CN111433205B

CN111433205B - 作为变构shp2抑制剂的多环化合物

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Publication number: CN111433205B
Application number: CN201880079071.1A
Authority: CN
Inventors: E·S·科尔敦; N·N·艾尔; A·巴克; K·T·美仑; B·R·布朗克; J·皮策; G·王; A·S·乔加勒卡; W·S·沃恩; C·特兹洛尼斯; J·J·李; A·L·吉尔; J·J·克莱格
Original assignee: Ruixin Pharmaceutical Co
Current assignee: Ruixin Pharmaceutical Co
Priority date: 2017-12-15
Filing date: 2018-12-14
Publication date: 2024-01-19
Anticipated expiration: 2038-12-14
Also published as: CN111433205A; SG11202004090YA; WO2019118909A1; RU2020123241A3; TW201927791A; RU2020123241A; PH12020550857A1; JP7361693B2; US20240101577A1; KR20200099530A; MX2020006273A; JP2021506776A; US20200407372A1; IL275089A; CO2020005887A2; CA3084058A1; US11673901B2; BR112020009757A2; EP3724189B1; AU2018385713A1

Abstract

本公开文本涉及SHP2的抑制剂及其在治疗疾病中的用途。还公开了包含该抑制剂的药物组合物。

Description

作为变构SHP2抑制剂的多环化合物

相关申请的交叉引用

本申请要求2017年12月15日提交的美国临时申请号62/599,583和2018年5月31日提交的美国临时申请号62/678,891的权益，将这些申请的内容通过引用以其全文并入本文。

技术领域

本公开文本涉及蛋白质酪氨酸磷酸酶SHP2的抑制剂，其可用于治疗疾病或障碍。具体地，本公开文本涉及抑制SHP2的化合物和组合物、治疗与SHP2相关的疾病的方法、以及合成这些化合物的方法。

背景技术

包含SH2结构域的蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)是由PTPNl 1基因编码的非受体蛋白质酪氨酸磷酸酶，其促成多种细胞功能，包括增殖、分化、细胞周期维持和迁移。SHP2通过Ras-丝裂原活化蛋白激酶、JAK-STAT或磷酸肌醇3-激酶-AKT途径参与信号传导。

SHP2具有两个N末端Src同源性2结构域(N-SH2和C-SH2)、催化结构域(PTP)和C末端尾部。两个SH2结构域控制SHP2的亚细胞定位和功能调节。该分子以无活性自身抑制构象存在，该构象是通过包含来自N-SH2和PTP结构域二者的残基的结合网络来稳定的。由例如细胞因子或生长因子的刺激导致催化位点的暴露，从而导致SHP2的酶促活化。

已经在如下几种人类疾病中鉴定了PTPNl 1基因和随后在SHP2中的突变：例如努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。因此，SHP2代表了开发治疗各种疾病的新型疗法的一种极具吸引力的靶标。本公开文本的化合物满足了抑制SHP2活性的小分子的需要。

发明内容

本公开文本涉及能够抑制SHP2活性的化合物。本公开文本还提供了制备化合物的方法，包含此类化合物的药物制剂，以及使用此类化合物和组合物管理与SHP2异常活性相关的疾病或障碍的方法。

本公开文本的一方面涉及式I'的化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体、和异构体，其中：

R⁴是H或

A是环烷基、杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基、和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环；

R¹在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₄-C₈环烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₈环烷基、-OH、-OR⁶、卤素、-NO₂、-CN、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、-C(O)R⁵、-CO₂R⁵、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、单环或多环杂环基、螺杂环基、杂芳基、或氧代基，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、螺杂环基、或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、＝O、-CN、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代；

Y¹是-S-、直接键、-NH-、-S(O)₂-、-S(O)₂-NH-、-C(＝CH₂)-、-CH₂-、或-S(O)-；

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

B，包括在附接点处的原子，是单环或多环5至12元杂环或者是单环或多环5至12元杂芳基；

Y²是-NR^a-、-(CR^a ₂)_m-、-O-、-C(O)-、-C(R^a)₂NH-、-(CR^a ₂)_mO-、-C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)O-、-C(O)N(R^a)O-、-N(R^a)C(S)-、-C(S)N(R^a)-、或-OC(O)O-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³；

R^a在每次出现时独立地是-H、-OH、-C₃-C₈环烷基、-C₁-C₆烷基、3至12元杂环基、或-(CH₂)_n-芳基，其中每个烷基或环烷基任选地被一个或多个-NH₂取代，或其中2个R^a与它们二者所附接的碳原子一起可以组合以形成3至8元环烷基；

R^b在每次出现时独立地是-H，-OH，-C₁-C₆烷基，-C₃-C₈环烷基，-C₂-C₆烯基，-(CH₂)_n-芳基，包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂环基，或包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂芳基；其中每个烷基、环烷基、烯基、杂环、杂芳基、或-(CH₂)_n-芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-CN、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、-C(O)NR⁵R⁶、-NR⁵C(O)R⁶、杂环、芳基、杂芳基、-(CH₂)_nOH、-C₁-C₆烷基、-CF₃、-CHF₂、或-CH₂F取代；

R²独立地是-H，-NH₂，-OR^b，-CN，-C₁-C₆烷基，-C₂-C₆烯基，-C₄-C₈环烯基，-C₂-C₆炔基，卤素，-C(O)OR^b，-C₃-C₈环烷基，芳基，包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂环基，或包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代；

R³独立地是-H、-C₁-C₆烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C₃-C₈环烷基、-(CH₂)_n-R^b、或-(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶，其中每个烷基、螺杂环、杂环、或环烷基任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、-OH、-NH₂、-OR^b、-NHR^b、-(CH₂)_nOH、杂环基、或螺杂环基取代；或

R³可以与R^a组合以形成3至12元单环或多环杂环或者形成5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-OR^b、-NH₂、-NHR^b、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nOH、-COOR^b、-CONHR^b、-CONH(CH₂)_nCOOR^b、-NHCOOR^b、-O-C(O)-NR⁵R⁶、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、或＝O取代；其中该杂芳基和该杂环基任选地被-CN取代；

R⁵和R⁶在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₄-C₈环烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₈环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR⁷、-SR⁷、卤素、-NR⁷R⁸、-NO₂、-CF₃、或-CN；

R⁷和R⁸在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₄-C₈环烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₈环烷基、-OR^b、或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH₂、-NO₂、或-CN取代；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

其条件是当X²是N并且B环是包含3-4个氮原子的单环5元杂芳基时，则不是并且

其条件是当X¹是N；X²是CH并且Y¹是NH时；则R¹不是C₃-C₈环烷基或杂芳基。

本公开文本的一方面涉及式I的化合物：

R⁴是H或

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

Y²是-NR^a-、-(CR^a ₂)_m-、-C(O)-、-C(R^a)₂NH-、-(CR^a ₂)_mO-、-C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)O-、-C(O)N(R^a)O-、-N(R^a)C(S)-、-C(S)N(R^a)-、或-OC(O)O-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³；

R²独立地是-H，-NH₂，-OR^b，-CN，-C₁-C₆烷基，-C₂-C₆烯基，-C₄-C₈环烯基，-C₂-C₆炔基，卤素，-C(O)OR^b，-C₃-C₈环烷基，芳基，包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂环基，或包含选自N、S、P、和O的杂原子的1-5个杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-CN、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代；

R³独立地是-H、-C₁-C₆烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C₃-C₈环烷基、或-(CH₂)_n-R^b，其中每个烷基、螺杂环、杂环、或环烷基任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、-OH、-NH₂、-OR^b、-NHR^b、-(CH₂)_nOH、杂环基、或螺杂环基取代；或

R³可以与R^a组合以形成3至12元单环或多环杂环或者形成5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-OR^b、-NH₂、-NHR^b、杂芳基、杂环基、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nOH、-COOR^b、-CONHR^b、-CONH(CH₂)_nCOOR^b、-NHCOOR^b、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、或＝O取代；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的一方面涉及式II’的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

本公开文本的一方面涉及式II的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的一方面涉及式III’的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的一方面涉及式III的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的一方面涉及式IV’的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

其条件是当X²是N并且B环是包含3-4个氮原子的单环5元杂芳基时，则不是

本公开文本的一方面涉及式IV的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的一方面涉及式V的化合物：

A是芳基或杂芳基，其中芳基和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环；

Y¹是-S-、-O-、-NH-、或-CH₂-；

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

Y²是-NR^a-、-(CR^a ₂)_mO-、-O-、或-C(O)N(R^a)-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³；

R^a在每次出现时独立地是-H或-C₁-C₆烷基；

R³独立地是-H、-C₁-C₆烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C₃-C₈环烷基、或-(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶，其中每个烷基、螺杂环、杂环、或环烷基任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、-OH、-OR^b、-(CH₂)_nOH、杂环基、或螺杂环基取代；或

R³可以与R^a组合以形成3至12元单环或多环杂环或者形成5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-OR^b、任选经取代的杂芳基、任选经取代的杂环基、-(CH₂)_nOH、-COOR^b、-CONHR^b、-CONH(CH₂)_nCOOR^b、-NHCOOR^b、-O-C(O)-NR⁵R⁶、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、或＝O取代；其中该杂芳基和该杂环基任选地被-CN取代；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

本公开文本的一方面涉及式VI的化合物：

X¹是N或C；

X²是N或CH；

X³是N或C；

D，包括在附接点处的原子，是单环5至7元杂环或者是单环5至7元杂芳基；

R³独立地是-H、-C₁-C₆烷基、3至12元单环或多环杂环、5至12元螺杂环、C₃-C₈环烷基、或-(CH₂)_n-R^b，其中每个烷基、螺杂环、杂环、或环烷基任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、-OH、-NH₂、-OR^b、-NHR^b、-(CH₂)_nOH、-(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶、杂环基、或螺杂环基取代；或

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

本公开文本的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向受试者给予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。

本公开文本的另一方面涉及抑制SHP2的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。

本公开文本的另一方面涉及药物组合物，其包含式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体以及药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。药物组合物可在有需要的受试者中有效治疗与SHP2调节相关的疾病。

本公开文本的另一方面涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

本公开文本的另一方面涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体用于制造治疗或预防与SHP2调节相关疾病的药剂的用途。

本公开文本还提供了可用于抑制SHP2的化合物。

具体实施方式

在下面的所附说明书中阐述了本公开文本的细节。尽管与本文所述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本公开文本的实践或测试，但现在描述说明性方法和材料。根据说明书并且根据权利要求书，本公开文本的其他特征、目标和优点将是清楚的。在说明书和所附权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则单数形式还包括复数。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开文本所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。本说明书中引用的所有专利和出版物均通过引用以其全文并入本文。

术语

本公开文本中使用的冠词“一个/一种(a/an)”是指冠词的语法对象的一个或多于一个(即，是指至少一个)。举例来说，“一个要素”意指一个要素或多于一个要素。

在本公开文本中使用的术语“和/或”意指“和”或“或”，除非另有说明。

“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情形可以发生或可以不发生，且该描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中它没有发生的情况。例如，“任选经取代的芳基”包括如本文所定义的“芳基”和“经取代的芳基”二者。本领域普通技术人员将理解，对于含有一个或多个取代基的任何基团，此类基团不旨在引入任何在空间上不实用、合成不可行和/或内在不稳定的取代或取代模式。

术语“任选经取代的”应理解为意指给定的化学部分(例如，烷基基团)可以(但不要求)与其他取代基(例如，杂原子)键合。例如，任选经取代的烷基基团可以是完全饱和的烷基链(即，纯烃)。可替代地，相同的任选经取代的烷基基团可以具有不同于氢的取代基。例如，它可以在链的任何位置与卤素原子、羟基基团或本文所述的任何其他取代基键合。因此，术语“任选经取代的”意指给定的化学部分具有包含其他官能团的潜力，但不一定具有任何另外的官能团。

术语“芳基”是指具有1至2个芳香族环的环状芳香族烃基团，包括单环或二环基团，如苯基、联苯或萘基。在含有两个芳香族环(二环等)的情况下，芳基基团的芳香族环可以在单个点(例如，联苯)连接，或稠合(例如，萘基)。芳基基团可以任选地在任何附接点被一个或多个取代基(例如1至5个取代基)取代。示例性取代基包括但不限于-H、-卤素、-O-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷基、-OC₂-C₆烯基、-OC₂-C₆炔基、-C₂-C₆烯基、-C₂-C₆炔基、-OH、-OP(O)(OH)₂、-OC(O)C₁-C₆烷基、-C(O)C₁-C₆烷基、-OC(O)OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂-C₁-C₆烷基、-S(O)NHC₁-C₆烷基、和-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂。取代基本身可以任选地被取代。

除非另外特别定义，否则“杂芳基”意指5至24个环原子的单价或多价单环芳香族基团或多环芳香族基团，这些单价或多价单环芳香族基团或多环芳香族基团含有一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余的环原子是C。如本文所定义的杂芳基还表示二环杂芳香族基团，其中杂原子选自N、S、P和O。该术语还包括多个缩合环系统，其具有至少一个这种芳香族环，该多个缩合环系统进一步描述如下。该术语还包括多个缩合环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中如上定义的杂芳基可以与选自杂芳基的一个或多个环缩合(以形成例如萘啶基如1,8-萘啶基)、杂环(以形成例如1,2,3,4-四氢萘啶基，如1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基)、碳环(以形成例如5,6,7,8-四氢喹啉基)和芳基(以形成例如吲唑基)以形成多个缩合环系统。当化合价要求允许时，多个缩合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键相互连接。应理解，多个缩合环系统的各个环可以按任何顺序相对于彼此连接。还应理解，多个缩合环系统(如上文对杂芳基所定义)的附接点可位于多个缩合环系统的任何位置(包括该多个缩合环系统的杂芳基、杂环、芳基或碳环部分)和该多个缩合环系统的任何合适原子(包括碳原子和杂原子(例如氮))处。杂芳香族基团独立地任选地被一个或多个本文所述的取代基取代。例子包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、吡嗪基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并吡喃基、异噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三嗪基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、二氢吲哚基、二氢吲哚酮基(indolinonyl)、二氢苯并苯硫基、二氢苯并呋喃基、苯并呋喃、色满基、硫代色满基、四氢喹啉基、二氢苯并噻嗪、二氢苯并噁烷基、喹啉基、异喹啉基、1,6-萘啶基、苯并[de]异喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]萘啶基、噻吩并[2,3-b]吡嗪基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、异吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氢吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氢-2H-1 ²-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并苯硫基、1,5-萘啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]哒嗪基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]噁二唑、1,3-二氢-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氢-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]噁嗪基、4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。

“烷基”是指直链或支链饱和烃。C₁-C₆烷基基团包含1至6个碳原子。C₁-C₆烷基基团的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基、异戊基和新戊基。

术语“烯基”意指如下脂肪族烃基，其包含碳碳双键并且可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些烯基基团在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基与线性烯基链附接。示例性的烯基基团包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基和异丁烯基。C₂-C₆烯基基团是包含在2与6个之间碳原子的烯基基团。

术语“炔基”意指如下脂肪族烃基，其包含碳碳三键并且可以是直链或支链的，在链中具有约2至约6个碳原子。某些炔基基团在链中具有2至约4个碳原子。支链意指一个或多个低级烷基基团如甲基、乙基或丙基与线性炔基链附接。示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、正丁炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基和正戊炔基。C₂-C₆炔基基团是包含在2与6个之间碳原子的炔基基团。

术语“环烷基”意指包含3-18个碳原子的单环或多环饱和碳环。环烷基基团的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norboranyl)、降冰片烯基(norborenyl)、二环[2.2.2]辛基、或二环[2.2.2]辛烯基。C₃-C₈环烷基是含有在3与8个之间碳原子的环烷基基团。环烷基基团可以是稠合的(例如十氢化萘)或桥接的(例如降冰片烷)。

术语“环烯基”意指包含4-18个碳原子的单环、非芳香族不饱和碳环。环烯基基团的例子包括但不限于环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基和降冰片烯基。C₄-C₈环烯基是包含4与8个之间碳原子的环烯基基团。

术语“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是指包含碳和选自氧、磷、氮和硫的杂原子的单环或多环3至24元环，并且其中在环碳或杂原子之间不存在离域π电子(芳香性)。杂环基环包括但不限于氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基(azetadinyl)、四氢呋喃基、吡咯烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、吡喃基、噻喃基、四氢吡喃基、dioxalinyl、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基S-氧化物、硫代吗啉基S-二氧化物、哌嗪基、氮杂卓基、氧杂卓基、二氮杂卓基、莨菪烷基、和同型莨菪烷基(homotropanyl)。杂环基或杂环烷基环也可稠合或桥接，例如可以是双环。

在一些实施方案中，“杂环基”或“杂环烷基”或“杂环”是饱和的、部分饱和的或不饱和的包含3-24个原子(其中的至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有说明，否则其经碳或氮连接，其中-CH₂-基团可任选地被-C(O)-替代，或环硫原子可任选地被氧化以形成S-氧化物。“杂环基”可以是饱和的、部分饱和的或不饱和的包含5或6个原子(其中的至少一个原子选自氮、硫或氧)的单环或双环，除非另有说明，否则其经碳或氮连接，其中-CH₂-基团可任选地被-C(O)-替代，或环硫原子可任选地被氧化以形成一种或多种S-氧化物。术语“杂环基”的非限制性例子和合适的值是噻唑烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、2-吡咯烷酮基、2,5-二氧代吡咯烷基、2-苯并噁唑酮基(2-benzoxazolinonyl)、1,1-二氧代四氢噻吩基、2,4-二氧代咪唑烷基、2-氧代-1,3,4-(4-三唑啉基)、2-噁唑烷酮基、5,6-二氢尿嘧啶基、1,3-苯并二氧杂环戊烯基、1,2,4-噁二唑基、2-氮杂双环[2.2.1]庚基、4-噻唑酮基、吗啉代、2-氧代四氢呋喃基、四氢呋喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、苯并噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、1-氧代-1,3-二氢异吲哚基、哌嗪基、硫代吗啉基、1,1-二氧代硫代吗啉基、四氢吡喃基、1,3-二氧戊环基、高哌嗪基、噻吩基、异噁唑基、咪唑基、吡咯基、噻二唑基、异噻唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、吡喃基、吲哚基、嘧啶基、噻唑基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、4-吡啶酮基、喹啉基和1-异喹诺酮基。

如本文所用，术语“卤代”或“卤素”意指氟、氯、溴或碘基团。

术语“羰基”意指包含与氧原子以双键键合的碳原子的官能团。它在本文中可简称为“氧代”，为C(O)或C＝O。

“螺环”或“螺环的”意指具有通过单个原子连接的两个环的生碳二环环系统。环的尺寸和性质可以不同，或者环的尺寸和性质可以相同。例子包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺环中的一个或两个环可以与另一个碳环、杂环、芳香族环或杂芳香族环稠合。螺环中的一个或多个碳原子可以被杂原子(例如O、N、S或P)取代。C₅-C₁₂螺环是包含在5与12个之间碳原子的螺环。在一些实施方案中，C₅-C₁₂螺环是包含5与12个之间碳原子的螺环。这些碳原子中的一个或多个可以被杂原子取代。

术语“螺环杂环”、“螺杂环基”或“螺杂环”应理解为意指螺环，其中至少一个环是杂环(例如，至少一个环是呋喃基、吗啉基或哌啶基)。螺环杂环可以包含5与12个之间的原子，其中的至少一个是选自N、O、S和P的杂原子。在一些实施方案中，螺环杂环可以包含5至12个原子，其中的至少一个是选自N、O、S和P的杂原子。

本公开文本还包括药物组合物，该药物组合物包含有效量的所公开的化合物和药学上可接受的载体。代表性的“药学上可接受的盐”包括例如水溶性盐和水不溶性盐，如乙酸盐、氨芪磺酸盐(4,4-二氨基芪-2,2-二磺酸盐)、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、丁酸盐、钙、依地酸钙、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、柠檬酸盐、克拉维酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、丙酸酯月桂硫酸盐、乙磺酸盐、fiunarate、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰对氨基苯砷酸盐(glycollylarsanilate)、六氟磷酸盐、己基间苯二酚盐、海巴明(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isethionate)、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、镁、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、3-羟基-2-萘甲酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐(1,1-亚甲基-双-2-羟基-3-萘甲酸盐，依伯酸盐(einbonate))、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、苦味酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、次乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺基水杨酸盐、苏拉明酸盐(suramate)、丹宁酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物和戊酸盐。

术语“互变异构体”是指一组化合物，其具有相同数量和类型的原子，但键连接性不同并且彼此平衡。“互变异构体”是这组化合物中的单一成员。通常绘制单一的互变异构体，但应理解，此单一结构意为表示可能存在的所有可能的互变异构体。例子包括烯醇-酮互变异构。当绘制酮时，应理解烯醇和酮形式都是本公开文本的一部分。

例如，本公开文本的化合物可以按互变异构形式存在。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的一些实施方案中，X¹可以是CR²，并且R²可以是氧，并且X²可以是氮，并且化合物的互变异构体可以均衡存在：

本公开文本的化合物还可包括中间体或最终化合物中存在的所有原子同位素。同位素包括具有相同原子序数但不同质量数的那些原子。例如，氢的同位素包括氚和氘。本公开文本的化合物的一个或多个组成原子可被天然或非天然丰度的原子同位素替代或取代。在一些实施方案中，化合物包含至少一个氘原子。例如，本公开文本的化合物中的一个或多个氢原子可被氘替代或取代。在一些实施方案中，化合物包含两个或更多个氘原子。在一些实施方案中，化合物包含1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个氘原子。将同位素包括在有机化合物中的合成方法是本领域已知的。

如本公开文本中所用，术语“前药”意指如下化合物，该化合物在体内通过代谢方式(例如通过水解)可转化为所公开的化合物。此外，如本文所用，前药是在体内无活性但通常在从胃肠道吸收期间或在吸收之后在体内转化为活性化合物的药物。前药在体内转化为活性化合物可以按化学或生物学(即使用酶)方式进行。

术语“溶剂化物”是指由溶质和溶剂形成的化学计量学可变的复合物。出于本公开文本目的的此类溶剂可能不会干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括但不限于水、MeOH、EtOH、和AcOH。其中水是溶剂分子的溶剂化物通常被称为水合物。水合物包括含有化学计量学量的水的组合物、以及含有可变量的水的组合物。

术语“异构体”是指具有相同组成和分子量但物理和/或化学特性不同的化合物。结构差异可能在于构造(几何异构体)或旋转偏振光平面的能力(立体异构体)。关于立体异构体，式I的化合物可以具有一个或多个不对称碳原子，并且可以作为外消旋体、外消旋混合物和作为单独的对映体或非对映体出现。

术语“立体异构体”是指具有相同数量和类型的原子并且在这些原子之间具有相同键连接性但在三维结构上不同的一组化合物。术语“立体异构体”是指这组化合物的任何成员。例如，立体异构体可以是对映异构体或非对映异构体。

术语“对映异构体”是指一对立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。术语“对映异构体”是指这对立体异构体中的单一成员。术语“外消旋”是指一对对映体的1:1混合物。

术语“非对映异构体”是指一组立体异构体，其不能通过围绕单键旋转而重叠。例如，顺式-和反式-双键、双环系统上的内-和外-取代、以及含有具有不同相对构型的多个立体中心的化合物被认为是非对映异构体。术语“非对映异构体”是指这组化合物的任何成员。在呈现的一些例子中，合成路线可产生单一非对映异构体或非对映异构体的混合物。

当与化合物联合使用时，“有效量”是治疗或预防如本文所述的受试者的疾病的有效量。

如本公开文本中使用的术语“载体”涵盖赋形剂和稀释剂，并且意指涉及将药物试剂从受试者身体的一个器官或一部分携带或输送到身体的另一个器官或一部分的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

关于受试者，术语“治疗”是指改善受试者的障碍的至少一种症状。治疗包括治愈、改善或至少部分地减轻障碍。

关于受试者的术语“预防”(“prevent”或“preventing”)是指保持疾病或障碍不折磨受试者。预防包括预防性治疗。例如，预防可包括在受试者患有疾病之前向受试者给予本文公开的化合物，并且给药将使受试者免于患病。

除非另有说明，否则本公开文本中使用的术语“障碍”意指疾病、病症或患病，并且可与其互换使用。

如本公开文本中使用的术语“给予(administer、administering或administration)”是指向受试者直接给予所公开的化合物、或所公开的化合物的药学上可接受的盐、或组合物，或者向受试者给予化合物的前药衍生物或类似物、或化合物的药学上可接受的盐、或组合物，其可以在受试者体内形成等同量的活性化合物。

“患者”或“受试者”是哺乳动物，例如人类、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、猫、马、牛、猪、或非人类灵长类动物(如猴子、黑猩猩、狒狒或恒河猴)。

公开的式的化合物

在第一方面，描述了式I’的化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中B、X¹、X²、R³、R⁴和Y²如上所述。

在另一方面，描述了式I的化合物：

在另一方面，描述了式II’的化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中A、B、X¹、X²、R¹、R³、Y¹、Y²和n如上所述。

在另一方面，描述了式II的化合物：

在另一方面，描述了式III’的化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中A、B、X¹、X²、R¹、R³、Y²和n如上所述。

在另一方面，描述了式III的化合物：

在另一方面，描述了式IV’的化合物：

在另一方面，描述了式IV的化合物：

在另一方面，描述了式V的化合物：

在另一方面，描述了式VI的化合物：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中A、B、D、X¹、X²、X³、R¹、R³、Y¹、Y²和n如上所述。

在某些式I和I’的实施方案中，化合物具有式I-A：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中X^B1是N、CH、S或O；X^B2是N、CH、S或O；X^B3是N、CH、S或O。

在某些实施方案中，X^B1为N。在某些实施方案中，X^B1是CH。在某些实施方案中，X^B1是S。在某些实施方案中，X^B1是O。在某些实施方案中，X^B2是N。在某些实施方案中，X^B2是CH。在某些实施方案中，X^B2是S。在某些实施方案中，X^B2是O。在某些实施方案中，X^B3是N。在某些实施方案中，X^B3是CH。在某些实施方案中，X^B3是S。在某些实施方案中，X^B3是O。

在某些实施方案中，X^B1是N或CH；X^B2是N或CH；并且X^B3是N或CH。在某些实施方案中，X^B1是N。在某些实施方案中，X^B1是CH。在某些实施方案中，X^B2是N。在某些实施方案中，X^B2是CH。在某些实施方案中，X^B3是N。在某些实施方案中，X^B3是CH。

在式I-A的某些实施方案中，其中是单键或双键以满足化合价规则，是

在式I和I’的某些实施方案中，化合物具有式I-B：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体，其中X^B4是N或CH；X^B5是N或CH；X^B6是N或CH；并且X^B7是N或CH。

在某些实施方案中，X^B4是N。在某些实施方案中，X^B4是CH。在某些实施方案中，X^B5是N。在某些实施方案中，X^B5是CH。在某些实施方案中，X^B6是N。在某些实施方案中，X^B6是CH。在某些实施方案中，X^B7是N。在某些实施方案中，X^B7是CH。

在式I和I’的某些实施方案中，化合物具有式I-C：

及其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体和异构体。

在某些式I和I’的实施方案中，化合物具有式I-D：

C与其所附接的氮原子一起形成3至12元单环杂环、3至12元多环杂环、或5至12元螺杂环，其中该杂环或螺杂环任选地被-C₁-C₆烷基、-OH、或-NH₂取代。

在式I-D的某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元单环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元多环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的5至12元螺杂环。

在式I-D的某些实施方案中，C与其所附接的氮原子一起形成3至12元单环杂环、3至12元多环杂环、或5至12元螺杂环，其中杂环或螺杂环被-NH₂取代。

在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的

在式I和I’的某些实施方案中，化合物具有式I-E：

在式I和I’的某些实施方案中，化合物具有式I-F：

在式I和I’的某些实施方案中，R⁴是H。在某些实施方案中，R⁴是

在式II和II’的某些实施方案中，化合物具有式II-A：

在式II-A的某些实施方案中，其中是单键或双键以满足化合价规则，是

在式II和II’的某些实施方案中，化合物具有式II-B：

在式II和II’的某些实施方案中，化合物具有式II-C：

在式II和II’的某些实施方案中，化合物具有式II-D：

在式II-D的某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元单环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元多环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的5至12元螺杂环。

在式II-D的某些实施方案中，C连同与其附接的氮原子一起形成3至12元单环杂环、3至12元多环杂环、或5至12元螺杂环，其中杂环或螺杂环被-NH₂取代。

在式II和II'的某些实施方案中，化合物具有式II-E：

在式II和II’的某些实施方案中，化合物具有式II-F：

在式III和III’的某些实施方案中，化合物具有式III-A：

在式III-A的某些实施方案中，其中是单键或双键以满足化合价规则，是

在式III和III’的某些实施方案中，化合物属于式III-B：

在式III和III’的某些实施方案中，化合物具有式III-C：

在式III和III’的某些实施方案中，化合物具有式III-D：

在式III-D的某些实施方案中，C环连同与其附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元单环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元多环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的5至12元螺杂环。

在式III-D的某些实施方案中，C连同与其附接的氮原子一起形成3至12元单环杂环、3至12元多环杂环、或5至12元螺杂环，其中杂环或螺杂环被-NH₂取代。

在式III和III’的某些实施方案中，化合物具有式III-E：

在式III和III’的某些实施方案中，化合物具有式III-F：

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-A：

在式IV-A的某些实施方案中，其中是单键或双键以满足化合价规则，是

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-B：

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-C：

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-D：

在式IV-D的某些实施方案中，C环连同与其附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元单环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的3至12元多环杂环。在某些实施方案中，C环与其所附接的氮原子一起是任选经取代的5至12元螺杂环。

在式IV-D的某些实施方案中，C连同与其附接的氮原子一起形成3至12元单环杂环、3至12元多环杂环、或5至12元螺杂环，其中杂环或螺杂环被-NH₂取代。

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-E：

在式IV和IV’的某些实施方案中，化合物具有式IV-F：

式I-IV和I’-IV’和V-VI的某些实施方案描述如下。

在某些实施方案中，Y¹是-S-。在某些实施方案中，Y¹是直接键。在某些实施方案中，Y¹是-NH-。在某些实施方案中，Y¹是-C(＝CH₂)-或-CH₂-。在某些实施方案中，Y¹是-S(O)₂-、-S(O)₂-NH-、或-S(O)-。

在某些实施方案中，X¹是N。在某些实施方案中，X¹是CR²。在某些实施方案中，R²是-H、-NH₂、-OR^b或-C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃。

在某些实施方案中，X²是N。在某些实施方案中，X²是CH。

在某些实施方案中，X¹是N，X²是N。在某些实施方案中，X¹是N，并且X²是CH。在某些实施方案中，X¹是CR²，并且X²是N。在某些实施方案中，X¹是C，并且X²是CR²。在某些实施方案中，R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R²独立地是-H，-NH₂，-OR^b，-CN，-C₁-C₆烷基，-C₂-C₆烯基，-C₄-C₈环烯基，-C₂-C₆炔基，卤素，-C(O)OR^b，-C₃-C₈环烷基，包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂环基，或包含选自N、S、P、和O的杂原子的1-5个杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-CN、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代。

在某些实施方案中，R²独立地是-H，-NH₂，-OR^b，-CN，-C₁-C₆烷基，-C₂-C₆烯基，-C₄-C₈环烯基，-C₂-C₆炔基，卤素，-C(O)OR^b，-C₃-C₈环烷基，芳基，包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂环基，或包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的杂芳基；其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、或杂芳基任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代。

在某些实施方案中，如果R²是芳基，那么芳基可任选地被一个或多个-OH、卤素、-NO₂、氧代基、-R⁵、-OR⁵、-NR⁵R⁶、-SR⁵、-S(O)₂NR⁵R⁶、-S(O)₂R⁵、-NR⁵S(O)₂NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)₂R⁶、-S(O)NR⁵R⁶、-S(O)R⁵、-NR⁵S(O)NR⁵R⁶、-NR⁵S(O)R⁶、杂环、芳基、或杂芳基取代。

在某些实施方案中，R²是-H。在某些实施方案中，R²是-NH₂。在某些实施方案中，R²是OH。在某些实施方案中，R²是CH₃。在某些实施方案中，R²是OR^b。在某些实施方案中，R²是-C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R²是-CN。在某些实施方案中，R²是-C₂-C₆烯基。在某些实施方案中，R²是-C₄-C₈环烯基。在某些实施方案中，R²是-C₂-C₆炔基。在某些实施方案中，R²是-C₃-C₈环烷基。在某些实施方案中，R²是芳基。在某些实施方案中，R²是包含1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基。在一个或多个实施方案中，R²是包含1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂芳基。

在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环或多环5至12元杂环。在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环。在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环7至12元杂环。

在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是多环5至12元杂环基。在某些实施方案中，杂环基环是稠合的。在某些实施方案中，杂环基环是桥接的。

在一个或多个实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环或多环5至12元杂芳基。在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂芳基。在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是单环7至12元杂芳基。

在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是多环5至12元杂芳基。在某些实施方案中，多环杂芳基是如上所述的多个缩合环。当化合价要求允许时，多个缩合环系统的环可以通过稠合、螺环和桥接键相互连接。

在某些实施方案中，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B1是N、CH、S、或O；X^B2是N、CH、S、或O；X^B3是N、CH、S、或O；并且其中是单键或双键以满足化合价规则。

在某些实施方案中，其中B，包括在附接点处的原子，是

在某些实施方案中，B，包括在附接点处的原子，是其中X^B4是N或CH；X^B5是N或CH；X^B6是N或CH；并且X^B7是N或CH；并且其中是单键或双键以满足化合价规则。

在某些实施方案中，其中B，包括在附接点处的原子，是其中是单键或双键以满足化合价规则。

在式VI的某些实施方案中，D，包括在附接点处的原子，是单环5至7元杂环。在某些实施方案中，D，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环。

在式VI的某些实施方案中，D，包括在附接点处的原子，是单环5至7元杂芳基。在某些实施方案中，D，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂芳基。

在式VI的某些实施方案中，X³是N。在式VI的某些实施方案中，X³是C。

在某些实施方案中，A是环烷基。在某些实施方案中，A是杂环烷基。在某些实施方案中，A是单环杂环烷基。在某些实施方案中，A是双环杂环烷基。在某些实施方案中，A是芳基。在某些实施方案中，A是苯基。在某些实施方案中，A是杂芳基。在某些实施方案中，A是吡啶基。

在某些实施方案中，A是5至12元单环杂芳基。在某些实施方案中，A是5至12元多环杂芳基。在某些实施方案中，A是5至12元单环芳基。在某些实施方案中，A是5至12元多环芳基。在某些实施方案中，A是5至12元单环杂环烷基。在某些实施方案中，A是5至12元多环杂环烷基。在某些实施方案中，A是5至12元单环环烷基。在某些实施方案中，A是5至12元多环环烷基。

在某些实施方案中，R¹独立地是-OH、-NO₂、-CN、卤素或-NR⁵R⁶。在某些实施方案中，n是1。在某些实施方案中，n是2。在某些实施方案中，n是3。在某些实施方案中，n是4。

在某些实施方案中，A，包括R¹，选自

在某些实施方案中，A，包括R¹，是在某些实施方案中，A，包括R¹，是

在某些实施方案中，Y²是-NR^a-、-(CR^a ₂)_m-、-C(R^a)₂NH-、-(CR^a ₂)_mO-、-C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-C(O)O-、-OC(O)-、-OC(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)O-、-C(O)N(R^a)O-、-N(R^a)C(S)-、-C(S)N(R^a)-、或-OC(O)O-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³。

在某些实施方案中，Y²是-NR^a-、-(CR^a ₂)_m-、-C(R^a)₂NH-、-(CR^a ₂)_mO-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)-、或-C(S)N(R^a)-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³。

在某些实施方案中，Y²是-NR^a-、-C(R^a)₂NH-、-C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-OC(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)O-、-C(O)N(R^a)O-、-N(R^a)C(S)-、或-C(S)N(R^a)-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³。

在某些实施方案中，Y²是-NR^a-。在某些实施方案中，Y²是-(CR^a ₂)_m-。在某些实施方案中，Y²是-C(O)-。在某些实施方案中，Y²是-C(R^a)₂NH-或-(CR^a ₂)_mO-。在某些实施方案中，Y²是-C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)-、-S(O)₂N(R^a)-、-N(R^a)S(O)₂-、-N(R^a)C(S)-、或-C(S)N(R^a)-。在某些实施方案中，Y²是-N(R^a)C(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(S)N(R^a)-、-OC(O)N(R^a)-、-N(R^a)C(O)O-、或-C(O)N(R^a)O-。在某些实施方案中，Y²是-C(O)O-、-OC(O)-、或-OC(O)O-。在某些实施方案中，Y²是-O-。

在某些实施方案中，R^a是-H。在某些实施方案中，R^a是-OH。在一个或多个实施方案中，R^a是-C₃-C₈环烷基。在某些实施方案中，R^a是-C₁-C₆烷基。

在某些实施方案中，R³是-C₁-C₆烷基。在某些实施方案中，R³是3至12元单环或多环杂环。在某些实施方案中，R³是3至12元单环杂环。在某些实施方案中，R³是5至12元多环杂环。在某些实施方案中，R³是-(CH₂)_nC(O)NR⁵R⁶。

在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的3至12元单环杂环。在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的3至12元多环杂环。在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的5至12元螺杂环。

在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的

在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被选自C₁-C₆烷基、-OH、卤素、-NH₂、-NHR^b、-CF₃、-CHF₂、或-CH₂F的一个或多个取代。在某些实施方案中，该一个或多个取代基选自-C₁-C₆烷基、卤素、-OH、-OR^b、-NH₂、-NHR^b、-(CH₂)_nNH₂、-(CH₂)_nOH、-CF₃、-CHF₂、-CH₂F、和＝O。在某些实施方案中，该一个或多个取代基选自-COOR^b、-CONHR^b、-CONH(CH₂)_nCOOR^b、和-NHCOOR^b。在某些实施方案中，该一个或多个取代基是-O-C(O)-NR⁵R⁶。在某些实施方案中，该一个或多个取代基是任选经取代的杂芳基或任选经取代的杂环基，其中该杂芳基和杂环基任选地被-CN取代。

在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子(并且包括取代基)一起组合以形成在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子(并且包括取代基)一起组合以形成在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成在某些实施方案中，R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成

在某些实施方案中，R^b是H。在一个或多个实施方案中，R^b是C₁-C₆烷基。在一个或多个实施方案中，R^b是-C₁-C₆环烷基。在一个或多个实施方案中，R^b是-C₂-C₆烯基。在一个或多个实施方案中，R^b是包含1-5个选自N、S、P或O的杂原子的杂环基。

在某些实施方案中，R⁵和R⁶在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₄-C₈环烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₈环烷基、单环或多环3至12元杂环、-OR⁷、-SR⁷、卤素、-NR⁷R⁸、-NO₂、-CF₃、或-CN。

如上所述，R⁷和R⁸在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-C₂-C₆烯基、-C₄-C₈环烯基、-C₂-C₆炔基、-C₃-C₈环烷基、-OR^b、或单环或多环3至12元杂环，其中每个烷基、烯基、环烯基、炔基、环烷基、或杂环任选地被一个或多个-OH、-SH、-NH₂、-NO₂、或-CN取代。

如上所述，m独立地是1、2、3、4、5或6。在某些例子中，m是1。在某些例子中，m是2。在某些例子中，m是3。在某些例子中，m是4。在某些例子中，m是5。在某些例子中，m是6。

如上所述，n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。在某些例子中，n是0。在某些例子中，n是1。在某些例子中，n是2。在某些例子中，n是3。在某些例子中，n是4。在某些例子中，n是5。在某些例子中，n是6。在某些例子中，n是7。在某些例子中，n是8。在某些例子中，n是9。在某些例子中，n是10。

在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的一个变型中，X¹是CR²；R²是H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基，并且B(包括在附接点处的原子)是单环5至6元杂芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的某些例子中，X¹是CR²；R²是H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基，并且B(包括在附接点处的原子)是单环5元杂芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、和VI的某些例子中，X¹是CR²；R²是H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基，并且B(包括在附接点处的原子)是单环6元杂芳基。

在I、I’、II、II’、III、III’、V、和VII的一个变型中，Y¹是S，并且A是环烷基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些例子中，Y¹是S，并且A是杂环烷基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些例子中，Y¹是S，并且A是芳基。在式I、I’、II、II’、III、III’、V、和VI的某些例子中，Y¹是S，并且A是杂芳基。

在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的一个变型中，Y¹是直接键，并且A是环烷基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些例子中，Y¹是直接键，并且A是杂环烷基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些例子中，Y¹是直接键，并且A是芳基。在式I、I’、II、II’、IV、IV’、V、和VI的某些例子中，Y¹是直接键，并且A是杂芳基。

在式V的一个变型中，Y¹是-S-，并且A环是杂芳基(例如吡啶)。在某些例子中，Y¹是-S-，并且A环是芳基。在某些实施方案中，Y¹是-S-；A环是杂芳基(例如吡啶)；并且R¹是NH₂和Cl。在某些实施方案中，Y¹是-S-；A环是芳基；并且R¹是NH₂和Cl。

在式V的一个变型中，R³可以与R^a组合以形成3至12元单环或多环杂环或5至12元螺杂环，其中每个杂环或螺杂环任选地被一个或多个-OH或-(CH₂)_nOH(例如-CH₂OH)取代。

在式V的一个变型中，Y²是-NR^a-；R^a是H；并且R³独立地是-C₁-C₆烷基，其中该烷基任选地被一个或多个-OH取代。

在一些实施方案中，式I或I’的化合物或药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体或互变异构体具有以下特征中的一个、两个、或三个或更多个：

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y¹是-S-；

f)A是芳基。

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y¹是直接键；

f)A是芳基。

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y¹是-S-；

f)A是杂芳基。

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y¹是直接键；

f)A是杂芳基。

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y²是-NR^a-；

f)R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的5至12元螺杂环。

a)X¹是CR²；

b)R²是-H、-NH₂、-OH或-CH₃；

c)X²是N；

d)B，包括在附接点处的原子，是单环5至6元杂环；

e)Y²是-NR^a-；

f)R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成任选经取代的3至12元杂环。

本公开文本提供了化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体和互变异构体，选自：

合成所公开的化合物的方法

本公开文本的化合物可以通过各种方法(包括标准化学)制得。在下面给出的方案中描绘了合适的合成路线。

具有本文所述的任何式的化合物可通过有机合成领域中已知的方法制备，部分通过以下合成方案和实施例阐述。在下面描述的方案中，很容易理解，根据一般原理或化学在必要时使用敏感性或反应性基团的保护基团。根据有机合成的标准方法操作保护基团(T.W.Greene and P.G.M.Wuts,“Protective Groups in Organic Synthesis”,Thirdedition,Wiley,New York1999)。使用对本领域技术人员而言显而易见的方法，在化合物合成的方便阶段除去这些基团。选择过程以及反应条件和它们执行的顺序应与式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物的制备一致。

本领域技术人员将认识到本公开文本的任何化合物中是否存在立体中心。因此，本公开文本包括两种可能的立体异构体(除非在合成中指定)并且不仅包括外消旋化合物，而且还包括各自的对映异构体和/或非对映异构体。当需要化合物作为单一对映异构体或非对映异构体时，其可以通过立体定向合成或通过拆分最终产物或任何方便的中间体来获得。最终产物、中间体或起始材料的拆分可能受到本领域已知的任何合适方法的影响。参见，例如，E.L.Eliel、S.H.Wilen和L.N.Mander的“Stereochemistry of OrganicCompounds”，(Wiley-lnterscience,1994)。

化合物的制备

本文所述的化合物可以由可商购的起始材料制得或使用已知的有机、无机和/或酶促过程合成。

本公开文本的化合物可以通过有机合成领域的技术人员熟知的各种方式制备。通过举例的方式，本公开文本的化合物可以使用下面所述的方法、以及合成有机化学领域中已知的合成方法、或本领域技术人员所理解的其变化来合成。这些方法包括但不限于下面所述的那些方法。

方案1. 8-(苯硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺(或替代的双环结构)的一般合成

方案1中概述了8-(苯硫基)咪唑并嘧啶-5-胺的一般合成。在该方案中，Z环是指芳基或杂芳基环。8-溴-5-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶(或替代的双环结构)可与经取代的伯胺或仲胺偶联，以给出8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-胺。所得中间体可在铜催化剂(例如CuI)的存在下或在SNAr条件下与经取代的芳基-或杂芳基-硫醇偶联。可替代地，所得中间体可在Pd催化剂的存在下与适当经取代的芳基或杂芳基硼酸偶联。可需要另外的去保护和/或官能化步骤来生产最终的化合物。

使用所公开的化合物的方法

本公开文本的另一方面涉及在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法。该方法包括向需要治疗与SHP2调节相关的疾病或障碍的患者给予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物。在一个实施方案中，该疾病可以是但不限于努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。SHP2是多种受体酪氨酸激酶的重要下游信号传导分子，包括血小板源生长因子受体(PDGF-R)、成纤维细胞生长因子受体(FGF-R)和表皮生长因子受体(EGF-R)。SHP2也是重要的下游信号传导分子，其用于激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径，该途径可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。敲低SHP2显著抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌的细胞生长。SHP2也在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤中的癌基因下游被激活。

此外，SHP2在转导源自免疫检查点分子的信号中起作用，该免疫检查点分子包括但不限于程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)和细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)。在这种背景下，SHP2功能的调节可以导致免疫激活，特别是抗癌免疫应答。

本公开文本的另一方面涉及抑制SHP2的方法。该方法包括向有需要的患者给予有效量的式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI。

本公开文本涉及能够调节(例如抑制)SHP2活性的组合物。本公开文本还涉及此类化合物的治疗用途。

所公开的化合物可以按有效量给予以治疗或预防疾病和/或阻止其在受试者中的发展。

本公开文本的另一方面涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。在一些实施方案中，该疾病是努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。SHP2是多种受体酪氨酸激酶的重要下游信号传导分子，包括血小板源生长因子受体(PDGF-R)、成纤维细胞生长因子受体(FGF-R)和表皮生长因子受体(EGF-R)。SHP2也是重要的下游信号传导分子，其用于激活丝裂原活化蛋白(MAP)激酶途径，该途径可导致细胞转化，这是癌症发展的先决条件。敲低SHP2显著抑制具有SHP2突变或EML4/ALK易位的肺癌细胞系以及EGFR扩增的乳腺癌和食道癌的细胞生长。SHP2也在胃癌、间变性大细胞淋巴瘤和胶质母细胞瘤中的癌基因下游被激活。

另一方面，本公开文本涉及式I、I’、II、II’、III、III’、IV、IV’、V、或VI的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体、或互变异构体在制造治疗或预防疾病的药剂中的用途。

所公开的化合物的给予可以经由治疗剂的任何给予模式完成。这些模式包括全身或局部给予，如口服、鼻、肠胃外、经皮、皮下、阴道、经颊、直肠或局部给予模式。

取决于预期的给予模式，所公开的化合物或药物组合物可以处于固体、半固体或液体剂型，如例如注射剂、片剂、栓剂、丸剂、定时释放胶囊、酏剂、酊剂、乳剂、糖浆、粉末、液体、悬浮液等，有时处于单位剂量并与常规制药学实践一致。同样，它们也可以按静脉内(推注和输注)、腹膜内、皮下或肌内形式给予，并且全部使用制药学领域技术人员熟知的形式。

例示性药物组合物是片剂和明胶胶囊，其包含本公开文本的化合物和药学上可接受的载体，如a)稀释剂，例如净化水、甘油三酸酯油(如氢化或部分氢化的植物油、或其混合物)、玉米油、橄榄油、向日葵油、红花油、鱼油(如EPA或DHA、或它们的酯或甘油三酸酯或其混合物)、ω-3脂肪酸或其衍生物、乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素、钠、糖精、葡萄糖和/或甘氨酸；b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸、其镁盐或钙盐、油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠和/或聚乙二醇；也适用于片剂；c)粘合剂，例如硅酸镁铝、淀粉糊、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、碳酸镁、天然糖如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶(如阿拉伯树胶)、黄芪胶或海藻酸钠、蜡和/或聚乙烯吡咯烷酮，如果需要的话；d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、甲基纤维素、膨润土、黄原胶、海藻酸或其钠盐、或泡腾混合物；e)吸收剂、着色剂、香料和甜味剂；f)乳化剂或分散剂，如Tween80、Labrasol、HPMC、DOSS、caproyl909、labrafac、labrafil、peceol、transcutol、capmulMCM、capmul PG-12、captex 355、gelucire、维生素E TGPS或其他可接受的乳化剂；和/或g)增强化合物吸收的试剂，如环糊精、羟丙基-环糊精、PEG400、PEG200。

液体，特别是可注射的组合物可以例如通过溶解、分散等来制备。例如，将所公开的化合物溶解在药学上可接受的溶剂(如例如水、盐水、水性右旋糖、甘油、乙醇等)中或与其混合，由此形成可注射的等渗溶液或悬浮液。蛋白质如白蛋白、乳糜微粒或血清蛋白质可以用于溶解所公开的化合物。

所公开的化合物也可以配制成栓剂，该栓剂可以由脂肪乳剂或悬浮液制备；使用聚亚烷基二醇如丙二醇作为载体。

所公开的化合物还可以按脂质体递送系统(如小单层囊泡、大单层囊泡和多层囊泡)的形式给予。脂质体可以由各种磷脂形成，含有胆固醇、硬脂酰胺或磷脂酰胆碱。在一些实施方案中，脂质组分的膜用药物的水性溶液水合成包封药物的形式脂质层，如例如在美国专利号5,262,564中所述，将其内容通过引用特此并入。

还可以通过使用单克隆抗体作为与所公开的化合物偶联的单独载体来递送所公开的化合物。所公开的化合物还可以与作为可靶向药物载体的可溶性聚合物偶联。此类聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羟乙基天冬酰胺苯酚或被棕榈酰残基取代的聚环氧乙烷聚赖氨酸。此外，所公开的化合物可以与一类可用于实现药物的控制释放的可生物降解的聚合物偶联，这些聚合物例如是聚乳酸、聚ε-己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联或两亲性水凝胶嵌段共聚物。在一个实施方案中，所公开的化合物不与聚合物(例如聚羧酸聚合物或聚丙烯酸酯)共价结合。

肠胃外可注射给予通常用于皮下、肌肉内或静脉内注射和输注。注射剂可以按常规形式制备，作为液体溶液或悬浮液或适合于在注射前溶解在液体中的固体形式。

本公开文本的另一方面涉及药物组合物，其包含本公开文本的化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体可进一步包括赋形剂、稀释剂或表面活性剂。

组合物可以分别根据常规的混合、制粒或包衣方法制备，并且本发明的药物组合物可以含有按重量或体积计从约0.1％至约99％、从约5％至约90％、或从约1％至约20％的所公开化合物。

根据多种因素选择利用所公开的化合物的剂量方案，这些因素包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重度；给予途径；患者的肾或肝功能；以及使用的所公开的具体化合物。本领域普通技术医师或兽医可以容易地确定和规定预防、抵抗或阻止病症进展所需的药物的有效量。

当用于所示效果时，所公开的化合物的有效剂量的量的范围为治疗病症所需的从约0.5mg至约5000mg所公开的化合物。用于体内或体外用途的组合物可以含有约0.5、5、20、50、75、100、150、250、500、750、1000、1250、2500、3500、或5000mg所公开的化合物，或者，在剂量列表中的一个量至另一个量的范围内。在一个实施方案中，组合物处于可以处于刻痕的片剂形式。

示例性实施方案

本公开文本的一些实施方案是实施方案I，如下：

实施方案I-1.式II的化合物：

或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，其中：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

实施方案I-2.实施方案I-1的化合物，其中Y¹是-S-。

实施方案I-3.实施方案I-1的化合物，其中Y¹是直接键。

实施方案I-4.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X¹是N。

实施方案I-5.实施方案I-1至I-3中的任一项的化合物，其中X¹是CR²。

实施方案I-6.实施方案I-5的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案I-7.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X²是N。

实施方案I-8.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X²是CH。

实施方案I-9.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是N。

实施方案I-10.实施方案I-至I-3中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是CH。

实施方案I-11.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是N。

实施方案I-12.实施方案I-1至I-3中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是CH。

实施方案I-13.实施方案I-11至I-12中任一项的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案I-14.实施方案I-1至I-13中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是单环5至12元杂芳基。

实施方案I-15.实施方案I-1至I-14中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B1是N、CH、S或O；X^B2是N、CH、S或O；并且X^B3是N、CH、S或O。

实施方案I-16.实施方案I-1至I-14中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B4是N或CH；X^B5是N或CH；X^B6是N或CH；并且X^B7是N或CH。

实施方案I-17.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是环烷基。

实施方案I-18.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是杂环烷基。

实施方案I-19.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是芳基。

实施方案I-20.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是苯基。

实施方案I-21.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是杂芳基。

实施方案I-22.实施方案I-1至I-16中任一项的化合物，其中A是吡啶基。

实施方案I-23.实施方案I-1至I-22中任一项的化合物，其中R¹独立地是-OH、-NO₂、-CN、卤素或-NR⁵R⁶。

实施方案I-24.实施方案I-1至I-23中任一项的化合物，其中Y²是-NR^a-。

实施方案I-25.实施方案I-1至I-23中任一项的化合物，其中Y²是-(CR^a ₂)_m-。

实施方案I-26.实施方案I-1至I-25中任一项的化合物，其中R^a是-H。

实施方案I-27.实施方案I-1至I-25中任一项的化合物，其中R^a是-C₁-C₆烷基。

实施方案I-28.实施方案I-1至I-27中任一项的化合物，其中R³是-C₁-C₆烷基。

实施方案I-29.实施方案I-1至I-27中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环或多环杂环。

实施方案I-30.实施方案I-1至I-27中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环杂环。

实施方案I-31.实施方案I-1至I-27中任一项的化合物，其中R³是5至12元多环杂环。

实施方案I-32.实施方案I-1至I-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元单环杂环。

实施方案I-33.实施方案I-1至I-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元多环杂环。

实施方案I-34.实施方案I-1至I-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成5至12元螺杂环。

实施方案I-35.实施方案I-32至I-34中任一项的化合物，其中由R³和R^a形成的杂环或螺环被选自C₁-C₆烷基、-OH、卤素、-NH₂、-NHR^b、-CF₃、-CHF₂、或-CH₂F的一个或多个取代基取代。

实施方案I-36.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，选自：

实施方案I-37.一种药物组合物，其包含：实施方案I-1至I-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，以及药学上可接受的载体。

实施方案I-38.一种在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向该受试者给予有效量的实施方案I-1至I-36中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。

实施方案I-39.实施方案I-38的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

实施方案I-40.实施方案I-1至I-36中任一项的化合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

实施方案I-41.实施方案I-1至I-36中任一项的化合物在制造用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。

本公开文本的一些实施方案是实施方案II，如下：

实施方案II-1.一种式II’的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

实施方案II-2.实施方案II-1的化合物，其中Y¹是-S-。

实施方案II-3.实施方案II-1的化合物，其中Y¹是直接键。

实施方案II-4.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是N。

实施方案II-5.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是CR²。

实施方案II-6.实施方案II-5的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案II-7.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X²是N。

实施方案II-8.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X²是CH。

实施方案II-9.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是N。

实施方案II-10.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是CH。

实施方案II-11.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是N。

实施方案II-12.实施方案II-1至II-3中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是CH。

实施方案II-13.实施方案II-11至II-12中任一项的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案II-14.实施方案II-1至II-13中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是单环5至12元杂芳基。

实施方案II-15.实施方案II-1至II-14中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B1是N、CH、S或O；X^B2是N、CH、S或O；并且X^B3是N、CH、S或O。

实施方案II-16.实施方案II-1至II-14中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B4是N或CH；X^B5是N或CH；X^B6是N或CH；并且X^B7是N或CH。

实施方案II-17.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是环烷基。

实施方案II-18.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是杂环烷基。

实施方案II-19.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是芳基。

实施方案II-20.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是苯基。

实施方案II-21.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是杂芳基。

实施方案II-22.实施方案II-1至II-16中任一项的化合物，其中A是吡啶基。

实施方案II-23.实施方案II-1至II-22中任一项的化合物，其中R¹独立地是-OH、-NO₂、-CN、卤素或-NR⁵R⁶。

实施方案II-24.实施方案II-1至II-23中任一项的化合物，其中Y²是-NR^a-。

实施方案II-25.实施方案II-1至II-23中任一项的化合物，其中Y²是-(CR^a ₂)_m-。

实施方案II-26.实施方案II-1至II-25中任一项的化合物，其中R^a是-H。

实施方案II-27.实施方案II-1至II-25中任一项的化合物，其中R^a是-C₁-C₆烷基。

实施方案II-28.实施方案II-1至II-27中任一项的化合物，其中R³是-C₁-C₆烷基。

实施方案II-29.实施方案II-1至II-27中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环或多环杂环。

实施方案II-30.实施方案II-1至II-27中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环杂环。

实施方案II-31.实施方案II-1至II-27中任一项的化合物，其中R³是5至12元多环杂环。

实施方案II-32.实施方案II-1至II-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元单环杂环。

实施方案II-33.实施方案II-1至II-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元多环杂环。

实施方案II-34.实施方案II-1至II-25中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成5至12元螺杂环。

实施方案II-35.实施方案II-32至II-34中任一项的化合物，其中由R³和R^a形成的杂环或螺环被选自C₁-C₆烷基、-OH、卤素、-NH₂、-NHR^b、-CF₃、-CHF₂、或-CH₂F的一个或多个取代基取代。

实施方案II-36.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，选自：

实施方案II-37.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，选自：

实施方案II-38.一种药物组合物，其包含：实施方案II-1至II-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，以及药学上可接受的载体。

实施方案II-39.一种在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向该受试者给予有效量的实施方案II-1至II-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。

实施方案II-40.实施方案II-39的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

实施方案II-41.实施方案II-1至II-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，用于用作药剂。

实施方案II-42.实施方案II-1至II-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

实施方案II-43.实施方案II-1至II-37中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体用于制造一种治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药剂的用途。

实施方案II-44.一种在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向该受试者给予有效量的实施方案II-38的药物组合物。

实施方案II-45.实施方案II-44的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

实施方案II-46.实施方案II-38的药物组合物，其用于用作药剂。

实施方案II-47.实施方案II-38的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

实施方案II-48.实施方案II-38的药物组合物在制造用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药剂中的用途。

本公开文本的一些实施方案是实施方案III，如下：

实施方案III-1.一种式II’的化合物：

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；

实施方案III-2.式VI的化合物：

X¹是N或C；

X²是N或CH；

X³是N或C；

m独立地是1、2、3、4、5或6；并且

n独立地是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10。

实施方案III-3.实施方案III-1或III-2的化合物，其中Y¹是-S-。

实施方案III-4.实施方案III-1或III-2的化合物，其中Y¹是直接键。

实施方案III-5.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是N。

实施方案III-6.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是CR²。

实施方案III-7.实施方案III-6的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案III-8.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X²是N。

实施方案III-9.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X²是CH。

实施方案III-10.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是N。

实施方案III-11.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是N，并且X²是CH。

实施方案III-12.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是N。

实施方案III-13.实施方案III-1至III-4中任一项的化合物，其中X¹是CR²，并且X²是CH。

实施方案III-14.实施方案III-12至III-13中任一项的化合物，其中R²是-H、-NH₂、-OH或-C₁-C₆烷基。

实施方案III-15.实施方案III-1至III-14中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是单环5至12元杂芳基。

实施方案III-16.实施方案III-1至III-15中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B1是N、CH、S或O；X^B2是N、CH、S或O；并且X^B3是N、CH、S或O。

实施方案III-17.实施方案III-1至III-15中任一项的化合物，其中B，包括在附接点处的原子，是其中X^B4是N或CH；X^B5是N或CH；X^B6是N或CH；并且X^B7是N或CH。

实施方案III-18.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是环烷基。

实施方案III-19.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是杂环烷基。

实施方案III-20.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是芳基。

实施方案III-21.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是苯基。

实施方案III-22.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是杂芳基。

实施方案III-23.实施方案III-1至III-17中任一项的化合物，其中A是吡啶基。

实施方案III-24.实施方案III-1至III-23中任一项的化合物，其中R¹独立地是-OH、-NO₂、-CN、卤素或-NR⁵R⁶。

实施方案III-25.实施方案III-1至III-24中任一项的化合物，其中Y²是-NR^a-。

实施方案III-26.实施方案III-1至III-24中任一项的化合物，其中Y²是-(CR^a ₂)_m-。

实施方案III-27.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，其中R^a是-H。

实施方案III-28.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，其中R^a是-C₁-C₆烷基。

实施方案III-29.实施方案III-1至III-28中任一项的化合物，其中R³是-C₁-C₆烷基。

实施方案III-30.实施方案III-1至III-28中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环或多环杂环。

实施方案III-31.实施方案III-1至III-28中任一项的化合物，其中R³是3至12元单环杂环。

实施方案III-32.实施方案III-1至III-28中任一项的化合物，其中R³是5至12元多环杂环。

实施方案III-33.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元单环杂环。

实施方案III-34.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元多环杂环。

实施方案III-35.实施方案III-1至III-26中任一项的化合物，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成5至12元螺杂环。

实施方案III-36.实施方案III-33至III-35中任一项的化合物，其中由R³和R^a形成的杂环或螺环被选自C₁-C₆烷基、-OH、卤素、-NH₂、-NHR^b、-CF₃、-CHF₂、或-CH₂F的一个或多个取代基取代。

实施方案III-37.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，选自：

实施方案III-38.一种化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、立体异构体、或互变异构体，选自：

实施方案III-39.一种药物组合物，其包含：实施方案III-1至III-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，以及药学上可接受的载体。

实施方案III-40.一种在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向该受试者给予有效量的实施方案III-1至III-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体。

实施方案III-41.实施方案III-40的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

实施方案III-42.实施方案III-1至III-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，用于用作药剂。

实施方案III-43.实施方案III-1至III-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体，用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

实施方案III-44.实施方案III-1至III-38中任一项的化合物或其药学上可接受的盐、前药、溶剂化物、水合物、互变异构体或异构体用于制造一种治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药剂的用途。

实施方案III-45.一种在有需要的受试者中治疗与SHP2调节相关的疾病的方法，其包括向该受试者给予有效量的实施方案III-39的药物组合物。

实施方案III-46.实施方案III-45的方法，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

实施方案III-47.实施方案III-39的药物组合物，其用于用作药剂。

实施方案III-48.实施方案III-39的药物组合物，其用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病。

实施方案III-49.实施方案III-39的药物组合物在制造用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药剂中的用途。

实施例

本公开文本通过以下实施例和合成实施例进一步阐明，这些实施例和合成实施例不应解释为将本公开文本限制在本文所述的具体程序的范围或精神内。应当理解，提供这些实施例是为了说明某些实施方案，并且因此不旨在限制本公开文本的范围。应当进一步理解，在不背离本公开文本的精神和/或所附权利要求书的范围的情况下，可能不得不对可以向本领域技术人员浮现的各种其他实施方案、修改及其等同物进行求助。

在以下实施例和本文别处使用的定义是：

CH₂Cl₂，DCM 亚甲基氯，二氯甲烷

CH₃CN，MeCN 乙腈

CuI 碘化铜(I)

DIPEA 二异丙基乙基胺

DMF N,N-二甲基甲酰胺

EtOAc 乙酸乙酯

hr 小时

H₂O 水

HCl 盐酸

K₃PO₄ 磷酸三钾

MeOH 甲醇

Na₂SO₄ 硫酸钠

NMP N-甲基吡咯烷酮

Pd(dppf)Cl₂ [1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)

实施例1.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(化合物1)的合成

步骤1.(3S,4S)-8-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

在室温下，向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶(0.50g，2.15mmol)于异丙醇(10mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.44g，2.1mmol，HCl盐)和N,N-二异丙基乙胺(3.74mL，21.5mmol)。(Huang,Y等人J.Med.Chem.2017,60,2215.)将反应加热至70℃持续3h。完成后，将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物用硅胶柱色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化，以提供(3S,4S)-8-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.65g，83％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.96(s,1H),7.82(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),4.45–4.21(m,1H),3.99(dt,J＝9.2,1.1Hz,1H),3.88(dd,J＝9.3,0.8Hz,1H),3.87–3.76(m,1H),3.49(t,J＝3.9Hz,1H),3.28–3.10(m,3H),2.06(tdd,J＝11.1,7.0,3.9Hz,2H),1.95(ddt,J＝13.6,4.9,2.6Hz,1H),1.86–1.69(m,1H),1.33(dd,J＝6.6,1.2Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]⁺，针对C₁₅H₂₁BrN₅O的计算值：366.1；实测值：366.3。

步骤2.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

将(3S,4S)-8-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(100mg，273μmol)、3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺(81.2mg，409μmol)、[5-(二苯基膦酰基)-9,9-二甲基-9H-呫吨-4-基]二苯基磷烷(称为将XantPhos)(31.5mg，54.6μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(24.9mg，27.3μmol)和特氟隆涂覆的磁力搅拌棒依次添加至5mL微波小瓶中。盖上小瓶，然后用氮气喷雾3分钟。然后向此小瓶中添加已用氮气喷雾45分钟的二噁烷(2.7mL)，然后添加N,N-二异丙基乙胺(63.3μL，364μmol)。然后将此非均相混合物在微波中在120℃下加热2h。将反应通过硅藻土垫过滤，用20％MeOH/DCM洗涤。将滤液在减压下浓缩，并且对所得残余物通过硅胶色谱(0-20％MeOH/DCM)纯化。通过制备型HPLC(1-30％CH₃CN/含0.1％甲酸的H₂O)的纯化提供了呈甲酸盐的(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(45.2mg，37％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.47(s,1H),8.05(s,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.6Hz,1H),5.87(d,J＝5.6Hz,1H),4.32(qd,J＝6.5,4.2Hz,1H),4.08–3.93(m,3H),3.89(d,J＝9.1Hz,1H),3.45(d,J＝4.2Hz,1H),3.41–3.34(m,1H),3.30–3.24(m,1H),2.07(ddt,J＝14.6,11.0,3.7Hz,2H),2.01–1.91(m,1H),1.88–1.76(m,1H),1.33(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]⁺，针对C₂₀H₂₅ClN₇OS的计算值：446.1；实测值：446.3。

实施例2. 4-{[5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(化合物2)的合成

以类似于实施例1的方式合成4-{[5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺，除了用(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯替代(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.51(s,1H),8.07(s,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.49(d,J＝5.5Hz,1H),5.87(d,J＝5.5Hz,1H),3.96(dt,J＝14.1,4.6Hz,2H),3.54(ddd,J＝13.7,10.1,3.2Hz,2H),2.13–2.04(m,2H),2.03–1.95(m,2H),1.53(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₇H₂₁ClN₇S的计算值：390.1；实测值：390.3。

实施例3. 1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-胺(化合物3)的合成

步骤1.N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯的合成

将N-(1-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，182μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(48mg，254μmol)、磷酸三钾(115mg，546μmol，3.0当量)、AntPhos(13.4mg，36.4μmol)、醋酸钯(II)(4.1mg，18.2μmol)与二噁烷(1.81mL)混合)，并将小瓶用氮气喷雾45分钟。将溶液加热至110℃持续2.5h。完成后，使反应冷却至室温，并且添加AntPhos(26.8mg，72.8μmol，0.4当量)、乙酸钯(II)(4.08mg，18.2μmol，0.1当量)和(2,3-二氯苯基)硼酸(24.2mg，127μmol，0.7当量)。将反应加热至110℃再持续2.5h。将溶液通过硅藻土过滤，并用20％MeOH/CH₂Cl₂洗涤。通过柱色谱纯化，提供了N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(52.7mg，61％产率)。¹HNMR(500MHz,氯仿-d)δ7.78(s,1H),7.63(d,J＝1.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.0,1.6Hz,1H),7.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),4.47(s,1H),3.64(dt,J＝13.6,4.4Hz,2H),3.40(ddd,J＝13.4,10.5,2.8Hz,2H),2.27(d,J＝13.8Hz,2H),1.85(ddd,J＝14.1,10.6,3.9Hz,2H),1.61–1.32(m,12H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]+，针对C₂₃H₂₈Cl₂N₅O₂的计算值：476.2；实测值476.4。

步骤2. 1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-胺的合成

在室温下，向N-{1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(52mg，109μmol)于MeOH(2mL)中的溶液中添加盐酸(4M于二噁烷中，1mL)。将反应在室温下搅拌4h。将溶剂在减压下去除，并且通过制备型HPLC纯化，提供了呈甲酸盐的1-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-4-甲基哌啶-4-胺(3.6mg，9％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.47(s,1H),7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.76(s,1H),7.69–7.63(m,1H),7.59(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(d,J＝1.0Hz,1H),7.41(s,1H),3.87(dt,J＝14.0,4.5Hz,2H),3.47(ddd,J＝13.7,10.3,3.2Hz,2H),2.13(ddd,J＝14.0,10.2,4.0Hz,2H),2.01(dt,J＝13.8,3.9Hz,2H),1.55(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₈H₂₀Cl₂N₅的计算值：376.1；实测值：376.4。

实施例4.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(化合物4)的合成

步骤1.(3S,4S)-8-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向5-氯-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶(120mg，776μmol)于DMA(3.88mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺双盐酸盐(277mg，1.16mmol)和DIPEA(675μL，3.88mmol)。将反应混合物在加盖的小瓶中在90℃下搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，并且将粗残余物不经任何进一步纯化进行下一步。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₁₄H₂₁N₆O的计算值：289.2；实测值289.3。

步骤2.(3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向粗(3S,4S)-8-([1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(50mg，173μmol)于CH₃CN(865μL)中的溶液添加N-溴代琥珀酰亚胺(61.5mg，346μmol)。将反应混合物在室温下在加盖的小瓶中搅拌1h。将所得混合物在减压下浓缩，并通过柱色谱(10:1DCM:MeOH)纯化，以产生所需产物(3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(110mg，299μmol，79％)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₁₄H₂₀BrN₆O的计算值：367.1；实测值367.0。

步骤3.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

向微波小瓶中添加(3S,4S)-8-(8-溴-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(110mg，299μmol)、3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺(89.0mg，448μmol)、Pd₂(dba)₃(27.3mg，29.9μmol)、Xantphos(34.6mg，59.8μmol)、和DIPEA(154μL，897μmol)。将混合物在室真空(house vac)下抽空15min，之后添加脱气的二噁烷(1.49mL)。将反应混合物用N₂吹扫并抽空三次，然后将其置于130℃下的微波条件下持续1.5h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(5-30％ACN+0.1％甲酸/H2O+0.1％甲酸)纯化，以产生呈甲酸盐的(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[1,5-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(30.0mg，84.9％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.53(s,1H),8.36(s,1H),8.21(s,1H),7.54(d,J＝5.5Hz,1H),5.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.87(s,2H),4.30(s,1H),3.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.84(d,J＝9.0Hz,2H),3.78–3.63(m,2H),1.97(d,J＝20.5Hz,3H),1.85(d,J＝45.8Hz,1H),1.30(d,J＝7.3Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₉H₂₄ClN₈OS的计算值：447.1；实测值447.4。

实施例5.(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(化合物5)的合成

步骤1.N-((R)-8-(8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

向反应小瓶中添加8-溴-5-氯咪唑并[1,5-a]吡啶(50.0mg，216μmol)、2-甲基-N-((R)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)丙烷-2-亚磺酰胺(83.7mg，324μmol)、CuI(4.11mg，21.6μmol)、BTMPO(9.08mg，21.6μmol)和K₃PO₄(137mg，648μmol)。将小瓶抽空并用N₂填充三次，然后添加在DMSO(1mL)中。将反应在加盖的小瓶中在120℃下搅拌过夜。将所得反应混合物用EtOAc和H₂O稀释，并将水层用EtOAc萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤。将所得有机层用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱(0-10％MeOH/DCM)纯化，以产生所需产物N-((R)-8-(8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(68.0mg，149μmol，69.4％)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₉BrN₄OS的计算值：453.1；实测值452.9。

步骤2.N-((R)-8-(8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

向反应小瓶中添加N-((R)-8-(8-溴咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(37mg，81.5μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(23.2mg，122μmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(13.3mg，16.3μmol)和K₂CO₃(22.5mg，163μmol)。将混合物抽空并用N₂填充三次，然后添加在脱气的CH₃CN(815μL)中。将反应在100℃下搅拌2h。将所得混合物通过硅藻土垫过滤。将滤液在减压下浓缩，并通过柱色谱(0-100％EtOAc/庚烷，然后是0-10％MeOH/DCM)纯化，以产生所需产物。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₆H₃₃Cl₂N₄OS的计算值：519.1；实测值519.0。

步骤3.(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺的合成

向N-((R)-8-(8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(10mg，19.2μmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加在二噁烷中的4M HCl(14.4μL，57.6μmol)。将反应混合物在35℃下搅拌1h。将所得反应混合物在减压下浓缩，并将残余物通过制备型HPLC(Biotage)使用5％-35％ACN+0.1％甲酸/H₂O+0.1％甲酸纯化，以产生呈甲酸盐的所需产物(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-胺(3.00mg，7.22μmol，37.6％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.28(s,1H),7.66(dd,J＝6.5,3.1Hz,1H),7.45–7.37(m,2H),7.07(s,1H),6.86(d,J＝7.2Hz,1H),6.43(d,J＝7.1Hz,1H),4.59(s,1H),3.46(d,J＝29.9Hz,2H),3.36(d,J＝7.9Hz,1H),3.06(t,J＝12.1Hz,3H),2.14–1.98(m,1H),1.98–1.63(m,7H),1.31(s,1H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₅Cl₂N₄的计算值：415.1；实测值415.3。

实施例6.(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(化合物6)的合成

步骤1.(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼的合成

在0℃下，向2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(10g，61.35mmol)于EtOH(100ml)中的溶液依次逐滴添加TEA(9.4ml，67.5mmol)、NH₂NH₂·H2O(4.21ml，85％纯度，73.6mmol)。将混合物在25℃下搅拌8h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将粗残余物通过C18反相柱纯化，以给出呈白色固体的(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼(1.4g，8.83mmol，14.4％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.75(br s,1H),6.59(br s,1H),4.51(br s,1H),2.20(s,3H)。

步骤2. 7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-醇的合成

向(2-氯-6-甲基-嘧啶-4-基)肼(1g，6.31mmol)于三甲氧基甲烷(20ml，182mmol)中的溶液中添加乙酸(2ml)。将混合物在120℃下搅拌10h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩以给出呈灰色固体的7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-醇(0.7g，4.62mmol，73.2％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ12.01(br s,1H),8.32(s,1H),6.58(s,1H),2.26(s,3H)。

步骤3. 5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶的合成

向7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-醇(0.7g，4.66mmol)于POCl₃(14ml，151mmol)中的溶液中添加TEA(1.4ml)。将混合物在120℃下搅拌2h，并且然后在减压下浓缩。通过添加水性NaHCO₃将粘性残余物调节至pH＝8。然后用EtOAc萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，并浓缩以给出呈黄色固体的5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(0.6g，3.56mmol，76.3％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₆H₆ClN₄的计算值：169.0；实测值169.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.68(s,1H),7.79(d,J＝0.8Hz,1H),2.52(d,J＝0.8Hz,3H)。

步骤4.N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向5-氯-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(315mg，1.87mmol)和(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺双盐酸盐(454mg，1.87mmol)于i-PrOH(8ml)中的溶液中添加DIPEA(2.6ml，15.0mmol)。将混合物在75℃搅拌2h。将反应冷却至25℃，并且逐滴添加碳酸叔丁酯(489mg，2.24mmol)。将混合物在室温下搅拌1h，并且然后在减压下浓缩。将粗残余物通过柱色谱纯化以给出呈白色固体的N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.49mmol，80％产率)。LCMS(ESI):m/z[M+H]，针对C₂₀H₃₁N₆O₃的计算值：403.2；实测值403.3；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.40(s,1H),7.02(t,J＝5.2Hz,2H),4.2-4.1(m,2H),3.98-3.87(m,2H),3.7-3.68(m,1H),3.54(d,J＝8.4Hz,1H),3.52(d,J＝8.4Hz,1H),2.36(s,3H),1.78-1.67(m,3H),1.62-1.54(m,1H),1.39(s,9H),1.02(d,J＝6.0Hz,2H)。

步骤5.N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-[(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(0.6g，1.49mmol)于DMF(6ml)中的溶液中添加NBS(318mg，1.79mmol)。将反应在25℃下搅拌1.5h，之后添加水性Na₂S₂O₃(50ml)，并且将混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤并且用Na₂SO₄干燥。将溶剂在减压下去除，并且将残余物通过柱色谱纯化以给出呈白色固体的N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(480mg，0.94mmol，63％产率)。LCMS(ESI):m/z[M+H]，针对C₂₀H₃₀BrN₆O₃的计算值：481.2；实测值481.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.46(s,1H),7.01(d,J＝10.4Hz,1H),4.20-4.14(m,2H),4.04-4.01(m,2H),3.89(dd,J＝5.2,10.4Hz,1H),3.83-3.74(m,1H),3.69(d,J＝8.4Hz,1H),3.53(d,J＝8.4Hz,1H),1.78-1.66(m,3H),1.63-1.53(m,1H),1.39(s,9H),1.02(d,J＝6.0Hz,3H)。

步骤6.(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.17mmol)和(2,3-二氯苯基)硼酸(48mg，0.25mmol)于DME(0.8ml)和H₂O(0.13ml)中的溶液中添加Na₂CO₃(35mg，0.33mmol)，然后将Pd(PPh₃)₄(19mg，0.016mmol)添加至反应混合物中。将混合物在100℃下搅拌1h，然后用EtOAc(5ml)稀释，并且将溶剂在减压下去除。将粗残余物通过硅胶色谱纯化，并且将产物溶于MeOH(1.5ml)中，并且添加HCl(1.5ml，4M于二噁烷中)。将混合物在25℃下搅拌1h，然后在减压下浓缩以给出(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(8.5mg，0.017mmol，10％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ10.66(s,1H),9.71(d,J＝8.30Hz,1H),9.49-9.43(m,1H),9.37(d,J＝7.90Hz,1H),6.96(s,2H),6.32(d,J＝4.40Hz,1H),6.02(d,J＝9.20Hz,1H),5.91(d,J＝9.60Hz,1H),5.58-5.49(m,4H),4.98-4.84(m,1H),4.26(s,3H),4.01(d,J＝16.20Hz,3H),3.80(d,J＝12.30Hz,1H),3.32(d,J＝6.60Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z[M+H]，针对C₂₁H₂₅Cl₂N₆O的计算值：447.1；实测值447.3。

实施例7. 4-{[5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(化合物7)的合成

步骤1.N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向8-溴-5-(甲基硫烷基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶(250mg，1.01mmol)于二甲基乙酰胺(5.05mL)中的溶液中添加N-(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(432mg，2.02mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(878μL，5.05mmol)。将此溶液加热至40℃，持续17h，并且将反应在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈固体的N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(310mg，74％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.76(s,1H),7.82(s,1H),4.43(s,1H),3.76–3.56(m,2H),3.44(ddd,J＝13.5,10.7,2.9Hz,2H),2.25(d,J＝14.2Hz,2H),1.79(ddd,J＝14.3,10.7,3.9Hz,2H),1.44(s,12H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]⁺，针对C₁₆H₂₄BrN₆O₂的计算值：411.1；实测值411.2。

步骤2.N-(1-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的合成

向5mL微波小瓶中添加N-(1-{8-溴-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，182μmol)、3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺(54.2mg，273μmol)、XantPhos(21.0mg，36.4μmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(16.6mg，18.2μmol)和特氟隆涂覆的磁力搅拌棒。然后将小瓶盖好，并且然后将顶部空间用氮气吹扫3min。然后向固体的混合物中添加已经用氮气喷雾45分钟的二噁烷(1.81mL)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(63.3μL，364μmol)。然后将非均相溶液置于70℃微波中持续90min。将所得混合物通过硅藻土垫过滤，用20％MeOH/CH₂Cl₂洗涤，以洗脱出产物。然后将滤液在减压下浓缩，并且将残余物通过柱色谱纯化，以提供N-(1-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，44％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.80(s,1H),7.94(s,1H),7.62(d,J＝5.6Hz,1H),6.01(d,J＝5.6Hz,1H),5.18(s,2H),4.46(s,1H),3.86(dt,J＝13.7,4.3Hz,2H),3.60(ddd,J＝13.6,10.7,2.9Hz,2H),2.44–2.24(m,2H),1.82(ddd,J＝14.2,10.6,3.9Hz,2H),1.46(s,12H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]+，针对C₂₁H₂₈ClN₈O₂S的计算值：491.2；实测值491.1。

步骤3. 4-{[5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺的合成

在室温下，向N-(1-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，81.4μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加三氟乙酸(1mL，12.9mmol)。在室温下搅拌30分钟之后，将反应在减压下浓缩。将残余物通过制备型HPLC(1％-10％CH₃CN/具有0.1％甲酸的H₂O)直接纯化，以提供呈甲酸盐的4-{[5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺(9.5mg，30％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ9.32(s,1H),8.52(s,1H),8.05(s,1H),7.53(d,J＝5.6Hz,1H),6.03(d,J＝5.6Hz,1H),4.09(dt,J＝14.9,5.0Hz,2H),3.68(ddd,J＝13.7,9.7,3.6Hz,2H),2.01(dtd,J＝19.2,14.6,14.1,7.0Hz,4H),1.52(s,3H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+，针对C₁₆H₂₀ClN₈S的计算值：391.1；实测值391.2。

实施例8.(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2,3-二氯苯基硼酸替代¹H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.75(d,J＝1.7Hz,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝1.7Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.32(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),4.33(dtd,J＝7.0,6.0,3.9Hz,1H),4.02(d,J＝9.2Hz,1H),3.99–3.87(m,3H),3.53(d,J＝4.1Hz,1H),3.30–3.18(m,2H),2.21(s,3H),2.10(tdd,J＝13.2,6.9,3.5Hz,2H),1.99(d,J＝13.7Hz,1H),1.83(dt,J＝13.1,2.3Hz,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]⁺，针对C₂₂H₂₆Cl₂N₅O的计算值：446.1；实测值446.3。

实施例9.(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-氯-3-甲氧基苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.57(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.41(dd,J＝8.3,7.6Hz,1H),7.20(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),6.94(dd,J＝7.6,1.4Hz,1H),4.35–4.20(m,1H),3.97(s,3H),3.95(d,J＝9.1Hz,1H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.81–3.74(m,2H),3.32–3.17(m,2H),2.19(s,3H),2.07(tdd,J＝14.2,9.4,5.1Hz,2H),1.90(d,J＝13.5Hz,1H),1.83(d,J＝13.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]⁺，针对C₂₃H₂₉ClN₅O₂的计算值442.2；实测值442.4。

实施例10. 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇。

以类似于实施例1的方式合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-醇，除了用1-(3-氯-4-硫烷基吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-醇替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.56(s,1H),8.06(s,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.63(d,J＝5.5Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),5.97(d,J＝5.5Hz,1H),4.63(tt,J＝6.6,4.7Hz,1H),4.52–4.46(m,2H),4.34–4.26(m,1H),4.02(ddd,J＝9.1,4.8,1.2Hz,2H),3.98–3.88(m,3H),3.82(d,J＝8.8Hz,1H),3.44(ddd,J＝13.4,10.3,3.1Hz,1H),3.40–3.34(m,1H),3.20(d,J＝4.7Hz,1H),2.05(dddd,J＝21.3,14.0,10.1,3.8Hz,2H),1.89(d,J＝13.9Hz,1H),1.82(d,J＝13.6Hz,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₉ClN₇O₂S的计算值502.2；实测值502.3。

实施例11.(3S,4S)-8-{8-[(2,3-二氯苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2,3-二氯苯基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2,3-二氯苯-1-硫醇替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dd,J＝8.0,1.4Hz,1H),7.05(t,J＝8.1Hz,1H),6.69(dd,J＝8.1,1.4Hz,1H),4.31(qd,J＝6.5,4.5Hz,1H),4.01–3.87(m,3H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.40(ddd,J＝13.5,10.5,3.0Hz,1H),3.29(dd,J＝8.7,3.7Hz,1H),2.13–1.99(m,2H),1.92(d,J＝13.5Hz,1H),1.82(dd,J＝12.0,3.2Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₁H₂₅Cl₂N₅OS的计算值：464.1；实测值464.0。

实施例12.(3S,4S)-8-(8-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-(8-{[3-氯-2-(3-甲磺酰基氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-基]硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用3-氯-2-(3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-4-硫醇替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.06(s,1H)7.83(s,1H)7.67(d,J＝5.26Hz,1H)7.57(s,1H)6.02(d,J＝5.26Hz,1H)4.59-4.45(m,4H)4.35-4.26(m,2H)4.03-3.90(m,3H)3.86(d,J＝9.21Hz,1H)3.48(s,3H)3.01(s,3H)2.13-1.75(m,4H)1.30(d,J＝6.58Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₃₁ClN₇O₃S₂的计算值：564.2；实测值564.1

实施例13. 1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲腈的合成。

以类似于实施例1的方式合成1-[4-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-甲腈，除了用1-(3-氯-4-巯基-2-吡啶基)-3-氮杂环丁烷甲腈替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.06(s,1H)7.83(d,J＝1.75Hz,1H)7.67(d,J＝5.70Hz,1H)7.57(d,J＝1.32Hz,1H)6.04(d,J＝5.70Hz,1H)4.55-4.48(m,2H)4.39-4.29(m,3H)4.03-3.92(m,3H)3.86(d,J＝9.21Hz,1H)3.78-3.64(m,1H)3.51-3.35(m,3H)2.15-1.73(m,4H)1.30(d,J＝6.14Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₂₈ClN₈OS的计算值：511.2；实测值511.1。

实施例14. 3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成3-({5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-2-氯-N,N-二甲基苯甲酰胺，除了用3-二甲基酰胺-2-氯-1-硫醇替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.34(br s,4H)8.00(s,1H)7.84(d,J＝1.34Hz,1H)7.56(d,J＝1.47Hz,1H)7.14-7.19(m,1H)7.08-7.12(m,1H)6.76(dd,J＝8.01,1.65Hz,1H)4.05-4.14(m,1H)3.70(br d,J＝8.31Hz,4H)3.53(br d,J＝8.31Hz,1H)2.97(d,J＝5.01Hz,1H)2.80(s,3H)2.61-2.65(m,1H)1.95(br s,1H)1.83(br s,1H)1.68(br d,J＝19.32Hz,2H)1.10(d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₃₀ClN₆O₂S的计算值：501.2；实测值501.1。

实施例15.(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-硫烷基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.06(s,1H),7.88(d,J＝5.5Hz,1H),7.84-7.82(m,1H),7.56(s,1H),7.39(d,J＝3.3Hz,1H),6.57(d,J＝3.5Hz,1H),6.49(d,J＝5.3Hz,1H),4.30-4.24(m,1H),3.94-3.82(m,3H),3.77(d,J＝9.0Hz,1H),3.41(br t,J＝10.7Hz,2H),3.12(br d,J＝5.1Hz,1H),2.09-1.97(m,2H),1.90-1.75(m,2H),1.27-1.22(m,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₂₂H₂₆N₇OS的计算值：436.2；实测值436.1。

实施例16.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.40(br s,1H),8.06(s,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝5.7Hz,1H),7.61(s,1H),6.36(br d,J＝4.4Hz,1H),6.23(s,1H),4.37-4.26(m,1H),4.04-3.86(m,4H),3.50-3.43(m,1H),3.28-3.09(m,2H),2.11-1.91(m,3H),1.81(br d,J＝14.8Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₂₀H₂₆N₇OS的计算值：412.2；实测值412.1。

实施例17.(3S,4S)-8-(8-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-(8-{1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-7-基硫烷基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用7-硫烷基-1H-咪唑并[4,5-b]吡啶替代(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.48(br s,1H),8.38(s,1H),8.13(s,1H),8.02(d,J＝5.3Hz,1H),7.84(d,J＝1.3Hz,1H),7.57(d,J＝1.5Hz,1H),6.59(br d,J＝4.4Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.06-3.86(m,4H),3.48-3.35(m,2H),3.27(br s,1H),2.15-2.02(m,2H),1.99-1.92(m,1H),1.82(br d,J＝13.6Hz,1H),1.32(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₂₁H₂₅N₈OS的计算值：437.2；实测值437.1。

实施例18.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-氨基-6-甲基-吡啶-4-硫醇替代3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.48(brd,J＝1.7Hz,1H),8.06(s,1H),7.83(d,J＝1.3Hz,1H),7.61(d,J＝1.3Hz,1H),6.34(s,1H),6.08(s,1H),4.32(br dd,J＝4.4,6.2Hz,1H),4.04-3.85(m,4H),3.49-3.41(m,1H),3.36(br s,2H),2.25(s,3H),2.12-1.90(m,3H),1.82(br d,J＝13.1Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₂₁H₂₈N₇OS的计算值：426.2；实测值426.2。

实施例19. 2-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺的合成。

步骤1.N-[2-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶(150mg，645umol，1当量)于AcCN(3mL)中的溶液中添加DIEA(416mg，3.23mmol，561μL)和N-(2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(205mg，967μmol)。将混合物在50℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，并且将剩余残余物通过柱色谱纯化，以提供呈黄色固体的N-[2-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，514μmol，79％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.81(d,J＝1.54Hz,1H)7.77(s,1H)7.53(d,J＝1.54Hz,1H)4.51(s,2H)4.37(s,2H)4.01-3.87(m,1H)2.64-2.59(m,3H)2.27-2.14(m,2H)1.43(s,9H)。

步骤2.N-[2-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

向N-[2-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(210mg，514μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-氨基-3-氯-吡啶-4-硫醇(165mg，1.03mmol)、DIEA(199mg，1.54mmol，268μL)、Xantphos(178mg，308μmol)和Pd₂(dba)₃(141mg，154μmol)。将反应混合物在120℃下搅拌1h。将反应混合物过滤并在减压下浓缩，并且将所得残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈黄色固体的N-[2-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(112mg，229μmol，44％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₇ClN₇O₂S的计算值：488.2；实测值488.1。

步骤3. 2-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺。

将N-[2-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基]氨基甲酸叔丁酯(111mg，227μmol)于HCl/MeOH(10mL)中的混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将剩余残余物通过制备型HPLC纯化以提供呈白色固体的2-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-2-氮杂螺[3.3]庚-6-胺(35mg，79μmol，34％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.48(s,1H)7.93(s,1H)7.84(d,J＝1.71Hz,1H)7.54-7.45(m,2H)5.89(d,J＝5.50Hz,1H)4.69(s,2H)4.59(s,2H)3.85-3.77(m,1H)2.91-2.72(m,2H)2.59-2.42(m,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对化学式C₁₇H₁₉ClN₇S的计算值：388.1；实测值388.1。

实施例20. 3-氯-4-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成3-氯-4-[(5-{2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-7-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]吡啶-2-胺，除了用2,7-二氮杂螺[3.5]壬烷-2-甲酸叔丁酯替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.54(s,1H)8.04(s,1H)7.82(d,J＝1.54Hz,1H)7.57(s,1H)7.48(d,J＝5.51Hz,1H)5.86(d,J＝5.51Hz,1H)3.96(s,4H)3.62-3.54(m,4H)2.18-2.10(m,4H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₈H₂₁ClN₇S的计算值：402.1；实测值402.1。

实施例21. 4-({5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成

以类似于实施例19的方式合成4-({5-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.16(d,J＝1.7Hz,1H),7.92(s,1H)7.49(d,J＝5.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.7Hz,1H),5.89(d,J＝5.5Hz,1H),4.18-4.24(m,3H),3.90-3.96(m,2H),2.40-2.47(m,2H),2.13-2.18(m,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₅H₁₇SN₇Cl的计算值：362.1；实测值362.0。

实施例22. 4-({5-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成4-({5-[3-(2-氨基乙基)氮杂环丁烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用2-(氮杂环丁烷-3-基)乙胺替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.45(br s,1H),7.94(s,1H),7.86(d,J＝1.7Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.90(d,J＝5.6Hz,1H),4.76(t,J＝8.6Hz,2H),4.30(dd,J＝5.6,8.8Hz,2H),3.08-2.87(m,3H),2.13(q,J＝7.7Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₆H₁₉ClN₇S的计算值：376.1；实测值376.1

实施例23.N1-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙烷-1,2-二胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成N1-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}乙烷-1,2-二胺，除了用N-Boc-乙二胺替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.47(s,2H),8.02(s,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.55(d,J＝1.6Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),5.90(d,J＝5.6Hz,1H),3.99(t,J＝5.7Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₃H₁₅ClN₇S的计算值：336.1；实测值336.3。

实施例24. 4-({5-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成4-({5-[(3R)-3-(氨基甲基)吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3S)-吡咯烷-3-基甲基](叔丁氧基)甲亚氨酸替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.95(d,J＝2.8Hz,1H),7.51(d,J＝5.6Hz,1H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),5.95(dd,J＝9.4,5.6Hz,1H),4.25–4.15(m,2H),4.11(td,J＝10.2,9.4,7.1Hz,1H),3.80(dd,J＝10.8,8.1Hz,1H),3.23–3.09(m,2H),2.76–2.66(m,1H),2.38(dq,J＝9.0,5.0,3.8Hz,1H),2.01–1.80(m,1H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₆H₁₉ClN₇S的计算值：376.9；实测值376.4。

实施例25.(1R,5S,6R)-3-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成(1R,5S,6R)-3-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-胺，除了用N-[(1R,5S,6S)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基](叔丁氧基)甲亚氨酸替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.25(d,J＝1.9Hz,1H),8.03(s,1H),7.57–7.47(m,2H),6.18(d,J＝6.6Hz,1H),4.51(d,J＝11.1Hz,2H),4.16(dt,J＝11.4,2.0Hz,2H),2.60(t,J＝2.4Hz,1H),2.29(dt,J＝3.9,1.8Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₆H₁₇ClN₇S的计算值：374.9；实测值374.4。

实施例26. 4-{[5-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成4-{[5-(3-氨基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-(3-甲基氮杂环丁烷-3-基)(叔丁氧基)甲亚氨酸盐酸盐替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.09(s,1H),7.91(d,J＝1.7Hz,1H),7.59(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝6.7Hz,1H),6.21(d,J＝6.7Hz,1H),4.74(d,J＝10.0Hz,2H),4.67(d,J＝10.0Hz,2H),1.79(s,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₅H₁₇ClN₇S的计算值：362.9；实测值362.2。

实施例27. 3-氯-4-{[5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成3-氯-4-{[5-(哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基]硫烷基}吡啶-2-胺，除了用哌嗪-1-甲酸叔丁酯替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.19(s,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(d,J＝6.4Hz,1H),6.15(d,J＝6.4Hz,1H),3.92(t,J＝5.1Hz,4H),3.54(t,J＝5.1Hz,5H)。LCMS(ESI)m/z:[M+H]:针对C₁₅H₁₇ClN₇S的计算值：362.9；实测值362.3。

实施例28. 4-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成。

以类似于实施例19的方式合成4-({5-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺，除了用N-[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯替代N-(2-氮杂螺[3.3]己-6-基)氨基甲酸叔丁酯。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.52-8.38(m,2H),8.17(d,J＝1.5Hz,1H),7.94(s,1H),7.52-7.47(m,2H),5.89(d,J＝5.5Hz,1H),4.31-4.17(m,3H),4.08-3.95(m,2H),2.51(br dd,J＝5.7,13.7Hz,1H),2.23(br d,J＝4.4Hz,1H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₅H₁₇ClN₇S的计算值：362.1；实测值362.2。

实施例29.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例1的方式合成(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基替代(3S,4S)-8-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.44(s,3H),7.76(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(t,J＝1.2Hz,1H),5.80(d,J＝5.5Hz,1H),4.38–4.31(m,1H),4.02(t,J＝11.5Hz,3H),3.92(d,J＝9.2Hz,1H),3.50(d,J＝4.2Hz,1H),3.31–3.25(m,1H),2.58(s,3H),2.16–2.05(m,2H),1.99(d,J＝13.8Hz,1H),1.84(d,J＝13.2Hz,1H),1.36(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₁H₂₇ClN₇OS的计算值：460.2；实测值460.3。

实施例30.(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

步骤1. 2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺的合成。

将2,4-二氯-6-甲基-嘧啶(40g，245mmol)于NH₃.H₂O(500mL)中的混合物在25℃下搅拌44h。将粗产物过滤，并且将所得溶液在减压下浓缩。将剩余残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈白色固体的2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(10.4g，72.4mmol，30％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₅H₇ClN₃的计算值：144.0；实测值144.3。

步骤2. 5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺的合成。

在15℃下向2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(13g，91mmol)于DMF(130mL)中的溶液中添加NBS(24.2g，136mmol)，并且将混合物在15℃下搅拌2h。将混合物通过添加饱和Na₂SO₃溶液(130mL)和冰水(130mL)进行淬灭。将所得混合物搅拌5min，并且将混合物过滤以提供呈白色固体的5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(16g，72mmol，79％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₅H₆BrClN₃的计算值：223.9；实测值223.8。

步骤3. 8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶的合成

将5-溴-2-氯-6-甲基-嘧啶-4-胺(8g，36mmol)于2-氯乙醛(160mL)中的混合物在100℃下搅拌0.5h。将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈白色固体的8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶(3.5g，14.2mmol，40％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₇H₆BrClN₃的计算值：247.9；实测值248.1。

步骤4.(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

将8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶(300mg，1.2mmol)、(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(249mg，1.5mmol)和DIPEA(1.6g，12.2mmol，2.1mL)于i-PrOH(3mL)中的溶液在70℃下搅拌3h。将混合物冷却至25℃，并且然后在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈白色固体的(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(400mg，1mmol，86％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₆H₂₃BrN₅O的计算值：380.1；实测值380.2。

步骤5.(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

在N₂下在25℃下，向1H-吲唑-6-基硼酸(64mg，394μmol)和(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(100mg，263μmol)于DME(1mL)和H₂O(0.2mL)中的溶液中添加Na₂CO₃(56mg，526μmol)和Pd(PPh₃)₄(30mg，26μmol)。将混合物在100℃下搅拌3h。将混合物冷却至25℃，并且将混合物过滤。将所得溶液在减压下浓缩，并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(8.5mg，20.2μmol，8％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.43(s,1H),8.12(s,1H),7.89(d,J＝8.70Hz,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.48(s,1H),7.17(d,J＝7.60Hz,1H),4.33(s,1H),4.00(d,J＝9.30Hz,1H),3.92-3.82(m,3H),3.48(s,1H),3.23-3.17(m,2H),2.33(s,3H),2.13-2.07(m,2H),1.99-1.96(m,1H),1.82(d,J＝12.80Hz,1H),1.34(d,J＝6.00Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.4。

实施例31. 3-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯-6-甲氧基苯甲腈的合成。

以类似于实施例15的方式合成3-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯-6-甲氧基苯甲腈，除了用2-氯-3-氰基-4-甲氧基苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.50(s,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),4.34–4.28(m,1H),4.06(s,3H),3.98(d,J＝9.0Hz,1H),3.92–3.81(m,3H),3.39(d,J＝4.3Hz,1H),3.28–3.16(m,2H),2.20(s,3H),2.13–2.02(m,2H),1.94(d,J＝13.9Hz,1H),1.81(d,J＝13.3Hz,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₂₈ClN₆O₂的计算值：467.2；实测值467.4。

实施例32.(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯并二唑-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯并二唑-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-苯并咪唑并l-4-基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.48(s,1H),8.08(s,1H),7.73–7.61(m,2H),7.47–7.33(m,2H),7.23(dd,J＝7.4,1.1Hz,1H),4.38–4.20(m,1H),3.95(d,J＝9.0Hz,1H),3.81(dd,J＝23.1,11.6Hz,3H),3.33(s,1H),3.26–3.12(m,2H),2.19(s,3H),2.05(s,2H),1.91(d,J＝13.7Hz,1H),1.79(d,J＝13.1Hz,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.6。

实施例33.(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例5的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-1,3-苯并二唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-苯并咪唑-5-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.25(s,2H),8.21(s,1H),7.67(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(t,J＝1.1Hz,1H),7.41(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝8.3,1.6Hz,1H),4.36–4.20(m,1H),3.94(d,J＝9.1Hz,1H),3.89–3.73(m,3H),3.45(d,J＝4.1Hz,1H),3.12(dt,J＝26.5,12.0Hz,2H),2.26(s,3H),2.12–1.87(m,3H),1.76(d,J＝12.6Hz,1H),1.28(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.5。

实施例34.(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用1-甲基-1H-吲唑-5-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.43(s,1H),8.03(d,J＝1.0Hz,1H),7.76(dd,J＝1.6,0.9Hz,1H),7.66(d,J＝1.6Hz,1H),7.64(dt,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.42(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),4.36–4.25(m,1H),4.10(s,3H),3.97(d,J＝9.1Hz,1H),3.87(d,J＝9.1Hz,1H),3.81(dd,J＝17.9,13.3Hz,3H),3.44(d,J＝4.1Hz,1H),3.25–3.09(m,1H),2.29(s,3H),2.06(t,J＝12.1Hz,2H),1.94(d,J＝13.7Hz,1H),1.79(d,J＝13.3Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₃₀N₇O的计算值：432.2；实测值432.5。

实施例35.(3S,4S)-8-[8-(1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用吲哚-7-硼酸替代¹H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.38(s,1H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(dd,J＝7.9,1.1Hz,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.16–7.09(m,2H),7.04(dd,J＝7.2,1.1Hz,1H),6.48(d,J＝3.1Hz,1H),4.35–4.26(m,1H),3.98(d,J＝9.1Hz,1H),3.88(d,J＝9.1Hz,1H),3.86–3.78(m,3H),3.46(d,J＝4.1Hz,1H),3.20(t,J＝12.4Hz,1H),2.18(s,3H),2.06(d,J＝8.1Hz,2H),1.97(d,J＝13.6Hz,1H),1.81(d,J＝12.8Hz,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₂₉N₆O的计算值：417.23；实测值417.5。

实施例36.(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-吲唑-7-基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.45(s,2H),8.09(s,1H),7.85(dd,J＝8.1,1.0Hz,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.35(dd,J＝7.0,1.0Hz,1H),7.27(dd,J＝8.1,7.0Hz,1H),4.30(dd,J＝6.6,4.3Hz,1H),3.97(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(d,J＝9.0Hz,2H),3.83(d,J＝13.4Hz,1H),3.40(d,J＝4.2Hz,1H),3.25–3.12(m,3H),2.21(s,3H),2.06(t,J＝11.4Hz,2H),1.95(d,J＝14.0Hz,1H),1.81(d,J＝13.2Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.4。

实施例37.(3S,4S)-8-[8-(4-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(4-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.53(br s,1H)8.16(s,1H)7.70(s,1H)7.50(br d,J＝17.73Hz,2H)7.19(s,1H)4.27-4.36(m,1H)3.98(br d,J＝9.05Hz,1H)3.78-3.91(m,3H)3.41(br d,J＝2.93Hz,1H)3.12-3.26(m,2H)3.12-3.26(m,1H)2.34(s,3H)2.08(br t,J＝11.86Hz,2H)1.94(br d,J＝13.33Hz,1H)1.82(br d,J＝13.08Hz,1H)1.32(br d,J＝6.36Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₇ClN₇O的计算值：452.2；实测值452.1。

(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸的合成

在-70℃下在N₂下，将n-BuLi的溶液(2.5M，423.37uL)逐滴添加至6-溴-4-氯-1H-吲唑(70mg，302μmol)于THF(1mL)中的混合物中。将混合物在-70℃下搅拌0.5h，之后添加B(OMe)₃(63mg，605μmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物缓慢加温至20℃并在20℃下搅拌12h。然后通过添加1N HCl淬灭反应混合物直至达到pH＝2。将混合物用EtOAc(10mL x 3)萃取，并将合并的有机层用水性NaCl(10mL x 2)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈白色固体的(4-氯-1H-吲唑-6-基)硼酸(100mg，粗品)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₇H₅BClN₂O₂的计算值：195.2；实测值195.0。

实施例38.(3S,4S)-8-[8-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯-2H-吲唑-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.11(s,1H)8.02(s,1H)7.71(s,1H)7.54(s,1H)7.45(d,J＝1.34Hz,1H)4.27-4.36(m,1H)3.98(d,J＝9.05Hz,1H)3.87(br d,J＝9.05Hz,3H)3.17-3.26(m,4H)2.21(s,3H)2.02-2.15(m,1H)2.02-2.15(m,2H)1.94(br d,J＝14.18Hz,1H)1.82(br d,J＝13.33Hz,1H)1.31(d,J＝6.48Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₇ClN₇O的计算值：452.2；实测值452.0。

5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑的合成。

向6-溴-5-氯-1H-吲唑(100mg，432μmol，1当量)于DMF(2mL)中的溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧杂环戊硼烷(187mg，734μmol)、Pd(dppf)Cl₂.CH₂Cl₂(35mg，43μmol)和KOAc(127mg，1.3mmol，3当量)。将混合物在100℃下搅拌15h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈黄色油状物的5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(130mg，粗品)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₃H₁₇BClN₂O₂的计算值：279.1；实测值278.9。

实施例39.(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-5-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2H-吲唑-5-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用1H-吲唑-5-硼酸替代¹H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.41(s,2H),8.06(d,J＝1.0Hz,1H),7.77(t,J＝1.1Hz,1H),7.67–7.58(m,2H),7.42(d,J＝1.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),4.28(s,1H),3.95(d,J＝9.1Hz,1H),3.90–3.74(m,3H),3.43(s,1H),3.23–3.07(m,1H),2.28(s,3H),2.13–1.87(m,3H),1.77(d,J＝12.9Hz,1H),1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.2。

实施例40.(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用N-甲基吲哚-2-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.54(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.38(dt,J＝8.3,1.0Hz,1H),7.16(ddd,J＝8.3,7.1,1.2Hz,1H),7.03(ddd,J＝8.0,7.1,1.0Hz,1H),6.47(d,J＝0.8Hz,1H),4.32–4.19(m,1H),3.92(d,J＝8.9Hz,1H),3.87–3.74(m,3H),3.47(s,4H),3.24–3.13(m,1H),2.29(s,3H),2.12–1.96(m,2H),1.87(d,J＝13.8Hz,1H),1.77(d,J＝13.5Hz,1H),1.25(d,J＝6.6Hz,4H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₅H₃₁N₆O的计算值：431.2；实测值431.1。

实施例41.(3S,4S)-8-[8-(5-氯喹喔啉-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯喹喔啉-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-喹喔啉替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ9.08–9.03(m,2H),8.22(d,J＝8.6Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),7.77(d,J＝1.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),4.42–4.30(m,1H),4.10–3.87(m,5H),3.55–3.49(m,1H),3.32–3.15(m,1H),2.28(s,3H),2.14(dt,J＝18.3,13.5Hz,3H),2.02(d,J＝13.7Hz,1H),1.87(d,J＝13.0Hz,1H),1.37(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₂₇ClN₇O的计算值：464.2；实测值464.4。

实施例42.(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-[7-甲基-8-(1-甲基-1H-吲哚-2-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用喹喔啉-6-硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.98(q,J＝2.0Hz,2H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝8.7Hz,1H),8.20(d,J＝1.9Hz,1H),7.96(dd,J＝8.6,1.9Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝1.6Hz,1H),4.41–4.26(m,1H),4.02(d,J＝9.0Hz,1H),3.90(t,J＝12.6Hz,3H),3.43(d,J＝4.2Hz,1H),3.32–3.15(m,1H),2.41(s,3H),2.11(t,J＝12.5Hz,2H),1.98(d,J＝13.5Hz,1H),1.85(d,J＝13.1Hz,1H),1.34(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₂₈N₇O的计算值：430.5；实测值430.1。

实施例43.(3S,4S)-8-[8-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(8-氯-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(8-氯色烷-7-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.56(s,1H),7.72(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.21–7.12(m,1H),6.83(d,J＝7.7Hz,1H),4.38(td,J＝6.6,3.6Hz,3H),4.05(d,J＝9.1Hz,1H),3.91(dd,J＝30.8,12.9Hz,3H),3.50(d,J＝4.2Hz,1H),3.34–3.18(m,2H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H),2.25(s,3H),2.22–2.08(m,4H),2.01(d,J＝13.9Hz,1H),1.88(d,J＝13.4Hz,1H),1.39(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₅H₃₁ClN₅O₂的计算值：468.21；实测值468.4。

实施例44.(3S,4S)-8-[8-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(7-氯-2,3-二氢-1-苯并呋喃-6-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(7-氯-2,3-二氢苯并呋喃-6-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.54(s,1H),7.74(d,J＝1.5Hz,1H),7.52(d,J＝1.6Hz,1H),7.32(dt,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.87(d,J＝7.5Hz,1H),4.78(t,J＝8.8Hz,2H),4.39(q,J＝6.4,5.8Hz,1H),4.06(d,J＝9.1Hz,1H),3.93(dd,J＝27.7,13.3Hz,3H),3.55–3.41(m,3H),3.30(dd,J＝27.7,15.0Hz,2H),2.27(s,3H),2.23–2.10(m,2H),2.02(d,J＝13.8Hz,1H),1.89(d,J＝13.2Hz,1H),1.40(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₂₉ClN₅O₂的计算值：454.19；实测值454.4。

实施例45. 3-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯苯甲腈的合成。

以类似于实施例15的方式合成3-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2-氯苯甲腈，除了用2-氯3-氰基苯基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.40(s,2H),7.95(dd,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.69(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.64(t,J＝7.7Hz,1H),7.50(d,J＝1.6Hz,1H),4.41–4.29(m,1H),4.06–3.85(m,5H),3.50(dd,J＝4.2,1.4Hz,1H),3.30–3.15(m,2H),2.21(s,3H),2.18–2.04(m,2H),1.99(d,J＝13.8Hz,1H),1.83(d,J＝13.0Hz,1H),1.35(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₃H₂₆ClN₆O的计算值：437.2；实测值437.4。

实施例46. 4-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-3-氯-2-甲氧基苯甲腈的合成。

以类似于实施例15的方式合成4-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-3-氯-2-甲氧基苯甲腈，除了用(2-氯-4-氰基-3-甲氧基苯基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.52(s,1H),7.77(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.50(d,J＝1.6 Hz,1H),7.30(d,J＝8.0Hz,1H),4.38–4.29(m,1H),4.13(s,3H),4.03–3.97(m,1H),3.96–3.83(m,3H),3.41(d,J＝4.2Hz,1H),3.31–3.17(m,2H),2.22(s,3H),2.16–2.03(m,2H),1.96(d,J＝13.9Hz,1H),1.84(d,J＝13.3Hz,1H),1.34(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₄H₂₈ClN₆O₂的计算值467.2；实测值467.4。

实施例47.(3S,4S)-8-[8-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用3-氯-2-甲氧基-4-吡啶基硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.18(d,J＝5.0Hz,1H),7.73(d,J＝1.6Hz,1H),7.47(d,J＝1.6Hz,1H),6.97(d,J＝5.1Hz,1H),4.29(qd,J＝6.4,4.9Hz,1H),3.93(d,J＝8.7Hz,1H),3.85–3.70(m,2H),3.42–3.34(m,1H),3.27(dd,J＝13.3,10.2Hz,1H),3.12(d,J＝4.9Hz,1H),2.05(dddd,J＝31.1,14.2,9.5,4.0Hz,2H),1.91–1.79(m,2H),1.27(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₂H₂₈ClN₆O₂的计算值443.2；实测值443.3。

实施例48.(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-吡唑并[1,5-a]吡啶-6-基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.60(s,1H)8.50(br s,1H)8.02(d,J＝2.32Hz,1H)7.78(d,J＝9.05Hz,1H)7.71(d,J＝1.22Hz,1H)7.50(d,J＝1.10Hz,1H)7.25(d,J＝9.05Hz,1H)6.69(d,J＝1.96Hz,1H)4.28-4.36(m,1H)3.99(d,J＝9.05Hz,1H)3.80-3.91(m,3H)3.41(d,J＝4.16Hz,1H)3.15-3.27(m,2H)2.40(s,3H)2.02-2.13(m,2H)1.91-1.99(m,1H)1.82(br d,J＝13.45Hz,1H)1.32(d,J＝6.60Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.2。

实施例49.(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯-5-甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-(2,3-二氯-5-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.51(s,1H)7.68(s,1H)7.45(d,J＝1.2Hz,1H)7.23(d,J＝3.2Hz,1H)6.88(d,J＝2.8Hz,1H)4.31-4.28(m,1H)3.96(d,J＝8.8Hz,1H)3.86-3.82(m,5H)3.45-3.34(m,1H)3.30-3.19(m,3H)2.20(s,3H)2.08-2.04(m,2H)1.94-1.90(m,1H)1.82-1.78(m,1H)1.29(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₈Cl₂N₅O₂的计算值：476.2；实测值476.2。

实施例50.(3S,4S)-8-[8-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺胺，除了用3-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.51(s,2H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.63–7.57(m,1H),7.40(d,J＝1.6Hz,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),7.19–7.12(m,2H),4.60(s,1H),4.36–4.25(m,1H),3.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.82(dd,J＝24.3,11.5Hz,3H),3.44(s,1H),3.16(s,1H),2.19(s,3H),2.07(d,J＝12.0Hz,2H),1.93(d,J＝7.5Hz,1H),1.82(d,J＝12.6Hz,1H),1.28(d,J＝2.3Hz,5H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₂₈ClN₆O的计算值451.2，实测值451.5。

实施例51.(3S,4S)-8-(8-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。

(3S,4S)-8-(8-咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)咪唑并[1,2-a]吡啶替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.53(d,J＝7.06Hz,1H)7.92(s,1H)7.71(s,1H)7.63(d,J＝1.10Hz,1H)7.60(s,1H)7.48(d,J＝1.32Hz,1H)7.02–6.96(m,1H)4.32-4.21(m,1H)3.90(d,J＝8.82Hz,1H)3.77(br d,J＝8.82Hz,3H)3.22(br t,J＝10.91Hz,1H)3.11(d,J＝4.63Hz,1H)2.39(s,3H)2.13–1.96(m,2H)1.82(br t,J＝15.88Hz,2H)1.24(d,J＝6.39Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值：418.2；实测值418.2。

实施例52.(3S,4S)-8-[8-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(5-氯-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用5-氯-7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吲哚替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.50(s,1H),7.69(d,J＝1.6Hz,1H),7.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.40(d,J＝1.5Hz,1H),7.19(d,J＝3.2Hz,1H),7.05(d,J＝2.0Hz,1H),6.48(d,J＝3.2Hz,1H),4.35–4.23(m,1H),3.95(d,J＝9.0Hz,1H),3.82(dd,J＝20.8,11.6Hz,3H),3.21(dd,J＝36.2,12.1Hz,2H),2.20(s,3H),2.04(d,J＝22.7Hz,2H),1.93(d,J＝10.0Hz,1H),1.81(d,J＝13.3Hz,1H),1.29(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₂₈ClN₆O的计算值451.2，实测值451.4。

实施例53.(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-{1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(7-甲基-8-{1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-氮杂吲哚-7-硼酸频哪醇酯替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.41(d,J＝3.0Hz,2H),7.71(d,J＝1.6Hz,1H),7.53(d,J＝3.3Hz,1H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(d,J＝5.0Hz,1H),6.67(d,J＝3.3Hz,1H),4.37–4.24(m,1H),3.99(d,J＝9.1Hz,1H),3.96–3.81(m,3H),3.46(d,J＝4.1Hz,1H),3.19(dd,J＝27.9,14.8Hz,2H),2.23(s,3H),2.08(tt,J＝11.1,5.0Hz,2H),1.98(t,J＝14.7Hz,1H),1.81(d,J＝13.0Hz,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₃H₂₈N₇O的计算值418.5，实测值418.5。

实施例54. 4-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2,3-二氯苯酚的合成。

以类似于实施例15的方式合成4-{5-[(3S,4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基}-2,3-二氯苯酚，除了用(2,3-二氯-4-羟基-苯基)硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(400MHz,氧化氘)δ7.82(d,J＝1.8Hz,1H),7.70(d,J＝1.6Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.43(m,1H),3.88-4.02(m,4H),3.63(br d,J＝3.8Hz,1H),3.25-3.32(m,2H),2.28(s,3H),1.97-2.07(m,4H),1.83-1.86(m,1H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₆N₅O₂Cl₂的计算值：462.4；实测值462.1。

实施例55.(3S,4S)-8-[8-(3-氟-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例15的方式合成(3S,4S)-8-[8-(3-氟-1H-吲哚-7-基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用[1-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸替代1H-吲唑-6-基硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.45(s,3H),7.67(d,J＝1.6Hz,1H),7.59(d,J＝7.9Hz,1H),7.39(d,J＝1.5Hz,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.10(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(d,J＝2.8Hz,1H),4.60(s,1H),4.36–4.24(m,1H),3.97(d,J＝9.1Hz,1H),3.84(dd,J＝29.1,12.6Hz,3H),3.61(s,1H),3.41(d,J＝4.7Hz,1H),2.17(s,3H),2.07(s,2H),1.95(d,J＝13.1Hz,1H),1.81(d,J＝13.4Hz,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₄H₂₈FN₆O的计算值：435.2；实测值435.6。

[1-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸的合成。

步骤1.N,N-二乙基-3-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺的合成

在0℃下，将3-氯-1H-吲哚(250mg，1.6mmol)于2ml THF中的溶液添加至氢化钠(49mg，2mmol)于1ml THF中的悬浮液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。再冷却至0℃后，添加N,N-二乙基氨基甲酰氯(5.58ml，44mmol)，并且将反应混合物在室温下保持18h。将所得反应混合物用水性NH₄Cl(饱和)和EtOAc稀释。将有机层分离，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₁₃H₁₆FN₂O的计算值：235.3；实测值235.3。

步骤2.N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-1-甲酰胺的合成

向N,N-二乙基-3-氟-1H-吲哚-1-甲酰胺(200mg，853μmol)于四氢呋喃(5.3mL)中的溶液中添加氯三甲基硅烷(225μL，1.78mmol)。将混合物冷却至-78℃，之后逐滴添加在叔丁基(1.04mL，1.78mmol)中。将反应混合物在加盖的小瓶中在-78℃下搅拌3h。将所得反应混合物用饱和NH₄Cl(水性)淬灭，并且然后用EtOAc稀释。将有机层分离，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将所得残余物不经进一步纯化而用于下一步骤。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₁₆H₂₄FN₂OSi的计算值：307.5；实测值307.4。

步骤3.[1-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸的合成

向N,N-二乙基-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-1-甲酰胺(440mg，1.43mmol)于四氢呋喃(4.29mL)中的溶液中添加TMEDA(320μL，2.14mmol)，然后冷却至-78℃。然后逐滴添加仲丁基锂(1.52mL，2.14mmol)。将混合物在加盖的小瓶中在-78℃搅拌3h。然后在-78℃下将硼酸三乙酯(363μL，2.14mmol)添加至混合物中，并将反应混合物逐渐搅拌至室温并在此条件下搅拌18h。将所得反应混合物用水性NH₄Cl(饱和)和EtOAc稀释。将有机层分离，用MgSO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残余物通过色谱纯化，以提供[1-(二乙基氨基甲酰基)-3-氟-2-(三甲基甲硅烷基)-1H-吲哚-7-基]硼酸(240mg，685μmol，48.0％)。LCMS(ESI):m/z:[M-H]，针对C₁₆H₂₃BFN₂O₃Si的计算值：349.16；实测值349.1。

实施例56.(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

向微波小瓶中添加(3S,4S)-8-{8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(80mg，218μmol)、(2,3-二氯苯基)硼酸(62mg，327μmol)、四(三苯基膦)合钯(25mg，22μmol)以及碳酸钠(46.2mg，436μmol)。将小瓶在室真空下抽空10min，然后添加1,2-二甲氧基乙烷(0.8mL)和水(0.13mL)。将反应小瓶抽空并用N₂吹扫三次，然后在微波条件下在120℃下搅拌1.5h。将所得反应混合物通过硅藻土垫过滤，用DCM和MeOH洗涤。将滤液浓缩，并将所得残余物通过反相HPLC纯化，以提供呈甲酸盐的(3S,4S)-8-[8-(2,3-二氯苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(21mg，49μmol，22％)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.81(d,J＝1.6Hz,1H),7.75(s,1H),7.69–7.64(m,1H),7.59(d,J＝1.6Hz,1H),7.45–7.40(m,2H),4.31(qd,J＝6.5,4.6Hz,1H),3.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.83(dd,J＝9.5,5.2Hz,3H),3.54–3.09(m,4H),2.16–2.00(m,2H),1.96–1.77(m,1H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[Μ+H]，针对C₂₁H₂₄Cl₂N₅O的计算值：432.1；实测值432.3。

实施例57：(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用2-氯-3-甲氧基苯基硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ7.79(s,1H),7.70(s,1H),7.58(s,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),4.33(d,J＝7.1Hz,1H),3.99(d,J＝9.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.86(dd,J＝18.7,12.2Hz,3H),3.22(dt,J＝27.6,11.8Hz,2H),2.15–2.03(m,2H),1.95(d,J＝13.6Hz,1H),1.82(d,J＝12.8Hz,1H),1.38–1.28(m,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₇ClN₅O₂的计算值428.2；实测值428.4。

实施例58.(3S,4S)-8-[8-(2-氨基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氨基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用(2-氨基-4-吡啶基)硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.36(br s,1H),8.06(s,1H),7.96(d,J＝6.0Hz,1H),7.79(d,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝1.3Hz,1H),7.34(s,1H),7.16(dd,J＝1.5,6.0Hz,1H),4.35-4.28(m,1H),4.35-4.28(m,1H),4.01-3.85(m,4H),3.47(d,J＝4.2Hz,1H),3.28-3.16(m,2H),2.13-2.01(m,2H),1.99-1.93(m,1H),1.81(br d,J＝12.3Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₆N₇O的计算值：380.2；实测值380.2。

实施例59.(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

以类似于实施例56的方式合成(3S,4S)-3-甲基-8-(8-{1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶替代(2,3-二氯苯基)硼酸。¹HNMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.30(d,J＝5.07Hz,1H)8.11(s,1H)7.84(d,J＝1.54Hz,1H)7.63(d,J＝1.54Hz,1H)7.54(d,J＝5.07Hz,1H)7.45(d,J＝3.53Hz,1H)6.54(d,J＝3.53Hz,1H)4.24-4.31(m,1H)3.92(d,J＝8.60Hz,1H)3.75-3.85(m,3H)3.38(br t,J＝10.25Hz,1H)3.27(br s,1H)3.10(d,J＝4.85Hz,1H)1.98-2.12(m,2H)1.84(br t,J＝13.45Hz,2H)1.25(d,J＝6.39Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₆N₇O的计算值：404.2；实测值404.1。

实施例60.(3S,4S)-8-[8-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。

以类似于实施例56的方式合成(3S,4S)-8-[8-(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺，除了用(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硼酸替代(2,3-二氯苯基)硼酸。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.47(br s,1H),7.97(d,J＝5.1Hz,1H),7.81-7.79(m,2H),7.60(d,J＝1.3Hz,1H),6.75(d,J＝5.3Hz,1H),4.36-4.29(m,1H),4.03-3.98(m,1H),3.94-3.86(m,3H),3.46(d,J＝4.0Hz,1H),3.29-3.15(m,2H),2.13-2.02(m,2H),2.00-1.93(m,1H),1.82(br d,J＝13.2Hz,1H),1.33(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₅ClN₇O的计算值：414.2；实测值414.1。

实施例61.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

步骤1.N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯的合成

在25℃下，向N-[(3S,4S)-8-(8-溴-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100mg，208μmol)于二噁烷(0.5mL)中的溶液中添加1,10-菲咯啉(7.49mg，41.55μmol)、K₃PO₄(88mg,415μmol)和CuI(4mg,21μmol)。将混合物在120℃下搅拌2h。将混合物用EtOAc(5mL)稀释，并将溶剂在减压下去除。将所得残余物通过色谱纯化，以提供呈白色固体的N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，43μmol，21％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₅H₃₄ClN₈O₃S的计算值：561.2；实测值561.3。

步骤2.(3S,4S)-8-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

将N-[(3S,4S)-8-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，62umol)于HCl/MeOH(3mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h。将反应混合物用EtOAc(5mL)稀释，并且将溶剂在减压下去除。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]-7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-c]嘧啶-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(5mg，11μmol，17％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ8.25(s,1H),7.52(d,J＝5.30Hz,1H),5.86(d,J＝5.30Hz,1H),4.84-4.77(m,2H),4.28 4.25(m,1H),3.93(d,J＝8.80Hz,1H),3.84-3.73(m,3H),3.10(d,J＝4.80Hz,1H),2.54(s,3H),2.01-1.91(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.24(d,J＝6.60Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₆ClN₈OS的计算值：461.2；实测值461.1。

实施例62. 1-[(4R)-4-氨基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氮杂环丁烷-3-甲腈的合成。

步骤1.N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

将(1R,3R)-3-羟基-1-[(2-甲基丙烷-2-亚磺酰基)氨基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(2g，5.3mmol)溶于TFA:DCM(1:4)(6.6mL)中，并且在室温下搅拌30分钟。将反应用饱和水性碳酸氢钠淬灭，并且用EtOAc稀释。将水层去除并在减压下蒸发。将剩余的残余物溶于CH₃CN(5.3mL)中，并且随后添加N,N-二异丙基乙胺(680mg，5.3mmol)和8-溴-5-氯-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶(655mg，3.55mmol)。将溶液在60℃加热1h，然后将溶液冷却至室温并通过硅胶色谱纯化，以提供呈白色固体的N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(750mg，59％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₃₁BrN₅O₂S的计算值486.1；实测值486.1

步骤2.N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

在N₂下在25℃下，向2,3-二氯苯基硼酸(406mg，2.13μmol，1.5当量)和N-[(1R,3R)-8-{8-溴-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(690mg,142μmol)于DME(4.7mL)和H₂O(1.2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(391mg，284μmol)和Pd(PPh₃)₄(164mg，142umol)。将混合物在100℃下搅拌3h。将混合物冷却至25℃，并且将混合物进行过滤。将所得溶液在减压下浓缩，并且将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(360mg，46％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₆H₃₄Cl₂N₅O₂S的计算值550.2；实测值550.5。

步骤3.N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺的合成

向N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(60mg，108μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加DMP(50mg，118μmol)。将反应在室温下搅拌2.5h。然后将混合物通过硅胶色谱直接纯化以提供N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(40mg，68％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₆H₃₂Cl₂N₅O₂S的计算值548.2；实测值548.4。

步骤4. 1-[(4R)-4-氨基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氮杂环丁烷-3-甲腈的合成。

在室温下，向N-[(1R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(20mg，36μmol，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(7mg)、和氮杂环丁烷-3-甲腈盐酸盐(6mg，47umol，1.3当量)于DMC(0.3mL)中的溶液中添加三乙酰氧基硼氢化钠(12mg，55μmol)。将混合物在室温下搅拌2h，然后过滤。将滤液在减压下浓缩，并且将剩余残余物通过柱色谱纯化，以提供粗品N-[(1R)-3-(3-氰基氮杂环丁烷-1-基)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺。在室温下向此物质于MeOH(0.3mL)中的溶液中逐滴加入HCL(在二噁烷中的4M溶液，0.1mL)。将混合物在室温下搅拌2h。将溶液在减压下浓缩，并通过反相HPLC纯化，以提供呈白色固体的1-[(4R)-4-氨基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氮杂环丁烷-3-甲腈(3mg)。¹HNMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.36(s,3H),7.74–7.70(m,1H),7.68(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),7.48(d,J＝1.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.33(dd,J＝7.7,1.6Hz,1H),3.95(d,J＝10.3Hz,1H),3.88(d,J＝9.0Hz,1H),3.62(dd,J＝19.9,6.5Hz,2H),3.49–3.38(m,3H),3.24(t,J＝12.6Hz,3H),3.12(dq,J＝6.7,3.3Hz,1H),2.26(dd,J＝14.0,6.5Hz,1H),2.21(s,3H),1.99(dtd,J＝36.6,13.2,12.5,5.7Hz,3H),1.83(d,J＝12.8Hz,1H),1.76(d,J＝13.8Hz,1H),1.70(d,J＝14.0Hz,2H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+，针对C₂₆H₃₀Cl₂N₇的计算值510.2；实测值510.5。

实施例63.(2R,4R)-4-氨基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基N-甲基氨基甲酸酯的合成。

将羰基二咪唑(7mg)添加至N-[(1R,3R)-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸-1-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(实施例62)于DCM(0.15mL)中的溶液中，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。1小时后，使反应通过短的二氧化硅塞，并将滤液在减压下浓缩。将所得粗残余物溶于DCM中，并且添加甲胺溶液(2M于THF中，0.15mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得粗残余物溶于MeOH(0.2mL)中，然后添加HCL于二噁烷中的溶液(4M)(0.1mL)。将反应搅拌30min。将溶液在减压下浓缩，并且将剩余残余物通过反相HPLC纯化，以提供呈白色固体的(2R,4R)-4-氨基-8-[8-(2,3-二氯苯基)-7-甲基咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基N-甲基氨基甲酸酯(1.2mg，16％产率，经3个步骤)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.56(s,1H),7.73–7.59(m,2H),7.50–7.39(m,2H),7.32(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),5.15(s,1H),3.93(d,J＝19.8Hz,2H),3.31–3.11(m,3H),2.73(s,3H),2.67(q,J＝7.2Hz,1H),2.21(s,3H),2.16(td,J＝15.1,14.5,5.3Hz,1H),2.10–1.75(m,4H),1.59(d,J＝13.4Hz,1H)。LC-MS(ESI):m/z[M+H]+，针对C₂₄H₂₉Cl₂N₆O₂的计算值503.2；实测值503.4。

实施例64.(2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

步骤1.(2R,4R)-4-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸-2-醇的合成。

将(2R,4R)-4-(叔丁基亚磺酰基氨基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(1g，2.7mmol)于HCl/MeOH(20mL)中的混合物在25℃下搅拌0.5h。将混合物在减压下浓缩以提供呈白色固体的(2R,4R)-4-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇(660mg，粗品)。

步骤2.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成

向(2R,4R)-4-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇(650mg，3.8mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加TEA(1.4g，13.3mmol，1.9mL)和Boc₂O(2.1g，9.5mmol，2.2mL)。将反应混合物在25℃下搅拌16h。将反应混合物在减压下浓缩，并将所得残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈白色固体的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.6g，1.62mmol，42％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.18(s,1H)4.48-4.35(m,1H)3.92-3.64(m,4H)3.00(t,J＝10.69Hz,2H)2.24-2.15(m,1H)1.87(d,J＝7.72Hz,1H)1.75(s,1H)1.69-1.48(m,7H)1.47-1.42(m,18H)1.32-1.26(m,1H)。

步骤3.二甲基-2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸酯的合成。

向2-二偶氮丙二酸酯(281mg，1.8mmol)于甲苯(30mL)中的溶液添加(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-羟基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸二甲叔丁酯(0.6g，1.6mmol)和二乙酰氧基铑(7.2mg，32μmol)。将反应混合物在65℃下搅拌2h。将反应通过缓慢添加H₂O(40mL)来淬灭，并且然后用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈无色油状物的2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸二甲酯(600mg，1.2mmol，74％产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.34(d,J＝9.92Hz,1H)4.17-4.05(m,1H)3.90(td,J＝6.56,3.42Hz,1H)3.82(d,J＝1.54Hz,6H)3.81-3.71(m,2H)3.06-2.90(m,2H)2.22-2.11(m,1H)1.96-1.70(m,2H)1.68-1.49(m,4H)1.44(d,J＝1.98Hz,18H)1.32-1.21(m,1H)。LCMS(ELSD):m/z:[M+Na]，针对C₂₄H₄₀N₂O₉Na的计算值：523.3；实测值523.1。

步骤4.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。

在-20℃下，向2-[[(2R,4R)-8-叔丁氧羰基-4-(叔丁氧羰基氨基)-8-氮杂螺[4.5]癸-2-基]氧基]丙二酸二甲酯(400mg，799μmol)于THF(6mL)中的溶液添加LiBH₄(61mg，2.8mmol)。将反应混合物在-20℃下搅拌1h。将反应通过缓慢添加H₂O(0.1mL)来淬灭，用EtOAc(15mL)萃取，用Na₂SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余的残余物通过柱色谱纯化，以提供呈无色油状物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(350mg，787μmol，98％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.70(d,J＝9.70Hz,1H)4.21(s,1H)3.88-3.74(m,2H)3.72-3.36(m,5H)2.99(s,2H)2.25(dt,J＝13.89,6.95Hz,1H)1.92-1.65(m,3H)1.63-1.47(m,2H)1.44(d,J＝5.29Hz,13H)。

步骤5.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羟基-乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。

在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[2-羟基-1-(羟基甲基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(0.28g，629μmol)于THF(1.5mL)中的搅拌溶液中添加NaH(25.1mg，629μmol，60％纯度)。将溶液在20℃下搅拌40min后，添加TBSCl(95mg，629μmol，77uL)，并且将反应混合物在20℃下搅拌2h。将反应通过缓慢添加H₂O(20mL)来淬灭，用EtOAc(15mL x 3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤，并在减压下浓缩。将剩余残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈无色油状物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羟基-乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(210mg，373μmol，59％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ6.57-6.33(m,2H)4.13(s,2H)3.70(dd,J＝8.82,4.41Hz,3H)3.64-3.49(m,5H)3.45-3.29(m,3H)3.21-3.10(m,1H)2.90(s,4H)2.25-2.07(m,2H)1.84-1.55(m,5H)1.50-1.39(m,3H)1.37-1.11(m,24H)0.90-0.72(m,12H)0.00(d,J＝1.54Hz,6H)。LCMS(ESI):m/z:[M+Na]，针对C₂₈H₅₄N₂O₇SiNa的计算值：581.4；实测值581.1

步骤6.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羟基-乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。

在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-羟基-乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(200mg，355μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加NaH(21.32mg，533μmol，60％纯度)。将混合物在0℃下搅拌10min，之后添加TosCl(101mg，533μmol)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应通过缓慢添加H₂O(20mL)来淬灭，并且然后用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈无色油状物的叔丁基(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯(150mg，209μmol，58％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+Na]，针对C₃₅H₆₀N₂O₉SSiNa的计算值：735.4；实测值735.2。

步骤7.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-(羟基甲基)-2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。

向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-[[叔丁基(二甲基)-硫烷基]氧基甲基]-2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(150mg，209umol)于HOAc(2.6mL)中的溶液中添加H₂O(1.4mL)和THF(0.6mL)。将反应混合物在20℃下搅拌16h。将反应通过H₂O(20mL)淬灭，并且用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。将剩余残余物通过硅胶色谱纯化，以提供呈无色油状物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-(羟基甲基)-2-(对甲苯基磺酰基氧基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(120mg，200μmol，95％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.77-7.65(m,2H)7.36(d,J＝8.31Hz,2H)6.49-6.30(m,1H)4.08-3.86(m,3H)3.77-3.64(m,2H)3.57-3.39(m,4H)2.82(s,2H)2.37(s,3H)2.15-2.00(m,1H)1.74-1.60(m,2H)1.48-1.32(m,23H)。LCMS(ESI):m/z:[M+Na]，针对C₂₉H₄₆N₂O₉SNa的计算值：621.3；实测值621.1。

步骤8.(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯的合成。

在0℃下，向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-[1-(羟基甲基)-2-(对甲苯磺酰基氧基)乙氧基]-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(100mg，167μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(8mg，200μmol，60％纯度)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应通过H₂O(20mL)淬灭，并且用EtOAc(15mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，以提供呈无色油状物的(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(70mg，164umol，98％产率)。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ4.70–4.65(m,2H)4.56-4.50(m,1H)4.48-4.41(m,2H)3.88-3.68(m,4H)3.62-3.35(m,4H)2.84(s,2H)2.15(dt,J＝13.39,6.88Hz,2H)1.70(d,J＝5.87Hz,3H)1.35(s,18H)1.20(s,2H)0.79(s,3H)；LCMS(ESI):m/z:[M+Na]，针对C₂₂H₃₈N₂O₆Na的计算值：449.3；实测值449.1。

步骤9.(2R,4R)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

向(2R,4R)-4-(叔丁氧羰基氨基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-甲酸叔丁酯(35mg，82μmol，1当量)于DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。将反应混合物在25℃下搅拌1h。将反应混合物在减压下浓缩，以提供呈白色固体的(2R,4R)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(77mg，粗品)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₂H₂₃N₂O₂的计算值227.2；实测值227.2。

步骤10.(2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向8-溴-5-氯-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶(19mg，77μmol)于i-PrOH(1mL)中的溶液中添加(2R,4R)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(38mg，84μmol，2TFA)、以及DIEA(49.8mg，385μmol，67μL)。将反应混合物在80℃下搅拌1h，在减压下浓缩，并且将所得残余物通过柱色谱纯化，以提供呈白色固体的(2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(30mg，68μmol，44％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₉H₂₇BrN₅O₂的计算值：436.1；实测值436.3。¹H NMR(400MHz,甲醇-d₄)δ7.61(d,J＝1.59Hz,1H)7.46(d,J＝1.47Hz,1H)4.70(q,J＝6.07Hz,2H)4.59(dt,J＝11.28,5.55Hz,1H)4.53-4.45(m,2H)4.00(dt,J＝6.72,3.12Hz,1H)3.83-3.66(m,2H)3.15-3.00(m,3H)2.46(s,3H)2.39(dt,J＝14.21,6.89Hz,1H)2.05-1.67(m,7H)1.46(d,J＝12.35Hz,1H)。

步骤11.(2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧杂环丁烷-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向(2R,4R)-8-(8-溴-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(25mg，57μmol)于DME(1mL)和H₂O(0.2mL)中的溶液中添加(2-氯-3-甲氧基-苯基)硼酸(21mg，114μmol)、Na₂CO₃(12mg，114umol)、以及Pd(PPh₃)₄(6.6mg，5.73μmol)。将混合物在80℃下搅拌1h。将反应过滤并在减压下浓缩。将所得残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的(2R,4R)-8-[8-(2-氯-3-甲氧基-苯基)-7-甲基-咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-2-(氧杂环丁-3-基氧基)-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(2mg，3.9μmol，7％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₆H₃₃ClN₅O₃的计算值498.2；实测值498.0。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.52(s,1H)7.65(s,1H)7.43(d,J＝1.54Hz,1H)7.39(t,J＝8.05Hz,1H)7.18(d,J＝7.06Hz,1H)6.91(dd,J＝7.50,1.32Hz,1H)4.82-4.76(m,3H)4.69(dt,J＝11.30,5.71Hz,1H)4.60(dd,J＝6.06,3.20Hz,3H)4.14-4.05(m,1H)3.94(s,3H)3.85(d,J＝9.70Hz,1H)3.24-3.09(m,2H)2.49(dt,J＝14.22,7.00Hz,1H)2.17(s,3H)2.13-1.79(m,6H)1.58(d,J＝14.11Hz,1H)。

实施例65.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

步骤1. 4-({5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺的合成

将3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺(78.8mg，397μmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(108mg，433μmol)溶于DMA(1.8mL)中。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，然后添加5,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(100mg，361μmol)。将反应搅拌5.5h，然后通过柱色谱直接纯化以提供4-({5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112mg，317μmol，88％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₁H₈BrClN₅S的计算值：355.94；实测值356.1。

步骤2.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成

向4-({5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112.1mg，314μmol)和N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氯胺(89.9mg，376μmol)于DMA(1.56mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(545μL，3.14mmol)。将反应用N₂喷雾5分钟，密封，并加热至100℃。在14h之后，将所得混合物通过制备型HPLC纯化以提供呈甲酸盐的(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(15mg，31μmol，10％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.55(s,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(s,1H),6.49(d,J＝5.5Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.53–3.42(m,3H),3.31(d,J＝4.6Hz,1H),3.16–3.01(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.99–1.91(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₅ClN₇OS的计算值：446.15；实测值446.2。

实施例66. 2-({8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}氨基)乙酰胺。

步骤1. 2-[(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基]乙酰胺的合成

向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶(200mg，860μmol)和2-氨基乙酰胺(95.6mg，1.29mmol)于CH₃CN(3mL)中的溶液中添加DIEA(556mg，4.3mmol，749μL)。将混合物在50℃下搅拌0.5h。将反应混合物过滤，提供呈白色固体的2-[(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基]乙酰胺(210mg，778μmol，90％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₈H₉BrN₅O的计算值：268.99,271.99；实测值270.1,272.1。

步骤2. 2-({8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}氨基)乙酰胺的合成

向2-氨基-3-氯-吡啶-4-硫醇(187mg，1.2mmol)和2-[(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氨基]乙酰胺(210mg，777.53μmol)于DMSO(2mL)中的溶液中添加Xantphos(269.94mg，466.52μmol)、DIEA(301.46mg，2.33mmol，406.29μL)、和Pd₂(dba)₃(142mg，156umol)。将混合物在125℃下搅拌0.5h。将反应混合物过滤并将滤液在减压下浓缩。将剩余残余物通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的2-({8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基}氨基)乙酰胺(9.6mg，27μmol，4％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.62(s,1H),8.10(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.60(s,1H),7.55(d,J＝5.4Hz,1H),7.51(d,J＝1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.29(s,2H),5.76(d,J＝5.4Hz,1H),4.10(d,J＝5.9Hz,2H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₃H₁₃ClN₇OS的计算值：350.1；实测值350.0。

以与实施例66相同的方式制备实施例67-80。

实施例81. 4-[(5-{[(1S,3R)-3-氨基环戊基]氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺。

步骤1.N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成

在25℃下在N₂下，一次性向8-溴-5-氯-咪唑并[1,2-c]嘧啶(200mg，860μmol)和N-[(1R,3S)-3-羟基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(190mg，946μmol)于DMSO(2mL)中的混合物中添加Cs₂CO₃(561mg，1.7mmol)。将混合物在25℃下搅拌4h。将H₂O(10mL)逐滴添加至反应混合物中，并将水相用EtOAc萃取。将合并的有机相用盐水(5mL x 2)洗涤，用无水Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将残余物通过柱色谱纯化，以提供呈白色固体的N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(187mg，471μmol，55％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.79(s,1H)7.63(dd,J＝9.48,1.10Hz,2H)5.63(br s,1H)4.69(br s,1H)2.49-2.60(m,1H)2.09-2.19(m,3H)1.85-1.94(m,1H)1.73-1.80(m,1H)1.45(d,J＝2.21Hz,8H)1.42-1.48(m,1H)。

步骤2.N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯的合成

在25℃下在N₂下，一次性向N-[(1R,3S)-3-(8-溴咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基环戊基]-氨基甲酸叔丁酯(187mg，470umol)和2-氨基-3-氯-吡啶-4-硫醇(151mg，941μmol)于间二甲苯(5mL)中的混合物中添加Xantphos(109mg，188μmol)、DIEA(304mg，2.4mmol，410μL)和Pd₂(dba)₃(86.21mg，94.14μmol)。将混合物在140℃下搅拌3h。将反应过滤，并通过HPLC纯化，以提供呈白色固体的N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(60mg，124μmol，26％产率)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₁H₂₆ClN₆O₃S的计算值：477.1；实测值477.2。

步骤3. 4-[(5-{[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺。

向TMSCl(26mg，236μmol，30μL)于CF₃CH₂OH(0.1mL)中的溶液(其已在25℃下在N₂下预先搅拌30min)中逐滴添加N-[(1R,3S)-3-[8-[(2-氨基-3-氯-4-吡啶基)硫烷基]咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基环戊基]氨基甲酸叔丁酯(30.00mg，62.9μmol)于CF₃CH₂OH(0.3mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌2h。将混合物通过HPLC纯化，以提供呈白色固体的4-[(5-{[(1R,3S)-3-氨基环戊基]氧基}咪唑并[1,2-c]嘧啶-8-基)硫烷基]-3-氯吡啶-2-胺(6.8mg，18.04μmol，29％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.04(s,1H)7.93(s,1H)7.54(s,1H)7.50(d,J＝5.62Hz,1H)5.89(d,J＝5.62Hz,1H)5.74(dt,J＝6.17,3.03Hz,1H)3.45(quin,J＝6.97Hz,1H)2.61(dt,J＝14.58,7.20Hz,1H)2.01-2.30(m,3H)1.69-1.91(m,2H).。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₆H₁₈ClN₆OS的计算值：376.1；实测值377.0。

实施例82.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。

将3-氯-4-(钾硫烷基)吡啶-2-胺(78.8mg，397μmol)和吡啶鎓对甲苯磺酸盐(108mg，433μmol)溶于DMA(1.8mL)中。将所得溶液在室温下搅拌5分钟，然后添加5,8-二溴咪唑并[1,2-a]吡嗪(100mg，361μmol)。将反应搅拌5.5h，然后通过柱色谱直接纯化以提供4-({5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112mg，317μmol，88％产率)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₁₁H₈BrClN₅S的计算值：355.9；实测值356.1。

步骤2.(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺。

向4-({5-溴咪唑并[1,2-a]吡嗪-8-基}硫烷基)-3-氯吡啶-2-胺(112.1mg，314μmol)和N-[(3S,4S)-8-氯-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-基]氯胺(89.9mg，376μmol)于DMA(1.56mL)中的混合物中添加N,N-二异丙基乙胺(545μL，3.14mmol)。将反应用N₂喷雾5分钟，密封，并加热至100℃。在14h之后，将所得混合物通过制备型HPLC纯化以提供呈甲酸盐的(3S,4S)-8-{8-[(2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫烷基]咪唑并[1,2-a]吡嗪-5-基}-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(15mg，31μmol，10％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.55(s,1H),7.99(d,J＝1.3Hz,1H),7.83(d,J＝1.2Hz,1H),7.72(d,J＝5.5Hz,1H),7.55(s,1H),6.49(d,J＝5.5Hz,1H),4.36–4.27(m,1H),3.96(d,J＝8.9Hz,1H),3.84(d,J＝8.9Hz,1H),3.53–3.42(m,3H),3.31(d,J＝4.6Hz,1H),3.16–3.01(m,2H),2.14–2.03(m,2H),1.99–1.91(m,1H),1.89–1.81(m,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H)。LC-MS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₀H₂₅ClN₇OS的计算值：446.2；实测值446.2。

实施例83.(3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮杂三环[7.3.0.02,]十二-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

步骤1. 6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成。

将4,6-二氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(5g，26.4mmol)于氨水(100mL，25％)中的混合物在室温下搅拌12h。然后将反应混合物过滤，并将滤饼通过制备型HPLC纯化，以提供呈白色固体的6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(3.4g，75％产率)。LCMS(ELSD):m/z:[M+H]，针对C₅H₅ClN₅的计算值：170.0；实测值170.1；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ13.4(s,1H)8.19(s,1H)8.08(s,1H)8.04(s,1H)。

步骤2. 3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺的合成

向6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1g，5.9mmol)于DMF(40mL)中的溶液中添加NBS(2.1g，11.8mmol)。将反应在室温下搅拌16h，之后添加饱和Na₂S₂O₃(20mL)和水(20mL)。形成白色沉淀，并过滤，以提供3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2g，82％产率)。

步骤3. 9-溴-5-氯-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶的合成。

将3-溴-6-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(1.2g，4.83mmol)和2-氯乙醛(12mL)的混合物在100℃下搅拌2h。在冷却至室温并在减压下去除过量的试剂后，将粗残余物通过反相柱色谱纯化，以提供9-溴-5-氯-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶(0.7g，53％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ14.51(s,1H)8.06(d,J＝1.6Hz,1H)7.60(d,J＝1.6Hz,1H)。

步骤4.(3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

向9-溴-5-氯-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶(0.7g，2.6mmol)于i-PrOH(28mL)中的溶液中添加(3S,4S)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺双盐酸盐(749mg，3.1mmol)和DIEA(4.5ml，25.6mmol)。将反应在110℃下搅拌3h，冷却至室温并在减压下浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化，以提供(3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.42g，40％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.46(s,1H)7.71(d,J＝2.0Hz,1H)7.48(d,J＝1.6Hz,1H)4.32-4.29(m,1H)3.98(d,J＝8.8Hz,1H)3.87-3.85(m,3H)3.46(d,J＝4.0Hz,1H)3.24-3.16(m,2H)2.09-2.04(m,3H)1.96-1.93(m,1H)1.82-1.79(m,1H)1.32(d,J＝6.4Hz,13H)。

步骤5.(3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮杂三环[7.3.0.02,]十二-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺的合成。

向(3S,4S)-8-(9-溴-7H-咪唑并[1,2-c]吡唑并[4,3-e]嘧啶-5-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(0.25g，0.62mmol)于DMSO(7.5mL)中的溶液中添加(2,3-二氯苯基)硼酸(1.53g，8.0mmol)、Na₂CO₃(652mg，6.2mmol)和Pd(PPh₃)₄(142mg，120μmol)。将反应在110℃下加热5h，冷却至室温，并过滤。将溶剂在减压下去除，并将粗残余物通过制备型HPLC纯化，以提供(3S,4S)-8-[12-(2,3-二氯苯基)-3,6,8,10,11-五氮杂三环[7.3.0.02,]十二烷-1(12),2,4,7,9-戊烯-7-基]-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸-4-胺(6mg，2％产率)。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δ8.50(s,1H)7.71-7.67(m,2H)7.55(d,J＝6.4Hz,1H)7.44-7.42(m,1H)7.35(d,J＝1.6Hz,1H)4.33-4.28(m,1H)3.97-3.95(m,1H)3.86-3.79(m,3H)3.36-3.34(m,1H)3.30-3.22(m,1H)2.10-2.04(m,2H)1.95-1.91(m,1H)1.83-1.80(m,1H)1.29(d,J＝6.8Hz,3H)。LCMS(ESI):m/z:[M+H]，针对C₂₂H₂₄Cl₂N₇O的计算值：472.1；实测值472.1。

生物学实施例-SHP2变构抑制测定

不希望受理论束缚，SHP2通过双酪氨酰磷酸化肽与其Src同源物2(SH2)结构域的结合而实现变构激活。后者的激活步骤导致SHP2的自身抑制界面的释放，这又使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性并可用于底物识别和反应催化。以快速荧光测定形式，使用替代底物DiFMUP监测SHP2的催化活性。

磷酸酶反应是在室温下在96孔黑色聚苯乙烯板(平底，非结合表面)(Corning，目录号3650)中进行，其中使用100μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件：50mM HEPES(pH7.2)、100mM NaCl、0.5mM EDTA、0.05％P-20、1mM DTT。

使用如下测定来监测本发明的化合物(浓度范围为0.00005-10μM)对SHP2的抑制，在该测定中，将0.2nM的SHP2与0.5μM的激活肽1(序列：H₂N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺)或激活肽2(序列：H₂N-LN(pY)AQLWHA(dPEG8)LTI(pY)ATIRRF-酰胺)一起孵育。在25℃孵育30-60分钟后，将替代底物DiFMUP(Invitrogen，目录号D6567)添加至反应中，并使用酶标仪(Envision，Perkin-Elmer或Spectramax M5，Molecular Devices)通过动力学读数测定活性。激发和发射波长分别为340nm和450nm。初始速率由数据的线性拟合来确定，并且抑制剂剂量反应曲线是使用归一化的IC₅₀回归曲线拟合(具有基于对照的归一化)来分析。

使用上述方案，如表1所示测量SHP2抑制。

表1：测试化合物对SHP2的抑制

化合物	SHP2 IC50,nM
		化合物1(实施例1)	1
化合物6(实施例6)	10
		化合物4(实施例4)	29
化合物2(实施例2)	120

使用上述方案，如表2所示测量SHP2抑制。在下表中：“+++”是指<＝50nM；“++”是指>50nM至<＝500nM；并且“+”是指>500nM。

表2：测试化合物对SHP2的抑制

等同物

虽然已经结合上述具体实施方案描述了本发明，但是本领域普通技术人员将清楚其许多替换、修改和其他变型。所有此类替换、修改和变型旨在落在本发明的精神和范围内。

Claims

1.一种式II’的化合物：

或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中：

A是杂环烷基、芳基、或杂芳基，其中杂环烷基和杂芳基是5至12元单环或5至12元多环，其中所述杂环烷基中的至少一个原子选自氮、硫或氧，并且所述杂芳基包含一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余环原子是C；

R¹在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基、-OR⁶、卤素、-CN、-NR⁵R⁶、-C(O)NR⁵R⁶或单环杂环基，所述单环杂环基含有3-24个原子，其中至少一个原子选自氮、硫或氧，其中每个烷基或杂环基任选地被一个或多个-OH、-CN或-S(O)₂R⁵取代；

Y¹是-S-或直接键；

X¹是N或CR²；

X²是N或CH；

B，包括在附接点处的原子，是

Y²是-NR^a-；其中如所绘的在Y²左侧上的键结合至环，并且如所绘的在Y²部分右侧上的键结合至R³；

R^b在每次出现时独立地是-H、-C₁-C₆烷基或包含选自N、S、P、和O的1-5个杂原子的3至24元杂环基；其中每个烷基或杂环基任选地被一个或多个氧代基或-NR⁵R⁶取代；

R²独立地是-H或-C₁-C₆烷基；

R^a是H，且R³是-C₁-C₆烷基，其中烷基任选地被一个或多个-OH或-NH₂取代；或R³与R^a组合以形成3至12元单环或多环杂环基或者形成5至12元螺杂环基，所述3至12元单环或多环杂环基中的至少一个原子选自氮、硫或氧，所述5至12元螺杂环基包含5至12个原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子，其中每个杂环基或螺杂环基任选地被一个或多个-C₁-C₆烷基、-OR^b、5至24元杂芳基或-(CH₂)_nNH₂取代，所述5至24元杂芳基包含一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余环原子是C；R⁵和R⁶在每次出现时独立地是-H或-C₁-C₆烷基；并且

n独立地是0、1、2或3，

其中术语“芳基”指的是苯基，并且

条件是所述化合物不是

2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Y¹是-S-。

3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中Y¹是直接键。

4.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是N。

5.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是CR²。

6.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R²是-H。

7.权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R²是-C₁-C₆烷基。

8.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X²是N。

9.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X²是CH。

10.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是N并且X²是N。

11.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是N并且X²是CH。

12.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是CR²并且X²是N。

13.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中X¹是CR²并且X²是CH。

14.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R²是-H。

15.权利要求12的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R²是-C₁-C₆烷基。

16.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B是

17.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B是

18.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B是

19.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中B是

20.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A是杂环烷基，并且所述杂环烷基中的至少一个原子选自氮、硫或氧。

21.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A是芳基。

22.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A是杂芳基，所述杂芳基包含一个或多个选自N、S、P和O的环杂原子，其余环原子是C。

23.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中A是吡啶基。

24.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R¹独立地是-OH、-CN、卤素或-NR⁵R⁶。

25.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元单环杂环基，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。

26.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成3至12元多环杂环基，其中至少一个原子选自氮、硫或氧。

27.权利要求1-3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中R³和R^a与它们所附接的原子一起组合以形成5至12元螺杂环基，所述5至12元螺杂环基包含5至12个原子，其中至少一个原子是选自N、O、S和P的杂原子。

28.权利要求25的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中由R³和R^a形成的杂环基或螺环基被选自C₁-C₆烷基、-OH或-NH₂的一个或多个取代基取代。

29.一种化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，选自：

30.一种化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，选自：

31.一种药物组合物，其包含：权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，以及药学上可接受的载体。

32.权利要求1-30中任一项的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。

33.权利要求32的用途，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。

34.权利要求31的药物组合物在制备用于治疗或预防与SHP2调节相关的疾病的药物中的用途。

35.权利要求34的用途，其中该疾病选自努南综合征、豹皮综合征、青少年粒单核细胞型白血病、神经母细胞瘤、黑素瘤、急性骨髓性白血病以及乳腺癌、肺癌和结肠癌。