CN112190542B - 一种用于治疗干眼症的水性原位凝胶眼用制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种水性原位凝胶眼用制剂，包含以下组分：非甾体类抗炎药、原位凝胶特性的多糖聚合物、人工泪液及水，在眼部生理条件下形成含有非甾体类抗炎药和人工泪液的原位凝胶，将药物溶液滴入眼中时瞬间粘度增加。本发明之水性原位凝胶眼用制剂：可以用来治疗角膜损伤引起的干眼症；治疗的同时可以补充泪液分泌不足；增加药物在眼睛中的滞留和生物利用度；提高病人的依从性；减少药物对患者眼睛的刺激减少药物的使用频率。
Description
技术领域
本发明涉及医药领域，具体为一种用于治疗干眼症的水性原位凝胶眼用制剂。
背景技术
干眼症也称为干燥性角膜结膜炎，是由多因素和复杂原因引起的泪液质或量或流体动力学异常，导致泪膜稳定性下降，并伴有眼部不适和/或眼表组织病变特征的多种疾病的总称，可导致严重的眼表免疫炎症和其它眼表疾病。如果没有采取及时有效治疗，容易发展为顽固性干眼症，形成角膜炎和角膜溃疡，甚至引起失明。
随着视频终端的广泛使用及居住、办公环境空调设施的普及，干眼症已成为全球流行性疾病。由于目前人们对这种影响患者生活质量的现代文明性眼表疾病缺乏足够的认识和重视，因此，干眼症发病率可能会更高，且逐渐升高并有年轻化的趋势。
泪膜渗透压升高作为干眼病的标志症状被认为是该病眼表损伤发病机制的中心机制，不仅如此，干眼病还可导致眼表上皮的损伤及降低稳定性，最终破坏眼表微环境的平衡，从而引起患者眼部不适及视力下降。目前认为，干眼发病的主要机制为各种原因造成的泪液分泌不足或泪液蒸发过快，使泪液渗透压升高，继而通过MAPK途径和核因子KB(nuclearfactorKB，NF-KB)等刺激眼表上皮细胞的炎症反应。释放炎性因子至泪液中，对角膜结膜上皮细胞和杯状细胞产生慢性损伤并最终造成眼表微环境破坏，引起患者干眼相关症状和体征。
目前，抑制眼表炎症是治疗干眼的重要措施之一，被认为用于治疗干眼症的抗炎物质主要为环孢素，但环孢素价格较高，应用时局部刺激性强。而且目前环孢素的油基局部给药系统耐受性差，生物利用度低。但我们发现非甾体类抗炎药(NSAIDs)一直用于眼部术后抗炎药物，理论上也是可以用于治疗眼表炎症，它的抗炎效果与糖皮质激素相当，且在长期使用过程中对眼压影响小。NSAIDs通过抑制环氧酶(cyclooxygenase，COX)的活性而抑制花生四烯酸向前列腺素转化，特别是前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)的转化，从而抑制炎症反应。干眼患者泪液中PGE2浓度高于正常人群，且PGE2浓度与干眼的症状相关，进一步提示PG及其相关通路可能参与干眼的发病。
目前市场上没有非甾体类抗炎药用于治疗干眼症，也没有非甾体类抗炎药、人工泪液以及原位凝胶联合使用的复合产品。WO2018/212846介绍了非甾体抗炎药治疗干眼症的专利保护，但并没有解决干眼症本身泪液分泌不足、非甾体抗炎药刺激性强、日常使用频率高的问题；WO2019/170848还描述了非甾体抗炎药联合白蛋白用于治疗干眼症，白蛋白虽然在一定程度上解决了人类泪液分泌质量的问题，但该成分也没有解决非甾体类抗炎药的强烈刺激和日常使用的频繁；CN102526738,CN107854469和CN1981869均介绍了常规非甾体类抗炎药物与抗生素联合使用的凝胶，但抗生素长期使用容易产生耐药性。干眼实际上不是由微生物感染引起的，所以在临床环境中不需要抗生素。CN100362991,CN1634123和CN100522162介绍了可用单一的非甾体抗炎药联合普通增稠剂来治疗眼部炎症或干眼症。同样，普通增稠剂不表现出原位凝胶触变性的特征，也没有说明增稠剂(如透明质酸钠)可以作为人工泪液治疗干眼症。
发明内容
有鉴于背景技术所述，本发明的目的是开发一种由消炎药物和人工泪液形成的用于治疗角膜损伤引起的干眼的成分有效、安全的原位凝胶复合产品。这种原位凝胶组合物可以满足以下要求：(1)可以用来治疗角膜损伤引起的干眼症；(2)治疗的同时可以补充泪液分泌不足；(3)增加药物在眼睛中的滞留和生物利用度；(4)提高病人的依从性；(5)减少药物对患者眼睛的刺激(6)减少药物的使用频率。因此，急需开发这种既可作为抗炎药物，又可作为人工泪液治疗干眼症的原位凝胶眼科制剂。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，包含以下组分：非甾体类抗炎药、原位凝胶特性的多糖聚合物、人工泪液及水，在眼部生理条件下形成含有非甾体类抗炎药和人工泪液的原位凝胶，将药物溶液滴入眼中时瞬间粘度增加。
一种优选的方案是：一种水性原位凝胶眼用制剂，其包含以下组分：非甾体类抗炎药、原位凝胶特性的多糖聚合物、人工泪液、渗透压调节剂、pH调节剂及水。
上述非甾体化合物包括非甾体抗炎药及其盐类物质，包括阿司匹林、扑热息痛、吲哚美辛、萘普生、双氯芬酸、布洛芬、尼美舒利、罗非昔布、塞来昔布、普拉洛芬、酮洛酸氨丁三醇及其钠盐中的一种或多种的混合。当这些活性成分的浓度按重量计算为0.01-5％时，它们都能对角膜产生消炎作用。
上述人工泪液包括玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙二醇、羧甲基纤维素钠、卡波姆、羟丙醇糖、羟糖苷、盐酸四氢唑啉、软骨素磺酸盐中的一种或多种的混合。当这些活性成分浓度按重量计算为0.01-5％时，均可作为人工泪液使用，治疗人眼部泪腺分泌量少、质量差、蒸发过快的泪液缺陷。
所述原位凝胶特性的多糖聚合物由一种或多种离子敏感原位凝胶基质经溶胀而形成的，以增加药物在眼部的滞留时间。本发明配方中所含的多糖可能包括去乙酰结冷胶(DGG)、黄原胶、卡拉胶和海藻酸钠中一种或多种的组合。脱乙酰结冷胶是首选，其浓度为0.05％～1％(w/w)。
本发明开发了一种以离子敏感多糖为凝胶基质的原位凝胶局部给药制剂，将通过研究原位凝胶基质在25℃(常温)、以及添加人工泪液(34℃，接近人体温度，即入眼后温度)后的生理条件下的粘度与浓度的关系，优化非甾体抗炎药/人工泪液原位凝胶配方。在34℃时加入人工泪液后，凝胶基质的粘度预计比加入人工泪液前25℃时的粘度高，只有这样的凝胶基质才能形成原位凝胶。
去乙酰结冷胶(一种微生物来源的胞外多糖，商业上称为
)是一种有趣的原位凝胶聚合物，在人体中安全性表现良好。脱乙酰结冷胶
是一种阴离子线型多糖，由多个四糖单位组成。将含该药物的原位凝胶眼用制剂滴入眼睛后，在眼液中脱乙酰结冷胶会与电解质(Na+、K+、Ca2+等)相互作用后形成原位凝胶。由于人眼液体中含有大量离子(包括钠、钾、钙离子)，离子敏感凝胶制剂有望实现溶液-凝胶相变。
在原位凝胶体系中加入增溶剂，形成粒径在1nm～100nm之间的胶束溶液，优选为1nm～50nm。最终形成的原位凝胶复合溶液在弱酸性和中性条件下都是稳定的，不仅减少了强碱条件下非甾体类抗炎药的刺激，而且解决了溶液中阳离子竞争的问题。上述增溶剂包括聚乙二醇20十六十八醚、聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯、Soluplus、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、维生素E聚乙二醇琥珀酸酯或其任何组合。所述制剂中，增溶剂的浓度按重量计为0.01％至5％。
本发明之水性原位凝胶眼用制剂的配方还可以包括表面活性剂、防腐剂和药物可接受的其他成分。
所述渗透压调节剂可能包括甘露醇、葡萄糖、山梨醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇或其组合。所述制剂中，渗透压力调节剂的浓度按重量计为从0.1到5.0％(w/w)。
所述pH调节剂包括氢氧化钠、氨丁三醇(Tris)、盐酸(HCl)、磷酸或硼酸。眼用制剂的最终pH值在4.0～7.0之间。
所述防腐剂可能包括苯扎氯铵、硫柳汞、氯丁醇、尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯乙醇、山梨酸、和本领域技术人员所知的其他防腐剂或其中几种的组合。在所述制剂中，防腐剂的浓度按重量计为0.001％至1.0％(w/w)。
目前认为，干眼症的主要病理是由于各种因素导致泪液分泌不足或泪液蒸发过度，引起眼表上皮细胞的炎症反应而引起干眼。因此，为解决泪液分泌不足的问题，本发明人采用人工泪液联合非甾体抗炎药治疗干眼症。
非甾体抗炎药用于眼部抗炎已非常广泛，均是用于治疗眼部术后炎症，却并没有用于治疗干眼症的上市批准，目前眼科常用的NSAIDS有普南扑灵滴眼液、安贺拉滴眼液、欧可芬滴眼剂、吲哚美辛滴眼剂、双氯酚酸钠滴眼剂等。前列腺素在眼部可导致血-房水屏障受损，从而使蛋白质及多种细胞、毒素、免疫复合体等成分渗透到房水中，导致眼组织发生炎性反应。非甾体抗炎药的作用机制是通过抑制环氧酶，阻止前列腺素的生物合成及释放，阻止炎症介质对眼部刺激及损害，发挥较强的抗过敏、缓解瘙痒、消炎及止痛作用。
非甾体抗炎药除作为眼部手术后的抗炎药物外，还可用于眼表炎症，其抗炎效果与糖皮质激素相当。
在使用非甾体类抗炎物质作为抑制眼表炎症的同时，还需解决本身泪液分泌不足或分泌异常的问题。人工泪液就是模仿人体泪液的成分做出的一种替代品，可以起到滋润眼睛的作用，能够有效弥补本身泪液分泌不足的问题，并且使用了人工泪液后可以有效地缓解症状。
目前人工泪液作为治疗干眼症的使用也已经较为广泛，眼科常用的人工泪液有玻璃酸钠滴眼液、盐酸四氢唑啉滴眼液、聚乙烯醇滴眼液、硫酸软骨素滴眼液、聚维酮滴眼液等。
因此，我们将人工泪液与非甾体抗炎药结合，治疗眼表炎症引起的干眼，同时解决泪液分泌不足的问题。
由于非甾体抗炎类滴眼液在临床使用过程中，均出现了强烈的不良反应，主要包括烧灼以及刺痛，这导致患者使用后产生强烈的不适感；并且非甾体抗炎类滴眼液以及人工泪液药物在临床使用过程中的给药频率都非常高，平均达到每日5～6次(表1)，才可以达到预期的治疗效果，这大大减小了患者用药的依从性。
这是因为药物在眼部的滞留时间很短，大部分通过眼睑流失以及鼻泪管进入鼻腔以及咽喉流失，只有约5％的药物被吸收进入眼部从而发挥出药效，因此，生物利用度大大减小。
表1：部分非甾体抗炎滴眼液及人工泪液-给药频率及不良反应
| 药物名称 | 用法用量 | 不良反应 |
| 双氯芬酸钠 | 每日4-6次 | 强刺激性 |
| 普拉洛芬 | 每日4次 | 刺激感 |
| 酮咯酸氨丁三醇 | 每日4次 | 刺痛及烧灼感 |
| 玻璃酸钠 | 每日5-6次 | - |
| 氟比洛芬钠 | 每日3-4次 | 烧灼、刺痛 |
本发明的水性原位凝胶眼用制剂可以完美解决给药频率以及不良反应的情况，进而增加患者的依从性及减小患者的不良反应。原位凝胶系统在保存时是一种低黏度、可自由流动的液体，允许滴眼液重复地对眼睛使用，眼结膜囊给药后形成粘附在眼前部的半固体凝胶，黏度足够大，可以承受在眼部的剪切力，延长药物在眼前部滞留时间，并缓慢释放药物，有助于提高生物利用度，减少全身吸收，减少频繁用药次数，从而提高患者的依从性，并且由于水性原位凝胶眼用制剂的缓释效果，也能够大大减缓非甾体类抗炎物质所带来的刺激感以及灼烧感。因此，我们可以采用原位凝胶系统与非甾体抗炎物质及人工泪液相结合，用于治疗眼表炎症及上皮细胞损伤的轻中度干眼患者。
通过实验发现，双氯芬酸钠和吲哚美辛钠等非甾体类抗炎药在碱性环境下能够溶解，而酸性环境中容易沉淀，溶液变成乳白色。因此，已上市的非甾体抗炎药滴眼液的溶液pH均为强碱性。众所周知，强碱性溶液对人眼有刺激作用，所以很难兼顾既可以在强碱性条件下保证药物溶解的同时而不刺激眼睛，这是一个尚未解决的问题。另外，本发明人通过实验发现，结冷胶与双氯芬酸钠、吲哚美辛钠等钠盐结合时，DGG会竞争双氯芬酸钠或吲哚美辛钠中的钠离子，从而使双氯芬酸钠以及吲哚美辛钠失去钠离子，导致双氯芬酸以及吲哚美辛这些水不溶性药物析出，导致药物溶液出现沉淀现象，溶液变得浑浊，进而导致抗炎药物在溶液中的浓度降低，药物在眼内的生物利用度降低。
为了解决上述问题，我们添加增溶剂与非甾体抗炎药物形成胶束溶液，产生的胶束溶液不仅可以在pH值4～7的范围内稳定存在，也同时避免了强碱性的刺激问题以及溶液沉淀和浑浊的问题。
附图说明
图1为实施例1中制备凝胶基质DGG后，配方样品1到样品10的粘度变化柱状图；
图2为实施例1中制备凝胶基质黄原胶时，配方样品11至样品14的粘度变化条形图；
图3为实施例1中制备的凝胶基质卡拉胶后，配方样品15至样品18的粘度变化条形图；
图4为实施例1中制备凝胶基质海藻酸钠时，配方样品19至样品22的粘度变化条形图；
图5为实施例2中制备的样品和市售品的体外释放曲线；
图6为实施例2中制备的样品1、2、3的稳定性曲线；
图7为实施例3中制备的样品1、2、3、4的稳定性曲线；
图8为实施例4中制备的样品和市售品的体外释放曲线；
图9为实施例4中制备的样品1、2、3的稳定性曲线；
图10为实施例5中制备的样品和市售品的体外释放曲线。
具体实施方式
下面将通过实例进一步说明了本发明。据了解，这些例子仅用于描述发明，并不打算限制发明的范围。以下例子中没有具体条件的实验方法，通常是在文献报道的常规条件下或根据辅料厂家建议的条件制备的。除非特别说明，本发明中的所有百分比、比率、比例或分数均按重量计算。除非本发明中有明确定义，本发明中使用的所有专业和科学术语的含义与训练有素的人员所熟悉的含义相同。此外，任何与本发明所述方法和材料相似或等效的方法和材料都可应用于本发明。此处描述的优选实施例和材料仅用于示例目的。
实施例1:凝胶基质浓度的测定
含0.1％双氯芬酸钠和0.5％玻璃酸钠的不同浓度的凝胶基质溶液样品见表2-5：
表2：凝胶基质DGG的浓度
表3：凝胶基质黄原胶的浓度
表4：凝胶基质卡拉胶浓度
表5：凝胶基质海藻酸钠的浓度
凝胶溶液的制备方法
准确称取一定量的氯化钠，慢慢加入去离子水85克。搅拌至氯化钠完全溶解，在连续搅拌下，将凝胶基质和玻璃酸钠缓缓加入上述混合物中。将此溶液放入90℃的水浴中搅拌1小时。然后将混合物冷却到室温。称取双氯芬酸钠0.1g，在连续搅拌下缓缓加入冷却溶液中。最后去离子水至100克。
人工泪液制备方法
称取NaHCO3：2.18g、生理盐水：6.78克、氯化钙·2水：0.084克、KCl：1.38g，溶于1000ml去离子水。
黏度测试方法
将20mL的样品溶液装入同心筒中，静置5分钟。然后打开转子，在25℃时测量稳定后粘度值。
在34℃下，将20mL的样品溶液与人工泪液以40:7的比例混合，装入同心筒中，静置5分钟。然后打开转子，测量初始粘度值。
分别用粘度计测定试样1～22加入人工泪液前后粘度。结果如表6-9所示。.
表6：样品1-10的粘度
| 样品 | 25℃粘度(mpa.s) | 34℃粘度(人工泪液)(mpa.s) |
| 1 | 211.57 | 573.50 |
| 2 | 187.25 | 551.70 |
| 3 | 160.55 | 336.02 |
| 4 | 174.81 | 245.43 |
| 5 | 335.96 | 1162.97 |
| 6 | 224.44 | 597.05 |
| 7 | 226.30 | 379.05 |
| 8 | 372.19 | 491.94 |
| 9 | 380.49 | 432.22 |
| 10 | 155.55 | 404.11 |
表7：样品11-14的粘度
| 样品 | 25℃粘度(mpa.s) | 34℃粘度(人工泪液)(mpa.s) |
| 11 | 476.79 | 503.65 |
| 12 | 429.63 | 455.38 |
| 13 | 652.32 | 695.46 |
| 14 | 629.51 | 655.97 |
表8：样品15-18的粘度
| 样品 | 25℃粘度(mpa.s) | 34℃粘度(人工泪液)(mpa.s) |
| 15 | 35.55 | 46.83 |
| 16 | 39.08 | 48.33 |
| 17 | 44.25 | 51.26 |
| 18 | 34.66 | 43.74 |
表9：样品19-22的粘度
| 样品 | 25℃粘度(mpa.s) | 34℃粘度(人工泪液)(mpa.s) |
| 19 | 88.89 | 130.39 |
| 20 | 96.36 | 108.37 |
| 21 | 96.92 | 130.58 |
| 22 | 114.55 | 135.31 |
根据表6-9所示的数据，我们制作了向不同胶凝基质样品加入人工泪液前后粘度变化对比分析的柱状图(图1～图4)。对比25℃以及添加人工泪液后34℃的粘度值，结果显示加入人工泪液后的粘度大大提高，且发现DGG的原位凝胶特性表达最佳，粘度变化最大。少量DGG可使配方粘度值增大，而黄原胶、卡拉胶和海藻酸钠也表现出一定的原位凝胶性质，加入人工泪液后，黏度值也有一定的提高，但与结冷胶相比，黏度变化不明显。因此，结冷胶是原位凝胶聚合物的首选。
实施例2:本实施例之水性原位凝胶眼用制剂
含有0.1％双氯芬酸钠、0.5％玻璃酸钠的眼用即型凝胶，具体处方如下：
双氯芬酸钠0.1wt％，玻璃酸钠0.5％wt％，脱乙酰基结冷胶0.4wt％，聚氧乙烯35蓖麻油5.0wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.5％，甘露醇4.0wt％，对羟基苯甲酸丁酯0.02wt％，加入氨丁三醇盐酸缓冲液适量，加注射用水至100g，制成100g规格的含0.1％双氯芬酸钠和0.5％玻璃酸钠的眼用即型凝胶。(表10)
在表10中，样品1是添加聚氧乙烯35蓖麻油和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯的组合作为增溶剂的制剂。样品2是将pH调节至强碱性溶液(pH 8.5)且不含增溶剂的制剂，样品3是将pH调节至6.5且不含增溶剂的制剂。制备上述3种配方的目的是在向配方中添加增溶剂后，看看能否同时解决强碱性溶液引起的眼睛刺激问题，并防止溶液中沉淀以确保其稳定性。
样品1制备
取处方量的水注入烧杯中，并用旋转搅拌器以均匀速度搅拌。在搅拌的条件下将规定量的脱乙酰结冷胶、玻璃酸钠、甘露醇和对羟基苯甲酸丁酯缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热将其通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。另精确称取处方量的双氯芬酸钠，加入处方量的聚氧乙烯35蓖麻油，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯溶解双氯芬酸钠。然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2。将pH值调节至6.5，测量样品的纳米粒径分布，然后装入滴眼剂瓶中，以获得样品1。
样品2制备
取处方量的水注入烧杯中，并用旋转搅拌器以均匀速度搅拌。在搅拌的条件下将规定量的脱乙酰结冷胶、玻璃酸钠、甘露醇和对羟基苯甲酸丁酯缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热将其通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。另精确称取处方量的双氯芬酸钠，加入少量注射用水溶解双氯芬酸钠。然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2。将pH值调节至8.5，然后装入滴眼剂瓶中，以获得样品2。
样品3制备
取处方量的水注入烧杯中，并用旋转搅拌器以均匀速度搅拌。在搅拌的条件下将规定量的脱乙酰结冷胶、玻璃酸钠、甘露醇和对羟基苯甲酸丁酯缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热将其通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。另精确称取处方量的双氯芬酸钠，加入少量注射用水溶解双氯芬酸钠。然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2。将pH值调节至8.5，然后装入滴眼剂瓶中，以获得样品3。
粒径分布检测
通过粒径分析仪测量以上制备的样品1的粒径，结果示于表11。
表11：样品1的粒径分布测量结果
| 样品 | 粒径大小(nm) |
| 1 | 17.70 |
根据表11结果，发现制剂形成胶束溶液，而且胶束粒径约为17nm，粒径较小，并具有非常高的角膜渗透性。
体外释放评估：体外释放试验检测用于检测样品1和市售产品的体外释放曲线
将4ml样品1和0.7ml人工泪液置于14KDa透析袋中。将透析袋放入100ml预热至34.5℃的人工泪液中，用水浴振荡器以100rpm的速度摇动样品，在特定时间点(0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h)取出10ml释放介质，并快速添加相同体积的释放介质(预热至34.5℃)。通过HPLC测定双氯芬酸钠含量，以药物累积释放百分率对时间作图得释放曲线。使用相同的方法来检测双氯芬酸钠的市售产品的体外释放曲线，比较两条释放曲线，释放度曲线如图5和表12所示。
表12：样品1和市售产品的体外释放试验
| 时间(h) | 样品1(释放度) | 市售品(释放度) |
| 0.5 | 15.81％ | 40.20％ |
| 1 | 23.69％ | 59.64％ |
| 2 | 33.49％ | 76.97％ |
| 4 | 46.07％ | 88.36％ |
| 8 | 55.77％ | 88.36％ |
| 12 | 67.36％ | 88.36％ |
| 24 | 82.52％ | 88.36％ |
从图5的结果可以看出，样品1的累积释放在24小时内达到80％以上，并显示出缓慢释放的过程，而市售品在4小时内迅速释放了80％以上。这表明，与市售产品相比，原位凝胶具有良好的缓释作用，可以在眼内缓慢释放药物，不仅可以减轻药物对眼睛的刺激，还可以持续发挥作用，增加生物利用度并改善患者对药物的依从性。
稳定性研究：制备样品1/2/3并分成多剂量滴眼剂瓶。
特征：性状，pH，渗透压，粘度，含量，粒径。
表13：样品1的稳定性试验结果
表14：样品2的稳定性试验结果
表15：样品3的稳定性试验结果
从表13/14/15的结果得出，样品1在0天一直是无色澄清透明的，样品2在0天是无色澄清透明的，但是在第10天有明显的浑浊现象产生。样品3溶液在0天即浑浊，并且有明显的相分离现象。
从表13/14/15得出，样品1中双氯芬酸钠的含量一直保持在约96.54％，并且没有降解。样品2中的双氯芬酸钠含量在第0天为94.18％，而在第10天的含量显着下降至80.98％。样品3在第0天的双氯芬酸钠含量为87.69％，在第10天迅速下降至67.55％。3个样品的含量变化如图6所示。
从表13/14/15的结果中，我们可以发现透明质酸钠作为另一种活性成分，在样品1/2/3中的含量约为98％，并且都相对稳定。
从表13/14/15中的结果可以看出，将增溶剂添加到处方中后，与不添加增溶剂相比，样品中的双氯芬酸钠更加稳定，并且制剂保持无色澄清透明。样品2的数据表明，即使在结冷胶溶液体系中调节pH至强碱性，也不能维持双氯芬酸钠的稳定性。这是因DGG会竞争双氯芬酸钠中的钠离子，从而使双氯芬酸钠失去钠离子，导致双氯芬酸析出，表现出药物溶液出现沉淀现象，溶液变得浑浊，进而导致抗炎药物在溶液中的浓度降低，药物在眼内的生物利用度降低。样品3的数据还表明，pH为6.5的溶液既不能在酸性条件下溶解双氯芬酸钠，也不能保证其在结冷胶溶液中的稳定性。从样品1的数据可以看出，添加增溶剂可以增加溶液的稳定性，使其保持无色澄清透明，还可以提高双氯芬酸钠的稳定性。最重要的是，样品1在弱酸性条件下也是稳定的，因此避免了必须使双氯芬酸钠处于强碱环境状态。
实施例3:不同pH组成的水性原位凝胶眼用制剂
含0.1％双氯芬酸钠和0.5％玻璃酸钠的不同pH原位凝胶溶液，具体处方如下：
双氯芬酸钠0.1wt％，玻璃酸钠0.5％wt％，脱乙酰结冷胶0.4wt％，聚氧乙烯35蓖麻油5.0wt％，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯0.5％，甘露醇4.0wt％，对羟基苯甲酸丁酯0.02wt％，加入适量的氨丁三醇盐酸缓冲液或盐酸，以及注射用水，制成100g含0.1％双氯芬酸钠和0.5％玻璃酸钠的眼用原位凝胶(表16)。
稳定性研究：制备样品1/2/3/4并分成多剂量滴眼剂瓶，储存在25℃的稳定室中。分别在0、3、6天，10天取样。
特征：性状、pH、双氯芬酸钠的含量。
表17：样品1/2/3/4的稳定性试验结果
从表17中的试验结果发现样品1/2/3/4分别置于pH 4/5/6/7溶液环境的10天后，它们的性状，pH和非甾体抗炎药的含量都相对稳定(图7)。这也证明了我们制备的胶束溶液可以确保样品在4-7的pH值下的稳定性，由此避免了强碱性溶液对眼睛的刺激性。
实施例4:本实施例之水性原位凝胶眼用制剂
含有0.5％吲哚美辛钠、1.4％聚乙烯醇的眼用即型凝胶，具体处方如下：
吲哚美辛钠0.5wt％，聚乙烯醇0.5％wt％，脱乙酰结冷胶0.3wt％，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯0.25wt％，聚氧乙烯35蓖麻油5.0％，甘油0.8wt％，苯扎溴铵0.01wt％，适量加入100μl磷酸盐缓冲液和注射用水，制成100g含0.5％吲哚美辛钠和0.5％聚乙烯醇的眼用凝胶(表18)。
根据表18，样品1中加入聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油作为增溶剂。样品2是将pH调节至强碱性条件(pH 8.5)的制剂，样品3是将pH调节至6.5的制剂。制备上述三种制剂的目的是观察添加增溶剂是否可以解决由强碱性溶液引起的眼睛刺激问题，并防止形成沉淀，以及改善溶液的稳定性。
样品1制备
取处方量注射用水至烧杯中，并用旋转搅拌器匀速搅拌。在搅拌下将处方量的脱乙酰结冷胶，聚乙烯醇，甘油和苯扎溴铵缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热灭菌后，通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。精确称量处方量的吲哚美辛钠，加入处方量的聚羟基羟十五硬脂酸酯和聚氧乙烯35蓖麻油溶解吲哚美辛钠，然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2，将pH值调节到6.5，然后装入滴眼剂瓶中以获取样品1。
样品2制备
取处方量注射用水至烧杯中，并用旋转搅拌器匀速搅拌。在搅拌下将处方量的脱乙酰结冷胶，聚乙烯醇，甘油和苯扎溴铵缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热灭菌后，通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。精确称量处方量的吲哚美辛钠，加入少量注射用水溶解吲哚美辛钠，然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2，将pH值调节到8.5，然后装入滴眼剂瓶中以获取样品2。
样品3制备
取处方量注射用水至烧杯中，并用旋转搅拌器匀速搅拌。在搅拌下将处方量的脱乙酰结冷胶，聚乙烯醇，甘油和苯扎溴铵缓慢加入上述注射用水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热灭菌后，通过0.45μm微孔滤膜过滤，得到溶液1。精确称量处方量的吲哚美辛钠，加入少量注射用水溶解吲哚美辛钠，然后将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2，将pH值调节到6.5，然后装入滴眼剂瓶中以获取样品3。
粒径分布检测
使用粒径分析仪测量以上制备的样品1的粒径，结果示于表19。
表19：样品1的粒径大小
| 样品 | 粒径(nm) |
| 样品1 | 17.08 |
根据表19结果，发现的确形成了胶束溶液，而且胶束粒径约为17nm，粒径较小，并具有非常高的角膜渗透性。
体外释放评估：体外释放试验用于检测样品1和市售产品的体外释放曲线。
将4ml样品1和0.7ml人工泪液置于14KDa透析袋中。将透析袋放入100ml预热至34.5℃的人工泪液中，用水浴振荡器以100rpm的速度摇动样品，在特定时间点(0.5h，1h，2h，4h，6h，8h，12h，24h)取出10ml释放介质，并快速添加相同体积的释放介质(预热至34.5℃)。通过HPLC检测双氯芬酸钠的含量，以药物累积释放百分率对时间作图得释放曲线。使用相同的方法来检测双氯芬酸钠滴眼液市售品的体外释放曲线。释放度曲线如图8和表20所示，比较两条释放曲线。
表20：样品1和市售产品的体外释放试验
| 时间(h) | 样品1(释放度) | 市售品(释放度) |
| 0.5 | 16.3％ | 45.32％ |
| 1 | 29.2％ | 62.33％ |
| 2 | 38.3％ | 79.48％ |
| 4 | 45.8％ | 90.04％ |
| 8 | 53.2％ | 90.04％ |
| 12 | 74.3％ | 90.04％ |
| 24 | 88.5％ | 90.04％ |
从图8的结果可以看出，样品1的累积释放度在24小时内达到80％以上，并显示出缓慢释放的过程，而市售品在4小时内迅速释放了80％以上。这表明，与市售产品相比，原位凝胶具有良好的缓释作用，可以在眼内缓慢释放药物，不仅可以减轻药物对眼睛的刺激，还可以持续发挥药物作用，增加生物利用度，提高患者对药物的依从性。
稳定性研究：制备样品1/2/3并分成多剂量滴眼剂瓶，储存在25℃的稳定室内。分别在0、3、6和10天取样。
特征：性状，pH，渗透压，粘度，含量，粒径。
表21：样品1的稳定性试验
表22：样品2的稳定性试验
表23：样品3的稳定性试验
从表21/22/23的试验结果中，我们可以发现样品1溶液一直是黄色澄清透明的。样品2溶液在第0天为黄色澄清透明，但在10天的储存过程中出现了浑浊的现象，同时析出了黄色的固体颗粒物。样品3溶液在第0天已经出现浑浊。
从表22/12/23中的试验结果中发现，样品1中的吲哚美辛钠的含量总是保持在约98％，含量非常稳定。样品2中的吲哚美辛钠在第0天含量为100.67％，在第10天含量显着下降至84.26％，而样品3在第0天的含量为79.47％，随后在10天后下降至77.05％。3个样品的含量变化比较如图9所示。
从表21/22/23中的试验结果中发现，作为另一种活性成分的聚乙烯醇在样品1/2/3中的含量约为98％，并且它们都是相对稳定的。
从表21/22/23的试验结果可以看出，在配方中添加增溶剂后，与不添加增溶剂相比，配方更加稳定，并保持黄色澄清透明。样品2的数据表明，即使调节pH值至碱性，在结冷胶溶液中吲哚美辛钠的含量稳定性也很差。这是因为DGG会竞争吲哚美辛钠中的钠离子，从而使吲哚美辛钠失去钠离子，导致吲哚美辛析出，表现出药物溶液出现沉淀现象，溶液变得浑浊，进而导致抗炎药物在溶液中的浓度降低，药物在眼内的生物利用度降低。样品3的数据还表明，pH 6.5体系既不能在酸性条件下溶解吲哚美辛钠，也不能保证其在结冷胶溶液中的稳定性。从样品1的数据中发现，加入增溶剂后，它不仅可以使溶液保持黄色澄清透明的性状外观，而且可以提高吲哚美辛钠的稳定性。最重要的是样品1是在弱酸性条件下制备的，它避免了吲哚美辛钠为了保持稳定性而溶于强碱溶液中时对眼睛的刺激。
实施例5:本实施例之水性原位凝胶眼用制剂
含有0.5％酮咯酸氨丁三醇和0.5％羧甲基纤维素钠的眼用即型凝胶，具体处方如下：
酮咯酸氨丁三醇0.5wt％，羧甲基纤维素钠0.5wt％，脱乙酰结冷胶0.35wt％，丙二醇1.0wt％，三氯叔丁醇0.5wt％，硼酸盐缓冲液适量，加注射用水至100g，制成100g规格的含有0.5％的酮咯酸氨丁三醇和0.5％的羧甲基纤维素钠的眼用即型凝胶(表24)。
样品的制备
取处方量注射用水至烧杯中，并用旋转搅拌器匀速搅拌。在搅拌下将处方量的脱乙酰结冷胶，羧甲基纤维素钠，丙二醇和硼酸盐缓冲液缓慢加入上述水中，然后在搅拌下于90℃水浴中放置1h。取出溶液，趁热灭菌后通过0.45μm微孔滤膜过滤，获得溶液1。精确称量处方量的酮咯酸氨丁三醇，加少量注射用水溶解后，将溶液通过0.45μm微孔膜，得到溶液2。搅拌下混合溶液1和溶液2，将pH调节至8.5并装入滴眼剂瓶中以获得实施例5的样品。
体外释放评价：体外释放试验用于检测实施例5的样品和市售品的体外释放曲线。
将4ml样品和0.7ml人工泪液放入14KDa透析袋中。将透析袋放入100ml预热至34.5℃的人工泪液中，通过水浴振荡器以100rpm的速度摇动样品，并在特定时间点(0.5、1、2、4、6、8、12，24小时)取出10ml释放介质，并迅速添加相同体积的释放介质(预热至34.5℃)。通过HPLC测定酮咯酸氨丁三醇含量，以药物累积释放百分率对时间作图得释放曲线。使用相同的方法检测酮咯酸氨丁三醇滴眼液市售品的体外释放曲线，比较两条释放曲线，释放度曲线如图10和表25所示。
表25：实施例5的样品和市售产品的体外释放试验
从图10及表25的结果可以看出，实施例5的样品的累积释放在24小时内达到了80％以上，并且显示出缓慢释放过程，而市售品在2小时内迅速释放超过80％。表明与市售产品相比，原位凝胶具有良好的缓释作用，可以在眼中缓慢释放药物。它不仅可以减少对眼睛的刺激性，而且可以持续发挥药效，从而增加了药物的生物利用度，并提高了患者的依从性。
稳定性研究：制备实施例5的样品并将其分成多剂量滴眼剂瓶，储存在25℃的稳定室中。在0、3、6和10天取样。
特征：性状，pH，渗透压，粘度，含量。
表26：实施例5的样品的稳定性试验结果
从表26中的试验结果得出，该制剂是无色澄清透明的溶液，并且在储存期间没有任何质量特性的改变。酮咯酸氨丁三醇和羧甲基纤维素钠的含量相对稳定，稳定性数据表明，实施例5可制备成稳定的原位凝胶眼用制剂。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (5)
1.一种水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，包含以下组分：非甾体类抗炎药、原位凝胶特性的多糖聚合物、人工泪液及水，在眼部生理条件下形成含有非甾体类抗炎药和人工泪液的原位凝胶，将药物溶液滴入眼中时瞬间粘度增加；
所述非甾体抗炎药包括阿司匹林，对乙酰氨基酚，吲哚美辛，萘普生，双氯芬酸，布洛芬，尼美舒利，罗非考昔，塞来考昔，普拉洛芬，酮咯酸氨丁三醇及其盐的组合物，或其中一种或多种的混合；其中所述非甾体类抗炎药按重量计占0.01-5％；
所述多糖聚合物由一种或多种离子敏感原位凝胶基质经溶胀而形成的，其中多糖为去乙酰结冷胶；
所述制剂中，所述人工泪液按重量计占0.01-5％；
其还包含增溶剂，所述增溶剂选自聚乙二醇20十六十八醚，聚氧乙烯15羟基硬脂酸酯，Soluplus，聚氧乙烯氢化蓖麻油，聚氧乙烯蓖麻油，维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种的混合；所述制剂中，所述增溶剂按重量计占0.01-5％；
所述制剂的pH值为中性。
2.根据权利要求1所述的水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，其中所述人工泪液由透明质酸钠，聚乙烯醇，聚乙二醇，丙二醇，羧甲基纤维素钠，卡波姆，羟丙甲纤维素，羟基糖苷，四氢唑啉盐酸盐，软骨素磺酸盐，或其中一种或多种混合制成。
3.根据权利要求1所述的水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，其还包括渗透压调节剂，所述渗透压调节剂选自甘露醇，葡萄糖，山梨糖醇，甘油，聚乙二醇，丙二醇中的一种或几种的混合；所述制剂中，所述渗透压调节剂按重量计占0.1-5.0％。
4.根据权利要求1所述的水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，其还可包含防腐剂，所述防腐剂选自苯扎氯铵，硫柳汞，氯丁醇，对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苯乙醇，山梨酸中的一种或几种的混合；所述制剂中，所述防腐剂按重量计占0.001-1.0％。
5.根据权利要求1所述的水性原位凝胶眼用制剂，其特征在于，其还包含pH调节剂，所述pH调节剂选自硼酸，硼酸钠，磷酸盐缓冲剂，氨丁三醇，氨丁三醇盐酸缓冲液，氢氧化钠，盐酸，柠檬酸，柠檬酸钠中的一种或几种的混合。
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