SK59795A3

SK59795A3 - 5,6-dihydro-4h-thieno £3,4-c| pyrole derivatives, method of their preparation and pharmaceutical agents contained these derivatives

Info

Publication number: SK59795A3
Application number: SK597-95A
Authority: SK
Inventors: Zurita M Bedoya; Martin J A Diaz; Sol Moreno Gregorio Del; Escudero Perez U Martin; Bargueno M D Jimenez; Ferrer Magali Romanach
Original assignee: Synthelabo
Priority date: 1994-05-10
Filing date: 1995-05-09
Publication date: 1995-12-06
Also published as: HUT72667A; JPH0853457A; FI952250L; IL113673A0; ZA953749B; EP0682028A1; AU1793395A; CA2148880A1; NZ272090A; RU95107154A; FI952250A0; PL308516A1; NO951812L; NO951812D0; FR2719844B1; FR2719844A1; CN1117970A; CZ119695A3; KR950032205A

Description

5,6-Dihydro—4Η—tieno/3,4—c/pyrolové deriváty, spôsob ich prípravy a farmaceutické prostriedky obsahujúce tieto deriváty

Oblasť techniky

Vynález sa týka 5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrolových derivátov, spôsobu ich prípravy a ich terapeutického použitia.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu zodpovedajú všeobecnému vzorcu I v ktorom

R¹ znamená buď kyano-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu poprípade substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami, alebo skupinu COR, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu, alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo/a lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo lineárnymi alebo rozvetvenými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo CO^R*, kde R’ znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy alebo naftylmetylovú skupinu.

Zlúčeniny podía vynálezu tvoria s farmaceutický prijateľnými kyselinami soli, ktoré taktiež tvoria súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa pripravujú spôsobom, ktorý je ilustrovaný nasledujúcou reakčnou schémou 1.

Reakčná schéma 1

PaCCQgH

(I)

Podľa tejto reakčnej schémy sa zlúčenina všeobecného vzorca III

(III) v ktorom R¹ má význam, ktorý už bol uvedený pre všeobecný vzorec I, uvedie do reakcie pri teplote blízkej 0 °C s kyselinou trifluóroctovou a potom sa získaná zlúčenina všeobecného vzorca II

NH (II) uvedie do reakcie s 2-chlórmetyl-4,5-dihydro-lH-imidazolom v rozpúšťadle, akým je napríklad dimetylformamid, v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III sa zasa pripravia z 1,1-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu vzorca IV

(IV) spôsobmi, ktoré závisia od charakteru všeobecného substituenta R¹. Tieto spôsoby sú ilustrované nasledujúcimi reakčnými schémami 2 a 3.

Reakčná schéma

CO jf— co₂t-au (PO

L) R³Li

2) (R^ao)₃b r“ = alkyl,aryl ) HjjO-ť

S^^N—C0₂t-Su (ho)₂b^/ _w

O «2^Ο2

2) (RSo)^ ^RS alkyl

ArX. Pd(O)

Ar = 2-pyridyl 3,4-dimetoxyfenyl

Reakčná schéma 3 co₂t-au (no

	1) R³LÍ
3)HOCNU«2		2)(R^e)₂s₃ R^s = alkyl, aryl

2) ^R>0 R^a

R⁷ = H, alkyl, aryl

l) hb₄oh	oxid.	oxid.
2) CDI		R^e - H

alkyl

0¾

R⁹= H, alkyl

M— COjt-Bu (XV)

Spôsoby ilustrované reakčnou schémou 2 sa týkajú príprav zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny VI), pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu (zlúčeniny VII).

V rámci týchto spôsobov sa zlúčenina IV uvedie do reakcie so silnou zásadou, akou je napríklad zlúčenina vzorca R³Li, v ktorej R³ znamená alkylovú skupinu, najmä n-butylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote blízkej -70 °C, a potom s trialkyl- alebo triarylborátom, napríklad trimetylborátom, pri teplote okolia a nakoniec s kyselinou chlorovodíkovou pri teplote okolo -40 ^OC za vzniku

1,l-dimetyletyl-l-borono-5,5-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu vzorca V, ktorý sa buď uvedie do reakcie s peroxidom vodíka pri teplote okolo 45 °C a potom s dialkylsulfátom všeobecného vzorca (R^sO)₂SO₂, v ktorom R^s znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu, obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca VI, v ktorom R^s má skôr uvedený význam, alebo sa uvedie do reakcie s halogenidom všeobecného vzorca ArX, v ktorom Ar znamená pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu a X znamená atóm halogénu, v prítomnosti paládia (O) a zásady, akou je napríklad butyltrimetylamóniumhydroxid v rozpúšťadle, akým je napríklad metanol, pri teplote spätného toku za vzniku zlúčeniny vzorca VII, v ktorom Ar má skôr uvedený význam.

Spôsoby ilustrované reakčnou schémou 3 sa týkajú prípravy zlúčenín všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená kyano-skupinu (zlúčeniny IX), alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny X), alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy (zlúčeniny XI), skupinu RCO, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo fenylovú skupinu (zlúčeniny XIII) alebo substituovanú alebo nesubstituovanú cyklopropylovú skupinu (zlúčeniny XV)

V rámci týchto spôsobov sa zlúčenina vzorca IV uvedie do reakcie so silnou zásadou (akou je napríklad zlúčenina vzorca R³Li, v ktorom R₃ znamená alkylovú skupinu, najmä n-butylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolo -70 °C, a potom sa získaná zlúčenina uvedie do reakcie buď s dimetylformamidom pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca VIII, ktorá sa uvedie do reakcie s hydroxylamínom a potom s karbonyldiimidazolom pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca IX, alebo so zlúčeninou vzorca R⁶S₂, v ktorom R^e znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca X, ktorá môže byť potom oxidovaná napríklad použitím peroxymonosulfátu draselného, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XI, alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca R⁷(R^a)C=O, v ktorom R⁷znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo arylovú skupinu a R^s znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XII, v ktorom R⁷ a R^a, majú skôr uvedené významy, ktoré sa v prípade, že R® znamená atóm vodíka, uvedie do reakcie s pyridíniumdíchrómatom v prítomnosti kyseliny octovej pri teplote okolia za vzniku zlúčeniny vzorca XIII, alebo ktorá sa v prípade, že R^a znamená alkylovú skupinu, uvedie do reakcie s kyselinou octovou v prítomnosti chloridu vápenatého za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XIV,v ktorom R⁷ má skôr uvedený význam a R⁹ znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, ktorá sa potom uvedie do reakcie s dijódmetánom za vzniku zlúčeniny vzorca XV, v ktorom R⁷ a R⁹ majú skôr uvedené významy.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená substituovanú benzylovú skupinu, sa pripravia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v európskej patentovej prihláške 93 402785.5 na prípravu zlúčenín vzorca III zahrnujúcich nesubstituovanú benzylovú skupinu. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina vzorca IV uvedie do reakcie so zlúčeninou vzorca R³Li, v ktorom R³ má skôr uvedený význam, v rozpúšťadle, akým je napríklad tetrahydrofurán, pri teplote blízkej -70 °C, a potom s vhodne substituovaným benzylhalogenidom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená naftylmetylovú skupinu, sa pripravia analogickým spôsobom, pričom sa benzylhalogenid nahradí naftylmetylhalogenidom.

Zlúčeniny všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená piperidinylkarbonylovú skupinu, sa pripravia spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným vo francúzskej patentovej prihláške FR 93 07538 na prípravu zlúčenín vzorca III zahrnujúcich karbamoylovú skupinu. Tento spôsob spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca III, v ktorom R¹ znamená karboxylovú skupinu, uvedie do reakcie s piperidínom v prítomnosti kondenzačného činidla.

Príprava zlúčenín vzorca IV je opísaná v európskej patentovej prihláške 93 402785.5.

V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie opísaný pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, pričom tieto príklady majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov. Príklady 2 až 11 sa týkajú prípravy zlúčenín vzorca III spôsobmi ilustrovanými v reakčných schémach 2 a 3 a odpovedajúcich zlúčenín vzorca II. Chemické štruktúry pripravených zlúčenín boli potvrdené príslušnými analýzami.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1 l-Metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochlorid

1.1. 1_rl-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K roztoku 2,29 ml (16,23 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 66 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá

10,6 ml (17,03 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Získaná zmes sa mieša počas 45 minút, potom sa ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá roztok 3 g (13,31 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 26 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa udržuje počas jednej hodiny na teplote -70 °C, potom sa získaný roztok naleje do roztoku 5 ml trimetylborátu v 10 ml tetrahydrofuránu a to pri rovnakej teplote. Reakčná zmes sa potom mieša cez noc pri teplote okolia, a potom sa ochladí na teplotu -40 °C ak takto ochladenej reakčnej zmesi sa pridá 80 ml IN kyseliny chlorovodíkovej v 250 ml etylacetátu. Organická fáza sa dekantuje, dvakrát premyje 60 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Po rekryštalizácii zvyšku z etylacetátu sa získa 2,4 g požadovaného produktu.

Teplota topenia: 160 - 162 °C.

1.2. 1,l-Dimetyletyl-l-metoxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K suspenzii 4 g (14,9 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 600 ml sa pridá 80 ml 30 % peroxidu vodíka. Zmes sa zohrieva počas 20 minút na teplotu 45 °C a potom sa dekantuje organická fáza, ktorá sa dvakrát premyje 100 ml 5 % roztoku uhličitanu sodného a potom 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a potom sa k nej pridá pri teplote 0 °C 600 ml toluénu, 49,94 g (147 mmolov) tetrabutylamčniumhydrogénsulfátu, 67,8 ml (710 mmolov) dimetylsulfátu a 400 ml (800 mmolov) 2N roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa potom udržuje počas 1,5 hodiny na teplote okolia a potom sa dekantuje organická fáza, ktorá sa premyje dvakrát 400 ml 7 % roztoku hydrouhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 0,95 g produktu.

Teplota topenia: 62,8 - 64,7 °C.

1.3 l-Metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno-/3,4-c/pyrol-dihydrochlorid

Zmes 0,95 g (3,72 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-metoxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu a 8,5 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 1Q minút pri teplote 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo a zvyšok sa rozpustí v 21 ml dimetylformamidu. Pridá sa 1,27 ml (7,5 mmolu) N,N-diizopropyletylamínu a potom ešte roztok 0,577 g (3,72 mmolu) 2-chlórmetyl-4,

5-dihydro-lH-imidazol-hydrochloridu a 0,53 ml (3,1 mmolu) N,N-diizopropyletylamínu v 21 ml dimetylformamidu. Reakčná zmes sa nechá cez noc pri teplote okolia, potom sa odparí rozpúšťadlo a ku zvyšku sa pridá 35 ml vody a 35 ml 7 % roztoku hydrouhličitanu sodného. Zmes sa 6-krát extrahuje 60 ml dichlórmetánu, organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získa sa 0,49 g olejovitého produktu, ktorý sa prevedie na hydrochlorid pridaním nasýteného roztoku kyseliny chlorovodíkovej v izopropanole. Získa sa 0,31 g produktu.

Teplota topenia: 243 - 245 °C (za rozkladu).

Príklad 2 l-(3,4-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrifluóracetát

2.1. 1,l-Dimetyletyl-l-(3,4-dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

Do banky s obsahom 250 ml sa zavedú 3 g (11,14 mmolu)

1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5karboxylátu, 1,53 ml (12,03 mmolu) l-bróm-3,4-dimetoxybenzénu,

0,9 g (0,78 mmolu) tetrakistrifenylfosfínpaládia (O), 10 ml (22,8 mmolu) 40 % roztoku butyltrimetylamóniumhydroxidu v metanole a 60 ml metanolu. Reakčná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 6 hodín, potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa potom vyberie 150 ml dichlórmetánu, dvakrát premyje 100 ml nasýteného roztoku hydrouhličitanu sodného, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:5. Získa sa 1,32 g produktu.

Teplota topenia: 130 - 132 °C.

2.2. 1-(3,4-Dimetoxyfenyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrifluóracetát

Roztok 1,32 g (3,65 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-(3,4-dimetoxyf enyl ) -5 , 6-dihydro-4H-tiéno/3 , 4-c/pyrol-5-karboxylát v 12 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút. Po odparení rozpúšťadla sa získa 1,37 g olejovitého produktu .

Príklad 3 l-Pyrid-2-yl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Táto zlúčenina sa získa spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 2, pričom sa vychádza z 2-brómpyridínu.

Príklad 4 l-Kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

4.1. 1,l-Dimetyletyl-l-formyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát

K roztoku 3,2 ml (22,7 mmolu) diizopropylamínu v 84 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 15,55 ml (24,88 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa zmes ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá roztok 5 g (22,2 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 34 ml tetrahydrofuránu ochladený na teplotu -70 °C. Zmes sa potom mieša 30 minút pri teplote 0 °C a potom sa k nej pridá pri teplote -70 °C 10 ml dimetylformamidu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 30 minút a potom sa k nej pridá 34 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Dekantuje sa organická fáza a vodná fáza sa extrahuje dvakrát 50 ml etylacetátu, potom sa organická fázy zlúčia a premyjú sa nasýteným roztokom chloridu sodného a zbavia sa rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chrómatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:10. Získa sa 4,6 g produktu. Teplota topenia: 84,3 - 86,6 °C.

4.2. 1,l-Dimetyletyl-l/(hydroxyimino)metyl/-5,6-dihydro-4Htiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

Do banky s obsahom 500 ml sa zavedie 3,59 g (14,17 mmolu)

1,1-dimetyletyl-l-formyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu, 11,56 g (85 mmolov) trihydrátu octanu sodného, 4,91 g (70,85 mmolu) hydroxylamín-hydrochloridu a 180 ml metanolu. Zmes sa mieša pri teplote okolia 3 hodiny, potom sa odparí rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá 200 ml nasýteného roztoku chloridu sodného a 200 ml dichlórmetánu. Organická fáza sa dekantuje a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 150 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,76 g produktu. Teplota topenia: 193,8 - 194,9 °C

4.3. 1,l-Dimetyletyl-l-kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát

K suspenzii 1,73 g (6,44 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l/(hydroxyimino)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 41 ml chloroformu sa pri teplote 0 °C pridá 3,12 g (19,34 mmolu) karbonyldiimidazolu. Zmes sa mieša pri teplote okolia hodín, potom sa naleje do zmesi 200 ml IN kyseliny chlorovodíkovej a 200 ml dichlórmetánu ochladenej na teplotu 0 °C. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Získa sa 1,58 g produktu. Teplota topenia: 106,2 - 107,3 °C.

4.4. l-Kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Roztok 1,3 g (5,19 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-kyano-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 11 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút, potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 1,37 g produktu.

Teplota topenia: 87,5 - 89,7 °C.

Príklad 5

2-(1-Metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

5.1. 1,l-Dimetyletyl-l-(l-metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4Htiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K suspenzii 1,45 g (5,46 mmolu) l,l-dimetyletyl-l-(l-propén-2-yl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 80 ml n-hexánu ochladenej na teplotu -23 °C sa pridá 7,05 ml 7,05 mmolu) IM roztoku dietylzinku v hexáne a potom ešte 21,96 g (82 mmolu) dijódmetánu. Zmes sa mieša pri teplote -23 °C 6 hodín a potom ešte pri teplote 4 °C 19 hodín, potom sa k nej pridá 200 ml dietyléteru a 50 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho. Organická fáza sa dekantuje, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:15. Získa sa 0,46 g olejovítého produktu.

5.2. l-(1-Metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrif luóracetát

Roztok 0,905 g (3,24 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-(1-metylcyklopropyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 6 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša pri teplote 0 °C 10 minút a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 0,95 g olejovitého produktu.

Príklad 6 l-Metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

6.1. 1,l-Dimetyletyl-l-metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K roztoku 6,5 ml (46,3 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 130 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 30 ml (48 mmolov) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minutách sa zmes ochladí na teplotu -70 ’C, potom sa k nej pridá roztok 8,7 g (38,59 mmolu) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote -70 °C sa pridá 4,86 ml (54 mmolov) dimetyldisulfidu a zmes sa mieša pri teplote okolia jednu hodinu. Reakčná zmes sa potom naleje do 100 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a zmes sa dvakrát extrahuje 100 ml dichlórmetánu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Po kryštalizácii z hexánu sa získa 10 g produktu.

Teplota topenia: 51 - 53 °C.

6.2. l-Metyltio-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Roztok 4,88 g (17,9 mmolu) 1,l-dimetyletyl-l-metyltio-5,6dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša jednu hodín pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 1:9. Získaný produkt sa rozpustí v 1 ml kyseliny trifluóroctovej a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 5 g olejovitého produktu.

Príklad 7

1-Metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

7.1. 1,l-Dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K roztoku 2,1 g (7,8 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-metyltio -5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 50 ml etanolu sa pri teplote blízkej -20 °C pridá roztok 9,5 g (15,5 mmolu) peroximonosulfátu draselného v 50 ml vody. Zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote okolia, potom sa sfiltruje a z filtrátu sa odstráni etanol. Vodná fáza sa štyrikrát extrahuje 50 ml etylacetátu, organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a zbavia rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 3:7. Získa sa 1,1 g produktu.

Teplota topenia: 122 - 125 °C.

7.2. l-Metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Roztok 1 g (3,3 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-metylsulfonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 8 ml kyseseliny trifluóroctovej sa mieša jednu hodinu pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Pridá sa 10 ml dietyléteru a vylúčená zrazenina sa odfiltruje. Získa sa 1 g produktu .

Teplota topenia: 172 - 176 °C.

Príklad 8

1-(Piperidín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyroltrif luóracetát

8.1. 1,1-dimetyletyl-l-(piperídín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K roztoku 1,95 g (7,2 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-karboxy-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 50 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá roztok 1,29 g (7,9 mmolu) karbonyldiimidazolu v 12 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote okolia sa pridá 5 ml piperidínu a zmes sa mieša 30 minút pri teplote okolia. Rozpúšťadlo sa odparí a ku zvyšku sa pridá 40 ml vody a zmes sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa 1,89 g olejovitého produktu.

8.2. 1-(Piperidín-l-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Roztok 1,86 g (5,5 mmolu) 1,1-dimetyletyl-l-(piperidín-1-ylkarbonyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 30 minút pri teplote blízkej 0 °C a potom sa odparí rozpúšťadlo. Získa sa 1,96 g olejovitého produktu.

Príklad 9 l-Acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

9.1. 1,1-Dimetyletyl-l-(1-hydroxy-l-etyl)-5,6-dihydro4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylát

K roztoku 0,72 g (7,2 mmolu) N,N-diizopropylamínu v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu sa pri teplote 0 °C pridá 4,5 ml (7,2 mmolu) 1,6M roztoku butyllítia v hexáne. Po 30 minútach sa zmes ochladí na teplotu -40 °C, potom sa k takto ochladenej zmesi pridá roztok 1,35 g (6 mmolov) 1,l-dimetyletyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po jednej hodine pri teplote -40 °C sa zmes ochladí na teplotu -70 °C, potom sa k zmesi pridá 1 ml (18 mmolov) acetaldehydu a zmes sa mieša pri teplote okolia dve hodiny. Reakčná zmes sa potom naleje do 30 ml nasýteného roztoku chloridu amónneho a získaná zmes sa dvakrát extrahuje 50 ml etylacetátu. Organické fázy sa vysušia nad síranom sodným a roz17 púšťadlo sa odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 1:4. Získa sa 1,19 g olejovitého produktu.

9.2. 1,l-Dimetyletyl-l-acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/ pyrol-5-karboxylát

K roztoku 5,39 g (20 mmolov) 1,l-dimetyletyl-l-(l-hydroxy-l-etyl)-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 100 ml dichlórmetánu sa pridá 1,14 ml (20 mmolov) kyseliny octovej a potom ešte 5,64 g (15 mmolov) pyridíniumdichromátu. Zmes sa mieša 16 hodín pri teplote okolia, po čom sa k nej pridajú 4 g celitu a zmes sa sfiltruje a filtrát odparí. Zvyšok sa chromatografuje na stĺpci silikagélu použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a hexánu. Získa sa 2,16 g produktu.

Teplota topenia: 119 - 121 °C.

9.3. l-Acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Roztok 1,87 g (7 mmolov) 1,l-dimetyletyl-l-acetyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátu v 8 ml kyseliny trifluóroctovej sa mieša 30 minút pri teplote blízkej 0 °C. Rozpúšťadlo sa odparí, ku zvyšku sa pridá 20 ml dietyléteru a zmes sa sfiltruje. Získa sa 1,76 g produktu.

Teplota topenia: 136 - 138 °C.

Príklad 10 l-Benzoyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 9, pričom sa acetaldehyd nahradí benzaldehydom.

Príklad 11 l-Propylkarbonyl-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-trifluóracetát

Táto zlúčenina sa pripraví spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 9, pričom sa acetaldehyd nahradí aldehydom kyseliny maslovej.

Zlúčeniny podľa vynálezu sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke spoločne s ich fyzikálnymi vlastnosťami.

Tabuľka

(I)

Zlúčenina	R¹	Soľ	T.t. (°	C)
1	H3CO-	dihydrochlorid	202-204	(d)
2		dimetánsulfonát;·	194-195	(d)
3	Cl·	trimetánsulfonát,	161-162	(d)
4	NC-	dimetánsulfonát.	205-206
5	«h	dihydrochlorid	224-226	(d)
6	H3CS-	dihydrochlorid	227-229	(d)
7	H3CSO2-	dimethansulfonát	192-194	(d)
8	O”^-	dihydrochlorid	206-208	(d)
9	H3CCO-	dihydrochlorid	> 270	(d)
10	O^- ^-	dihydrochlorid	> 270	(d)
11	H₃C(CH₂)₂CO-	dihydrochlorid	198-200	(d)
12		dihydrochlorid	246-248

Tabuľka (pokračovanie)

Zlúčenina	R¹	Soľ	T.t. (’	C)
13		dihydrochlorid	235-237
14	_.«j—	dihydrochlorid	226-227	(d)
15	W	dihydrochlorid	232-233	(d)

d = pri rozklade

Zlúčeniny podľa vynálezu majú farmakologickú alfa^-antagonížujúcu účinnosť, pričom táto účinnosť bola preukázaná rôznymi biologickými testami.

1) Antagonizmus účinkov klonidínu na eferentnú cievu potkana

Toto stanovenie sa vykonalo na eferentnej cieve potkana stimulovanej frekvenciou 0,1 Hz v prítomnosti 30 nanomolov prazosinu a mikromolu kokaínu metódou opísanou G. M. Drewom v European Journal of Pharmacology, 42, 123-130 (1977). Zistené hodnoty pA_z zlúčenín podľa vynálezu a 9,4.

sa pohybujú medzi 6,5

2) Antagonizmus väzby ³H-klonidínu na alfa₂-adrenergné receptory

Tento test sa vykonal pri použití preparátu membrán z mozgu potkana metódou popísanou D.A. Greenbergom a kol. v Life Sci. 19,69 (1976). Po 30 minútovej inkubácii uvedeného preparátu v prítomnosti tritiovaného klonidínu (0,05 až 7 nmol/1) sa inkubačné prostredie sfiltruje a zmeria sa rádioaktivita zvyšku metódou P.B.M.W.M. Timmermansa a kol. opísanou v European Journal of Pharmacology, 70, 7 (1981). Pri tomto teste boli stanovené 50 % inhibičné koncentrácie (Cl ) zlúčenín podľa vynálezu medzi 0,02 a 3,02 μιηοΐ/ΐ.

Výsledky biologických testov ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro antagonizujúce vlastnosti voči adrenergným receptorom typu alfa . Vzhľadom na uvedené farmakologické vlastnosti sa môžu zlúčeniny podľa vynálezu použiť na liečenie cukrovky, obezity, hypotenzie, postoperačného paralytického ilea alebo/a astmy.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež alfa^-agonizujúcu účinnost dokázanú biologickými testami na pulmonálnej tepne (pľúcnici) králika.

Tieto testy sa vykonali pri nasledujúcich podmienkach.

Králiky (Fauve de Bourgogne) s telesnou hmotnosťou 2 až 3 kg boli utratené a zbavené krvi, po čom sa im odobrala pulmonálna tepna, z ktorej bol vždy vyrezaný pásik široký asi 1,2 až 2 mm a dlhý asi 20 mm. Získané pásiky vaskulárneho tkaniva sa ponorili do fyziologického roztoku (majúci nasledujúce zloženie, vyjadrené v mmol/1: chlorid sodný 137, chlorid draselný 2,7; chlorid vápenatý 1,8; dihydrofosforečnan sodný 0,4; hydrouhličitan sodný 11,9; hexahydrát chloridu horečnatého 1,1; dextróza 5,9; dvojsodná soľ kyseliny etyléndiamíntetraoctovej 0,027 a kyselina askorbová 0,057), ktorý bol okysličovaný zmesou tvorenou 95 % kyslíka a 5 % oxidu uhličitého a udržovaný na teplote 37 °C. Tieto pásiky sa potom vystavili počas 4 hodín trakčnej sile 4 g, ktorá bola bezprostredne pred začatím experimentu znížená na 2 g. Kontrakcia tkaniva spôsobená testovanou zlúčeninou a rezultujúce tenzie sa zaznamenali Grassovým polygrafom (model 7D) a napäťovým snímačom. Vyniesli sa dve krivky koncetrácia - účinok pre kumulatívne koncentrácie zlúčeniny (od 100 nmol/1 do 3 mmol/1), následne sa do testovacieho kúpeľa pridá alfa^-antagonizujúce činidlo tvorené alfuzosínom s koncentráciou 1 μιηοΐ/ΐ a ponechá sa v styku s tkanivom 30 minút. Teraz sa vynesie ďalšia krivka koncentrácia - účinok a táto sa porovná s druhou kontrolnou krivkou.

alfa^-Agonizujúci účinok sa meral koncetráciou vyvolávajúcou kontrakciu rovnajúcu sa 50 % maximálneho účinku. Zlúčeninám podľa vynálezu bola pri tomto teste nameraná uvedená koncentrácia pohybujúca sa medzi 1,3 až 2,6 μπιοί/ΐ.

Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa vynálezu majú in vitro agonižujúce vlastnosti voči adrenergným receptorom typu alfa . Tieto zlúčeniny sa môžu teda použiť na liečenie urinárnej inkontinencie.

Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu formulovať v kombinácii s ľubovoľnou vhodnou pomocnou látkou do formy vhodnej pre perorálne alebo parenterálne podanie, napríklad do formy tabliet, dražé, kapsúl a roztokov.

Denné dávkovanie sa môže pohybovať od 0,1 do 20 mg/kg v prípade perorálneho podania.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. 5,6-díhydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrolové deriváty všeobecného vzorca I v ktorom

R^x znamená buď kyano-skupinu, alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alkylsulfonylovú skupiny obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu, 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu alebo cyklopropylovú skupinu pripadne substituovanú jednou alebo dvoma alkylovými skupinami alebo skupinu COR, v ktorej R znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, fenylovú skupinu alebo piperidinylovú skupinu alebo benzylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými atómami halogénov alebo/a lineárnymi alebo rozvetvenými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy, lineárnymi alebo rozvetvenými alkoxy-skupinami obsahujúcimi 1 až 4 uhlíkové atómy alebo CO₂R*, kde R' znamená lineárnu alebo rozvetvenú alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, alebo naftylmetylovú skupinu a ich adičné soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami.
2. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I tvorená 1-metoxy-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochloridom.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 všeobecného vzorca I tvorená l-metyltio-5-/(4,5-dihydro-lH-imidazol-2-yl)metyl/-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-dihydrochloridom.
4. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II

NH (II) v ktorom R¹ má význam uvedený v nároku 1, uvedie do reakcie s 2-chlórmetyl-4,5-dihydro-lH-imidazolom v rozpúšťadle, akým je dimetylformamid, v prítomnosti N,N-diizopropyletylamínu.
5. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že je tvorené zlúčeninou všeobecného vzorca I podľa nároku 1.
6. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 v kombinácii s vhodnou pomocou látkou.
7. Syntézny medziprodukt na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R¹ znamená alkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 4 uhlíkové atómy, pyridylovú skupinu alebo 3,4-dimetoxyfenylovú skupinu, tvorený 1,l-dimetyletyl-l-borono-5,6-dihydro-4H-tiéno/3,4-c/pyrol-5-karboxylátom.