[go: up one dir, main page]

CN1117970A - 5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用 - Google Patents

5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN1117970A
CN1117970A CN95105472A CN95105472A CN1117970A CN 1117970 A CN1117970 A CN 1117970A CN 95105472 A CN95105472 A CN 95105472A CN 95105472 A CN95105472 A CN 95105472A CN 1117970 A CN1117970 A CN 1117970A
Authority
CN
China
Prior art keywords
dihydro
formula
compound
thianthrene
pyrroles
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN95105472A
Other languages
English (en)
Inventor
M·贝多亚祖里塔
J·A·迪阿兹马丁
G·德尔索莫伦诺
U·马丁埃斯库德罗佩雷兹
M·D·希米内巴古恩诺
M·罗曼内费拉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Synthelabo SA
Original Assignee
SYNTHETIC LABORATORY CORP
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SYNTHETIC LABORATORY CORP filed Critical SYNTHETIC LABORATORY CORP
Publication of CN1117970A publication Critical patent/CN1117970A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

通式(I)的5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物及其药学上可接受的酸的加成盐和它们在治疗学中的应用，式中R1代表氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一个或两个烷基任意取代的环丙基，或者代表COR基，其中R是C1-4烷基、苯基或哌啶基，或者代表被一个或多个卤素原子和/或直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基或CO2R′(其中R′是直链或支链的C1-4烷基)取代的苯甲基，或者代表萘甲基。

Description

5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍 生物，它们的制备及其在治疗学中的应用
本发明的目的在于5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用。
本发明的化合物符合下述通式(I)
Figure A9510547200041
式中：R1代表氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一个或两个烷基任意取代的环丙基；或者代表COR基，其中R是C1-4烷基、苯基或哌啶基；或者代表被一个或多个卤素原子和/或直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基、或CO2R′(其中R′是直链或支链的C1-4烷基)取代的苯甲基；或者代表萘甲基。
本发明的化合物与药学上可接受的酸生成盐，它构成本发明的一部分。
式(I)化合物可按照下述反应路线1表示的方法进行制备，
                     反应路线1
Figure A9510547200051
所述方法包括：用三氟乙酸在约0℃的温度下处理式(III)化合物：式中R1如式(I)中所定义，然后在如二甲基甲酰胺的溶剂中，在N，N-二异丙基乙基胺存在下，使得到的式(II)化合物与2-氯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑进行反应，
Figure A9510547200061
式(III)化合物本身由式(IV)的5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯进行制备，
Figure A9510547200062
其具体方法取决于取代基R1的性质，这些方法如下述反应路线2和3所示。
                       反应路线2
Figure A9510547200063
反应路线3
Figure A9510547200071
反应路线2所示的方法涉及制备式(III)化合物，式中R1是C1-4烷氧基(化合物VI)，吡啶基或3，4-二甲氧基苯基(化合物VII)。
按照这些方法，式(IV)化合物是在诸如四氢呋喃之类的溶剂中，于温度约-70℃下用诸如式R3Li化合物之类的强碱处理的，其R3代表烷基，尤其是正丁基；然后用硼酸三烷基酯或三芳基酯，如硼酸三甲酯，在室温下处理，最后用盐酸于约-40℃温度下处理，以便得到1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯(式(V))。式(V)化合物或者用过氧化氢于约45℃的温度下处理，然后用式(R5O)2SO2的硫酸二烷基酯于室温下处理，其R5代表直链或支链的C1-4烷基，以便得到式(VI)化合物，其中R5如前面所定义；或者用式ArX卤化物(其中Ar代表吡啶基或3，4-二甲氧基苯基，X代表卤素原子)在钯(O)和诸如氢氧化丁基三甲基铵之类的碱存在下，在诸如甲醇之类的溶剂中于回流温度下处理，以便得到式(VII)化合物，其中Ar如前面所定义。
反应路线3表示的方法涉及制备式(III)化合物，式中R1是氰基(化合物IX)、C1-4烷硫基(化合物X)、C1-4烷基磺酰基(化合物XI)、RCO基(其中R是C1-4烷基或苯基)(化合物XIII)或取代或未取代的环丙基(化合物XV)。
按照这些方法，用例如式R3Li(其中R3代表烷基，尤其是正丁基)化合物之类的强碱，在诸如四氢呋喃之类的溶剂中，于约-70℃温度下处理式(IV)；然后，让所得到的化合物——或者与二甲基甲酰胺于室温下进行反应以便得到式(VIII)化合物，此化合物用羟基胺，然后用羰基二咪唑于室温下处理得到式(IX)化合物，——或者与式R5S2化合物(其中R5代表C1-4烷基)于室温下进行反应以便得到式(X)化合物，然后例如用过一硫酸钾于室温下氧化式(X)化合物以便得到式(XI)化合物，——或者与式R7(R8)C＝O化合物(其中R7代表氢原子、烷基或芳基，R8代表氢原子或烷基)在诸如四氢呋喃之类的溶剂中于室温下进行反应以便得到式(XII)化合物(其中R7和R8如前面所定义)；当式(XII)化合物中R8是氢原子时，在乙酸存在下于室温用重铬酸吡啶鎓处理该化合物以便得到式(XIII)化合物，而当式(XII)化合物中R8是烷基的情况下，在氯化钙存在下用乙酸处理该化合物以便得到式(XIV)化合物，其中R7如前面所定义，R9代表氢原子或烷基，式(XIV)化合物再用二碘甲烷处理以便得到式(XV)化合物，其中R7和R9如前面所定义。
按照与欧洲专利申请No.93 402785.5描述的制备含未取代苯甲基的式(III)化合物的类似方法来制备其中R1代表取代的苯甲基的式(III)化合物。这种方法包括：在诸如四氢呋喃之类的溶剂中于约-70℃温度下用式R3Li化合物处理式(IV)化合物，其中R3如前面所定义，然后用适当取代的苯甲基卤处理。
式(III)化合物(其中R1代表萘甲基)可用类似方法制备，但用萘甲基卤替代苯甲基卤。
按照法国专利申请FR 93 07538中描述的制备含有氨基甲酰基的式(III)化合物的类似方法来制备其中R1代表哌啶基羰基的式(III)化合物，这种方法包括在缩合剂存在下用哌啶处理其中R1代表羧基的式(III)化合物。
在欧洲专利申请No.93 402785.5中描述了式(IV)化合物的制备。
下面的实施例说明本发明。
实施例2-11涉及按照反应路线2和3所示的方法制备式(III)化合物，和相应的式(II)化合物。
分析结果证实了这些化合物的结构。实施例1：1-甲氧基-5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯二盐酸盐
1.1.1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在2.29ml(16.23mmol)N，N-二异丙基胺于66ml无水四氢呋喃中的溶液里，于0℃加入10.6ml(17.03mmol)1.6M丁基锂的己烷溶液。搅拌混合物达45分钟，然后冷却到-70℃，再加入3g(13.31mmol)5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于26ml无水四氢呋喃中的溶液。将其混合物保持在-70℃达1小时，然后在同样的温度下将得到的溶液倒入5ml硼酸三甲酯于10ml四氢呋喃中的溶液里，再在室温下搅拌过夜，然后将反应混合物冷却到-40℃，并添加80ml 1N盐酸和250ml乙酸乙酯。倾析有机相，用60ml氯化钠饱和溶液洗涤有机相2次，再用硫酸钠干燥并蒸去其溶剂。残余物在乙酸乙酯中重结晶之后，得到2.4g产物。
熔点：160-162℃。
1.2.1-甲氧基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1.1-二甲基乙酯
在4g(14.9mmol)1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于600ml乙醚中的悬浮液中，加入80ml 30％过氧化氢，于45℃加热其混合物达20分钟，然后倾析有机相，用5％碳酸钠溶液(100ml×2)洗涤，再用200ml饱和氯化钠溶液洗涤，并在0℃添加600ml甲苯、49.94g(147mmol)四丁基铵硫酸氢盐、67.8ml(710mmol)硫酸二甲酯和400ml(800mmol)2N氢氧化钠溶液。在室温下保持1.5小时，然后倾析有机相，用7％碳酸氢钠溶液(400ml×2)洗涤，用硫酸钠干燥并蒸去其溶剂。在硅胶柱上对其残余物进行色谱法纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(1/9)洗脱。得到0.95g产物。
熔点：62.8-64.7℃
1.3.1-甲氧基-5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二盐酸盐
在0℃将0.95g(3.72mmol)1-甲氧基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯与8.5ml三氟乙酸混合物搅拌10分钟，然后蒸去溶剂并将残余物溶于21ml二甲基甲酰胺中。添加1.27ml(7.5mmol)N，N-二异丙基乙基胺，然后添加0.577g(3.72mmol)2-氯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑盐酸盐和0.53ml(3.1mmol)N，N-二异丙基乙基胺在21ml二甲基甲酰胺中的溶液，让其混合物于室温下放置过夜，再蒸去其溶剂，添加35ml水和35ml 7％碳酸氢钠溶液。用二氯甲烷(60ml×6)萃取，将有机相用硫酸钠干燥，并蒸去其溶剂。在硅胶柱上用甲醇与二氯甲烷混合物(1/9)对其残余物进行色谱法纯化。得到0.49g油状产物，可加入盐酸在异丙醇中的饱和溶液将其产物转化成盐酸盐。
得到0.31g产物。
熔点：243-245℃(分解)。实施例2：1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
2.1.1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在250ml烧瓶中，加入3g(11.14mmol)1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯、1.53ml(12.03mmol)1-溴-3，4-二甲氧基苯、0.9g(0.78mmol)四(三苯基膦)钯(O)、10ml(22.8mmol)40％氢氧化丁基三甲基铵在甲醇中的溶液和60ml甲醇。将该混合物加热回流6小时，并蒸去溶剂。再用150ml二氯甲烷回收其残余物，用饱和碳酸氢钠溶液(100ml×2)洗涤，并用硫酸钠干燥，蒸去其溶剂，在硅胶柱上用乙酸乙酯与己烷混合物(1/5)将其残余物进行色谱法纯化。得到1.32g产物。
熔点：130-132℃。
2.2.1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
1.32g(3.65mmol)1-(3，4-二甲氧基苯基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙基酯在12ml三氟乙酸中的溶液于0℃搅拌10分钟。在蒸去溶剂后，得到1.37g油状产物。实施例3：1-吡啶-2-基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
采用与实施例2类似的方法，由2-溴吡啶制得这种化合物。实施例4：1-氰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
4.1.1-甲酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在3.2ml(22.7mmol)二异丙基胺于84ml无水四氢呋喃中的溶液里，于0℃加入15.55ml(24.88mmol)1.6M丁基锂在己烷中的溶液。30分钟之后，冷却到-70℃并加入5g(22.2mmol)5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在34ml四氢呋喃中的溶液，冷却到-70℃。然后在0℃搅拌30分钟，再在-70℃加入10ml二甲基甲酰胺。在室温下搅拌30分钟，然后加入34ml饱和氯化铵溶液。倾析有机相，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取水相，再将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，并蒸去其溶剂，在硅胶柱上用乙酸乙酯与己烷混合液(1/10)将其残余物进行色谱法纯化。得到4.6g产物。
熔点：84.3-86.6℃
4.2.1-[(羟亚氨基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在500ml烧瓶中，加入3.59g(14.17mmol)1-甲酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯，11.56g(85mmol)乙酸钠三水合物、4.91g(70.85mmol)羟胺盐酸盐和180ml甲醇。在室温下搅拌该混合物达3小时，然后蒸去其溶剂，并加入200ml饱和氯化钠溶液和200ml二氯甲烷。倾析有机相，用二氯甲烷(150ml×2)萃取水相，将有机相合并，并用硫酸钠进行干燥，蒸去其溶剂。得到1.76g产物。
熔点：193.8-194.9℃。
4.3.1-氰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在1.73g(6.44mmol)1-[(羟亚氨基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在41ml氯仿中的悬浮液中，在0℃加入3.12g(19.34mmol)羰基二咪唑。在室温下搅拌混合24小时，然后将其倒入200ml 1N盐酸和200ml二氯甲烷混合物中，冷却到0℃。倾析有机相，并用硫酸钠进行干燥，再蒸去该溶剂，得到1.58g产物。
熔点：106.2-107.3℃
4.4.1-氰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
将1.3g(5.19mmol)1-氰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在11ml三氟乙酸中的溶液于0℃搅拌10分钟，然后蒸去溶剂。得到1.37g产物。
熔点：87.5-89.7℃实施例5：1-(1-甲基环丙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
5.1.1-(1-甲基环丙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在1.45g(5.46mmol)1-(1-丙烯-2-基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在80ml正己烷中的冷却到-23℃的悬浮液里，加入7.05ml(7.05mmol)1M二乙基锌在己烷中的溶液，然后加入21.96g(82mmol)二碘甲烷。在-23℃搅拌6小时，再于4℃搅拌19小时，然后加入200ml乙醚和50ml饱和氯化铵溶液。倾析有机相，再用硫酸钠进行干燥，蒸去其溶剂。在硅胶柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(1/15)进行色谱法纯化其残余物。得到0.46g油状产物。
5.2.1-(1-甲基环丙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
将0.905g(3.24mmol)1-(1-甲基环丙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在6ml三氟乙酸中的溶液于0℃搅拌10分钟，然后蒸去其溶剂，得到0.95g油状产物。实施例6：1-甲硫基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
6.1.1-甲硫基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在6.5ml(46.3mmol)N，N-二异丙基胺于130ml无水四氢呋喃中的溶液中，于0℃加入30ml(48mmol)1.6M丁基锂在己烷中的溶液。30分钟后将其混合物冷却到-70℃，并加入8.7g(38.59mmol)5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于30ml无水四氢呋喃中的溶液。在-70℃1小时之后，加入4.86ml(54mmol)二硫化二甲基，然后在室温下搅拌1小时。将该反应混合物倒入100ml饱和氯化铵溶液中，再用二氯甲烷(100ml×2)萃取。用硫酸钠干燥有机相并蒸去其溶剂。在己烷中结晶之后，得到10g产物。
熔点：51-53℃。
6.2.1-甲硫基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
将4.88g(17.9mmol)1-甲硫基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在10ml三氟乙酸中的溶液于约0℃的温度下搅拌1小时，然后蒸去其溶剂，在硅胶柱上用甲醇和二氯甲烷混合物(1/9)色谱法纯化其残余物。将得到的产物溶于1ml三氟乙酸中，再蒸去溶剂。得到5g油状产物。实施例7：1-甲基磺酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
7.1.1-甲基磺酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在2.1g(7.8mmol)1-甲硫基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于50ml乙醇中的溶液里，在约-20℃温度加入9.5g(15.5mmol)过-硫酸钾在50ml水中的溶液。在室温下搅拌3小时，然后过滤并除去乙醇。用乙酸乙酯(50ml×4)萃取水相，再用硫酸钠干燥有机相，并蒸去其溶剂。在硅胶柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(3/7)色谱法纯化其残余物，得到1.1g产物。
熔点：122-125℃
7.2.1-甲基磺酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
1g(3.3mmol)1-甲基磺酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于8ml三氟乙酸中的溶液，于温度约0℃搅拌1小时，然后蒸去溶剂。加入10ml乙醚，并过滤已生成的沉淀。得到1g产物。
熔点：172-176℃。实施例8：1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
8.1.1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在1.95g(7.2mmol)1-羧基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于50ml无水四氢呋喃中的溶液里，加入1.29g(7.9mmol)羰基二咪唑于12ml四氢呋喃中的溶液。在室温下1小时后，加入5ml哌啶并在室温下搅拌30分钟。蒸去其溶剂，加入40ml水，用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用硫酸钠干燥有机相并蒸去其溶剂。得到1.89g油状产物。
8.2.1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
1.86g(5.5mmol)1-(哌啶-1-基羰基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在10ml三氟乙酸中的溶液，于温度约0℃下搅拌30分钟，然后蒸去其溶剂，得到1.96g油状产物。实施例9：1-乙酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
9.1.1-(1-羟基-1-乙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在0.72g(7.2mmol)N，N-二异丙基胺在10ml无水四氢呋喃中的溶液里，于0℃加入4.5ml(7.2mmol)1.6M丁基锂在己烷中的溶液。在30分钟后，冷却到-40℃，并加入1.35g(6mmol)5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于10ml四氢呋喃中的溶液。于-40℃1小时后，冷却到-70℃，再加入1ml(18mmol)乙醛。然后于室温下搅拌2小时，将反应混合物倒入30ml饱和氯化铵溶液中，再用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。用硫酸钠干燥有机相，然后蒸去其溶剂。用乙酸乙酯和己烷混合物(1/4)在硅胶柱上色谱法纯化残余物，得到1.19g油状产物。
9.2.1-乙酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯
在5.39g(20mmol)1-(1-羟基-1-乙基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯于100ml二氯甲烷中的溶液里，加入1.14ml(20mmol)乙酸。再加5.64g(15mmol)重铬酸吡啶鎓。在室温下将混合物搅拌16小时，然后加入4g硅藻土，过滤并蒸去其溶剂。
在硅胶柱上用乙酸乙酯和己烷混合物(35/65)色谱法纯化其残余物，得到2.16g产物。
熔点：119-121℃。
9.3.1-乙酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
1.87g(7mmol)1-乙酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯在8ml三氟乙酸中的溶液，于温度约0℃下搅拌30分钟。然后蒸发其溶剂，加入20ml乙醚，并过滤。得到1.76g产物。
熔点：136-138℃实施例10：1-苯甲酰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
该化合物是采用与实施例9类似的方法得到的，但用苯甲醛代替乙醛。实施例11：1-丙基羰基-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯三氟乙酸盐
该化合物是采用与实施例9的类似方法得到的，但用丁醛代替乙醛。
本发明的化合物连同其物理特性一并汇集于表I中。
                          表I
Figure A9510547200201
Figure A9510547200202
d＝分解
本发明的化合物具有α2-拮抗药理学活性，并且通过不同的生物试验进行了检验。
1.可乐定对大鼠输精管的拮抗
按照G.M.Drew在European Journal of Pharmacology 42，123-130(1977)中描述的方法，在30纳摩尔哌唑嗪和一微摩尔可卡因存在下，以0.1Hz频率刺激大鼠输精管进行了这种测定。
本发明化合物的pA2为6.5-9.4。
2.3H-可乐定与α2-肾上腺素能受体结合的拮抗
根据D.A.Greenberg et al.在Life Sci.19，69(1976)中描述的方法，对制备的大鼠大脑膜进行了试验。
在氚标记的可乐定(0.05-7nmol/l)存在培育30分钟后，过滤，并根据P.B.M.W.Timmermans et al.在European Journalof Pharmacology，70，7，(1981)中描述的方法，对残余物的放射性进行计数。
本发明化合物的50％抑制浓度为0.02-3.02μmol/l。
生物试验结果表明，本发明化合物具有对α2型肾上腺素能受体的离体拮抗作用。考虑到本发明化合物的药理学性质，可以使用这些化合物治疗糖尿病、肥胖病、低血压症、手术后的麻痹性肠梗阻和/或气喘。
兔离体的肺动脉生物试验证明，本发明化合物还具有α1拮抗活性。
这些试验是在下列条件下进行的：
将体重为2-3公斤的兔(Fauve de Bourgogne)屠宰放血，然后取出其肺动脉，解剖并切成宽1.2-2mm、长20mm的条。
将这些血管组织条浸没在生理溶液中(组成(mmol/l)：氯化钠137、氯化钾2.7、氯化钙1.8、磷酸二氢钠0.4、碳酸氢钠11.9、氯化镁六水合物1.1、葡萄糖5.9、乙二胺四乙酸二钠盐0.027和抗坏血酸0.057)，用95％氧和5％碳酸气混合物氧化其生理溶液，并保持在温度37℃下。
然后让这些条经受4g拉力达4小时，刚好在试验开始之前降低到2g 。
使用待研究的化合物使该组织收缩，并且用7D型Grass多道生理仪和力换能器记录下产生的张力。用化合物的累积浓度(从100nmol/1～3mmol/l)绘出两条浓度-效果曲线，然后，在浴中加入α1-拮抗剂阿夫唑秦，其浓度为1μmol/l，继续与组织接触达30分钟，这时绘出另一条浓度-效果曲线，并且与第二条对照曲线作比较。
用造成收缩等于最大效果的50％的浓度来测量α1-拮抗效果。
对于本发明的化合物，这种浓度为1.3-2.6μmol/l。
这些结果表明本发明的化合物具有对α1型肾上腺素能受体的离体拮抗性质。因此本发明化合物可以用于治疗尿失禁。
本发明的化合物可以与任何适宜的赋形剂配合成任何适宜的剂型以便口服或非肠道用药，所述剂型例如是片剂、糖衣丸剂、胶囊剂、溶液剂等。
经口服途径给药的每天剂量可以是0.1-20mg/kg。

Claims (7)

1.通式(I)的5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯衍生物以及其药学上可接受的酸的加成盐
Figure A9510547200021
式中R1代表氰基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、C1-4烷基磺酰基、吡啶基、3，4-二甲氧基苯基或者可被一个或两个烷基任意取代的环丙基；或者代表COR基，其中R是C1-4烷基、苯基或哌啶基；或者代表被一个或多个卤素原子和/或直链或支链的C1-4烷基、直链或支链的C1-4烷氧基或CO2R′(其中R′是直链或支链的C1-4烷基)取代的苯甲基；或者代表萘甲基。
2.1-甲氧基-5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二盐酸盐。
3.1-甲硫基-5-[(4，5-二氢-1H-咪唑-2-基)甲基]-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯二盐酸盐。
4.制备权利要求1所述通式(I)化合物的方法，其特征在于让式(II)的化合物与2-氯甲基-4，5-二氢-1H-咪唑在诸如二甲基甲酰胺之类的溶剂中，在N，N-二异丙基乙基胺存在下进行反应，式中R1如权利要求1所定义。
5.药物，其特征在于它由权利要求1所述的式(I)化合物组成。
6.药物组合物，其特征在于它含有与任何适宜的赋形剂相配合的根据权利要求1所述的式(I)化合物。
7.1-(二羟硼基)-5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]吡咯-5-羧酸1，1-二甲基乙酯，作为制备式(I)化合物的合成中间体，式(I)中R1代表C1-4烷氧基、吡啶基或3，4-二甲氧基苯基。
CN95105472A 1994-05-10 1995-05-09 5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用 Pending CN1117970A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9405716 1994-05-10
FR9405716A FR2719844B1 (fr) 1994-05-10 1994-05-10 Dérivés de 5,6-dihydro-4h-thiéno[3,4-c]pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique.

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN1117970A true CN1117970A (zh) 1996-03-06

Family

ID=9463059

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN95105472A Pending CN1117970A (zh) 1994-05-10 1995-05-09 5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP0682028A1 (zh)
JP (1) JPH0853457A (zh)
KR (1) KR950032205A (zh)
CN (1) CN1117970A (zh)
AU (1) AU1793395A (zh)
CA (1) CA2148880A1 (zh)
CZ (1) CZ119695A3 (zh)
FI (1) FI952250L (zh)
FR (1) FR2719844B1 (zh)
HU (1) HUT72667A (zh)
IL (1) IL113673A0 (zh)
NO (1) NO951812L (zh)
NZ (1) NZ272090A (zh)
PL (1) PL308516A1 (zh)
RU (1) RU95107154A (zh)
SK (1) SK59795A3 (zh)
ZA (1) ZA953749B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1119148C (zh) * 1995-04-20 2003-08-27 贝林格尔·英格海姆公司 α1L-激动剂在制备用于治疗尿失禁的药物组合物中的用途

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2733750B1 (fr) * 1995-05-03 1997-06-13 Synthelabo Derives de l'acide gamma-oxo-alpha-(phenylmethyl)-5,6- dihydro-4h-thieno(3,4-c)pyrrole-5-butanoique, leur preparation et leur application en therapeutique
CA2327543A1 (en) 1998-05-06 1999-11-11 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8529546D0 (en) * 1985-11-30 1986-01-08 Beecham Group Plc Compounds
JPH06510760A (ja) * 1991-08-27 1994-12-01 ジ・アップジョン・カンパニー 代謝障害および代謝の治療法
EP0599697A1 (fr) * 1992-11-24 1994-06-01 Synthelabo Dérivés de pyrrole, leur préparation et leur application en thérapeutique

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1119148C (zh) * 1995-04-20 2003-08-27 贝林格尔·英格海姆公司 α1L-激动剂在制备用于治疗尿失禁的药物组合物中的用途

Also Published As

Publication number Publication date
HUT72667A (en) 1996-05-28
JPH0853457A (ja) 1996-02-27
FI952250L (fi) 1995-11-11
IL113673A0 (en) 1995-08-31
ZA953749B (en) 1996-04-02
EP0682028A1 (fr) 1995-11-15
AU1793395A (en) 1995-11-16
CA2148880A1 (fr) 1995-11-11
NZ272090A (en) 1996-03-26
RU95107154A (ru) 1997-03-20
FI952250A0 (fi) 1995-05-09
PL308516A1 (en) 1995-11-13
NO951812L (no) 1995-11-13
SK59795A3 (en) 1995-12-06
NO951812D0 (no) 1995-05-09
FR2719844B1 (fr) 1996-06-07
FR2719844A1 (fr) 1995-11-17
CZ119695A3 (en) 1995-11-15
KR950032205A (ko) 1995-12-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3048067B2 (ja) 新規方法
CN1039911C (zh) 雪花胺衍生物、其制备方法及其作为药物的用途
CN1213372A (zh) 杂环稠合的吗啡类衍生物(ⅱ)
CN1129933A (zh) 5-芳基吲哚衍生物
JP6151307B2 (ja) ジヒドロエトルフィンおよびその調製
EP1078928B1 (fr) Dérivés de la pyridine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CN1447792A (zh) 新阿朴啡酯类及其治疗用途
CN1132836C (zh) 各种片螺素化合物和类似物的合成及中间体
CN1117970A (zh) 5，6-二氢-4H-噻嗯并[3，4-c]-吡咯衍生物，它们的制备及其在治疗学中的应用
CN1158851A (zh) 4-氯-2-噻吩甲酸的制备方法
CN1044649A (zh) 萘衍生物及其合成的中间体的制备方法
CN85105193A (zh) 制备苯并噻吩止腹泻剂方法
CN1121710A (zh) 杂环化合物，它们的应用和制备
CN1116296C (zh) 苯并[C]喹嗪衍生物,其制备方法及作为5α－还原酶抑制剂的应用
CN1130381A (zh) 使用香豆素和喹诺酮作为PLAz的抑制剂、新香豆素和喹诺酮，以及生产它们和药剂的方法
CN1064865A (zh) 4-[(2-苯并噻唑基)甲氨基]-a-[(3，4-二氟苯氧基)甲基]-1-哌啶乙醇
CN1010777B (zh) 氧杂蒽酮衍生物的制备方法
CN1032792A (zh) 新的氨烷基取代的杂环硫化合物
CN1240444A (zh) 哌啶衍生物
CN1777586A (zh) 稳定的无定形樟脑磺酸氨氯地平、其制备工艺以及其口服给药的组合物
CN1012732B (zh) 偕-二卤代-1，8-二氨基-4-氮杂-辛烷的制备方法
CN1033276A (zh) 联苯衍生物及其制法
CN1922168A (zh) 对映异构体纯的1－取代－3－氨基醇的制备方法
CN1274357A (zh) 抗精神病的取代哌啶衍生物
CN1006383B (zh) 新的噻吩取代的烯丙基胺类的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C01 Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication