋白的基因来获得抗原。具体地，制备允许表达抗原基因的载体，并将其转移至宿主细胞，从而使得表达所述基因。这样表达的抗原可以被纯化。也可以通过用上述基因工程改造的表达抗原的细胞或表达抗原的细胞系对动物进行免疫的方法来获得抗体。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体优选是为了降低对人的异源抗原性起见通过人工修饰获得的重组抗体，例如嵌合抗体或人源化抗体，或者优选是仅具有衍生自人的抗体的基因序列的抗体，即，人抗体。这些抗体可以使用已知方法产生。
作为嵌合抗体，可以例示这样的抗体，其中抗体可变区和恒定区衍生自不同物种，例如，嵌合抗体，其中小鼠或大鼠衍生的抗体可变区与人衍生的抗体恒定区连接（Proc.Natl. Acad. Sci. USA, 81, 6851-6855,（1984））。
作为人源化抗体，可以例示通过仅将异源抗体的互补性决定区（CDR）整合到人衍生的抗体中而获得的抗体（Nature (1986) 321, 第522-525页），通过CDR嫁接方法将一部分异源抗体构架的氨基酸残基以及所述异源抗体的CDR序列嫁接到人抗体而获得的抗体（WO 90/07861），和使用基因转变诱变策略人源化的抗体（美国专利No. 5821337）。
作为人抗体，可以例示通过使用具有人染色体片段的人抗体产生性小鼠产生的抗体，所述人染色体片段包括人抗体的重链和轻链的基因（参见Tomizuka, K.等人, NatureGenetics (1997) 16, 第133-143页；Kuroiwa, Y.等人, Nucl. Acids Res. (1998) 26,第3447-3448页；Yoshida, H.等人, Animal Cell Technology: Basic and AppliedAspects vol.10, 第69-73页（Kitagawa, Y., Matsuda, T.和Iijima, S.编）, KluwerAcademic Publishers, 1999；Tomizuka, K.等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA (2000)97, 第722-727页等）。作为备择方案，可以例示通过噬菌体展示获得的抗体，所述抗体选自人抗体文库（参见Wormstone, I. M.等人, Investigative Ophthalmology & VisualScience. (2002) 43 (7), 第2301-2308页；Carmen, S. 等人, Briefings inFunctional Genomics and Proteomics (2002), 1 (2), 第189-203页；Siriwardena, D.等人, Ophthalmology (2002) 109 (3), 第427-431页等）。
在用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体中，还包括抗体的修饰的变体。修饰的变体是指通过使根据本发明的抗体经受化学或生物修饰而获得的变体。化学修饰的变体的实例包括，包括化学部分与氨基酸骨架的连接的变体、包括化学部分与N联或O联碳水化合物链的连接的变体等。生物修饰的变体的实例包括通过翻译后修饰获得的变体（例如N联或O联糖基化、N-或C-末端加工、脱酰胺作用、天冬氨酸的异构化或甲硫氨酸的氧化），以及已通过在原核宿主细胞中表达将甲硫氨酸残基添加到N末端的变体。进一步地，在修饰的变体的含义中还包括被标记以便能够检测或分离根据本发明的抗体或抗原的抗体，例如，酶标记的抗体、荧光标记的抗体和亲和标记的抗体。根据本发明的抗体的这种修饰的变体可用于改善抗体的稳定性和血液保持、降低其抗原性、检测或分离抗体或抗原等。
进一步地，通过调节与根据本发明的抗体连接的聚糖的修饰（糖基化、去岩藻糖基化（defucosylation）等），可能增强抗体依赖性细胞毒活性。作为调节抗体的聚糖修饰的技术，已知WO 99/54342、WO 00/61739、WO 02/31140、WO 2007/133855、WO 2013/120066等。然而，所述技术不限于此。在根据本发明的抗体中，还包括调节了聚糖的修饰的抗体。
已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的赖氨酸残基被缺失（Journal of Chromatography A, 705: 129-134（1995）），并且还已知在培养的哺乳动物细胞中产生的抗体的重链的羧基末端的两个氨基酸残基（甘氨酸和赖氨酸）被缺失，并且新位于羧基末端的脯氨酸残基被酰胺化（Analytical Biochemistry, 360: 75-83（2007））。然而，重链序列的这种缺失和修饰不影响抗体的抗原结合亲和力和效应子功能（补体激活、抗体依赖性细胞毒作用等）。因此，在根据本发明的抗体中，还包括经受了这种修饰的抗体和所述抗体的功能片段，且也包括在重链的羧基末端已缺失了一个或两个氨基酸的缺失变体、通过缺失变体的酰胺化获得的变体（例如，羧基末端脯氨酸残基已被酰胺化的重链）等。在根据本发明的抗体的重链的羧基末端具有缺失的缺失变体的类型不限于上述变体，只要保存了抗原结合亲和力和效应子功能。构成根据本发明的抗体的两条重链可以属于选自全长重链和上述缺失变体的一种类型，或者可以属于从其中选择的组合的两种类型。每种缺失变体的量的比例可受产生根据本发明的抗体的培养的哺乳动物细胞的类型和培养条件的影响；然而，可以优选例示在根据本发明的抗体的两条重链两者中已缺失羧基末端的一个氨基酸残基的抗体。
作为根据本发明的抗体的同种型，例如，可以例示IgG（IgG1、IgG2、IgG3、IgG4）。优选地，可以例示IgG1或IgG2。
用于本发明的抗体-药物缀合物中的抗体的实例可以包括，但不特别限于，抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-CD3抗体、抗-CD30抗体、抗-CD33抗体、抗-CD37抗体、抗-CD56抗体、抗-CD98抗体、抗-DR5抗体、抗-EGFR抗体、抗-EPHA2抗体、抗-FGFR2抗体、抗-FGFR4抗体、抗-FOLR1抗体、抗-VEGF抗体、抗-CD20抗体、抗-CD22抗体、抗-CD70抗体、抗-PSMA抗体、抗-CEA抗体、抗-间皮素（Mesothelin）抗体、抗-A33抗体、抗-CanAg抗体、抗-Cripto抗体、抗-G250抗体、抗-MUC1抗体、抗-GPNMB抗体、抗-整联蛋白抗体、抗-生腱蛋白-C抗体、抗-SLC44A4抗体、抗-GPR20抗体和抗-CDH6抗体。进一步地，可优选例示抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20抗体和抗-CDH6抗体。
在本发明中，术语“抗-HER2抗体”是指特异性结合HER2（人表皮生长因子受体2型；ErbB-2），并且优选具有通过结合到HER2而在表达HER2的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-HER2抗体的实例包括曲妥珠单抗（美国专利No. 5821337）和帕妥珠单抗（pertuzumab）（国际公开No. WO 01/00245）。优选地，可以例示曲妥珠单抗。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体”是指特异性结合HER3（人表皮生长因子受体3型；ErbB-3），并且优选具有通过结合到HER3而在表达HER3的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-HER3抗体的实例包括帕瑞妥单抗（patritumab）（U3-1287）、U1-59（国际公开No. WO 2007/077028）、MM-121（司里班妥单抗（seribantumab））、国际公开No. WO 2008/100624中描述的抗-ERBB3抗体、RG-7116（鲁妥珠单抗（lumretuzumab））和LJM-716（埃吉姆单抗elgemtumab））。优选地，可以例示帕瑞妥单抗和U1-59。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体”是指特异性结合TROP2（TACSTD2：肿瘤相关钙信号转导物2；EGP-1），并且优选具有通过结合到TROP2而在表达TROP2的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-TROP2抗体的实例包括hTINA1-H1L1（国际公开No. WO 2015/098099）。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体”是指特异性结合B7-H3（B细胞抗原＃7同源物3；PD-L3；CD276），并且优选具有通过结合到B7-H3而在表达B7-H3的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-B7-H3抗体的实例包括M30-H1-L4（国际公开No. WO 2014/057687）。
在本发明中，术语“抗-GPR20抗体”是指特异性结合GPR20（G蛋白偶联受体20），并且优选具有通过结合到GPR20而在表达GPR20的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-GPR20抗体的实例包括h046-H4e/L7（国际公开No. WO 2018/135501）。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体”是指特异性结合CDH6（钙黏着蛋白-6），并且优选地具有通过结合到CDH6而在表达CDH6的细胞中内在化的活性的抗体。
抗-CDH6抗体的实例包括H01L02（国际公开No. WO 2018/212136）。
3.抗体-药物缀合物的生产
下式表示用于生产用于本发明的抗体-药物缀合物的药物-接头中间体。
[式21]
Figure 446484DEST_PATH_IMAGE021
药物-接头中间体可以表示为化学名称N-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1H-吡咯-1-基)己酰基]甘氨酰甘氨酰-L-苯丙氨酰-N-[(2-{[(1S,9S)-9-乙基-5-氟-9-羟基-4-甲基-10,13-二氧代-2,3,9,10,13,15-六氢-1H,12H-苯并[de]吡喃[3',4:6,7]中氮茚并[1,2-b]喹啉-1-基]氨基}-2-氧代乙氧基)甲基]甘氨酰胺，且可以参考国际公开No. WO 2014/057687、国际公开No. WO 2015/098099、国际公开No. WO 2015/115091、国际公开No. WO2015/155998、国际公开No. WO 2019/044947等中的描述生产。
本发明中使用的抗体-药物缀合物可以通过使上述药物-接头中间体与具有硫醇基（或者称为巯基）的抗体反应来生产。
具有巯基的抗体可以通过本领域技术人员众所周知的方法获得（Hermanson, G.T, Bioconjugate Techniques, 第56-136页, 第456-493页, Academic Press（1996））。例如，通过在抗体内每个链间二硫键使用0.3至3摩尔当量的还原剂如三(2-羧乙基)膦盐酸盐（TCEP），并在含有螯合剂如乙二胺四乙酸（EDTA）的缓冲溶液中与抗体反应，可以获得具有在抗体内部分或完全还原的链间二硫键的具有巯基的抗体。
进一步地，通过每个具有巯基的抗体使用2至20摩尔当量的药物-接头中间体，可以产生其中每个抗体分子缀合2至8个药物分子的抗体-药物缀合物。
所产生的抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数目可以例如通过基于在280 nm和370 nm的两个波长测量对于抗体-药物缀合物及其缀合前体的UV吸光度的计算方法（UV方法），或基于对于通过用还原剂处理抗体-药物缀合物而获得的片段通过HPLC测量进行定量的计算方法（HPLC方法）来确定。
可以参考国际公开No. WO 2014/057687、国际公开No. WO 2015/098099、国际公开No. WO 2015/115091、国际公开No. WO 2015/155998、国际公开No. WO 2018/135501、国际公开No. WO 2018/212136等中的描述，进行抗体和药物-接头中间体之间的缀合以及抗体-药物缀合物的每个抗体分子缀合的药物分子的平均数目的计算。
在本发明中，“抗-HER2抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
抗-HER2抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成；或包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
抗-HER2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至8，甚至更优选7至8，甚至更优选7.5至8，且甚至更优选约8。
可以参考国际公开No. WO 2015/115091等中的描述产生抗-HER2抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-HER3抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
抗-HER3抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：3的氨基酸残基26至35组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：3的氨基酸残基50至65组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：3的氨基酸残基98至106组成的氨基酸序列组成的CDRH3，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：4的氨基酸残基24至39组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：4的氨基酸残基56至62组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：4的氨基酸残基95至103组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：3的氨基酸残基1至117组成的氨基酸序列组成的重链可变区，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：4的氨基酸残基1至113组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，且
甚至更优选为包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
抗-HER3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至8，甚至更优选7至8，甚至更优选7.5至8，且甚至更优选约8。
可以参考国际公开No. WO 2015/155998等中的描述产生抗-HER3抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-TROP2抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
抗-TROP2抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：5的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：5的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：5的氨基酸残基118至129组成的氨基酸序列组成的CDRH3，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：6的氨基酸残基44至54组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：6的氨基酸残基70至76组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：6的氨基酸残基109至117组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至140组成的氨基酸序列组成的重链可变区，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至129组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，且
甚至更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20-470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21-234组成，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
抗-TROP2抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至5，甚至更优选3.5至4.5，且甚至更优选约4。
可以参考国际公开No. WO 2015/098099等中的描述产生抗-TROP2抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-B7-H3抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
抗-B7-H3抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：7的氨基酸残基50至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：7的氨基酸残基69至85组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：7的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：8的氨基酸残基44至53组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：8的氨基酸残基69至75组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：8的氨基酸残基108至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，且
甚至更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20-471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21-233组成，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
抗-B7-H3抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至5，甚至更优选3.5至4.5，且甚至更优选约4 。
可以参考国际公开No. WO 2014/057687等中的描述来产生本发明中使用的抗-B7-H3抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-GPR20抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
抗-GPR20抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：9的氨基酸残基45至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：9的氨基酸残基69至78组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：9的氨基酸残基118至131组成的氨基酸序列组成的CDRH3，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：10的氨基酸残基44至54组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：10的氨基酸残基70至76组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：10的氨基酸残基109至117组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至142组成的氨基酸序列组成的重链可变区，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至129组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，且
甚至更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20-472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21-234组成，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
抗-GPR20抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至8，甚至更优选7至8，甚至更优选7.5至8，且甚至更优选约8。
可以参考国际公开No. WO 2018/135501等中的描述来产生抗-GPR20抗体-药物缀合物。
在本发明中，术语“抗-CDH6抗体-药物缀合物”是指这样的抗体-药物缀合物，从而使得根据本发明的抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
抗-CDH6抗体优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：11的氨基酸残基45至54组成的氨基酸序列组成的CDRH1、由由SEQ ID NO：11的氨基酸残基69至78组成的氨基酸序列组成的CDRH2和由由SEQ ID NO：11的氨基酸残基118至130组成的氨基酸序列组成的CDRH3，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：12的氨基酸残基44至54组成的氨基酸序列组成的CDRL1、由由SEQ ID NO：12的氨基酸残基70至76组成的氨基酸序列组成的CDRL2和由由SEQ ID NO：12的氨基酸残基109至116组成的氨基酸序列组成的CDRL3，
更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链包含由由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至141组成的氨基酸序列组成的重链可变区，且所述轻链包含由由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至128组成的氨基酸序列组成的轻链可变区，且
甚至更优选为包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20-471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21-233组成，或其中重链羧基末端的赖氨酸残基被缺失的抗体的变体。
抗-CDH6抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数优选为2至8，更优选3至8，甚至更优选7至8，甚至更优选7.5至8，且甚至更优选约8。
可以参考国际公开No. WO 2018/212136等中的描述产生抗-CDH6抗体-药物缀合物。
4.微管蛋白抑制剂
在本发明中，术语“微管蛋白抑制剂”是指这样的试剂，其影响微管动力学，且因此将细胞分裂停滞在细胞周期的G2期（有丝分裂前间隙期）和/或M期（有丝分裂期）并诱导通过凋亡的细胞死亡，从而抑制癌细胞的生长（Dumontet C等人, Nat Rev Drug Discov.2010年10月; 9 (10): 790-803）（Mukhtar E等人, Mol Cancer Ther. 2014年2月: 13(2): 275-284）。
微管蛋白抑制剂包括促进微管蛋白聚合作用，从而影响微管动力学的试剂（在本发明中称为“微管蛋白聚合作用促进剂”）；和抑制微管蛋白聚合作用，从而影响微管动力学的试剂（在本发明中称为“微管蛋白聚合作用抑制剂”）。
已知的微管蛋白聚合作用促进剂包括紫杉烷类（taxanes）（例如紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛）。已知的微管蛋白聚合作用抑制剂包括软海绵素（halichondrins）（例如艾日布林）、长春花生物碱（例如长春新碱、长春碱、长春烯碱和长春地辛）、海兔毒素（dolastatins）（例如MMAE和MMAF）和美登木素生物碱（例如DM1和DM4）。这些试剂及其药理学可接受的盐可用作本发明中的微管蛋白抑制剂。此外，这些药物的任一种与清蛋白的缀合物（例如，纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇，其是紫杉醇与清蛋白的缀合物），以及其中这些药物的任一种通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物（例如，维布妥昔单抗，其是抗体-药物缀合物，其中MMAE通过接头与抗-CD30抗体缀合；恩美曲妥珠单抗，其是抗体-药物缀合物，其中DM1通过接头与抗-HER2抗体缀合；CDX-011，其是抗体-药物缀合物，其中MMAE通过接头与抗-GPMNB抗体缀合[国际公开No. WO 2006/071441等]；IMGN-853，其是抗体-药物缀合物，其中DM4通过接头与抗-FOLR1抗体缀合[国际公开No. WO 2017/049149等]；RG-7596，其是抗体-药物缀合物，其中MMAE通过接头与抗-CD79b抗体缀合[美国专利申请公开No.2017/304438等]；SAR-3419，其是抗体-药物缀合物，其中DM4通过接头与抗-CD19抗体缀合[美国专利申请公开No. 2015/071949等]；PSMA-ADC，其是抗体-药物缀合物，其中MMAE通过接头与抗-PSMA抗体缀合[国际公开No. WO 2007/002222等]；BT-062，其是抗体-药物缀合物，其中DM4通过接头与抗-CD138抗体缀合[美国专利申请公开No. 2007/183971等]；BAY-94-9343，其是抗体-药物缀合物，其中DM4通过接头与抗间皮素抗体缀合[国际公开No. WO2010/124797等]；SGN-CD19A，其是抗体-药物缀合物，其中MMAF通过接头与抗-CD19抗体缀合[国际公开No. WO 2009/052431等]；AGS-16C3F，其是抗体-药物缀合物，其中MMAF通过接头与抗-ENPP3抗体缀合）；等等也可以用作本发明中的微管蛋白抑制剂。
在本发明中优选使用的微管蛋白抑制剂中，微管蛋白聚合作用促进剂可以通过紫杉烷类或其药理学可接受的盐，或紫杉烷类与清蛋白的缀合物例示；可以更优选通过紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛或其药理学可接受的盐或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇例示；可以甚至更优选通过紫杉醇、多西他赛三水合物或丙酮酸卡巴他赛或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇例示；并且可以甚至更优选地通过紫杉醇例示。
在本发明中优选使用的微管蛋白抑制剂中，微管蛋白聚合作用抑制剂可以通过软海绵素或其药理学可接受的盐，或其中软海绵素通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物例示；可以更优选通过艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物（例如，MORAb-202，其是其中艾日布林通过接头与抗-FOLR1抗体缀合的抗体-药物缀合物[美国专利申请公开No. 2017/252458等]）例示；且可以甚至更优选地通过甲磺酸艾日布林例示。
在本发明中，术语“药理学可接受的盐”可以是酸加成盐（acid addition salts）和碱加成盐（base addition salts）中的任何一种。酸加成盐的实例包括低级链烷磺酸盐，例如樟脑磺酸盐（camsylate）（樟脑磺酸盐）、甲磺酸盐（甲磺酸盐）、三氟甲磺酸盐和乙磺酸盐（ethanesulfonate）；芳基磺酸盐，例如甲苯磺酸盐（对甲苯磺酸盐）和苯磺酸盐；无机酸盐，例如磷酸盐、硝酸盐、高氯酸盐和硫酸盐；氢卤化物，例如氢氯化物、氢溴化物、氢碘化物和氢氟化物；有机酸盐，例如乙酸盐、苹果酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、草酸盐和马来酸盐；和氨基酸盐，例如鸟氨酸盐、谷氨酸盐和天冬氨酸盐。碱加成盐的实例包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐和锂盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；无机盐，例如铵盐；有机胺盐，例如二苄胺盐、吗啉盐、苯基甘氨酸烷基酯盐、乙二胺盐、N-甲基葡糖胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、环己胺盐、二环己胺盐、N,N'-二苄基乙二胺盐、二乙醇胺盐、N-苄基-N-(2-苯基乙氧基)胺盐、哌嗪盐、四甲基铵盐和三羟甲基氨基甲烷盐；和氨基酸盐，例如精氨酸盐。
进一步地，药理学可接受的盐可以作为溶剂化物存在，并且这些溶剂化物也包括在根据本发明的术语“药理学可接受的盐”中。这种溶剂化物的实例可以包括水合物（例如，半水合物、一水合物、二水合物、三水合物）、乙醇化物和丙酮化物。
5.药物
在下面描述了根据本发明的药物组合物和治疗方法，其中抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用。
本发明的药物组合物和治疗方法可以是其中抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中并同时或在不同时间施用的那些，或者可以是其中抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂作为活性组分包含在单一制剂中并施用的那些。
本发明的药物组合物和治疗方法可以用于治疗癌症，并且可以优选地用于治疗选自下述的至少一种疾病：乳癌、胃癌（也称为胃腺癌）、结肠直肠癌（也称为结肠和直肠癌，且包括结肠癌和直肠癌）、肺癌（包括小细胞肺癌和非小细胞肺癌）、食道癌、头和颈癌（包括唾液腺癌和咽癌）、食管胃交界处癌、胆道癌（包括胆管癌）、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、子宫癌肉瘤、尿道上皮癌、前列腺癌、膀胱癌、胃肠间质性肿瘤、宫颈癌、鳞状细胞癌、腹膜癌、肝癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾癌、外阴癌、甲状腺癌、阴茎癌、白血病、恶性淋巴瘤、浆细胞瘤、骨髓瘤、多形性成胶质细胞瘤、骨肉瘤和黑素瘤；可以更优选地用于治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤的至少一种癌症；并且可以甚至更优选地用于治疗选自乳癌、胃癌、肺癌和卵巢癌的至少一种癌症。
在本发明中使用的抗体-药物缀合物中，可以通过检查癌症和肿瘤标记的类型来确定优选用于抗体-药物缀合物中的抗体的种类。例如，如果在癌症中发现HER2表达，则可以优选使用抗-HER2抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现HER3表达，则可以优选使用抗-HER3抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现TROP2表达，则可以优选使用抗-TROP2抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现B7-H3表达，则可以优选使用抗-B7-H3抗体-药物缀合物；如果在癌症中发现GPR20表达，则可以优选使用抗-GPR20抗体-药物缀合物；且如果在癌症中发现CDH6表达，则可以优选使用抗-CDH6抗体-药物缀合物。
HER2、HER3、TROP2、B7-H3、GPR20和CDH6以及其他肿瘤标记的存在或不存在可以通过例如从癌症患者收集肿瘤组织并使福尔马林固定的石蜡包埋的标本（FFPE）经受在基因产物（蛋白质）水平的检查（例如免疫组织化学（IHC）方法、流式细胞术、蛋白印迹方法）或在基因转录水平的检查（例如原位杂交方法（ISH）、定量PCR方法（q-PCR）或微阵列分析）来进行检查；另一方面，其也可以通过收集来自癌症患者的无细胞血液循环肿瘤DNA（ctDNA）并使其经受使用诸如下一代测序（NGS）的方法的检查来进行检查。
本发明的药物组合物和治疗方法可以优选用于哺乳动物，并且可以更优选用于人。
本发明的药物组合物和治疗方法的抗肿瘤作用可以通过例如产生其中将癌细胞移植到试验动物中的模型并测量归因于应用本发明的药物组合物和治疗方法的肿瘤体积的减少、生命延长作用来证实。此外，与本发明中使用的抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂的每一种的单独施用的抗肿瘤作用的比较可以提供本发明中使用的抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合作用的证实。
另外，本发明的药物组合物和治疗方法的抗肿瘤作用可以在临床研究中由实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors）（RECIST）评价方法、WHO的评价方法、Macdonald氏评价方法、体重的测量和其他方法来证实；且可以通过诸如完全应答（CR）、部分应答（PR）、进行性疾病（PD）、客观应答率（ORR）、应答持续时间（DoR）、无进展存活（PFS）和总存活（OS）的指标来测定。
进一步地，本发明的药物组合物和治疗方法的组合作用也可以基于药物敏感性因子和/或抗药性因子的表达水平的变化来确定。例如，在到测试主体中的本发明中使用的抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂的各自单独施用、其组合施用和未施用（对照）之间比较药物敏感性因子和/或抗药性因子的表达水平。然后，当可以证实微管蛋白抑制剂抑制了由施用本发明中使用的抗体-药物缀合物引起的药物敏感性因子降低的表达时，可以确定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂具有组合作用。这种药物敏感性因子的实例包括SLFN11。已知SLFN11是拓扑异构酶I抑制剂的敏感性因子（Zoppoli G.等人, Proc Natl Acad SciU S A. 2012; 109 (39): 15030-5）。另一方面，当可以证实微管蛋白抑制剂抑制由施用本发明中使用的抗体-药物缀合物引起的抗药性因子增加的表达时，可以确定抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂具有组合作用。这种抗药性因子的实例包括ABCG2。已知ABCG2是从根据本发明的抗体-药物缀合物释放的药物的抗药因子（转运蛋白）（Nagai Y.等人,Xenobiotica. 2019; 49 (9): 1086-96）。可以在基因（RNA等）水平比较药物敏感性因子和/或抗药性因子的表达水平，且也可以在蛋白水平比较所述表达水平。
上述方法可以提供在本发明的药物组合物和治疗方法与现有用于癌症疗法的药物组合物和治疗方法相比的抗肿瘤作用方面的优越性的证实。
本发明的药物组合物和治疗方法可以延迟癌细胞的生长，抑制其增殖，并且进一步可以杀伤癌细胞。这些作用可以使癌症患者没有由癌症引起的症状，或者可以通过维持癌症患者的生命来实现癌症患者生活质量（QOL）的改善并且达到治疗效果。即使本发明的药物组合物和治疗方法没有达到癌细胞的杀伤，它们也可以通过抑制或控制癌细胞的生长而在实现长期存活的同时实现癌症患者更高的生活质量。
可以预期本发明的药物组合物通过作为全身疗法应用于患者，并且另外通过局部应用于癌组织而发挥治疗作用。
本发明的药物组合物可以作为含有至少一种药学上合适的成分的药物组合物进行施用。考虑到本发明中使用的抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂的剂量、施用浓度等，可以从本领域通常使用的制剂添加剂等中适当地选择药学上合适的成分并进行应用。例如，本发明中使用的抗体-药物缀合物可以作为含有缓冲液例如组氨酸缓冲液、赋形剂例如蔗糖或海藻糖和表面活性剂例如聚山梨醇酯80或20的药物组合物进行施用。用于本发明的含有抗体-药物缀合物的药物组合物可以优选地被用作注射液，可以更优选地用作水性注射液或冻干注射液，并且可以甚至更优选地用作冻干注射液。
在用于本发明的含有抗体-药物缀合物的药物组合物是水性注射液的情况下，其可以优选地用合适的稀释剂稀释，且然后作为静脉内输注来给予。对于稀释剂，可以例示葡萄糖溶液、生理盐水等，且可以优选例示葡萄糖溶液，且可以更优选例示5％葡萄糖溶液。
在用于本发明的含有抗体-药物缀合物的药物组合物是冻干注射液的情况下，可以优选将其溶解在注射用水中，接着可以将所需量用合适的稀释剂稀释，且然后作为静脉内输注来给予。对于稀释剂，可以例示葡萄糖溶液、生理盐水等，且可以优选例示葡萄糖溶液，且可以更优选例示5％葡萄糖溶液。
可用于施用本发明的药物组合物的施用途径的实例包括静脉内、皮内、皮下、肌内和腹膜内途径；并且优选包括静脉内途径。
本发明中使用的抗体-药物缀合物可以每隔1至180天一次地施用于人，并且可以优选每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次地施用，并且可以甚至更优选每3周一次地施用。同样，本发明中使用的抗体-药物缀合物可以以约0.001至100 mg/kg的剂量施用，并且可以优选以0.8至12.4 mg/kg的剂量施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物为抗-HER2抗体-药物缀合物的情况下，其可以优选每3周一次以0.8 mg/kg、1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、5.4 mg/kg、6.4 mg/kg、7.4 mg/kg或8 mg/kg的剂量施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物为抗-HER3抗体-药物缀合物的情况下，其可以优选每3周一次以1.6 mg/kg、3.2 mg/kg、4.8 mg/kg、5.6 mg/kg、6.4 mg/kg、8.0 mg/kg、9.6 mg/kg或12.8 mg/kg的剂量施用。在本发明中使用的抗体-药物缀合物是抗-TROP2抗体-药物缀合物的情况下，其可以优选每3周一次以0.27 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、4.0 mg/kg、6.0 mg/kg或8.0 mg/kg的剂量施用。
根据本发明的微管蛋白抑制剂可以每隔1至180天一次地施用于人，并且可以优选每周一次、每2周一次、每3周一次或每4周一次地施用。同样，根据本发明的微管蛋白抑制剂可以以约0.001至100 mg/kg的剂量施用。在根据本发明的微管蛋白抑制剂是紫杉醇的情况下，其可以优选地每周一次或每3周一次以100、125、135、175或260 mg/m2（体表面积）的剂量静脉内施用（通过输注）。如果每周一次施用，则3-周连续施用后的第4周是药物假期（drug holiday）。在根据本发明的微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林的情况下，其可以优选地每周一次以1.4 mg/m2（体表面积）的剂量静脉内施用，且2-周连续施用后的第3周是药物假期。
本发明的药物组合物和治疗方法可以进一步含有除根据本发明的抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂以外的癌症治疗剂。本发明的药物组合物和治疗方法也可以与另一种癌症治疗剂组合施用，从而增强抗肿瘤作用。可以将用于这种目的的其他癌症治疗剂与本发明的药物组合物同时地、独立地或序贯地施用于主体，或者可以在改变各自的剂量间隔的情况下施用。这种癌症治疗剂不受限制，只要它们是具有抗肿瘤活性的试剂，并且可以通过选自下述的至少一种来例示：伊立替康（CPT-11）、顺铂、卡铂、奥沙利铂、氟尿嘧啶（5-FU）、吉西他滨、卡培他滨、阿霉素、表柔比星、环磷酰胺、丝裂霉素C、替加氟-吉美嘧啶（gimeracil）-奥替拉西（oteracil）组合、西妥昔单抗（cetuximab）、帕尼单抗（panitumumab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、雷莫芦单抗（ramucirumab）、瑞格非尼（regorafenib）、三氟尿苷-替吡嘧啶（tipiracil）组合、吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、阿法替尼（afatinib）、甲氨蝶呤、培美曲塞（pemetrexed）、他莫昔芬、托瑞米芬、氟维司群（fulvestrant）、亮丙瑞林、性瑞林、来曲唑、阿那曲唑、孕酮制剂、曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和拉帕替尼（lapatinib）。
本发明的药物组合物和治疗方法也可以与放射治疗组合使用。例如，癌症患者可以在接受用本发明的药物组合物进行的疗法之前和/或之后或同时接受放射治疗。
本发明的药物组合物和治疗方法还可以用作与外科手术程序组合的辅助化学疗法。本发明的药物组合物可以在外科手术程序前为了减小肿瘤大小起见进行施用（称为手术前辅助化学疗法或肿瘤辅助疗法），或可以在外科手术程序后为了预防肿瘤复发起见进行施用（称为手术后辅助化学疗法或辅助疗法）。
实施例
考虑到以下所示的实施例来具体描述本发明。然而，本发明不限于这些。进一步地，其决不以限制性的方式进行解释。
实施例1：抗体-药物缀合物的生产
根据国际公开No. WO 2015/115091中描述的生产方法，使用人源化抗-HER2抗体（包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成），产生了抗体-药物缀合物，其中由下式所表示的药物-接头通过硫醚键与抗-HER2抗体缀合（在下文称为“抗体-药物缀合物（1）”）：
[式22]
Figure 686972DEST_PATH_IMAGE022
其中A代表与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物（1）的DAR为7.7或7.8。
实施例2：抗肿瘤研究（1）
小鼠：使5-6周龄的雌性BALB/c裸鼠（CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN,INC.）经受实验。
测量和计算公式：在所有研究中，每周两次用电子数字卡尺（CD15-CX, MitutoyoCorp.）测量肿瘤的长轴和短轴，并计算肿瘤体积（mm3）。计算公式如下所示。
肿瘤体积（mm3）= 1/2×长轴（mm）×[短轴（mm）]2
用ABS缓冲液（10 mM乙酸盐缓冲液[pH 5.5]，5％山梨糖醇）稀释抗体-药物缀合物（1），并以10 mL/kg的流体体积向尾静脉静脉内施用。将紫杉醇用克列莫佛（cremophor）和乙醇（1:1）溶解，用生理盐水稀释，且然后以10或20 mL/kg的流体体积静脉内施用到尾静脉。甲磺酸艾日布林用生理盐水稀释，且以10 mL/kg的流体体积静脉内施用到尾静脉。
将获自Kawasaki Medical School的Junichi Kurebayashi博士的人乳癌细胞系KPL-4 [British Journal of Cancer, (1999) 79 (5/6). 707-717]悬浮于生理盐水中，以1.5×107个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后17天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以7.5 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉，且甲磺酸艾日布林在第0天和第4天以0.8 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图9中。在研究的最后一天，紫杉醇的单独施用显示出48％的肿瘤生长抑制（TGI）。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示87％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01 [通过Dunnett氏检验计算的；下文同样适用]），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.05）；组合作用是如此之强，以致所有病例均显示出肿瘤消失（TGI，100％）。此处，在图中，横轴表示细胞移植后的天数，且纵轴表示肿瘤体积。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。顺便提及，在以下与抗肿瘤研究有关的评价实施例中，除非另有描述，否则通过在这个评价实施例中使用的程序进行研究。
抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合的结果示于图10中。甲磺酸艾日布林的单独施用显示出91％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示87％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用显示出比甲磺酸艾日布林的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.05），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.05）；组合作用是如此之强，以致所有病例均显示出肿瘤消失（TGI，100％）。此处，在图中，横轴表示细胞移植后的天数，且纵轴表示肿瘤体积。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例3：抗肿瘤研究（2）
将购自DSMZ（Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und ZellkulturenGmbH）的人乳癌细胞系JIMT-1悬浮于生理盐水中，以5×106个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后13天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以10 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.7）。紫杉醇在第0天、第7天和第14天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。甲磺酸艾日布林在第0天和第3天以0.8 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图11中。紫杉醇的单独施用显示出30％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示73％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）；TGI为97％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合的结果示于图12中。甲磺酸艾日布林的单独施用显示出73％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示73％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用显示出比甲磺酸艾日布林的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.05），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）；TGI为97％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例4：抗肿瘤研究（3）
将购自ATCC（美国典型培养物保藏中心）的人胃癌细胞系NCI-N87悬浮于生理盐水中，以1×107个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后6天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以1 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。甲磺酸艾日布林在第0天和第4天以0.4 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图13中。紫杉醇的单独施用显示出50％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示45％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）；TGI为82％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合的结果示于图14中。甲磺酸艾日布林的单独施用显示出64％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示45％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用显示出比甲磺酸艾日布林的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）；TGI为77％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例5：抗肿瘤研究（4）
将购自ATCC的人乳癌细胞系MDA-MB-453悬浮于Matrigel基底膜基质（Matrigel）中，以1×107个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后7天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以0.5 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图15中。紫杉醇的单独施用显示出96％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示75％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01）；TGI为100％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例6：抗肿瘤研究（5）
将购自ATCC的人胃癌细胞系SNU-1悬浮于Matrigel中，以1×107个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后28天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以10 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图16中。紫杉醇的单独施用显示出58％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示79％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01）；TGI为87％。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例7：抗肿瘤研究（6）
将购自ATCC的人肺癌细胞系NCI-H441悬浮于Matrigel中，以5×106个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后7天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以10 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（1）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合的结果示于图17中。紫杉醇的单独施用显示出55％的TGI。抗体-药物缀合物（1）的单独施用显示92％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001），并且还显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01）；TGI为99％。单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例8：抗体-药物缀合物（2）的生产
根据国际公开No. WO 2015/155998中描述的生产方法，使用抗-HER3抗体（包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体），产生了抗体-药物缀合物，其中由下式所表示的药物-接头通过硫醚键与抗-HER3抗体缀合（在下文称为“抗体-药物缀合物（2）”）：
[式23]
Figure 840873DEST_PATH_IMAGE023
其中A代表与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物（2）的DAR为7.6。
实施例9：抗体-药物缀合物（3）的生产
根据国际公开No. WO 2018/212136中描述的生产方法，使用抗-CDH6 抗体（包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成），产生了抗体-药物缀合物，其中由下式所表示的药物-接头通过硫醚键与抗-CDH6 抗体缀合（在下文称为“抗体-药物缀合物（3）”）：
[式24]
Figure 988958DEST_PATH_IMAGE024
其中A代表与抗体的连接位置。抗体-药物缀合物（3）的DAR为7.8。
实施例10：抗肿瘤研究（7）
将购自DSMZ的人乳癌细胞系JIMT-1悬浮于生理盐水中，以5×106个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后10天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天、第7天和第14天以10 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（2）（DAR：7.6）。紫杉醇在第0天和第7天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（2）和紫杉醇的组合的结果示于图22中。紫杉醇的单独施用显示出36％的TGI。抗体-药物缀合物（2）的单独施用显示69％的TGI。另一方面，抗体-药物缀合物（2）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001），并且还显示出比抗体-药物缀合物（2）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）；TGI为97％。单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例11：抗肿瘤研究（8）
将购自ATCC的人卵巢癌细胞系OV-90悬浮于Matrigel中，以2.5×106个细胞皮下移植到雌性裸鼠的右侧，并在移植后15天（第0天）将小鼠随机分组。在第0天以10 mg/kg的剂量向尾静脉静脉内施用抗体-药物缀合物（3）（DAR：7.8）。紫杉醇在第0天、第7天和第14天以15 mg/kg的剂量静脉内施用到尾静脉。设立每种药物的单独施用组、组合施用组和作为对照组的溶剂施用组。
抗体-药物缀合物（3）和紫杉醇的组合的结果示于图23中。在第17天紫杉醇的单独施用显示出80％的TGI；抗体-药物缀合物（3）的单独施用显示97％的TGI；且抗体-药物缀合物（3）和紫杉醇的组合施用显示出99％的TGI。进一步地，在第27天，抗体-药物缀合物（3）和紫杉醇的组合施用显示出比紫杉醇的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.001）。在第38天，其还显示出比抗体-药物缀合物（3）的单独施用显著优越的肿瘤生长抑制作用（P<0.01（通过斯氏t-检验计算的））。另外，单独和组合施用组均未显示出任何特别值得注意的发现，例如体重减轻。
实施例12：RNA表达分析
将人乳癌细胞系JIMT-1移植到裸鼠中，且设立了抗体-药物缀合物（1）、紫杉醇或甲磺酸艾日布林的单独施用组，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇或抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组，以及对照组。在药物施用之前和之后对肿瘤取样，并用于RNA表达分析。重量测量后，将肿瘤在RNAlater RNA稳定试剂中温育过夜，并在去除RNAlater后贮藏于-80℃。使用RNeasy Mini试剂盒（Qiagen N.V.）通过QIACube提取RNA，并使用用于Illumina的NEBNext Poly(A) mRNA磁模块（Magnetic Module）和NEBNext Ultra RNA文库制备试剂盒从获得的RNA制备文库。使用Illumina NextSeq 500/550高输出（High Output）试剂盒v2.5在Illumina NextSeq 500或550序列分析仪中分析所述文库，以输出碱基判定（base call）文件。使用bcl2fastq ver. 2.20.0.422将获得的碱基判定文件转化为fastq文件。使用STAR ver. 2.5.3a15，基于人参考基因组GRCh37装配，将fastq文件的读长相对于转录物的参考序列进行比对，并使用RSEM ver. 1.3.016估计每个基因的读长数目。通过使用EBSeq ver. 1.22.0的样本间中位数比值归一化方法由归一化的每千碱基百万转录物（Transcripts Per Kilobase Million）（TPM）值表示基因表达水平。
证实了单独施用抗体-药物缀合物（1）后SLFN11基因的平均TPM值显示出比对照组肿瘤中的值更低的值。进一步地，证实了在抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用后或抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用后SLFN11 基因的平均TPM值显示出比单独施用抗体-药物缀合物（1）后更高的值。
进一步地，证实了单独施用抗体-药物缀合物（1）后ABCG2基因的平均TPM值显示出比对照组肿瘤中的值更高的值。进一步地，证实了在抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用后或抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用后ABCG2基因的平均TPM值显示出比单独施用抗体-药物缀合物（1）后更低的值。
实施例13：蛋白表达分析
将人乳癌细胞系JIMT-1移植到裸鼠中，且设立了抗体-药物缀合物（1）、紫杉醇或甲磺酸艾日布林的单独施用组，抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇或抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组，以及对照组。在药物施用之前和之后对肿瘤取样，并用于蛋白表达分析。将从小鼠切除的肿瘤匀浆并在RIPA缓冲液中裂解，并将离心后的上清液作为肿瘤裂解物回收。使用Simple Western系统（Wes或Peggy Sue）检测获得的肿瘤裂解物中的SLFN11蛋白表达和β-肌动蛋白表达，并使用Compass for SW ver. 4.0.0计算峰面积值。根据以下表达式计算每种肿瘤裂解物的SLFN11 蛋白表达水平比值。
SLFN11蛋白表达水平比值=（每个时间点SLFN11蛋白的峰面积值/ 每个时间点的β-肌动蛋白的峰面积值）/（第0天SLFN11蛋白的峰面积值/第0天β-肌动蛋白的峰面积值）
证实了抗体-药物缀合物（1）和紫杉醇的组合施用组或抗体-药物缀合物（1）和甲磺酸艾日布林的组合施用组中的SLFN11蛋白表达水平显示出比抗体-药物缀合物（1）的单独施用组更高的值。
序列表的自由文本
SEQ ID NO：1-抗-HER2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：2-抗-HER2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO：3-抗-HER3抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：4-抗-HER3抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO：5-抗-TROP2抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：6-抗-TROP2抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO：7-抗-B7-H3抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：8-抗-B7-H3抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO：9-抗-GPR20抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：10-抗-GPR20抗体的轻链的氨基酸序列
SEQ ID NO：11-抗-CDH6抗体的重链的氨基酸序列
SEQ ID NO：12-抗-CDH6抗体的轻链的氨基酸序列
序列表
<110> DAIICHI SANKYO COMPANY, LIMITED
<120> 抗体药物缀合物和微管蛋白抑制剂的组合
<130> DSPCT-FP1915
<150> JP2018-147582
<151> 2018-08-06
<160> 12
<170> PatentIn version 3.5
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<212> PRT
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405 410 415
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys
420 425 430
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys
435 440 445
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu
450 455 460
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 6
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-TROP2抗体的轻链
<400> 6
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asp
35 40 45
Val Ser Thr Ala Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Ser Tyr Arg Tyr Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Tyr
100 105 110
Ile Thr Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 7
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-B7-H3抗体的重链
<400> 7
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ser Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Asn Tyr Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Asp Val Lys Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Trp Gly Tyr Tyr Gly Ser Pro Leu Tyr Tyr Phe
115 120 125
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 8
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-B7-H3抗体的轻链
<400> 8
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser
20 25 30
Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Ser Arg
35 40 45
Leu Ile Tyr Met His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
50 55 60
Pro Leu Ile Tyr Ala Thr Ser Asn Leu Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg
65 70 75 80
Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser
85 90 95
Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Trp Asn Ser
100 105 110
Asn Pro Pro Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 9
<211> 472
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-GPR20抗体的重链
<400> 9
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Ser Tyr Tyr Ile Ser Trp Ile Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Lys Tyr Met Gly Phe Ile Asn Pro Gly Ser Gly His Thr Asn Tyr Asn
65 70 75 80
Glu Lys Phe Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser
85 90 95
Thr Ala Thr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Ala Gly Gly Phe Leu Arg Ile Ile Thr Lys
115 120 125
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser
130 135 140
Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr
145 150 155 160
Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro
165 170 175
Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val
180 185 190
His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser
195 200 205
Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile
210 215 220
Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val
225 230 235 240
Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala
245 250 255
Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro
260 265 270
Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val
275 280 285
Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val
290 295 300
Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln
305 310 315 320
Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln
325 330 335
Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala
340 345 350
Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro
355 360 365
Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr
370 375 380
Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser
385 390 395 400
Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr
405 410 415
Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr
420 425 430
Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe
435 440 445
Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys
450 455 460
Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 10
<211> 234
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-GPR20抗体的轻链
<400> 10
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Thr Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Lys Ser
35 40 45
Val Ser Thr Tyr Ile His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Gln Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Ser Ala Gly Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Asn Tyr Tyr Cys Gln Gln Ile Asn
100 105 110
Glu Leu Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
115 120 125
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
130 135 140
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
145 150 155 160
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
165 170 175
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
180 185 190
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
195 200 205
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
210 215 220
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230
<210> 11
<211> 471
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CDH6抗体的重链
<400> 11
Met Lys His Leu Trp Phe Phe Leu Leu Leu Val Ala Ala Pro Arg Trp
1 5 10 15
Val Leu Ser Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys
20 25 30
Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe
35 40 45
Thr Arg Asn Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu
50 55 60
Glu Trp Met Gly Trp Ile Tyr Pro Gly Asp Gly Glu Thr Glu Tyr Ala
65 70 75 80
Gln Lys Phe Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Thr Ser
85 90 95
Thr Ala Tyr Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val
100 105 110
Tyr Tyr Cys Ala Arg Gly Val Tyr Gly Gly Phe Ala Gly Gly Tyr Phe
115 120 125
Asp Phe Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
130 135 140
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
145 150 155 160
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
165 170 175
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
180 185 190
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
195 200 205
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
210 215 220
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
225 230 235 240
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
245 250 255
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
260 265 270
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
275 280 285
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
290 295 300
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
305 310 315 320
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
325 330 335
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
340 345 350
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
355 360 365
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
370 375 380
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
385 390 395 400
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
405 410 415
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
420 425 430
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
435 440 445
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
450 455 460
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
465 470
<210> 12
<211> 233
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 抗-CDH6抗体的轻链
<400> 12
Met Val Leu Gln Thr Gln Val Phe Ile Ser Leu Leu Leu Trp Ile Ser
1 5 10 15
Gly Ala Tyr Gly Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser
20 25 30
Ala Ser Val Gly Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn
35 40 45
Ile Tyr Lys Asn Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro
50 55 60
Lys Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Asn Thr Leu Gln Thr Gly Val Pro Ser
65 70 75 80
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Ser Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
85 90 95
Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Tyr Tyr
100 105 110
Ser Gly Trp Ala Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr
115 120 125
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
130 135 140
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
145 150 155 160
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
165 170 175
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
180 185 190
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
195 200 205
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
210 215 220
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
225 230

Claims (72)

1.药物组合物，其中
抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和
抗体-药物缀合物是这样的抗体-药物缀合物，其中由下式表示的药物-接头通过硫醚键与抗体缀合：
[式1]
Figure DEST_PATH_IMAGE002
其中A代表与抗体的连接位置。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
4.根据权利要求3的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
5.根据权利要求3的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
6.根据权利要求3至5中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
7.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
8.根据权利要求7的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
9.根据权利要求8的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
10.根据权利要求7至9中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
11.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
13.根据权利要求12的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
14.根据权利要求11至13中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
15.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
16.根据权利要求15的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
17.根据权利要求16的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
18.根据权利要求15至17中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
19.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
20.根据权利要求19的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
21.根据权利要求20的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
22.根据权利要求19至21中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
23.根据权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
24.根据权利要求23的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
25.根据权利要求24的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
26.根据权利要求23至25中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
27.根据权利要求1至26中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
28.根据权利要求27的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
29.根据权利要求1至26中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
30.根据权利要求29的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
31.根据权利要求1至30中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
32.根据权利要求1至31中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
33.根据权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗乳癌之用。
34.根据权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗胃癌之用。
35.根据权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗肺癌之用。
36.根据权利要求32的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗卵巢癌之用。
37.药物组合物，其中
抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂组合施用，和
抗体-药物缀合物是由下式表示的抗体-药物缀合物：
[式2]
Figure DEST_PATH_IMAGE004
其中药物-接头通过硫醚键与抗体缀合，且n是每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数。
38.根据权利要求37的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体、抗-HER3抗体、抗-TROP2抗体、抗-B7-H3抗体、抗-GPR20 抗体或抗-CDH6 抗体。
39.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER2抗体。
40.根据权利要求39的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：1的氨基酸残基1至449组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：2的氨基酸残基1至214组成。
41.根据权利要求39的药物组合物，其中所述抗-HER2抗体是包含由SEQ ID NO：1表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：2表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
42.根据权利要求39至41中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
43.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-HER3抗体。
44.根据权利要求43的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体是包含由SEQ ID NO：3表示的氨基酸序列组成的重链和由SEQ ID NO：4表示的氨基酸序列组成的轻链的抗体。
45.根据权利要求44的药物组合物，其中所述抗-HER3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
46.根据权利要求43至45中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
47.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-TROP2抗体。
48.根据权利要求47的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：5的氨基酸残基20至470组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：6的氨基酸残基21至234组成。
49.根据权利要求48的药物组合物，其中所述抗-TROP2抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
50.根据权利要求47至49中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
51.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-B7-H3抗体。
52.根据权利要求51的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：7的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：8的氨基酸残基21至233组成。
53.根据权利要求52的药物组合物，其中所述抗-B7-H3抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
54.根据权利要求51至53中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在3.5至4.5的范围内。
55.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-GPR20抗体。
56.根据权利要求55的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：9的氨基酸残基20至472组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：10的氨基酸残基21至234组成。
57.根据权利要求56的药物组合物，其中所述抗-GPR20抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
58.根据权利要求55至57中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
59.根据权利要求38的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中的抗体是抗-CDH6抗体。
60.根据权利要求59的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体是包含重链和轻链的抗体，所述重链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：11的氨基酸残基20至471组成，且所述轻链由氨基酸序列组成，所述氨基酸序列由SEQ ID NO：12的氨基酸残基21至233组成。
61.根据权利要求60的药物组合物，其中所述抗-CDH6抗体在重链的羧基末端缺乏赖氨酸残基。
62.根据权利要求59至61中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物中每个抗体分子缀合的药物-接头的平均单位数在7至8的范围内。
63.根据权利要求37至62中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂为紫杉醇、多西他赛、卡巴他赛、或其药理学可接受的盐、或纳米颗粒清蛋白结合型紫杉醇。
64.根据权利要求63的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是紫杉醇。
65.根据权利要求37至62中任一项的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是艾日布林或其药理学可接受的盐，或其中艾日布林通过接头与抗体缀合的抗体-药物缀合物。
66.根据权利要求65的药物组合物，其中所述微管蛋白抑制剂是甲磺酸艾日布林。
67.根据权利要求37至66中任一项的药物组合物，其中所述抗体-药物缀合物和微管蛋白抑制剂分别作为活性组分包含在不同制剂中，并同时或在不同时间施用。
68.根据权利要求37至67中任一项的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗选自乳癌、胃癌、结肠直肠癌、肺癌、食道癌、唾液腺癌、食管胃交界处腺癌、胆道癌、佩吉特病、胰癌、卵巢癌、膀胱癌、前列腺癌和子宫癌肉瘤中的至少一种之用。
69.根据权利要求68的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗乳癌之用。
70.根据权利要求68的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗胃癌之用。
71.根据权利要求68的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗肺癌之用。
72.根据权利要求68的药物组合物，其中所述药物组合物供治疗卵巢癌之用。
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