[go: up one dir, main page]

CN116350577B - 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法 - Google Patents

一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN116350577B
CN116350577B CN202310319250.0A CN202310319250A CN116350577B CN 116350577 B CN116350577 B CN 116350577B CN 202310319250 A CN202310319250 A CN 202310319250A CN 116350577 B CN116350577 B CN 116350577B
Authority
CN
China
Prior art keywords
naproxen
gel
choline
inflammatory
steroidal anti
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202310319250.0A
Other languages
English (en)
Other versions
CN116350577A (zh
Inventor
唐一梅
张博
贺茂芳
张育珍
韩禄
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Xian Medical University
Original Assignee
Xian Medical University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Xian Medical University filed Critical Xian Medical University
Priority to CN202310319250.0A priority Critical patent/CN116350577B/zh
Publication of CN116350577A publication Critical patent/CN116350577A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN116350577B publication Critical patent/CN116350577B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/54—Improvements relating to the production of bulk chemicals using solvents, e.g. supercritical solvents or ionic liquids

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明是关于一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，该方法包括以下步骤：制备非甾体抗炎药盐；利用非甾体抗炎药盐制备非甾体抗炎药胆碱；将卡波姆加入第一复合溶剂体系中，搅拌至卡波姆充分溶胀得空白凝胶基质；加入非甾体抗炎药胆碱、纯净水及溶剂，得到非甾体抗炎药胆碱溶液；将非甾体抗炎药胆碱溶液加入空白凝胶基质中得到非甾体抗炎药胆碱凝胶。本实施例中，通过本发明中的非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，将难溶于水的萘普生等非甾体抗炎药制备成水溶性良好的非甾体抗炎药离子液体，再将非甾体抗炎药离子液体制成凝胶，凝胶制备工艺简单、配方简单，且均一性好，外观透亮，舒适度好，透皮吸收效果好，可为其临床应用奠定基础。

Description

一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法
技术领域
本公开实施例涉及非甾体抗炎药凝胶技术领域，尤其涉及一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法。
背景技术
非甾体抗炎药如布洛芬、萘普生等是家庭必备的常用药，但是，其水溶性差，影响了其在体内的吸收，长期使用非甾体抗炎药还可能增加胃肠道事件的风险，如胃十二指肠溃疡、胃肠出血、穿孔等，因此，开发一种能降低全身毒副作用、提高治疗效果的非甾体抗炎药局部给药制剂，将具有重要的临床意义。
离子液体是由有机阳离子和无机或有机阴离子组成的一种低温熔盐，具有许多独特属性，其用于化妆品和生物制药之中，研究结果表明其具有良好的抗炎、抗菌、抗病毒、抗毒等效果，能够满足透皮贴剂制备的诸多要求，同时，离子液体能够使药物更加容易透过皮肤等脂溶性较大的器官和组织，使药物发挥着重要的作用。
Rogers和他的同事在2007年首次报道了活性药物离子液体(ActivePharmaceutical Ingredient Ionic Liquid，API-IL)雷尼替丁多库酯酸(ranitidinedocusate[Ran][Doc])，克服了多态问题，提高了雷尼替丁的吸收率。在此之后，近年来出现了越来越多关于API-ILs的报道，与原药相比，不管是双功能的还是单功能的API-ILs在水中表现出了更强的水溶解度，且API-ILs还表现出了更大的生物膜通透性。目前，API-ILs的设计合成和生物利用度等性能评价是具有挑战性的研究课题，备受业界的关注。近年来关于API-ILs，特别是萘普生离子液体研究主要有性质、生物膜吸收、胶囊剂等，包括萘普生胆碱离子液体，但是有关萘普生胆碱凝胶、利多卡因萘普生凝胶等非甾体抗炎药凝胶的制备及透皮研究未见报道。
因此，有必要改善上述相关技术方案中存在的一个或者多个问题。
需要注意的是，本部分旨在为权利要求书中陈述的本公开的技术方案提供背景或上下文。此处的描述不因为包括在本部分中就承认是现有技术。
发明内容
本公开实施例的目的在于提供一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，进而至少在一定程度上克服由于相关技术的限制和缺陷而导致的一个或者多个问题。
本公开实施例首先提供一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
制备非甾体抗炎药盐；
利用非甾体抗炎药盐制备非甾体抗炎药胆碱；
将卡波姆和非甾体抗炎药胆碱在第一复合溶剂体系中进行反应，得到非甾体抗炎药胆碱凝胶：
将卡波姆加入所述第一复合溶剂体系中，搅拌至卡波姆充分溶胀，得到空白凝胶基质。
加入非甾体抗炎药胆碱，再加入纯净水和第一溶剂，至反应溶液澄清透明得到非甾体抗炎药胆碱溶液；
将非甾体抗炎药胆碱溶液加入空白凝胶基质中，搅拌均匀得到非甾体抗炎药胆碱凝胶。
本公开的一实施例中，所述非甾体包括：萘普生、酮洛芬、布洛芬或吲哚美辛。
本公开的一实施例中，所述非甾体抗炎药盐包括：非甾体钠盐或非甾体离子液体。
本公开的一实施例中，利用非甾体抗炎药盐和氯化胆碱或非甾体抗炎药盐和胆碱类盐制备非甾体抗炎药胆碱。
本公开的一实施例中，所述第一复合溶剂体系包括：纯净水、丙三醇和乙醇；或所述第一复合溶剂体系包括：蒸馏水、丙三醇和乙醇。
本公开的一实施例中，所述第一溶剂为三乙醇胺。
本公开的一实施例中，所述第一复合溶剂体系的pH为6～7。
本公开的一实施例中，所述卡波姆和所述非甾体抗炎药胆碱反应的物质的量比为：3:40。
本公开实施例其次提供一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
制备利多卡因非甾体抗炎药；
将卡波姆和利多卡因非甾体抗炎药在第二复合溶剂体系中进行反应，得到利多卡因非甾体抗炎药凝胶：
将卡波姆加入所述第二复合溶剂体系中，搅拌至卡波姆充分溶胀，得到空白凝胶基质；
加入利多卡因非甾体抗炎药，再加入纯净水和第二溶剂，至反应溶液澄清透明得到利多卡因非甾体抗炎药溶液；
将利多卡因非甾体抗炎药溶液加入空白凝胶基质中，搅拌均匀得到利多卡因非甾体抗炎药凝胶。
本公开的一实施例中，所述第二复合溶剂体系包括：纯净水、丙三醇和乙醇；或所述第二复合溶剂体系包括：蒸馏水、纯净水、丙三醇和乙醇；所述第二溶剂为三乙醇胺。
本公开的实施例提供的技术方案可以包括以下有益效果：
本公开实施例中的非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，将难溶于水的萘普生等非甾体抗炎药制备成水溶性良好的萘普生胆碱离子液体，再将萘普生胆碱离子液体制备成萘普生胆碱凝胶，研究萘普生胆碱离子液体凝胶与萘普生凝胶的透皮吸收，为后期非甾体抗炎药离子液体凝胶的临床应用奠定基础。
萘普生与利多卡因萘普生离子液体适合做凝胶剂，不仅避免肠胃刺激，而且药效大大增强。无论从累计透过率还是皮肤滞留量，离子液体凝胶的透皮效果远远好于萘普生凝胶，且离子液体起到增溶的作用，毒性小，设计性强。因此，离子液体凝胶极具研究价值和临床意义。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本公开的实施例，并与说明书一起用于解释本公开的原理。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本公开的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1示出本公开示例性实施例中的不同质量萘普生凝胶的累积渗透量随时间变化的Q-t曲线图；
图2示出本公开示例性实施例中的不同质量的萘普生胆碱凝胶累积渗透量随时间变化的Q-t曲线图；
图3示出本公开示例性实施例中的3g萘普生凝胶和0.5g萘普生胆碱凝胶累积渗透量随时间变化的Q-t曲线图；
图4示出本公开示例性实施例中的萘普生凝胶不同载药量下的累计渗透量随时间的变化趋势图；
图5示出本公开示例性实施例中的不同载药量下利多卡因萘普生凝胶的累计渗透量随时间的变化趋势图；
图6示出本公开示例性实施例中的利多卡因萘普生对大鼠腹部皮肤病理学影响图；其中，A表示空白凝胶组，B表示萘普生凝胶组，C表示利多卡因萘普生凝胶组。
具体实施方式
现在将参考附图更全面地描述示例实施方式。然而，示例实施方式能够以多种形式实施，且不应被理解为限于在此阐述的范例；相反，提供这些实施方式使得本公开将更加全面和完整，并将示例实施方式的构思全面地传达给本领域的技术人员。所描述的特征、结构或特性可以以任何合适的方式结合在一个或更多实施方式中。
本实施例首先提供一种非甾体抗炎药凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S100，制备非甾体抗炎药盐；
S200，利用非甾体抗炎药盐制备非甾体抗炎药胆碱；
S300，将卡波姆和非甾体抗炎药胆碱在第一复合溶剂体系中进行反应，得到非甾体抗炎药胆碱凝胶：
S301，将卡波姆加入所述第一复合溶剂体系中，搅拌至卡波姆充分溶胀，得空白基质。
S302，加入非甾体抗炎药胆碱，再加入纯净水和第一溶剂，至反应溶液澄清透明得到非甾体抗炎药胆碱溶液；
S303，将非甾体抗炎药胆碱溶液加入凝胶基质中，搅拌均匀得到非甾体抗炎药胆碱凝胶。
其中，可选地，在一些实施例中，所述非甾体包括：萘普生、酮洛芬、布洛芬或吲哚美辛。所述非甾体抗炎药盐包括：非甾体钠盐或非甾体离子液体。所述非甾体抗炎药盐包括：非甾体钠盐或非甾体离子液体。利用非甾体抗炎药盐和氯化胆碱或非甾体抗炎药盐和胆碱类盐制备非甾体抗炎药胆碱。所述第一复合溶剂体系包括：纯净水、丙三醇和乙醇；或所述第一复合溶剂体系包括：蒸馏水、丙三醇和乙醇。所述第一溶剂为三乙醇胺，配方简单、制备方法简单。所述第一复合溶剂体系的pH为6～7。所述卡波姆和所述非甾体抗炎药胆碱反应的物质的量比为：3:40。
本实施例还提供一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
S10，制备利多卡因非甾体抗炎药；
S20，将卡波姆和利多卡因非甾体抗炎药在第二复合溶剂体系中进行反应，得到利多卡因非甾体抗炎药凝胶：
S21，将卡波姆加入所述第二复合溶剂体系中，搅拌至卡波姆充分溶胀；
S22，加入利多卡因非甾体抗炎药，再加入纯净水和第二溶剂，至反应溶液澄清透明得到利多卡因非甾体抗炎药溶液；
S23，将利多卡因非甾体抗炎药溶液加入空白凝胶基质中，搅拌均匀得到利多卡因非甾体抗炎药凝胶。
其中，可选地，在一些实施例中，所述第二复合溶剂体系包括：纯净水、丙三醇和乙醇；或所述第二复合溶剂体系包括：蒸馏水、纯净水、丙三醇和乙醇；所述第二溶剂为三乙醇胺。
下面对以上两种非甾体抗炎药离子液体凝胶的具体制备方法和测试过程进行详细说明。
1.非甾体抗炎药凝胶性能分析测试方法
1.1萘普生标准曲线的绘制
色谱柱：Agilent的Extend-C18柱(4.6×250mm，5μm)；流动相：甲醇-T0.3％的磷酸水溶液(体积比为74:26)；流速：0.8mL·mL-1；检测波长：230nm；进样量20μL；柱温：25℃。
精密称取萘普生标准品约5mg于10mL容量瓶中，用甲醇溶解并稀释至刻度，揺匀，作为萘普生对照品储备液(0.5mg·mL-1)。分别精密吸取对照品储备液12、60、120、240、600、1200、3600、4800μL，置于10mL容量瓶中，用甲醇定容，得浓度分别为0.6、3.0、6.0、12.0、30.0、60.0、180.0、240.0μg·mL-1的萘普生系列标准溶液，过0.45μm滤膜，在拟定色谱条件下，进样20μL以峰面积(A)为纵坐标，质量浓度(c，μg·L-1)为横坐标作图，得线性方程：A＝314.15c+62.297(R2＝09998)。结果表明：萘普生在0.6～240μg·L-1范围内线性关系良好。
1.2凝胶进行测试的试样溶液的制备与测试条件
1.2.1离体鼠皮的制备
约220gSD大鼠，用剃须刀剔除腹部毛发，涂抹上6％的Na2S去除掉深层毛发，且不损伤老鼠皮肤，迅速用清水冲洗背部皮肤，用棉签蘸取少量的甘油，涂布去除毛发的皮肤上，将背部皮肤整体剥离，用生理盐水反复冲洗，最后置于加入适量的0.9％的生理盐水的烧杯中，备用。
1.2.2供试品溶液的制备
方案一：将处理好的鼠皮固定在扩散池的供给池与接受池之间，真皮一侧与接受液接触，角质层面向供给池，倾斜将扩散池气泡排尽，平行做3组。供给池(扩散面积为3.14cm2，容积为7mL)供给面积上均匀涂上供试凝胶，并在接受池中加入PBS接受液。将接受池置于恒温集热式恒温磁力搅拌器上，温度为(37±1)℃，并以恒定的速度搅拌接受液。于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6h分别从接受池中取出接受液1mL，同时向接受池中补加等量的接受液。接受液过0.45μm滤膜，备用。
方案二：将处理好的鼠皮固定在扩散池的供给池与接受池之间，真皮一侧与接受液接触，角质层面向供给池，倾斜将扩散池气泡排尽，平行做3组。供给池(扩散面积为3.14cm2，容积为7mL)供给面积上均匀涂上供试凝胶，并在接受池中加入PBS接受液。将接受池置于恒温集热式恒温磁力搅拌器上，温度为(37±1)℃，并以恒定的速度搅拌接受液。于0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、5、6h分别从接受池中取出接受液0.3mL，同时向接受池中补加等量的接受液。接受液过0.45μm滤膜，备用。
1.2.3皮肤滞留量QS测定
体外经皮渗透试验进行6h后，取下扩散池上的大鼠皮肤，用棉签蘸取50％的无水乙醇溶液，擦净表面及背面残留的凝胶，冷藏12h，再将皮肤用剪刀剪碎，用色谱级的甲醇10mL浸泡12h，超声提取30min后，用移液枪转移至离心管之中，12500r·min-1离心15min，定容至25mL的容量瓶混匀，备用。
1.2.4凝胶渗透作用机制
将大鼠处死，剪其腹部皮肤，依据1.2.1项处理，浸泡于生理盐水中备用，在处理好的鼠皮供给面积上均匀涂覆供试凝胶，方法操作如1.2.2方案二，5h后用棉签擦去皮肤表面残留。生理盐水清洗后，浸入聚甲醛固定液24h，乙醇脱水(70％24h，80％24h，95％2h，无水乙醇1.5h)后，氯仿浸泡24h，浸蜡Ⅰ(50～55℃)1h，浸蜡Ⅱ(58～62℃)1h，石蜡包埋(65～70℃)，切片后，HE染色，倒置显微镜观察。
2本实施方式以萘普生胆碱凝胶为例描述非甾体抗炎药胆碱凝胶的制备方法，具体制备过程如下所述。
2.1萘普生胆碱的合成
将氢氧化钠和萘普生与乙醇(25mL)的混合物放在烧杯中，搅拌，使氢氧化钠完全溶解；逐滴加入分散萘普生中，搅拌，至固体生成，抽滤，收集滤饼，即萘普生钠粗品；用少量的乙酸乙酯纯化萘普生钠盐；真空干燥箱中，干燥萘普生钠盐至恒重，得纯净萘普生钠盐。在真空45℃干燥至恒重，得白色固体粉末萘普生钠。萘普生钠与等物质的量的氯化胆碱分别溶于乙醇中，混合溶液在37℃，氮气保护条件下搅拌12h后自然冷却至室温过滤，用砂芯漏斗过滤，收集滤液。减压蒸馏除去溶剂后，在45℃减压干燥至恒重，得到淡黄色油状物质：萘普生胆碱。
2.2萘普生凝胶的制备
2.2.1处方一
0.2012g卡波姆-940，1.8107g萘普生，30.00mL蒸馏水，3.20mL丙三醇，7.0mL无水乙醇，2.1mL三乙醇胺。
制备工艺：取蒸馏水、甘油、乙醇，置于烧杯之中，放在磁力搅拌器上，搅拌4～5min，至体系混合均一透明。称取卡波姆-940，缓慢地加入上述体系中，在搅拌的作用下，至卡波姆充分溶胀12h。称取萘普生，置于烧杯之中，加入蒸馏水和少量的三乙醇胺，使其溶解透明。缓慢的加入凝胶的基质中，当出现药物析出，补加少量的三乙醇胺，使凝胶澄清透亮。
2.2.2处方二
0.2012g卡波姆-940，1.8109g萘普生，20.00mL蒸馏水，10.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.0mL无水乙醇，2.1mL三乙醇胺。制备工艺同2.2.1。
2.2.3处方三
0.2012g卡波姆-940，1.8031g萘普生，20.00mL蒸馏水，10.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.00mL无水乙醇，2.10mL三乙醇胺，吐温3.5mL。制备工艺同2.2.1。
2.2.4处方四
0.3221g卡波姆-940，1.8031g萘普生，20.00mL蒸馏水，10.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.00mL无水乙醇，2.10mL三乙醇胺，1mL吐温，0.25mL氮酮。制备工艺同2.2.1。
以上处方一到处方四的组成见表1所示。
表1萘普生凝胶不同处方成分组成
从表1可以看出，处方一和处方二的不同是所用溶剂不同，处方三在处方二的基础上加入了吐温，处方四在处方三的基础上加入了氮酮。
2.3萘普生胆碱凝胶的制备
2.3.1处方一
0.2042g卡波姆-940，2.7293g萘普生胆碱，30.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.00mL无水乙醇，0.60mL三乙醇胺。
制备工艺：取纯净水(pH约等于7)、甘油、乙醇，置于烧杯之中，在磁力搅拌器上搅拌4～5min，至体系混合均一透明。称取卡波姆-940，然后将其缓慢地加入上述体系之中，在搅拌作用下，卡波姆充分溶胀12h。称取萘普生胆碱，置于烧杯中，加入纯净水(pH接近于7)和三乙醇胺，至体系澄清透明。将澄清的萘普生胆碱液体，缓慢地加入凝胶的基质中，若出现药物析出，补加三乙醇胺，搅拌12h，体系有分散不充分的白色微小颗粒，凝胶不合格。
2.3.2处方二
0.2042g卡波姆-940，2.7032g萘普生胆碱，20.00mL蒸馏水，10.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.00mL无水乙醇，0.60mL三乙醇胺。
制备工艺：取蒸馏水(pH约等于6)、甘油、乙醇，置于烧杯之中，在磁力搅拌器上搅拌4～5min，至体系混合均一透明。称取卡波姆-940，缓慢加入上述体系中，在搅拌的作用下，卡波姆充分溶胀12h。称取萘普生胆碱，置于烧杯之中，加入纯净水(pH约等于7)和少量的三乙醇胺，至体系澄清透明。将萘普生胆碱溶液，缓慢地加入凝胶基质中，若出现药物析出，补加三乙醇胺，使凝胶澄清透亮。
以上两个的成分组成见表2。
表2萘普生胆碱凝胶不同处方成分组成
从表2可以看出，处方一和处方二不同点为处方一用的是纯净水体系，处方二用的是蒸馏水体系。
2.4萘普生凝胶的制备分析
凝胶的制备，主要存在基质的均匀分散问题，为此我们首先考虑到卡波姆-940基质溶胀问题，主要是因为卡波姆基质的溶胀主要和pH有关，因此采用混合式水体系，使基质较好的溶胀。结果见表3。
表3萘普生凝胶不同处方评价
从表3可以看出：
处方一：因蒸馏水和萘普生药物的pH影响，使凝胶体系总体酸性相对偏大，从而导致制备的凝胶pH值小于7，凝胶不合格，配方不采用。
处方二：采用混合水体系，凝胶体系的pH值接近7，黏度适宜，外观澄清透亮，粘度适宜，舒适性较好，无味，凝胶合格，配方采用。
处方三：采用混合水体系，充分考虑到萘普生的难溶性，利用吐温去增溶萘普生，凝胶体系的pH值接近7，澄清透亮，颜色淡黄，有刺激气味，粘度适宜，舒适性欠佳。
处方四：凝胶体系的pH值接近7，黏度适宜，澄清透亮，颜色深黄，有气味，稳定性欠佳(放置后颜色偏橙红)，舒适性较差。
综上，透皮用萘普生凝胶选择处方二。
2.5萘普生胆碱凝胶的制备分析
萘普生胆碱凝胶制备方案，三乙醇胺的体积相较萘普生凝胶的用量较少，黏度较小，舒适度较好。实验发现，凝胶的黏度与三乙醇胺的加入的体积有着明显的关系。萘普生胆碱凝胶，黏度较低，对于皮肤的刺激感较低，结果见表4。
表4萘普生胆碱凝胶不同处方评价
从表4可以看出：
处方一：纯净水的pH较大，凝胶基质粘稠，制备的萘普生胆碱凝胶，分布不均匀，因此舍弃萘普生胆碱凝胶处方一。
处方二：采用纯净水和蒸馏水体系，凝胶能够较好溶胀，粘度适宜，萘普生胆碱凝胶透亮，舒适度好，分布均匀。
因此，透皮吸收采用萘普生胆碱凝胶处方二。
结合表1-表4可以看出，萘普生胆碱凝胶的优势在于：萘普生胆碱凝胶的载药量大于萘普生凝胶的载药量；萘普生胆碱凝胶配方体系简单；萘普生胆碱凝胶更加透亮，舒适度更好。
2.6凝胶的透皮分析
分别在不同载药量下观察原药萘普生凝胶、萘普生胆碱凝胶透皮能力，用累积渗透量Q表示，Q的计算公式如下公式(1)。
式中：
透皮速率—Js；第n个取样点浓度—cn；第i个取样点浓度—ci；扩散池面积—A；接受池容积—7mL；每次取样量—0.3mL。
以Q对时间t作线性图所得直线的斜率即为稳态渗透速率常数Js(μg·cm-2·h-1)。见表5-表7，图1-图3。
从图1、表5以看出，处方二萘普生凝胶的累计渗透量Q，随着时间的增加，总量在持续增加，由此可以得出萘普生凝胶持续的透过皮肤。通过对比不同质量的凝胶的Q-t方程，可以得出质量越大，Q-t方程的斜率越大，透皮速率越快，Js值越大，随着时间变化，累计渗透率Q的增长就越快，萘普生药物的透过量越大，透过效果越好。萘普生凝胶质量，从1g变化成2g透皮速率变化急剧上升，由此可见在一定的质量范围内，质量较大，透皮的优势越大。图中的线性较差，主要可能是因为，前期透过药物浓度较小，取样量较大造成的。随着浓度的增加明显可以观察到图中的线性越来越好。
表5处方二不同质量萘普生凝胶的透皮能力
从图2、表6可以看出，萘普生胆碱凝胶随着时间推移，累计渗透量Q持续增加，从而表明随着时间的推移，萘普生胆碱凝胶持续透过皮肤。萘普生胆碱Q-t的图表明，萘普生胆碱离凝胶的透皮速率，随着凝胶质量增大，急剧增加。推测出高质量的萘普生胆碱凝胶，有着较好的透皮效果。萘普生胆碱凝胶的质量增加，超过一定质量，会出现透皮速率急剧变化。推测导致这样原因，可能是由于萘普生胆碱在一定量下会对皮肤组织产生特殊的作用，从而导致透皮速率急剧增加。图中的线性较差，主要可能是因为前期透过药物浓度较小、取样量较大造成的。随着浓度的增加明显可以观察到图中的线性越来越好。
表6不同质量萘普生胆碱凝胶(处方二)的透皮能力
从图3、表7可以看出，前4h 0.5g萘普生胆碱凝胶累计渗透量小于3g萘普生凝胶，后4h萘普生胆碱凝胶的累计渗透量大于3g萘普生凝胶。从而可以得出，萘普生胆碱凝胶的透过速率大于萘普生凝胶。高质量的凝胶有着较好透皮效果。3g萘普生凝胶属于高质量凝胶，但是它所展现出来的透皮速率却小于0.5g低质量的萘普生胆碱凝胶。从而推测出萘普生胆碱凝胶相对于萘普生凝胶，有着较好的透皮效果。
表7不同质量萘普生凝胶(处方二)和萘普生胆碱凝胶(处方二)的透皮能力
2.7皮肤滞留量QS分析
0.5g萘普生胆碱凝胶萘普生的皮肤滞留量为71.32μg·mL-1，3.0g萘普生凝胶萘普生的皮肤滞留量为64.11μg·mL-1，相差不多。可见在凝胶中萘普生含量对等的条件下，萘普生胆碱凝胶的皮肤滞留量优于萘普生凝胶。
3本实施方式以利多卡因萘普生凝胶为例描述非甾体抗炎药凝胶的制备方法，具体制备过程如下所述。
3.1利多卡因萘普生的合成
称取3.4952g氢氧化钠，加入20mL无水乙醇，溶解，称取20.1205g萘普生于烧杯中，缓慢加入氢氧化钠乙醇溶液，搅拌直至没有固体析出，过滤得滤饼，用乙酸乙酯洗涤滤饼，真空干燥至恒重，得白色萘普生钠。
称取8.2401g萘普生钠盐于圆底烧瓶中，用40mL无水乙醇溶解，称取9.4356g盐酸利多卡因于圆底烧瓶中(萘普生钠盐和盐酸利多卡因的质量无限接近于1:1)，用80mL无水乙醇溶解，将二者混合，35℃水浴加热搅拌12h，用砂芯漏斗过滤，取滤液37℃减压旋蒸，真空干燥48h，即得利多卡因萘普生。
3.2萘普生凝胶的制备
3.2.1处方一
0.2g卡波姆-940，1.8107g萘普生，30mL蒸馏水，3.2mL丙三醇，7mL无水乙醇，2.1mL三乙醇胺。制备工艺同2.2.1。
3.2.2处方二
1.8107g萘普生，0.2g卡波姆-940，7mL无水乙醇，20mL蒸馏水，10mL纯净水，3.2mL丙三醇，2.1mL三乙醇胺。制备工艺同2.2.1。
3.2.3处方三
0.2g卡波姆-940，1.8031g萘普生，20mL蒸馏水，10mL纯净水，3.2mL丙三醇，7mL无水乙醇，2.1mL三乙醇胺，3.5mL吐温-80。
制备工艺同2.2.1。
3.2.4处方四：
0.3221g卡波姆-940，1.8031g萘普生，20mL蒸馏水，10mL纯净水，3.2mL丙三醇，7mL无水乙醇，2.1mL三乙醇胺，1mL吐温-80，0.25mL氮酮。制备工艺同2.2.1。
以上四个处方的成分组成见表8所示(处方分析同2.4)。
表8萘普生凝胶不同处方成分组成
3.3利多卡因萘普生凝胶的制备
3.3.1处方一：纯净水体系
0.2g卡波姆-940，3.6572g利多卡因萘普生，30mL纯净水，3.2mL丙三醇，7mL无水乙醇，0.6mL三乙醇胺。
制备工艺：分别量取纯净水、丙三醇和无水乙醇混匀，搅拌约5min，至体系混合均一透明。称取卡波姆-940，缓慢加入至上述体系中，搅拌使卡波姆充分溶胀12h。称取利多卡因萘普生，加入纯净水(pH≈7)和三乙醇胺，溶解至体系澄清透明，再缓慢加入到凝胶基质中，待出现药物析出，补充三乙醇胺，搅拌12h。
3.3.2处方二：蒸馏水+纯净水体系
0.2042g卡波姆-940，3.6198g利多卡因萘普生，20mL蒸馏水，10mL纯净水，3.2mL丙三醇，7mL无水乙醇，0.6mL三乙醇胺。
以上两个处方的成分组成见表9所示。
表9利多卡因萘普生凝胶不同处方成分组成
3.4利多卡因萘普生凝胶制备分析
离子液体凝胶的制备方案中，三乙醇胺的体积相较萘普生凝胶的用量较少，黏度较小，舒适度较好。实验发现，凝胶的黏度与三乙醇胺的加入的体积有着明显的关系。利多卡因萘普生离子凝胶，黏度较低，对于皮肤的刺激感较低。不同处方下凝胶的指标合格情况见表10。
表10利多卡因萘普生凝胶不同处方评价
从表9和表10可以看出：
(1)处方一：加入大量三乙醇胺，搅拌12h未见澄清，且纯净水的pH较大，凝胶基质粘稠，使制得的凝胶不均匀。凝胶不合格，处方不采用。
(2)处方二：用纯净水(pH≈7)溶解离子液体，控制了凝胶体系的pH值和三乙醇胺的量，使得所制得的离子液体凝胶清澈透亮，粘稠度合适，pH接近于7，分布均匀。凝胶合格，处方采用。
3.5透皮吸收研究
分别在不同载药量下观察原药萘普生凝胶、利多卡因萘普生离子液体凝胶透皮能力。
参考相关文献，累计透过量的计算同2.6，结果见表11：
表11萘普生凝胶不同载药量时透皮能力
表12利多卡因萘普生不同载药量时的透皮能力
图4示出本公开示例性实施例中的萘普生凝胶不同载药量下的累计渗透量随时间的变化趋势图，图5示出本公开示例性实施例中的不同载药量下利多卡因萘普生凝胶的累计渗透量随时间的变化趋势图。从图4与图5可以看出，萘普生凝胶和利多卡因萘普生凝胶累计渗透量呈上升趋势；从表10-表12可发现，相同载药量下，利多卡因萘普生凝胶的透皮扩散速率较萘普生凝胶的扩散速率大很多。不同载药量下，萘普生凝胶的速率变化趋势小于利多卡因萘普生凝胶。利多卡因萘普生凝胶载药量小于萘普生凝胶的条件下，透皮扩散率依然高于萘普生凝胶。
3.6皮肤滞留量QS分析
萘普生凝胶(3.0g)萘普生的皮肤滞留量为71.32μg·mL-1，利多卡因萘普生凝胶(1.0g)萘普生的皮肤滞留量为104.83μg·mL-1。结果表明，利多卡因萘普生凝胶的局部皮肤滞留效果更好，利多卡因萘普生比较适合作为凝胶剂。
4.透皮机制分析
死亡的扁平角质细胞，组成了皮肤角质层，是药物透皮吸收的主要屏障。通过观察不同凝胶对皮肤细胞组织的影响，从而推测出透皮吸收的结果。不同凝胶对皮肤组织细胞的影响，见图6。由图6可知，利多卡因萘普生凝胶与空白凝胶比较可知，利多卡因萘普生凝胶可以能够瓦解角质细胞有规则的紧密排列，从而改变皮肤结构，促使渗透达到一个最佳状态。由图6B、图6C可知，利多卡因萘普生凝胶对于角质层细胞的瓦解作用更强，能够更好促进药物分配进入角质层，增加皮肤血流、促进药物从皮肤表皮和真皮层到毛细血管的扩散来发挥渗透作用，使得利多卡因萘普生凝胶的透皮效果优于萘普生凝胶，这与3.5、3.6的实验结果一致。
5.结论
本申请的技术方案将难溶于水的萘普生等非甾体抗炎药制备成水溶性良好的非甾体抗炎药离子液体，再将非甾体抗炎药离子液体制成凝胶。经过测试结果表明，萘普生类离子液体适合做凝胶剂，不仅能够避免肠胃刺激，而且药效大大增强，同时，由于离子液体的特殊属性，萘普生类离子液体凝胶的配方、制备工艺、累计透过率及皮肤滞留量，均优于萘普生凝胶。兼于离子液体结构性质的“可设计性”，凝胶制备工艺简单、配方简单，且均一性好，外观透亮，舒适度好，透皮吸收效果好。因此，药物离子液体凝胶极具研究价值和临床应用前景。
需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本公开实施例的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本公开的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例进行接合和组合。
本领域技术人员在考虑说明书及实践这里公开的发明后，将容易想到本公开的其它实施方案。本申请旨在涵盖本公开的任何变型、用途或者适应性变化，这些变型、用途或者适应性变化遵循本公开的一般性原理并包括本公开未公开的本技术领域中的公知常识或惯用技术手段。说明书和实施例仅被视为示例性的，本公开的真正范围和精神由所附的权利要求指出。

Claims (1)

1.一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法，其特征在于，所述制备方法为：
萘普生胆碱的合成方法为：
将氢氧化钠和乙醇25mL的混合物放在烧杯中，搅拌，使氢氧化钠完全溶解；逐滴加入分散的萘普生中，搅拌，至固体生成，抽滤，收集滤饼，即萘普生钠粗品；用少量的乙酸乙酯纯化萘普生钠盐；在45℃真空干燥箱中干燥至恒重，得纯净白色固体粉末萘普生钠；萘普生钠与等物质的量的氯化胆碱分别溶于乙醇中，混合溶液在37℃，氮气保护条件下搅拌12h后自然冷却至室温，用砂芯漏斗过滤，收集滤液；减压蒸馏除去溶剂后，在45℃减压干燥至恒重，得到淡黄色油状物质萘普生胆碱；
萘普生胆碱凝胶的处方为：0.2042g卡波姆-940，2.7032g萘普生胆碱，20.00mL蒸馏水，10.00mL纯净水，3.20mL丙三醇，7.00mL无水乙醇，0.60mL三乙醇胺；
萘普生胆碱凝胶的制备方法为：取pH=6的蒸馏水、丙三醇、无水乙醇，置于烧杯之中，在磁力搅拌器上搅拌4～5min，至体系混合均一透明；
称取卡波姆-940，缓慢加入上述体系中，在搅拌的作用下，卡波姆-940充分溶胀12h；
称取萘普生胆碱，置于烧杯之中，加入pH=7纯净水和少量的三乙醇胺，至体系澄清透明，得到萘普生胆碱溶液；
将萘普生胆碱溶液缓慢地加入凝胶基质中，若出现药物析出，补加三乙醇胺，使凝胶澄清透亮。
CN202310319250.0A 2023-03-29 2023-03-29 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法 Active CN116350577B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310319250.0A CN116350577B (zh) 2023-03-29 2023-03-29 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310319250.0A CN116350577B (zh) 2023-03-29 2023-03-29 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN116350577A CN116350577A (zh) 2023-06-30
CN116350577B true CN116350577B (zh) 2024-09-20

Family

ID=86919272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202310319250.0A Active CN116350577B (zh) 2023-03-29 2023-03-29 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN116350577B (zh)

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2128123A4 (en) * 2007-01-29 2011-04-20 Medrx Co Ltd NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY SALT AND ORGANIC AMINO COMPOUND AND USE THEREOF
CN101455654B (zh) * 2007-12-13 2013-03-06 天津医科大学 精氨酸布洛芬凝胶剂及其制备方法
EP3097907B1 (en) * 2015-05-28 2018-08-15 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. A gel formulation comprising analgesic and anesthesic agents
CN105287361B (zh) * 2015-11-13 2019-09-03 北京泰德制药股份有限公司 含有非甾体抗炎药微乳的皮肤外用制剂
CN112190542B (zh) * 2020-10-22 2022-01-28 艾威药业(珠海)有限公司 一种用于治疗干眼症的水性原位凝胶眼用制剂

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Anti-inflammatory choline based ionic liquids: Insights into their lipophilicity，solubility and toxicity parameters;Ana M.O. Azevedo et al.;Journal of Molecular Liquids;20170430;第232卷;摘要，第21页右栏第4段，第23页右栏第4段 *
Design of Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drug-Based Ionic Liquidswith Improved Water Solubility and Drug Delivery;Guillaume Chantereau et al.;ACS Sustainable Chemistry ＆ Engineering;20190717;第7卷;14132-14133页CONCLUSIONS *
载药量萘普生凝胶透皮给药制剂的研制;徐珍 等;中国医院药学杂志;20091015;第29卷(第19期);第1637页2.1凝胶剂的制备 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN116350577A (zh) 2023-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Yuan et al. GelMA/PEGDA microneedles patch loaded with HUVECs-derived exosomes and Tazarotene promote diabetic wound healing
US20120231063A1 (en) Dressing comprising active components of centella asiatica and use of the same
CN102614107A (zh) 一种皮肤外用微乳温敏凝胶剂及其制法
Wang et al. Antibacterial, anti-inflammatory, rapid hemostasis, and accelerated repair by multifunctional metal–organic frameworks fibrous scaffolds for diabetic wounds
Limón et al. Nanostructured supramolecular hydrogels: Towards the topical treatment of Psoriasis and other skin diseases
Cheng et al. A microenvironment-modulating dressing with proliferative degradants for the healing of diabetic wounds
Musazzi et al. Gellan nanohydrogels: novel nanodelivery systems for cutaneous administration of piroxicam
CN103893122A (zh) 一种羟基积雪草苷脂质体及其制备方法与应用
CN111194216A (zh) 用于伤口治疗的组合物和方法
Song et al. Carbopol 940 hydrogel containing curcumin-loaded micelles for skin delivery and application in inflammation treatment and wound healing
CN115887744B (zh) 一种载药脂质体水凝胶及其制备和应用
CN116350577B (zh) 一种非甾体抗炎药离子液体凝胶的制备方法
CN108078912A (zh) 一种可长期保存的外泌体修复凝胶及其制备方法
Roberts et al. Permeability of solutes through biological membranes measured by a desorption technique
Tarasenko et al. Technological and Biopfarmaceutical Aspects of Developing the Basics of Soft Medicinal Local Action
Mo et al. Physicochemical properties, in vitro release and skin permeation studies of a topical formulation of standardized pomegranate rind extract.
Yu et al. Study on an Injectable Chitosan–Lignin/Poloxamer Hydrogel Loaded with Platelet-Rich Plasma for Intrauterine Adhesion Treatment
CN108451952B (zh) 一种治疗皮肤免疫性疾病的组合物及其制备方法
CN117257852A (zh) 一种积雪草总苷脂质体凝胶剂及其制备方法和抗皮肤癌应用
Ali et al. Matrix type transdermal therapeutic systems of glibenclamide: Formulation, ex vivo and in vivo characterization
CN101912357B (zh) 一种凝胶软膏制剂及其制备方法
Wang et al. Preparation and anti-inflammatory effect of mercury sulphide nanoparticle-loaded hydrogels
CN110812249B (zh) 一种光甘草定立方液晶纳米粒及其抗皮肤光损伤的应用
AU2011201896A1 (en) Topical cromolyn formulations
CN114306243B (zh) 一种靶向梭型柔性脂质体水凝胶及其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant