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CN110934852A - 治疗膀胱癌的方法 - Google Patents

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CN110934852A
CN110934852A CN201911310288.1A CN201911310288A CN110934852A CN 110934852 A CN110934852 A CN 110934852A CN 201911310288 A CN201911310288 A CN 201911310288A CN 110934852 A CN110934852 A CN 110934852A
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Abstract

本发明的发明名称是治疗膀胱癌的方法。本发明提供通过施用包括包含mTOR抑制剂和任选地白蛋白的纳米颗粒的组合物而治疗包括转移性膀胱癌和非肌肉侵入性膀胱癌在内的膀胱癌的方法和组合物。

Description

治疗膀胱癌的方法
本申请是申请日为2014年03月13日、申请号为2014800279766(PCT/US2014/026564)、发明名称为“治疗膀胱癌的方法”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求2013年3月14日提交的名称为“治疗膀胱癌的方法”的美国临时申请号61/786,167和2013年3月14日提交的名称为“治疗膀胱癌的方法”的美国临时申请号61/786,175的优先权权益，其每个的内容以其全部通过引用被并入本文。
技术领域
本发明涉及通过施用包括包含莫司药物(limus drug)和白蛋白的纳米颗粒的组合物治疗膀胱癌的方法和组合物。
背景
在美国，膀胱癌是男人中第四最常见类型的癌症和女人中第九最常见的癌症。吸烟和年龄是主要已知的危险因素，几乎90％的患者超过55岁。在2011年，据估计美国将有69,250个新病例，导致14,990人死亡。非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC)开始和停留在覆盖膀胱的细胞中而不生长进膀胱更深的主肌肉层，并且占诊断有膀胱癌的患者的大多数(70-80％)(Ta、T1、或CIS阶段)。约30％的患者呈现肌肉侵入性疾病(T2-T4阶段)。膀胱癌具有任何恶性肿瘤的最高的复发率。虽然NMIBC是相对良性疾病，但是它在50-70％的患者中复发，其中10-20％
将最后进展到高级别肌肉侵入性疾病。此外，该疾病还被表征为具有大的患者集体，其先前已被诊断并仍然正在经历未解决的肿瘤的治疗；在美国和欧洲估计超过1百万患者受累于该疾病。
高级别肌肉侵入性疾病通常用根治性膀胱切除术或放射疗法和化学疗法组合来治疗。然而，即使在治疗之后，肿瘤通常残留并且患者濒临处于肿瘤进展的危险，导致缩短的预期寿命或死于转移性疾病。在美国和欧洲约350,000患者目前正经历针对未解决的肿瘤的治疗。
NMIBC通常用囊内BCG治疗，其引发针对肿瘤细胞的非特异性局部免疫反应。BCG引发膀胱壁内非特异性的大量局部炎症反应，并且细胞因子升高的出现可在BCG治疗的患者的尿中检测到。BCG被抗原递呈细胞，如巨噬细胞内化，但也被泌尿道上皮的肿瘤细胞内化，这导致这些细胞改变基因表达。另外，在治疗膀胱癌的临床试验中目前探究的可用的化学治疗剂，包括吉西他滨、顺铂和戊柔比星都不是靶向疗法。
西罗莫司(INN/USAN)，也称作雷帕霉素，是用于在器官移植中预防排斥的免疫抑制药；它特别用于肾移植。它通过抑制T细胞和B细胞对白细胞介素-2(IL-2)的反应而防止T细胞和B细胞的活化。西罗莫司的作用方式是结合细胞溶质蛋白FK-结合蛋白12(FKBP12)，西罗莫司-FKBP12复合物反过来通过直接结合mTOR复合物1(mTORC1)而抑制西罗莫司(mTOR)途径的哺乳动物靶点。
白蛋白基纳米颗粒组合物已发展成递送基本上不溶解于水的药物的药物递送系统。参见，例如，美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868和6,537,579、7,820,788、和7,923,536。
Figure BDA0002324331440000021
紫杉醇的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂，2005年在美国并随后在许多其它国家被批准用于治疗转移性乳腺癌。它最近在美国被批准用于治疗非小细胞肺癌，并且已在治疗难治性癌症如膀胱癌和黑素瘤的许多临床试验中显示治疗效果。来自人血的白蛋白已用于
Figure BDA0002324331440000022
以及多种其它白蛋白基纳米颗粒组合物的制备。
本文引用的所有出版物、专利、专利申请和公开的专利申请的公开在此以其全部通过引用被并入本文。
发明简述
本发明提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白(如人血清白蛋白)。在一些实施方式中，纳米颗粒包括包被有白蛋白的西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒度不超过约200nm(如不大于约150nm)。在一些实施方式中，组合物包括西罗莫司的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Nab-西罗莫司)。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒度不大于约200nm(如小于约150nm)。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中莫司药物包被有白蛋白，其中纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒度不大于约200nm(如不大于约150nm)。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，将组合物静脉内施用。在一些实施方式中，将组合物囊内施用(例如通过尿道导管插入术)。
还提供治疗膀胱癌的联合治疗方法。例如，在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的另一种剂(如BCG)。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的另一种剂(如BCG)。纳米颗粒组合物和另一种剂可同时或依次施用。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂并存地施用。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，白蛋白是人血清白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒包括的西罗莫司包被有白蛋白。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中纳米颗粒的平均粒度不超过约200nm(如不大于约200nm)。在一些实施方式中，组合物包括西罗莫司的白蛋白稳定的纳米颗粒制剂(Nab-西罗莫司)。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，方法在新辅助情况(neoadjuvant setting)中进行。在一些实施方式中，方法在辅助情况(adjuvant setting)中进行。在一些实施方式中，方法在膀胱中可见肿瘤切除术之后进行。
可用本文描述的方法治疗的膀胱癌包括但不限于，转移性膀胱癌、非肌肉侵入性膀胱癌、或对标准治疗(如BCG)难治的或标准治疗之后复发的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是铂-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是铂-难治的转移性膀胱上皮癌。在一些实施方式中，治疗是第一线治疗。在一些实施方式中，治疗是第二线治疗。
在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，个体已从膀胱癌的早期治疗进展。在一些实施方式中，个体对膀胱癌的早期治疗是难治的。在一些实施方式中，个体具有复发的膀胱癌。在一些实施方式中，提供治疗个体中BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物的量是约5mg至约500mg，包括例如约30至约400mg(如约100mg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物每周施用。
还提供根据上面描述的方法中任何一个治疗膀胱癌的方法，其中治疗基于一种或多种生物标记的水平。
本文描述的方法可用于以下目的中的一个或多个：减轻膀胱癌的一个或多个症状、延迟膀胱癌的进展、缩小膀胱癌患者的肿瘤大小、抑制膀胱癌肿瘤生长、延长总生存、延长无病存活、延长膀胱疾病进展的时间、预防或延迟膀胱癌转移、减少(如放射)先前存在的膀胱癌转移、减少先前存在的膀胱癌转移的发生或负担、预防膀胱癌复发。
发明的详细描述
本发明提供通过施用包括包含mTOR抑制剂的纳米颗粒的组合物(在下文中也称作“mTOR纳米颗粒组合物”)治疗膀胱癌的方法和组合物。在一些实施方式中，组合物包括莫司药物和白蛋白(在下文中也称作“莫司纳米颗粒组合物”)。还提供用于本文描述的方法的组合物(如药物组合物)、药物、试剂盒和单位剂量。
定义
如本文所用，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是用于获得包括临床结果在内的有益的或期望的结果的方法。对于本发明的目的，有益的或期望的临床结果包括但并不限于下面的一个或多个：减轻引起疾病的一个或多个症状、缩小疾病的范围、稳定疾病(例如预防或延迟疾病的恶化)、预防或延迟疾病播散(例如，转移)、预防或延迟疾病复发、减少疾病复发率、延迟或减慢疾病进展、改善疾病状态、提供疾病的缓和(部分或全部的)、减少一种或多种治疗疾病必需的其它药物的剂量、延迟疾病进展、增加生存质量和/或延长生存。“治疗”还包括膀胱癌病理结果的减少。本发明的方法考虑治疗的这些方面的任何一个或多个。
术语“个体”指哺乳动物，包括但并不限于人类、牛、马、猫、犬、啮齿类动物或灵长类动物。
如本文所用，“处于危险”的个体是处于发展膀胱癌危险的个体。个体“处于危险”可具有或可不具有可检测到的疾病，和在本文描述的治疗方法之前可能或可能不显示可检测到的疾病。“处于危险”指个体具有一个或多个所谓的危险因素，这些危险因素是与膀胱癌发展相关的可测量的参数，本文描述了这些危险因素。具有一个或多个这些危险因素的个体具有比没有这些危险因素(或多个)的个体更高的发展癌症的概率。
“辅助情况”指的是其中个体已经有膀胱癌病史并且通常(但不是必然地)对治疗有应答的临床情况，所述治疗包括但不限于手术(如手术切除)、放疗和化疗。然而，由于这些个体有膀胱癌的病史，因此他们被认为处于发展疾病的风险中。“辅助情况”中的治疗或给药是指随后的治疗方式。危险程度(即，当辅助情况下的个体被认为是“高风险”或“低风险”)取决于几个因素，最通常为首次治疗时的疾病程度。
“新辅助情况”指的是在初步的/决定性的治疗(primary/definitive therapy)之前方法被实施的临床情况。
如本文所用，“延迟”膀胱癌的发展指延缓、阻碍、减慢、推迟、稳定、和/或推迟疾病的发展。根据病史和/或正被治疗的个体，这种延迟可以是不同长度的时间。对本领域的技术人员来说明显的是，足够的或显著的延迟能实际上包括预防，因为个体不发展疾病。“延迟”膀胱癌发展的方法是当与不使用该方法相比时，在给定的期限里减小疾病发展的概率和/或在给定的期限里减小疾病的范围的方法。这样的比较典型地基于使用统计学上显著量的受试者的临床研究。使用标准的方法，包括但不限于计算机轴位体层摄影术(CAT扫描)、磁共振成像(MRI)、超声、凝血试验、动脉造影术、活组织检查、尿细胞学和膀胱镜检查，能检测到膀胱癌的发展。发展还可指可能最初不能检测到和包括发生、复发和开始的膀胱癌进展。
如本文所用，“联合治疗”指第一剂与第二剂连起来施用。“连起来”指一种治疗方式加上另一种治疗方式的施用，如对同一个体的本文描述的纳米颗粒组合物的施用加上另一种剂的施用。像这样，“连起来”指在另一种治疗方式之前、期间或之后给个体的一种治疗方式的施用。
本文使用的术语“有效量”指足以治疗指定病症、状况或疾病如减轻、减少和/或延迟其症状中的一个或多个的化合物或组合物的量。提到膀胱癌，有效量包括足以引起膀胱癌中肿瘤收缩和/或减少肿瘤生长速率(如抑制肿瘤生长)或预防或延迟其它不想要的细胞增殖的量。在一些实施方式中，有效量是足以延迟膀胱癌发展的量。在一些实施方式中，有效量是足以预防或延迟复发的量。在一些实施方式中，有效量是足以减少个体中复发率的量。有效量可以在一个或多个施用中施用。在膀胱癌的情况中，有效量的药物或组合物可以：(i)减少膀胱癌细胞数量；(ii)减小肿瘤大小；(iii)一定程度地抑制、延迟、减缓，并优选地终止膀胱癌细胞向外周器官浸润；(iv)抑制(即，一定程度上减缓，优选地停止)肿瘤转移；(v)抑制肿瘤生长；(vi)预防或延迟肿瘤发生和/或复发；(vii)减少肿瘤复发率，和/或(viii)一定程度上减轻与癌症有关的症状的一种或多种。
如本文所用，术语“同时施用”意思是在联合治疗中的第一疗法和第二疗法在时间间隔不多于约15分钟施用，例如不多于约10、5或1分钟中任一。当第一和第二疗法同时施用时，第一和第二疗法可以包含在相同的组合物中(例如包括了第一和第二两种疗法的组合物)或在分开的组合物中(例如，第一疗法在一种组合物中，而第二疗法包含在另外一种组合物中)。
如本文所用，术语“相继施用”意思是在联合治疗中的第一疗法和第二疗法在多于约15分钟的时间间隔施用，例如多于约20、30、40、50、60或更多分钟的任意时间。可以首先施用第一疗法或第二疗法。第一和第二疗法包含在分开的组合物中，它们可以包含在相同的或者不同的包装或试剂盒中。
如本文所用，术语“并存施用”意思是联合治疗中第一疗法的施用和第二疗法的施用彼此重叠。
如本文所用，“药学上可接受的”或“药理学上相容的”指不是生物学上或另外不希望的物质，例如该物质可被掺入到施用给患者的药物组合物中而不引起任何显著的不希望的生物学作用或以有害的方式与含有其的药物组合物其它成分的任何一个相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂已优选地满足毒理学和制造试验的必需标准和/或包括在美国食品和药物管理局(U.S.Food and Drug administration)制定的无活性成分指南(InactiveIngredient Guide)上。
应理解为本文描述的本发明的方面和变化包括由方面和变化“组成”和/或“基本上组成”。
提到“约”一个值或参数本文包括(和描述)有关该值或参数本身的变化。例如，涉及“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文和所附权利要求所使用的，单数形式“一(a)”、“或”和“所述(the)”包括复数的指示物，除非上下文另外清楚地指示。
治疗膀胱癌的方法
本发明提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，发明提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
本文使用的“mTOR抑制剂”指mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)途径的丝氨酸/苏氨酸-特异的蛋白激酶下游，并且是细胞存活、增殖、应激和代谢的关键调节剂。mTOR途径失调已在多种人癌症中发现，并且mTOR抑制对肿瘤进展产生重要的抑制作用。本文描述的mTOR抑制剂包括但不限于BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称作RAD001、Zortress、Certican和Afinitor)、雷帕霉素(也称作西罗莫司或雷帕鸣)、AZD8055、替西罗莫司(temsirolimus)(也称作CCI-779和Torisel)、PI-103、Ku-0063794、INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354和eforolimus(也称作ridaforolimus或deforolimus)。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物，其包括西罗莫司和它的类似物。莫司药物的实例包括但不限于，替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、ridaforolimus(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(zotarolimus)(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，莫司药物选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、ridaforolimus(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。
在一些实施方式中，膀胱癌是低级别膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是高级别膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是侵入性的。在一些实施方式中，膀胱癌是非侵入性的。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性的。
在一些实施方式中，膀胱癌是移行细胞癌或膀胱上皮癌(如转移性膀胱上皮癌)，包括但不限于乳头瘤和扁平癌。在一些实施方式中，膀胱癌是转移性膀胱上皮癌。在一些实施方式中，膀胱癌是膀胱的膀胱上皮癌。在一些实施方式中，膀胱癌是输尿管的膀胱上皮癌。在一些实施方式中，膀胱癌是尿道的膀胱上皮癌。在一些实施方式中，膀胱癌是肾盂的膀胱上皮癌。
在一些实施方式中，膀胱癌是鳞状细胞癌。在一些实施方式中，膀胱癌是非鳞状细胞癌。在一些实施方式中，膀胱癌是腺癌。在一些实施方式中，膀胱癌是小细胞癌。
在一些实施方式中，膀胱癌是早期膀胱癌、非转移性膀胱癌、非侵入性膀胱癌、非肌肉侵入性膀胱癌、原发膀胱癌、晚期膀胱癌、局部晚期膀胱癌(如不能切除的局部晚期膀胱癌)、转移性膀胱癌、或缓解期膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是局部可切除的、局部不能切除的或不能切除的。在一些实施方式中，膀胱癌是高级别、非肌肉侵入性癌症，其对标准的膀胱内注入(囊内)治疗是难治的。
本文提供的方法可用于治疗已诊断有或疑似具有膀胱癌的个体(例如，人)。在一些实施方式中，个体是人。在一些实施方式中，个体是至少约20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80或85岁中的任何一个。在一些实施方式中，个体是男性。在一些实施方式中，个体是女性。在一些实施方式中，个体已经历肿瘤切除术。在一些实施方式中，个体已拒绝手术。在一些实施方式中，个体在医学上不能做手术。在一些实施方式中，个体处于Ta、Tis、T1、T2、T3a、T3b或T4膀胱癌的临床阶段。在一些实施方式中，个体处于Tis、CIS、Ta,或T1的临床阶段。
在一些实施方式中，个体是显示与膀胱癌相关的一个或多个症状的人。在一些实施方式中，个体处于膀胱癌早期。在一些实施方式中，个体处于膀胱癌晚期。在实施方式的一些中，个体是遗传或其它易感染(例如，具有危险因素)发展膀胱癌的人。濒临膀胱癌危险的个体包括，例如，具有已经经历膀胱癌的亲属的那些个体，和其危险人通过遗传或生物化学标记分析被确定的那些个体。在一些实施方式中，个体是SPARC表达阳性(例如基于IHC标准)。在一些实施方式中，个体是SPARC表达阴性。在一些实施方式中，个体具有FGFR2中的突变。在一些实施方式中，个体具有p53中的突变。在一些实施方式中，个体具有MIB-1中的突变。在一些实施方式中，个体具有FEZ1/LZTS1、PTEN、CDKN2A/MTS1/P6、CDKN2B/INK4B/P15、TSC1、DBCCR1、HRAS1、ERBB2或NF1中一个或多个中的突变。在一些实施方式中，个体在p53和PTEN中均具有突变。
本发明例如在一些实施方式中提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如lumus药物)的纳米颗粒的组合物，其中治疗基于FEZ1/LZTS1、PTEN、CDKN2A/MTS1/P6、CDKN2B/INK4B/P15、TSC1、DBCCR1、HRAS1、ERBB2或NF1中一个或多个的突变状态。在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，其中个体被选择进行基于FEZ1/LZTS1、PTEN、CDKN2A/MTS1/P6、CDKN2B/INK4B/P15、TSC1、DBCCR1、HRAS1、ERBB2或NF1中一个或多个的突变状态的治疗。在一些实施方式中，提供选择(包括识别)具有膀胱癌的个体用包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物治疗的方法，其中方法包括测定FEZ1/LZTS1、PTEN、CDKN2A/MTS1/P6、CDKN2B/INK4B/P15、TSC1、DBCCR1、HRAS1、ERBB2或NF1中一个或多个的突变状态。FEZ1/LZTS1、PTEN、CDKN2A/MTS1/P6、CDKN2B/INK4B/P15、TSC1、DBCCR1、HRAS1、ERBB2或NF1中一个或多个的突变状态还可用于测定以下中的任何一个：(a)个体最初接受治疗(或多个)的可能的适合性；(b)个体最初接受治疗(或多个)的可能的不适合性；(c)对治疗的反应性；(d)个体继续接受治疗(或多个)的可能的适合性；(e)个体继续接受治疗(或多个)的可能的不适合性；(f)调整剂量；(g)预测临床益处的可能性。
在一些实施方式中，个体具有部分或完全的单体性(如单体性9)。在一些实施方式中，个体在染色体11p具有缺失。在一些实施方式中，个体在染色体13q具有缺失。在一些实施方式中，个体在染色体17p具有缺失。在一些实施方式中，个体在染色体1p具有缺失。在一些实施方式中，个体8p12-22染色体丢失。
在一些实施方式中，个体过度表达p73、c-myc或细胞周期蛋白D1。
本文提供的方法可在辅助情况中实施。在一些实施方式中，方法在新辅助情况中实施，即，方法可在最初/确定性治疗之前完成。在一些实施方式中，方法用于治疗先前已被治疗的个体。在一些实施方式中，个体先前未被治疗。在一些实施方式中，方法用作第一线治疗。在一些实施方式中，方法用作第二线治疗。
在一些实施方式中，个体先前已针对膀胱癌被治疗(也称作“在先治疗”)。在一些实施方式中，个体先前已用膀胱癌的标准治疗治疗过。在一些实施方式中，在先标准治疗是用BCG的治疗。在一些实施方式中，在先标准治疗是用丝裂霉素C的治疗。在一些实施方式中，在先标准治疗是用干扰素(如干扰素-α)的治疗。在一些实施方式中，个体具有缓解期膀胱癌、进展的膀胱癌或复发的膀胱癌。在一些实施方式中，个体抵抗用其它剂(如铂基剂、BCG、丝裂霉素C或干扰素)的膀胱癌治疗。在一些实施方式中，个体最初对用其它剂(如铂基剂或BCG)的膀胱癌治疗有反应，但是治疗之后已进展。
在一些实施方式中，个体在在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)之后具有复发的膀胱癌(如处于Ta、Tis、T1、T2、T3a、T3b或T4临床阶段的膀胱癌)。例如，个体可最初对用在先治疗的治疗有反应，但是在在先治疗停止之后在约2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、24、36、48或60个月中约任何一个之后发展膀胱癌。
在一些实施方式中，个体对在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)是难治的。
在一些实施方式中，个体在治疗时在在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)上已进展。例如，个体在用在先治疗的治疗之后约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月中任何一个内已进展。
在一些实施方式中，个体对在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)抵抗。
在一些实施方式中，个体不适合继续在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)，例如由于不起反应和/或由于毒性。
在一些实施方式中，个体对在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)不起反应。
在一些实施方式中，个体对在先治疗(如在先标准治疗，例如用BCG的治疗)部分起反应或显示较小的期望的反应性程度。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的mTOR抑制剂(如莫司药物)包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的mTOR抑制剂(如莫司药物)，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的mTOR抑制剂(如莫司药物)，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和mTOR抑制剂(如莫司药物)的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(即，mTOR纳米颗粒组合物中的mTOR抑制剂)以约5mg至约500mg(包括例如约30mg至约400mg，如约100mg)的剂量施用。在一些实施方式中，莫司纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，莫司药物(即，莫司纳米颗粒组合物中的莫司药物)以约5mg至约500mg(包括例如约30mg至约400mg，如约100mg)的剂量施用。在一些实施方式中，莫司纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。在一些实施方式中，施用组合物，在膀胱中保留约30分钟至约4小时，如约1小时至约2小时。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，莫司药物以约5mg至约500mg(包括例如约30mg至约400mg，如约100mg)的剂量施用。在一些实施方式中，莫司纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，莫司药物以约5mg至约500mg(包括例如约30mg至约400mg，如约100mg)的剂量施用。在一些实施方式中，莫司纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中BCG-难治的膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，莫司药物以约5mg至约500mg(包括例如约30mg至约400mg，如约100mg)的剂量施用。在一些实施方式中，莫司纳米颗粒组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。
在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包含莫司药物和白蛋白并具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包含包被有白蛋白的莫司药物并具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司并具有不大于约150的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中转移性膀胱癌(如转移性膀胱上皮癌)的方法，包括静脉内施用给个体有效量的Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，治疗是第二线治疗。
在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包含莫司药物和白蛋白并具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包含包被有白蛋白的莫司药物并具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括纳米颗粒的组合物，纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司并具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物。在一些实施方式中，提供治疗个体中铂-难治的膀胱癌(如转移性铂-难治的膀胱癌，例如转移性铂-难治的膀胱上皮癌)的方法，包括施用(如静脉内施用)给个体有效量的Nab-西罗莫司。
本文描述的方法用于膀胱癌治疗的多个方面。在一些实施方式中，提供抑制个体中膀胱癌细胞增殖(如膀胱癌肿瘤生长)的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任何一个)的细胞增殖被抑制。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供预防具有膀胱癌的个体中局部复发(例如，切除之后肿瘤复发)的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任何一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供抑制个体中膀胱癌肿瘤转移的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任何一个)的转移被抑制。在一些实施方式中，提供抑制向淋巴结转移的方法。在一些实施方式中，提供抑制向肺转移的方法。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供减少(如放射)个体中预先存在的膀胱癌肿瘤转移(如肺转移或向淋巴结转移)的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任何一个)的转移减少。在一些实施方式中，提供减少向淋巴结转移的方法。在一些实施方式中，提供减少向肺转移的方法。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供减少个体中先前存在的膀胱癌肿瘤转移(如肺转移或向淋巴结转移)的发生或负担方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供减小个体中膀胱癌肿瘤大小的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，肿瘤大小减小至少约10％(包括例如至少约20％、30％、40％、60％、70％、80％、90％或100％中的任何一个)。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。
在一些实施方式中，提供延长个体中膀胱癌的疾病进展的时间的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法延长疾病进展的时间至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周中的任何一个。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供延长具有膀胱癌的个体存活的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法延长个体存活至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、18或24个月中的任何一个。在一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供减轻具有膀胱癌的个体中的一个或多个症状的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
在一些实施方式中，提供抑制具有膀胱癌的个体中CIS(原位癌)损害进展的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过静脉内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物中纳米颗粒中的莫司药物通过囊内施用而被施用。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括具有不大于约200nm的平均直径的纳米颗粒。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有白蛋白的莫司药物的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。
还提供用于本文描述的治疗膀胱癌的方法中的任何一个的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒的药物组合物。在一些实施方式中，组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白)的纳米颗粒。
联合治疗方法
本发明还提供治疗膀胱癌的联合治疗方法。因此，在一些实施方式中，对正用mTOR纳米颗粒组合物治疗的个体还进行第二治疗。在一些实施方式中，第二治疗是手术、辐射、免疫疗法、和/或化学疗法。应当理解上面治疗膀胱癌的方法的引用和描述是示例的，并且描述同样应用于和包括利用联合治疗来治疗膀胱癌的方法。
在一些实施方式中，方法包括施用mTOR抑制剂纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)和至少另一种剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂(包括本文描述的具体治疗剂)同时施用。当药物同时施用时，纳米颗粒中的药物和另一种剂可包含在同一组合物(例如，包括纳米颗粒和另一种剂的组合物)中或分开的组合物中(例如，纳米颗粒包含在一个组合物中，另一种剂包含在另一个组合物中)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂相继施用。纳米颗粒组合物或另一种剂可首先施用。纳米颗粒组合物和另一种剂包含在分开的组合物中，其可包含在相同或不同包装中。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂的施用是并存的，即，纳米颗粒组合物的施用时期和另一种剂的施用时期彼此重叠。
在一些实施方式中，方法包括mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)与免疫疗法(如免疫治疗剂的施用)组合施用。可与mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)组合使用的合适的免疫治疗剂包括但不限于BCG、干扰素、和其它免疫刺激性细胞因子。
因此，本申请在一些实施方式中提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)免疫治疗剂。因此，本申请在一些实施方式中提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)免疫治疗剂。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，另一种剂是BCG(Bacillus Calmette-Guérin)，牛分枝杆菌(Mycobacterium bovis)的活的减毒形式。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的BCG。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg).。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)其中组合物中西罗莫司的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司，其中组合物中莫司药物的剂量是约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)，其中组合物中西罗莫司的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物，其中组合物中莫司药物的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司，其中组合物中莫司药物的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的BCG，其中BCG的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约85mg，例如约80mg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或BCG以约20-150ml(如约50ml)的体积提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或BCG在膀胱中保留约30分钟至约4小时(如约30分钟)。
在一些实施方式中，本文描述的联合治疗的方法包括干扰素，如干扰素α，与BCG或没有BCG的施用。
因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；(b)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的干扰素(如干扰素α)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体a)有效量的至少另一种治疗剂。在一些实施方式中，另一种治疗剂选自烷化剂、蒽环类抗生素、DNA交联剂、抗代谢物、吲哚醌(indolequinone)、紫杉烷或铂基剂。在一些实施方式中，另一种治疗剂选自丝裂霉素、表柔比星、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、阿帕齐醌(apaziquone)、多西紫杉醇、紫杉醇和顺铂。
在一些实施方式中，将与mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)组合使用的另一种剂是烷化剂。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，将与mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)组合使用的另一种剂是DNA交联剂。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的DNA交联剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中非肌肉侵入性膀胱癌的方法，包括囊内施用(例如通过尿道导管插入术)给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)，其中组合物中西罗莫司的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)，其中烷化剂(如丝裂霉素)的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约50mg，例如约40mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物，其中组合物中莫司药物的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)，其中烷化剂(如丝裂霉素)的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约50mg，例如约40mg)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌(如非肌肉侵入性膀胱癌)的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司，其中组合物中莫司药物的剂量是每周约5mg至约500mg(如约30至约400mg，例如约100mg)；和(b)有效量的烷化剂(如丝裂霉素)，其中烷化剂(如丝裂霉素)的剂量是每周约8mg至约100mg(如约25mg至约50mg，例如约40mg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或烷化剂(如丝裂霉素)以约20-150ml(如约50ml)的体积提供。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或BCG在膀胱中保留约30分钟至约4小时(如约30分钟)(如约30分钟)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，另一种剂是蒽环类抗生素。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星(doxirubicin)，或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的蒽环类抗生素(如表柔比星和/或多柔比星或戊柔比星)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，另一种剂是抗代谢物。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的抗代谢物(如吉西他滨)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，抗代谢物(如吉西他滨)每周施用，例如通过以50ml中2克的剂量每周囊内施用，各具有膀胱中约30分钟至约4小时，例如约1至约2小时的保留时间。在一些实施方式中，抗代谢物(如吉西他滨)在纳米颗粒组合物施用之前或之后立即施用。
在一些实施方式中，另一种剂是紫杉烷。合适的紫杉烷包括但不限于紫杉醇和多西紫杉醇。紫杉烷可以纳米颗粒形式提供。在一些实施方式中，第二剂是
Figure BDA0002324331440000291
因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的紫杉烷(如紫杉醇或多西紫杉醇)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
在一些实施方式中，另一种剂是铂基剂。因此，例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；和(b)有效量的铂基剂(如卡铂或顺铂)。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
本文描述的方法可包括莫司纳米颗粒组合物组合两种或更多种其它剂的施用。这些两种或更多种其它剂可以是相同或不同的种类。例如，在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，并且其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))给个体(a)有效量的包括Nab-西罗莫司的组合物；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用(如囊内施用(例如通过尿道导管插入术))施用给个体(a)有效量的Nab-西罗莫司；(b)有效量的BCG；和(c)有效量的丝裂霉素。在一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的膀胱癌。在一些实施方式中，膀胱癌是BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌。
生物标记的使用
本申请进一步提供基于一种或多种生物标记表达的治疗方法(如上面描述的治疗方法中的任何一种)。用于本文描述的方法的生物标记包括但不限于p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，生物标记选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc、TSC1和细胞周期蛋白D1。
PS6k编码丝氨酸/苏氨酸激酶的RSK(核糖体s6激酶)家族的成员。该激酶含有2个不相同的激酶催化结构域并磷酸化S6核糖体蛋白的几个残基。该蛋白质的激酶活性导致蛋白质合成和细胞增殖的增加。
Akt，也称作蛋白激酶B(PKB)，是丝氨酸/苏氨酸特异的蛋白激酶，其在多个细胞过程，包括，例如，葡萄糖代谢、凋亡、细胞增殖、转录和细胞迁移中起关键作用。
p4EBP1是翻译阻遏物蛋白家族的成员。p4EBP1直接与真核翻译起始因子4E(eIF4E)相互作用，真核翻译起始因子4E是招募40S核糖体亚基到mRNA5'端的多亚基复合物的限制组分。该蛋白质与eIF4E的相互作用抑制复合物装配并抑制翻译。已显示mTOR向下游发信号到至少S6K1和4EBP1/eIF4E，S6K1和4EBP1/eIF4E自身在翻译控制中起作用以调节哺乳动物细胞大小(Fingar et al.(2002)Genes Dev.16:1472-1487)。
Ki-67蛋白(也称作MKI67)是增殖的细胞标记(Wu et al.(2003)Dev.Cell 5:723–34)。分裂间期期间，Ki-67可唯一地在细胞核内检测到，而在有丝分裂中大多数蛋白质重新位于染色体表面。Ki-67存在于细胞周期的所有活动期(G1、S、G2、和有丝分裂)期间，但是在静息细胞(G0)中缺乏。
p53(也称作蛋白53或肿瘤蛋白53)是肿瘤抑制蛋白，其在人类中由TP53基因编码。p53是多细胞生物体中决定性的转录因子，它在那里调节细胞周期并且因此，作为参与预防癌症的肿瘤抑制物起作用。p63(也称作TP63)是转录因子p53家族的成员。p63-/-小鼠具有几个发育缺陷，包括缺少肢体和其它组织，如牙齿和发育缺陷，其由于间充质和上皮之间的相互作用而产生。在人类中，TP63基因的突变与先天性缺指(趾)外胚层发育异常-唇腭裂综合征、Hay–Wells综合征、唇腭裂综合征3(EEC3)；先天性缺指(趾)(也称作手足裂畸形4(SHFM4))；睑缘粘连-外胚层缺陷-唇腭裂、ADULT综合征(顶-皮肤-爪的-泪的-牙齿)、肢体-乳房综合征、Rap-Hodgkin综合征(RHS)、和口面裂8相关。p73(或TP73)首先作为p53的类似物而被识别。p73的蛋白产物引起细胞周期停滞或凋亡。因此，将p73被分类为肿瘤抑制物。然而与p53不同，p73在癌症中不常突变。
Stathmin 1/癌蛋白18，也称作STMN1，是调节微管动力学的高度保守的17kDa蛋白。Stathmin与二聚物α,β-微管蛋白形成复合物以形成称作T2S复合物的三元复合物。当stathmin隐蔽微管蛋白成T2S复合物时，微管蛋白变成不可聚合的。因此，微管装配被抑制。通过该机制，stathmin促进微管分解。
Tau蛋白是高度可溶的微管相关蛋白(MAPs)。在人类中，与非神经元细胞相比，这些蛋白质大部分在神经元中被发现。例如，tau蛋白在中枢神经系统星形细胞和少突神经胶质细胞中表达。tau的主要功能之一是调节轴突微管的稳定性和促进微管蛋白装备成微管。六个tau同种型存在于人脑组织中。
Myc(c-Myc)基因编码通过结合在增强子盒序列(E-盒)上和招募组蛋白乙酰转移酶(HATs)而激活多种基因表达的转录因子。因此，Myc还起到调节全体染色质结构的作用。Myc受多种促有丝分裂信号如Wnt、Shh和EGF(通过MAPK/ERK途径)激活。通过修改其靶基因的表达，Myc激活导致很多生物学效应。Myc在推进细胞增殖、调节细胞生长和凋亡、和调节分化和干细胞自我更新中起作用。
细胞周期蛋白D1编码使视网膜母细胞瘤蛋白质磷酸化和失活并通过细胞周期的G1-S期促进前进的全酶(holoenzyme)的调节亚基。细胞周期蛋白D1的扩大或过度表达在一组人癌症的发展中起关键作用，所述人癌症包括甲状旁腺腺瘤、乳腺癌、结肠癌、淋巴瘤、黑素瘤和前列腺癌。三种D型细胞周期蛋白之中，其每种结合细胞周期蛋白依赖激酶(CDK)，它是细胞周期蛋白D1过度表达，主要与人肿瘤发生和细胞转移相关。
SPARC(分泌性蛋白，酸性并富含半胱氨酸)是在几种攻击性癌症中上调的基质细胞蛋白。参见Porter等人,J.Histochem.Cytochem.1995；43:791。人SPARC基因编码303个氨基酸的SPARC蛋白质，同时成熟的SPARC是285氨基酸的糖蛋白。在信号序列切割后，产生32-kD分泌形式，其在SDA-PAGE上由于糖基化迁移在43kD处。
TSC1(也称作Hamartin或结节性硬化症1)是作为肿瘤抑制物而牵涉的外周膜蛋白。它与TSC2形成复合物，TSC2调节mTORC1信号转导并且还可参与小泡运输和对接。
因此，本发明在一些实施方式中提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，其中基于以下中一个或多个的水平而选择个体用于治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，基于以下中一个或多个的水平而选择个体用于治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，其中基于以下中一个或多个的水平而选择个体用于治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc、TSC1和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，基于TSC1水平而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
如本文所用，"基于(based upon)"或“基于(based on)”包括评估、确定或测定本文描述的个体特性(并且优先选择适于接受治疗的个体)。当生物标记用作本文描述的治疗的选择、评估(或辅助评估)、测量或测定方法的基础时，生物标记在治疗之前和/或治疗期间测量，并且获得的值由临床医生在评估以下中的任何一个中使用：(a)个体最初接受治疗(一种或多种)的可能的适合性；(b)个体最初接受治疗(一种或多种)的可能的不适合性；(c)对治疗的反应性；(d)个体继续接受治疗(一种或多种)的可能的适合性；(e)个体继续接受治疗(一种或多种)的可能的不适合性；(f)调整剂量；(g)预测临床益处的可能性。
因此，本发明在一些实施方式中提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，其中基于高水平的以下中一个或多个而选择个体用于治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，基于高水平的以下中一个或多个而选择个体用于治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，其中个体具有高水平的以下中的一个或多个：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，个体具有高水平的以下中的一个或多个：p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括：a)测定个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；和b)基于具有高水平的生物标记中的一个或多个的个体而选择个体用于治疗，其中治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，基于具有高水平的选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67的生物标记中的一个或多个的个体而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括：a)基于个体中具有高水平的选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的个体而选择个体用于治疗；b)施用给选择的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，基于具有高水平的选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67的一种或多种生物标记的个体而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗个体(如人)中膀胱癌的方法，包括：a)测定个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；和b)基于具有高水平的一种或多种生物标记的个体而选择个体用于治疗，c)施用给选择的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，基于具有高水平的选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67的一种或多种生物标记的个体而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供评估是否具有膀胱癌的个体更可能对治疗有反应的方法，该治疗包括施用给选择的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，该方法包括评估个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；其中低水平的生物标记中一个或多个指示个体不太可能对治疗有反应，其中高水平的生物标记中一个或多个指示个体更可能对治疗有反应。在一些实施方式中，方法进一步包括基于具有高水平的一种或多种生物标记的个体而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，方法进一步包括施用给选择的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，基于具有高水平的一个或多个选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67的生物标记而选择个体用于治疗。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供确定是否具有膀胱癌的个体已对治疗有反应的方法，该治疗包括施用给选择的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物，该方法包括在治疗之前和之后评估个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；其中治疗之后降低水平的一种或多种生物标记指示个体已对治疗有反应。在一些实施方式中，方法进一步包括继续施用给已对治疗有反应的个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括调节mTOR纳米颗粒组合物的剂量。在一些实施方式中，生物标记选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗具有膀胱癌的个体的方法，包括(i)施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物、(ii)评估治疗之后个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；(iii)比较一种或多种生物标记的水平与治疗之前生物标记的水平，和(iv)如果治疗之后个体具有降低水平的一种或多种生物标记，那么继续施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括调节mTOR纳米颗粒组合物的剂量。在一些实施方式中，生物标记选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
在一些实施方式中，提供治疗具有膀胱癌的个体的方法，包括：(i)评估治疗之前个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；(ii)施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物、(iii)评估治疗之后个体中选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1的一种或多种生物标记的水平；(iv)将一种或多种生物标记的水平与治疗之前生物标记的水平进行比较，和(v)如果治疗之后个体具有降低水平的一种或多种生物标记，那么继续施用给个体有效量的包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，方法包括调节mTOR纳米颗粒组合物的剂量。在一些实施方式中，生物标记选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒中的莫司药物包被有白蛋白。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有白蛋白的莫司药物，其中纳米颗粒具有不大于约200nm(如不大于约150nm)的平均粒度。在一些实施方式中，治疗方法包括施用给个体有效量的包括包含西罗莫司和人白蛋白的纳米颗粒的组合物，其中纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均粒度(如不大于约120nm，例如约100nm)，其中组合物中人白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或更小(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，组合物是Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，治疗方法进一步包括施用给个体有效量的另一种剂(如BCG和/或丝裂霉素)。
本文描述的方法在一些实施方式中包括测定个体中一种或多种生物标记的水平。在一些实施方式中，水平是样品中生物标记的活性水平。在一些实施方式中水平是表达水平。在一些实施方式中水平是存在于细胞(例如细胞表面)、样品或肿瘤中蛋白的测量尺度。在一些实施方式中，水平基于与生物标记的蛋白或mRNA水平相关的生物标记基因的突变或多态性。在一些实施方式中，水平是蛋白表达水平。在一些实施方式中，水平是mRNA水平。
个体中生物标记的水平可基于样品(例如，来自个体的样品或参考样品)而测定。在一些实施方式中，样品来自组织、器官、细胞或肿瘤。在一些实施方式中，样品是生物样品。在一些实施方式中，生物样品是生物液体样品或生物组织样品。在进一步的实施方式中，生物液体样品是体液。体液包括但不限于血液、尿、淋巴、唾液、精液、腹膜液、脑脊液、母乳和胸腔积液。在一些实施方式中，样品是血液样品，其包括，例如，血小板、淋巴细胞、多形核细胞、巨噬细胞和红细胞。在一些实施方式中，样品是尿样品。
在一些实施方式中，样品是肿瘤组织、邻近所述肿瘤的正常组织、所述肿瘤远侧的正常组织、血液样品或其它生物样品。在一些实施方式中，样品是固定的样品。固定的样品包括但不限于福尔马林固定的样品、石蜡包埋的样品或冷冻的样品。在一些实施方式中，样品是活组织检查含有癌细胞。在一些实施方式中，样品是活组织检查样品获自膀胱镜检查。在一些实施方式中，样品是获自经尿道膀胱肿瘤切除(TURBT)的活组织检查样品。在进一步的实施方式中，活组织检查是膀胱癌细胞的细针抽吸。在进一步的实施方式中，活组织检查是腹腔镜检查获得的膀胱癌细胞。在一些实施方式中，将活组织检查的细胞离心成片状沉淀物，固定和包埋在石蜡中。在一些实施方式中，将活组织检查的细胞速冻。在一些实施方式中，将活组织检查的细胞与识别生物标记的抗体混合。在一些实施方式中，进行活组织检查以测定是否个体具有癌症并然后用作样品。在一些实施方式中，样品包括手术获得的肿瘤细胞。在一些实施方式中，当生物标记水平的测定发生时，样品可在不同时间获得。
在一些实施方式中，样品包括循环转移性膀胱癌细胞。在一些实施方式中，样品通过从血液分选膀胱循环肿瘤细胞(CTCs)而获得。在进一步的实施方式中，CTCs已从原发肿瘤分离并在体液中循环。在进一步的实施方式中，CTCs已从原发肿瘤分离并在血流中循环。在进一步的实施方式中，CTCs是转移的指示。
在一些实施方式中，测定一种生物标记(如p-S6K)的水平。在一些实施方式中，测定两种或更多种生物标记的水平；例如，可测定选自p-S6K、pAKT、p-4EBP1和Ki67的一种或多种生物标记。一种或多种生物标记包括，例如，本文描述的至少两种或更多种生物标记、至少三种或更多种生物标记、至少四种或更多种生物标记、至少五种或更多种生物标记或至少六种或更多种生物标记。在一些实施方式中，一种或多种生物标记包括p-S6K。
在一些实施方式中，测定生物标记的蛋白表达水平。在一些实施方式中，测定生物标记的mRNA水平。在一些实施方式中，生物标记的水平通过免疫组织化学方法测定。
生物标记的水平与对照样品相比可以是高水平或低水平。在一些实施方式中，比较个体中生物标记的水平与对照样品中生物标记的水平。在一些实施方式中比较对象中生物标记的水平与多个对照样品中生物标记的水平。在一些实施方式中，多个对照样品用于产生用于分类具有癌症的个体中生物标记水平的统计数值。
在一些实施方式中，测定DNA拷贝数，编码生物标记的基因的高DNA拷贝数(例如与对照样品相比的高DNA拷贝数)指示高水平的生物标记。
生物标记水平(即，高或低)的分类或分级可相对于对照水平的统计分布而测定。在一些实施方式中，分类或分级与获自个体的对照样品有关。在一些实施方式中将生物标记(如p-S6K)的水平相对于对照水平的统计分布而分类或分级。在一些实施方式中，将生物标记(如p-S6K1)的水平相对于获自对象的对照样品的水平而分类或分级。
对照样品可利用与非对照样品相同的来源和方法获得。在一些实施方式中，对照样品获自不同个体(例如不具有癌症的个体和/或共有相似的种族、年龄和性别特性的个体)。在一些实施方式中当样品是肿瘤组织样品时，对照样品可以是来自相同个体的非癌样品。在一些实施方式中，多个对照样品(例如来自不同个体)用于测定特定组织、器官或细胞群中的生物标记水平的范围。在一些实施方式中，对照样品是已被测定是适当对照的培养的组织或细胞。在一些实施方式中，对照是不表达生物标记的细胞。在一些实施方式中，标准化测试中临床上接受的正常水平用作测定生物标记水平的对照水平。在一些实施方式中，根据评分系统，如基于免疫组织化学的评分系统将对象中生物标记(例如，p-S6K1)的参考水平分类为高、中或低。在一些实施方式中，当得分小于或等于全部中间得分时，将对象中生物标记(例如，p-S6K1)的参考水平分类为低的样品。
在一些实施方式中，生物标记水平通过测量个体中生物标记的水平并与对照或参考(例如，给定患者群体的中间水平或第二个体的水平)比较而测定。例如，如果测定单个个体的生物标记(例如，p-S6K1)的水平高于患者群体中间水平，那么测定个体具有高水平的生物标记。可选地，如果测定单个个体的生物标记水平低于患者群体的中间水平，那么测定个体具有低水平的生物标记。在一些实施方式中，比较个体与对治疗有反应的第二个体和/或患者群体。在一些实施方式中，比较个体与对治疗没有反应的第二个体和/或患者群体。在本文实施方式的任何一个中，水平可通过测量编码生物标记(例如，p-S6K1)的核酸水平而测定。例如，如果测定编码单个个体的生物标记的mRNA水平高于患者群体的中间水平，那么测定个体具有高水平的编码生物标记的mRNA。可选地，如果测定编码单个个体的生物标记的mRNA水平低于患者群体的中间水平，那么测定个体具有低水平的编码生物标记的mRNA。
在一些实施方式中，生物标记的参考水平通过获得生物标记水平的统计分布而测定。
在一些实施方式中，生物信息学方法用于生物标记水平的测定和分类。已发展了许多可选的生物信息学方法以通过利用基因表达谱数据来评价基因组合表达分布。方法包括但不限于Segal,E.et al.Nat.Genet.34:66-176(2003)；Segal,E.et al.Nat.Genet.36:1090-1098(2004)；Barry,W.T.et al.Bioinformatics 21:1943-1949(2005)；Tian,L.etal.Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549(2005)；Novak B A and Jain AN.Bioinformatics 22:233-41(2006)；Maglietta R et al.Bioinformatics23:2063-72(2007)；Bussemaker H J,BMC Bioinformatics 8Suppl 6:S6(2007)中描述的那些。
在一些实施方式中，测定mRNA水平，低水平是小于认为是临床上正常的水平或获自对照的水平约1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、70、100、200、500、1000倍或小于1000倍的mRNA水平。在一些实施方式中，高水平是超过认为是临床上正常的水平或获自对照的水平约1.1、1.2、1.3、1.5、1.7、2、2.2、2.5、2.7、3、5、7、10、20、50、70、100、200、500、1000倍或超过1000倍的mRNA水平。
在一些实施方式中，测定蛋白质表达水平，例如通过免疫组织化学。例如，低或高水平的标准可基于阳性染色细胞数和/或染色强度而制定，例如通过利用特异地识别生物标记蛋白(例如，p-S6K)的抗体。在一些实施方式中，如果小于约1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％细胞具有阳性染色，那么水平是低的。在一些实施方式中，如果染色强度较阳性对照染色小1％、5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％，那么水平是低的。
在一些实施方式中，如果超过约40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的细胞具有阳性染色，那么水平是高的。在一些实施方式中，如果染色强度与阳性对照染色一样，那么水平是高的。在一些实施方式中，如果染色强度是阳性对照染色的80％、85％或90％，那么水平是高的。
在一些实施方式中，强染色、中等染色和弱染色是标刻度的染色水平，其中建立范围并将染色强度放在该范围内。在一些实施方式中，强染色是超过第75百分位数的强度范围的染色，中等染色是第25至第75百分位数的强度范围的染色，低染色是低于第25百分位数的强度范围的染色。在一些方面本领域熟练的和熟悉特定染色技术的人员调节范围大小(bin size)和限定染色种类。
本文进一步提供通过递送样品给诊断实验室用于生物标记水平测定而指导膀胱癌治疗的方法；提供具有已知生物标记水平的对照样品；提供生物标记的抗体(例如，p-S6K1抗体)；通过抗体使样品和对照样品结合，和/或检测抗体结合的相对量，其中样品水平用于提供患者应接受具有本文描述的方法中任何一个的治疗的结论。
本文还提供指导疾病治疗的方法，进一步包括评论或分析与样品中生物标记(例如，p-S6K1)的存在(或水平)相关的数据；和提供给个体关于个体对治疗、保健提供者或保健管理者有反应的可能性或适合性的结论，基于数据的评论或分析的结论。在发明的一个方面，结论是网络上的数据传输。
施用纳米颗粒组合物的剂量和方法
施用给个体(如人)的mTOR纳米颗粒(如莫司纳米颗粒组合物)的剂量可随着具体组合物、施用方式和正被治疗的膀胱癌的类型变化。在一些实施方式中，组合物的量有效产生客观应答(如部分应答或完全应答)。在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量足以在个体中产生完全应答。在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量足以在个体中产生部分应答。在一些实施方式中，施用(例如当单独施用)的mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量在用mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)治疗的个体群体中足以产生超过约20％、30％、40％、50％、60％或64％中任何一个的总应答率。个体对本文所述方法的治疗的应答可例如例如，基于RECIST水平、膀胱镜检查(具有或没有活组织检查)、活组织检查、细胞学和CT成像而确定。
在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量足以在个体中产生阴性活组织检查。在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量足以产生基于尿细胞学的应答(部分或完全)。在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量足以产生阴性活组织检查和基于尿细胞学的应答(部分或完全)。
在一些实施方式中，mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)的量不足以引起全身毒性，如膀胱炎、血尿、排尿困难、尿潴留、尿频/尿急或膀胱痉挛。
在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的无进展存活。在一些实施方式中，组合物的量足以延长个体的总存活。在一些实施方式中，组合物的量(例如当单独施用时)足以在用mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)治疗的个体群体中产生超过约50％、60％、70％或77％中任何一个的临床益处。
在一些实施方式中，与在治疗之前同一对象内的相应的瘤大小、膀胱癌细胞的数量或瘤生长速率比较或与其它未接受治疗的对象中的相应活性比较，组合物的量是足以减小瘤的大小、减少癌细胞的数量或减少瘤的生长速率至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％中的任一个的量。标准方法可用于测量该效应的量度，如用纯化的酶体外测定、基于细胞的测定、动物模型或人测试。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的量在引起毒物作用(即，在临床上可接受水平毒性以上的作用)的水平以下或处于当将组合物施用给个体时可控制或耐受潜在副作用的水平。
在一些实施方式中，组合物的量接近依照同样给药方案的组合物最大耐受量(MTD)。在一些实施方式中，组合物的量多于MTD的约80％、90％、95％或98％中的任一个。
在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量包括在下列范围中的任一个之内：约0.1mg至约1000mg、约0.1mg至约2.5mg、约0.5至约5mg、约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约20至约50mg、约25至约50mg、约50至约75mg、约50至约100mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg、约500mg至约600mg、约600mg至约700mg、约700mg至约800mg、约800mg至约900mg或约900mg至约1000mg。在一些实施方式中，有效量的组合物(例如，单位剂量形式)中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在约5mg至约500mg，如约30至约400mg、30mg至约300mg或约50mg至约200mg的范围里。在一些实施方式中，有效量的组合物(例如，单位剂量形式)中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在约150mg至约500mg的范围里，包括例如，约150mg、约225mg、约250mg、约300mg、约325mg、约350mg、约375mg、约400mg、约425mg、约450mg、约475mg或约500mg。在一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的浓度是稀释的(约0.1mg/ml)或浓缩的(约100mg/ml)，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml、约4至约6mg/ml或约5mg/ml中的任何一个。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的浓度是至少约0.5mg/ml、1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml或50mg/ml中的任何一个。
在以上方面中任何一个的一些实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量包括至少约1mg/kg、2.5mg/kg、3.5mg/kg、5mg/kg、6.5mg/kg、7.5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg或60mg/kg中的任何一个。在各种实施方式中，组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的有效量包括小于约350mg/kg、300mg/kg、250mg/kg、200mg/kg、150mg/kg、100mg/kg、50mg/kg、25mg/kg、20mg/kg、10mg/kg、7.5mg/kg、6.5mg/kg、5mg/kg、3.5mg/kg、2.5mg/kg或1mg/kg中任何一个的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)。
纳米颗粒组合物施用的示例的给药频率包括但不限于每天、每两天、每三天、每四天、每五天、每六天、每周不间断、四周中取三周、每三周一次、每两周一次或三周中取两周。在一些实施方式中，约每两周一次、每三周一次、每四周一次、每六周一次或每八周一次施用组合物。在一些实施方式中，至少约一周1次、2次、3次、4次、5次、6次或7次(即，每天)中的任一方式施用组合物。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔小于约6个月、3个月、1个月、20天、15、天、14天、13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5天、4天、3天、2天或1天中的任一个。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔多于约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、8个月或12个月中的任一个。在一些实施方式中，在给药计划中没有间断。在一些实施方式中，每次给药之间的间隔不多于约一周。在一些实施方式中，组合物每周施用。在一些实施方式中，组合物每周施用两次。
可在一段延长的时段内延长组合物的施用，如约一个月至约七年。在一些实施方式中，在至少约2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、18个月、24个月、30个月、36个月、48个月、60个月、72个月或84个月中的任一个的时段内施用组合物。在一些实施方式中，组合物每周施用持续6周，任选地之后其后每月维持。
在一些实施方式中，治疗个体至少约一个、两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个或十个治疗周期中的任一个。
mTOR纳米颗粒组合物(如莫司纳米颗粒组合物)可通过各种途径施用给个体(如人)，包括例如静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉、气管内、皮下、眼内、鞘内、经粘膜和经皮。在一些实施方式中，可使用组合物的持续连续释放制剂。在一些实施方式中，将组合物静脉内施用。在一些实施方式中，将组合物囊内施用。在一些实施方式中，将组合物动脉内施用。在一些实施方式中，将组合物腹膜内施用。
在一些实施方式中当莫司纳米颗粒组合物将组合物囊内施用，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的剂量可以是约20至约150ml的体积中约30mg至约400mg的范围，例如在膀胱中保留约30分钟至约4小时。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物在膀胱中保留约30分钟至约4小时，包括例如约30分钟至约1小时、约1小时至约2小时、约2小时至约3小时或约3小时至约4小时。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的剂量是约100至约400mg，例如约100mg、约200mg、约300mg或约400mg。在一些实施方式中，莫司药物以约100mg每周、约200mg每周、约300mg每周、约100mg每周两次或约200mg每周两次施用。在一些实施方式中，施用之后另外是每月维持剂量(其可与周剂量相同或不同)。
在一些实施方式中，当将莫司纳米颗粒组合物静脉内施用时，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的剂量可以是约30mg至约400mg的范围。本文描述的组合物允许在短于约24小时的输注时间内将组合物输注至个体。例如，在一些实施方式中，在小于约24小时、12小时、8小时、5小时、3小时、2小时、1小时、30分钟、20分钟或10分钟中的任一个的输注期内施用组合物。在一些实施方式中，在约30分钟至约40分钟的输注期间内施用组合物。
联合治疗的施用方式
上面的部分中描述的给药方案适用于单一治疗和联合治疗情况。在下面进一步描述联合治疗方法的施用方式。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂(包括本文描述的特定化疗剂)同时施用。当药物同时施用时，纳米颗粒中的药物和另一种剂可包含在相同的组合物(例如，包括纳米颗粒和另一种剂的组合物)中或分开的组合物中(例如，纳米颗粒包含在一种组合物中，另一种剂包含在另一种组合物中)。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂相继施用。纳米颗粒组合物或另一种剂可首先施用。纳米颗粒组合物和另一种剂包含在分开的组合物中，组合物可包含在相同或不同的包装中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂的施用是并存的，即，纳米颗粒组合物的给药时段和另一种剂的给药时段彼此重叠。在一些实施方式中，在施用另一种剂之前施用纳米颗粒组合物至少一个周期(例如，至少2个周期、3个周期或4个周期中的任一个)。在一些实施方式中，施用另一种剂至少一周、两周、三周或四周中的任一个。在一些实施方式中，在约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个内)开始纳米颗粒组合物和另一种剂的施用。在一些实施方式中，在约同时(例如，在1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天中的任一个内)终止纳米颗粒组合物和另一种剂的施用。在一些实施方式中，在终止纳米颗粒组合物的施用后，另一种剂的施用继续(例如约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，在开始纳米颗粒组合物的施用之后(例如在约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个之后)，开始另一种剂的施用。在一些实施方式中，在约同时终止纳米颗粒组合物和另一种剂的施用。在一些实施方式中，在约同时开始纳米颗粒组合物和另一种剂的施用，并且在终止纳米颗粒组合物的施用之后另一种剂的施用继续(例如约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂的施用约同时停止，并且在开始纳米颗粒组合物的施用之后(例如在约1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月或12个月中的任一个)开始另一种剂的施用。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和另一种剂的施用是非并存的。例如，在一些实施方式中，在施用另一种剂之前，终止纳米颗粒组合物的施用。在一些实施方式中，在施用纳米颗粒组合物之前，终止另一种剂的施用。这两个非并存给药之间的时间期间可在约二至八周，如约四周。
含药物的纳米颗粒组合物与另一种剂的给药频率可以相同或不同。可根据给药医师的判断在治疗的过程中调整含药物的纳米颗粒组合物和另一种剂的给药频率。当分别给药时，可在不同给药频率或间隔下施用含药物的纳米颗粒组合物和另一种剂。例如，可每周施用含药物的纳米颗粒组合物，而可更频繁地或较不频繁地施用另一种剂。在一些实施方式中，可使用含药物的纳米颗粒的药物和/或另一种剂的持续连续释放制剂。用于实现持续释放的各种制剂和装置是本领域内已知的。也可使用本文所述的给药配置的结合。
纳米颗粒组合物和另一种剂可利用相同的施用途径或不同的施用途径施用。在一些实施方式中(针对同时和相继施用)，纳米颗粒组合物中的莫司药物和另一种剂以预设的比施用。例如，在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中莫司药物和另一种剂的比按重量计是约1比1。在一些实施方式中，重量比可在约0.001至约1和约1000至约1之间或约0.01至约1和100至约1之间。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中莫司药物和另一种剂的比按重量计小于约100:1、50:1、30:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1和1:1中的任何一个。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中莫司药物和另一种剂的比按重量计超过约1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、30:1、50:1、100:1中的任何一个。考虑其它的比。
莫司药物和/或另一种剂需要的剂量可(但不是必需地)低于当每种剂单独施用时正常需要的剂量。因此，在一些实施方式中，施用亚治疗量的纳米颗粒组合物中的药物和/或另一种剂。“亚治疗量”或“亚治疗水平”指小于治疗量的量，即，小于当单独施用纳米颗粒组合物中的药物和/或另一种剂时正常使用的量。该减少可根据在特定的给药下施用的量和/或在特定的时段内施用的量(频率降低)反映。
在一些实施方式中，施用足够的另一种剂，以便允许纳米颗粒组合物中药物的正常剂量降低至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个，所述正常剂量为实现同样程度的治疗所需。在一些实施方式中，施用足够的纳米颗粒组合物中的药物，以便允许另一种剂的正常剂量降低至少约5％、10％、20％、30％、50％、60％、70％、80％、90％或更多中的任一个，所述正常剂量为实现同样程度的治疗所需。
在一些实施方式中，与当单独施用时每种相应的正常剂量比较，减少了纳米颗粒组合物中的莫司药物和另一种剂的剂量。在一些实施方式中，在亚治疗水平即降低的水平下施用纳米颗粒组合物中的莫司药物和另一种剂。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物和/或另一种剂的剂量基本上小于确定的最大中毒剂量(MTD)。例如，纳米颗粒组合物和/或另一种剂的剂量小于MTD的约50％、40％、30％、20％或10％。
可使用本文所述的给药配置的组合。本文所述联合治疗方法可单独执行或连同另一疗法如化学疗法、放射治疗、外科手术、激素疗法、基因疗法、免疫疗法、化学免疫疗法、基于肝动脉的治疗、冷冻疗法、超声波疗法、肝移植、局部消融治疗、射频消融治疗、光动力疗法(photodynamic therapy)等执行。此外，具有发展膀胱癌更大风险的人可接受治疗以抑制和/或延缓疾病的发展。
另一种剂本文描述的可通过各种途径施用给个体(如人)，如肠胃外，包括静脉内、动脉内、腹膜内、肺内、口服、吸入、囊内、肌肉内、气管内、皮下、眼内、鞘内或经皮。在一些实施方式中，将另一种剂静脉内施用。在一些实施方式中，将纳米颗粒组合物口服施用。
另一种剂的给药频率可与纳米颗粒组合物的给药频率相同或不同。上面提供了示例的频率。作为进一步的实例，另一种剂可一天三次、一天两次、一天一次、一周6次、一周5次、一周4次、一周3次、一周两次、一周一次施用。在一些实施方式中，另一种剂每天两次或每天三次施用。另一种剂的示例的量包括但不限于以下范围中的任何一个：约0.5至约5mg、约5至约10mg、约10至约15mg、约15至约20mg、约20至约25mg、约20至约50mg、约25至约50mg、约50至约75mg、约50至约100mg、约75至约100mg、约100至约125mg、约125至约150mg、约150至约175mg、约175至约200mg、约200至约225mg、约225至约250mg、约250至约300mg、约300至约350mg、约350至约400mg、约400至约450mg或约450至约500mg。例如，另一种剂可以以约1mg/kg至约200mg/kg(包括例如约1mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约40mg/kg至约60mg/kg、约60mg/kg至约80mg/kg、约80mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约120mg/kg、约120mg/kg至约140mg/kg、约140mg/kg至约200mg/kg)的剂量施用。
在一些实施方式中另一种剂是BCG。在一些实施方式中，BCG的剂量是约1mg至约5mg、约5mg至约10mg、约10mg至约20mg、约20mg至约30mg、约30mg至约40mg、约40mg至约50mg、约50mg至约60mg、约60mg至约70mg、约70mg至约80mg、约80mg至约90mg。在一些实施方式中，BCG的剂量是约1×105至约1×107CFU/ml，包括例如约1-8×106CFU/ml，如约2×106、约3×106、约4×106、约5×106、约6×106、约7×106或约8×106CFU/ml。在一些实施方式中，将BCG囊内施用。在一些实施方式中，BCG每周施用。在一些实施方式中，用于与BCG组合的莫司药物的量是约5mg至约500mg，包括例如约30mg至约400mg，如约100mg至约200mg。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在约5mg至约500mg之间，另一种剂的量是约1mg/kg至约200mg/kg(包括例如约1mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约40mg/kg至约60mg/kg、约60mg/kg至约80mg/kg、约80mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约120mg/kg、约120mg/kg至约140mg/kg、约140mg/kg至约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在约30mg至约400mg之间，另一种剂的量是约1mg/kg至约200mg/kg(包括例如约1mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约40mg/kg至约60mg/kg、约60mg/kg至约80mg/kg、约80mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约120mg/kg、约120mg/kg至约140mg/kg、约140mg/kg至约200mg/kg)。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的量在约100mg至约200mg之间，另一种剂的量是约1mg/kg至约200mg/kg(包括例如约1mg/kg至约20mg/kg、约20mg/kg至约40mg/kg、约40mg/kg至约60mg/kg、约60mg/kg至约80mg/kg、约80mg/kg至约100mg/kg、约100mg/kg至约120mg/kg、约120mg/kg至约140mg/kg、约140mg/kg至约200mg/kg)。
在一些实施方式中，其它剂的适当剂量约是临床治疗中已经利用的那些剂量，其中另一种剂单独或与其它剂组合施用。
纳米颗粒组合物
本文描述的纳米颗粒组合物包括包含(在各种实施方式中基本上由mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)组成)mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒。纳米颗粒可进一步包括载体蛋白(例如，白蛋白如人血清白蛋白或人白蛋白)。差的水溶性药物的纳米颗粒已经公开在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579和7,820,788中，并且也已经公开在美国专利公开号2006/0263434和2007/0082838；PCT专利申请WO08/137148中，其中每一篇通过引用以其整体并入。
在一些实施方式中，组合物包括不大于约1000纳米(nm)的平均直径或均直径的纳米颗粒，如不大于约(或小于约)900、800、700、600、500、400、300、200和100nm中的任一个。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于约200nm(如不大于约150nm)。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于约150nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径不大于约100nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为约20nm至约400nm。在一些实施方式中，纳米颗粒的平均直径或均直径为约40nm至约200nm。在一些实施方式中，纳米颗粒是无菌过滤的。
在一些实施方式中，本文所述的组合物中的纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，包括例如不大于约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少约50％(例如至少约60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一个)具有不大于约200nm的直径，包括例如不大于约190nm、180nm、170nm、160nm、150nm、140nm、130nm、120nm、110nm、100nm、90nm、80nm、70nm或60nm中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的纳米颗粒的至少约50％(例如至少60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一个)落入约20nm至约400nm的范围内，包括例如约20nm至约200nm、约40nm至约200nm、约30nm至约180nm以及约40nm至约150nm、约50nm至约120nm和约60nm至约100nm中的任一个。
在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白)具有可形成二硫键的硫氢基(sulfhydral group)。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的载体蛋白(例如，白蛋白)的至少约5％(包括例如至少约10％、15％、20％、25％、30％、40％、50％、60％、70％、80％或90％中的任一个)被交联(例如通过一个或多个二硫键交联)。
在一些实施方式中，包括mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)的纳米颗粒包被有载体蛋白(例如，白蛋白如人白蛋白或人血清白蛋白)。在一些实施方式中，组合物包括纳米颗粒和非纳米颗粒形式(例如，溶液形式或可溶的载体蛋白/纳米颗粒复合物形式)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一个的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)是纳米颗粒形式。在一些实施方式中，纳米颗粒中mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)按重量计占纳米颗粒的约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中任一个以上。在一些实施方式中，纳米颗粒具有非聚合物基体。在一些实施方式中，纳米颗粒包括基本上没有聚合材料(如聚合物基体)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的核心。
在一些实施方式中，组合物包括在组合物的纳米颗粒和非纳米颗粒部分中的载体蛋白(例如，白蛋白)，其中组合物中至少约50％、60％、70％、80％、90％、95％或99％中的任一个的载体蛋白(例如，白蛋白)在组合物的非纳米颗粒部分中。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂的重量比是约18:1或更少，如约15:1或更少、例如约10:1或更少。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比落入约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约13:1、约4:1至约12:1、约5:1至约10:1中的任一个的范围内。在一些实施方式中，组合物的纳米颗粒部分中的白蛋白和mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比是约1:2、1:3、1:4、1:5、1:9、1:10、1:15或更少中的任一个。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比是下列中的任一个：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1或约1:1至约1:1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括以上特性中的一种或多种。
本文所述的纳米颗粒可在干燥制剂(如冻干组合物)中存在或悬浮于生物相容性介质中。适合的生物相容性介质包括但不限于水、缓冲水性介质、盐水、缓冲盐水、任选地氨基酸的缓冲液、任选地蛋白质的缓冲液、任选地糖的缓冲液、任选地维生素的缓冲液、任选地合成聚合物的缓冲液、含脂质的乳状液等。
在一些实施方式中，药学上可接受的载体包括载体蛋白(例如，白蛋白如人白蛋白或人血清白蛋白)。合适的载体蛋白例子包括血液或血浆中正常发现的蛋白，包括但并不限于白蛋白、包括IgA在内的免疫球蛋白、脂蛋白、载脂蛋白B、α-酸性糖蛋白、β-2-巨球蛋白、甲状腺球蛋白、转铁蛋白、纤连蛋白、玻连蛋白、纤维蛋白原、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X和类似物。在一些实施方式中，载体蛋白是非血液蛋白，诸如酪蛋白、α-乳清蛋白或β-乳球蛋白。蛋白可以是天然来源的或合成制备的。在一些实施方式中，蛋白是白蛋白，如人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
人血清白蛋白(HSA)是高度可溶的Mr 65K的球状蛋白并且由585个氨基酸组成。HSA是血浆中最丰富的蛋白质并且占人类血浆的胶体渗透压的70-80％。HSA的氨基酸序列包含总计17个二硫桥、一个游离硫羟(Cys 34)和单一色氨酸(Trp 214)。已经表明静脉内使用HSA溶液用于预防和治疗低血容量休克(参见，例如，Tullis,JAMA,237,355-360,460-463,(1977))和Houser等人，Surgery，Gynecology and Obstetrics,150,811-816(1980))并且连同交换输液治疗新生儿胆红素过多症(参见，例如，Finlayson，Seminars inThrombosis and Hemostasis，6，85-120，(1980))。考虑其它白蛋白，如牛血清白蛋白。这种非人白蛋白的使用可能是适当的，例如，在非人哺乳动物如兽医学类(包括家庭宠物和农业背景)中使用这些组合物的情况中。人血清白蛋白(HSA)具有多个疏水结合位点(总计八个用于脂肪酸——HSA的内源性配体)并且结合不同组的药物，特别是中性和带负电荷的疏水化合物(Goodman等人，The Pharmacological Basis ofTherapeutics,9th ed,McGraw-Hill New York(1996))。两个高亲合结合位点已经提出在HSA的子域IIA和IIIA中，它们是高度延展的疏水口袋，在起极性配位特征的连接点作用的表面附近具有带电荷的赖氨酸和精氨酸残基(参见，例如，Fehske等人,Biochem.Pharmcol.,30,687-92(198a),Vorum,Dan.Med.Bull.,46,379-99(1999)；Kragh-Hansen,Dan.Med.Bull.,1441,131-40(1990)；Curry等人,Nat.Struct.Biol.,5,827-35(1998)；Sugio等人,Protein.Eng.,12,439-46(1999)；He等人,Nature,358,209-15(199b)和Carter等人,Adv.Protein.Chem.,45,153-203(1994))。已经显示西罗莫司和异丙酚结合至HSA(参见，例如，Paal等人,Eur.J.Biochem.,268(7),2187-91(200a)),Purcell等人,Biochim.Biophys.Acta,1478(a),61-8(2000),Altmayer等人,Arzneimittelforschung,45,1053-6(1995),和Garrido等人,Rev.Esp.Anestestiol.Reanim.,41,308-12(1994))。此外，多西紫杉醇已显示结合至人血浆蛋白(参见，例如，Urien等人,Invest.New Drugs,14(b),147-51(1996))。
组合物中的载体蛋白(例如，白蛋白如人白蛋白或人血清白蛋白)通常用作mTOR抑制剂的载体，即，与不包含载体蛋白的组合物比较，组合物中的白蛋白使得mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)更容易悬浮于水性介质中或有助于维持悬浮。这可避免使用溶解mTOR抑制剂的有毒溶剂(或表面活性剂)，并且因此可减少将mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)施用至个体(如人)的一种或多种副作用。因此，在一些实施方式中，本文所述的组合物基本上没有(如没有)表面活性剂如克列莫佛(Cremophor)(或聚氧乙烯蓖麻油，包括Cremophor
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(BASF))。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物基本上没有(如没有)表面活性剂。当将纳米颗粒组合物施用至个体时，如果组合物中的克列莫佛或表面活性剂的量不足以在个体中引起一种或多种副作用，则组合物“基本上没有克列莫佛”或“基本上没有表面活性剂”。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包含小于约20％、15％、10％、7.5％、5％、2.5％或1％中的任一个的有机溶剂或表面活性剂。在一些实施方式中，载体蛋白是白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是人白蛋白或人血清白蛋白。在一些实施方式中，白蛋白是重组白蛋白。
本文所述的组合物中的载体蛋白如白蛋白的量将取决于组合物中的其它组分而变化。在一些实施方式中，组合物以足以在水混悬液中稳定mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的量包括载体蛋白如白蛋白，例如，以稳定的胶悬液(如稳定的纳米颗粒的悬浮液)的形式。在一些实施方式中，载体蛋白如白蛋白是以减少水性介质中的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的沉降速率的量。对于包含颗粒的组合物，载体蛋白如白蛋白的量还取决于mTOR抑制剂的纳米颗粒的大小和密度。
如果mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)保持悬浮于水性介质中(如没有可见的沉淀或沉积)一段长的时段如至少约0.1小时、0.2小时、0.25小时、0.5小时、1小时、2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时、9小时、10小时、11小时、12小时、24小时、36小时、48小时、60小时或72小时中的任一个，则它被“稳定”于水混悬液中。悬浮液通常但是未必适合于施用个体(如人)。悬浮液的稳定性通常(但是未必)在贮存温度(如室温(如20-25℃)或冷冻条件(如4℃))下评估。例如，如果在制备悬浮液后的约十五分钟时，悬浮液不具有对于肉眼可见或当在1000倍的光学显微镜下可见的絮凝或颗粒结块，则悬浮液在贮存温度下是稳定的。还可在加速测试条件下如高于约40℃的温度下评估稳定性。
在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白)以足以在一定浓度下在水混悬液中稳定mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的量存在。例如，组合物中的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的浓度是约0.1至约100mg/ml，包括例如约0.1至约50mg/ml、约0.1至约20mg/ml、约1至约10mg/ml、约2mg/ml至约8mg/ml，约4至约6mg/ml或约5mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的浓度是至少约1.3mg/ml、1.5mg/ml、2mg/ml、3mg/ml、4mg/ml、5mg/ml、6mg/ml、7mg/ml、8mg/ml、9mg/ml、10mg/ml、15mg/ml、20mg/ml、25mg/ml、30mg/ml、40mg/ml和50mg/ml中的任一个。在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白)以避免使用表面活性剂(如克列莫佛)的量存在，以使组合物没有或基本上没有表面活性剂(如克列莫佛)。
在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.1％至约50％(w/v)(例如约0.5％(w/v)、约5％(w/v)、约10％(w/v)、约15％(w/v)、约20％(w/v)、约30％(w/v)、约40％(w/v)或约50％(w/v))的载体蛋白(例如，白蛋白)。在一些实施方式中，液体形式的组合物包括约0.5％至约5％(w/v)的载体蛋白(例如，白蛋白)。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物中的载体蛋白(例如，白蛋白)与mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比使得足量的mTOR抑制剂结合至细胞或通过细胞运输。尽管对于不同的载体蛋白(例如，白蛋白)和mTOR抑制剂的结合将必须优化载体蛋白(例如，白蛋白)与mTOR抑制剂的重量比，但通常载体蛋白(例如，白蛋白)例如白蛋白与mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的重量比(w/w)是约0.01:1至约100:1、约0.02:1至约50:1、约0.05:1至约20:1、约0.1:1至约20:1、约1:1至约18:1、约2:1至约15:1、约3:1至约12:1、约4:1至约10:1、约5:1至约9:1或约9:1。在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白)与mTOR抑制剂的重量比是约18:1或更少、15:1或更少、14:1或更少、13:1或更少、12:1或更少、11:1或更少、10:1或更少、9:1或更少、8:1或更少、7:1或更少、6:1或更少、5:1或更少、4:1或更少和3:1或更少中的任一个。在一些实施方式中，载体蛋白是白蛋白。在一些实施方式中，组合物中的白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)和mTOR抑制剂的重量比是下列中的任一个：约1:1至约18:1、约1:1至约15:1、约1:1至约12:1、约1:1至约10:1、约1:1至约9:1、约1:1至约8:1、约1:1至约7:1、约1:1至约6:1、约1:1至约5:1、约1:1至约4:1、约1:1至约3:1、约1:1至约2:1、约1:1至约1:1。
在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白)允许组合物施用至个体(如人)，而没有显著的副作用。在一些实施方式中，载体蛋白(例如，白蛋白如人白蛋白或人血清白蛋白)的量有效减少将mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)施用至人类的一种或多种副作用。术语“减少施用mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的一种或多种副作用”指减少、减轻、消除或避免一种或多种不期望的由mTOR抑制剂引起的作用，以及由用于递送mTOR抑制剂的递送媒介物(如使莫司药物适于输注的溶剂)引起的副作用。这种副作用包括例如骨髓抑制、神经毒性、高敏性、发炎、静脉刺激、静脉炎、疼痛、皮肤刺激、周围神经病、嗜中性白血球低下发烧、过敏反应、静脉血栓形成、外渗及其组合。但是，这些副作用仅仅是例证性的，并且可减少与莫司药物(如西罗莫司)有关的其它副作用或副作用的组合。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含西罗莫司和人白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)和白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含西罗莫司和人白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白和西罗莫司抑制剂的重量比是约9:1或约8:1。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有人白蛋白的西罗莫司(如人血清白蛋白)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含包被有白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括纳米颗粒包括包被有人白蛋白的西罗莫司(如人血清白蛋白)，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或约8:1。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)。
在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由白蛋白(如人白蛋白或人血清白蛋白)稳定的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如西罗莫司)的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有约150nm的平均直径，其中组合物中白蛋白和mTOR抑制剂的重量比不大于约9:1(如约9:1或约8:1)。在一些实施方式中，本文描述的纳米颗粒组合物包括包含由人白蛋白(如人血清白蛋白)稳定的西罗莫司的纳米颗粒，其中纳米颗粒具有不大于约150nm的平均直径(例如约100nm)，其中组合物中白蛋白和西罗莫司的重量比是约9:1或约8:1。
在一些实施方式中，纳米颗粒组合物包括Nab-西罗莫司。在一些实施方式中，纳米颗粒组合物是Nab-西罗莫司。Nab-西罗莫司是通过人白蛋白USP稳定的西罗莫司的制剂，可分散于直接可注入的生理溶液中。人白蛋白和西罗莫司的重量比是约8:1至约9:1。当分散于合适的水性介质如0.9％的氯化钠注射液或5％的葡萄糖注射液中时，Nab-西罗莫司形成稳定的西罗莫司的胶悬体。胶悬体中的纳米颗粒的平均颗粒大小是约100纳米。因为HAS自由地溶于水中，Nab-西罗莫司可在宽范围的从稀释(0.1mg/ml西罗莫司)至浓缩(20mg/ml西罗莫司)范围的浓度内重构，包括例如约2mg/ml至约8mg/ml、或约5mg/ml。
制造纳米颗粒组合物的方法是本领域内众所周知的。例如，含有mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)和载体蛋白(例如，白蛋白如人血清白蛋白或人白蛋白)的纳米颗粒可在高剪切力(例如声波振荡、高压均化等)的条件下制备。这些方法被公开在例如美国专利号5,916,596；6,506,405；6,749,868，6,537,579和7,820,788中，并且还公开在美国专利公开号2007/0082838、2006/0263434和PCT申请WO08/137148中。
简而言之，将mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)溶解于有机溶剂中，并且溶液可被添加至载体蛋白如白蛋白溶液中。该混合物经历高压均化。然后，有机溶剂可通过蒸发去除。获得的分散体可进一步被冻干。合适的有机溶剂包括例如酮酯、醚、氯化了的溶剂和本领域内已知的其它溶剂。例如，有机溶剂可以是二氯甲烷或三氯甲烷/乙醇(例如以1:9、1:8、1:7、1:6、1:5、1:4、1:3、1:2、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1或9:1的比)。
mTOR抑制剂
本文描述的方法在一些实施方式中包括mTOR抑制剂的纳米颗粒组合物的施用。本文使用的“mTOR抑制剂”指mTOR的抑制剂。mTOR是磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)/Akt(蛋白激酶B)途径下游的丝氨酸/苏氨酸特异的蛋白激酶，并且是细胞存活、增殖、应激和代谢的关键调节子。mTOR途径失调已在许多人癌中发现，mTOR抑制产生对肿瘤进展的重要抑制作用。
哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin)(mTOR)(也称作雷帕霉素或FK506结合蛋白12-雷帕霉素相关蛋白1(FRAP1)的机械靶标)是非典型的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，其以两种不同的复合物，mTOR复合物1(mTORC1)和mTOR复合物2(mTORC2)存在。mTORC1由mTOR、mTOR的调节相关的蛋白(Raptor)、具有SEC13蛋白8的哺乳动物致死因子(MLST8)、PRAS40和DEPTOR组成(Kim et al.(2002)。Cell 110:163–75；Fang et al.(2001)。Science 294(5548):1942–5)。mTORC1整合四个主要信号输入：营养素(如氨基酸和磷脂酸)、生长因子(胰岛素)、能量和应激(如缺氧和DNA损伤)。将氨基酸可用性通过包括Rag和调节子(LAMTOR1-3)生长因子的途径发信号给mTORC1，激素(例如胰岛素)通过Akt发信号给mTORC1，Akt使TSC2失活以防止mTORC1的抑制。可选地，低ATP水平导致AMPK-依赖的TSC2激活和raptor磷酸化以减少mTORC1信号转导蛋白。
活性的mTORC1具有许多下游生物学作用，包括通过下游靶标(4E-BP1和p70 S6激酶)磷酸化的mRNA翻译、自噬的抑制(Atg13、ULK1)、核糖体生源说、和转录激活——其导致线粒体代谢或脂肪生成。因此，mTORC1活性，当条件有利时促进细胞生长，在应激期间或当条件不利时促进分解代谢过程。
mTORC2由mTOR、mTOR的雷帕霉素-不敏感的伴侣(RICTOR)、GβL和哺乳动物应激活化的蛋白激酶相互作用蛋白1(mSIN1)组成。与许多上游信号和细胞功能已被限定(参见上面)的mTORC1相比，关于mTORC2生物学知道的相对很少。mTORC2通过它刺激丝状肌动蛋白张力纤维、桩蛋白、RhoA、Rac1、Cdc42和蛋白激酶Cα(PKCα)而调节细胞骨架组建。已观察到mTORC2组分敲落影响肌动蛋白聚合并扰乱细胞形态学(Jacinto et al.(2004)。Nat.CellBiol.6,1122-1128；Sarbassov et al.(2004)。Curr.Biol.14,1296-1302)。这提示mTORC2通过促进蛋白激酶Cα(PKCα)磷酸化、桩蛋白磷酸化和它再定位到粘着斑(focaladhesions)、和RhoA和Rac1的GTP负荷而控制肌动蛋白细胞骨架。mTORC2调节这些过程的分子机制尚未确定。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是mTORC1的抑制剂。在一些实施方式中，mTOR抑制剂是mTORC2的抑制剂。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是莫司药物，其包括西罗莫司和它的类似物。莫司药物的实例包括但不限于替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、ridaforolimus(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。在一些实施方式中，莫司药物选自替西罗莫司(CCI-779)、依维莫司(RAD001)、ridaforolimus(AP-23573)、deforolimus(MK-8669)、佐他莫司(ABT-578)、吡美莫司和他克莫司(FK-506)。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂是西罗莫司。西罗莫司是大环内酯类抗生素，其与FKBP-12复合并通过结合mTORC1而抑制mTOR途径。
在一些实施方式中，mTOR抑制剂选自西罗莫司(雷帕霉素)、BEZ235(NVP-BEZ235)、依维莫司(也称作RAD001、Zortress、Certican和Afinitor)、AZD8055、替西罗莫司(也称作CCI-779和Torisel)、PI-103、Ku-0063794、INK128、AZD2014、NVP-BGT226、PF-04691502、CH5132799、GDC-0980(RG7422)、Torin 1、WAY-600、WYE-125132、WYE-687、GSK2126458、PF-05212384(PKI-587)、PP-121、OSI-027、Palomid 529、PP242、XL765、GSK1059615、WYE-354和eforolimus(也称作地磷莫司(ridaforolimus)或deforolimus)。
BEZ235(NVP-BEZ235)是咪唑喹啉(imidazoquilonine)衍生物，其是mTORC1催化剂抑制剂(Roper J,et al.PLoS One,2011,6(9),e25132)。依维莫司是雷帕霉素的40-O-(2-羟乙基)衍生物并结合环孢素A受体(cyclophilin)FKBP-12，该复合物也mTORC1。AZD8055是抑制mTORC1(p70S6K和4E-BP1)磷酸化的小分子。替西罗莫司是与FK506-结合蛋白形成复合物的小分子并且当它存在于mTORC1复合物中时阻止mTOR的激活。PI-103是抑制雷帕霉素敏感的(mTORC1)复合物的激活的小分子(Knight et al.(2006)Cell.125:733-47)。KU-0063794是以剂量依赖和时间依赖方式在Ser2448抑制mTORC1磷酸化的小分子。INK 128、AZD2014、NVP-BGT226、CH5132799、WYE-687每个是mTORC1的小分子抑制剂。PF-04691502抑制mTORC1活性。GDC-0980是抑制Class I PI3激酶和TORC1的口服生物可用的小分子。Torin1是mTOR的有效的小分子抑制剂。WAY-600是mTOR的有效的、ATP-竞争和选择性的抑制剂。WYE-125132是mTORC1的ATP-竞争的小分子抑制剂。GSK2126458是mTORC1抑制剂。PKI-587是PI3Kα、PI3Kγ和mTOR的高度有效的双重抑制剂。PP-121是PDGFR、Hck、mTOR、VEGFR2、Src和Abl的多靶抑制剂。OSI-027是mTORC1和mTORC2的选择性和有效的双重抑制剂，分别具有22nM和65nM的IC50。Palomid 529是mTORC1的小分子抑制剂，其缺少对ABCB1/ABCG2的亲和性并具有好的脑穿透性(Lin et al.(2013)Int J Cancer DOI：10.1002/ijc.28126(在出版之前电子公开)。PP242是选择性的mTOR抑制剂。XL765是mTOR/PI3k针对mTOR、p110α、p110β、p110γ和p110δ的双重抑制剂。GSK1059615是PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kδ、PI3Kγ和mTOR的新的和双重抑制剂。WYE-354在HEK293细胞中(0.2μM–5μM)和在HUVEC细胞中(10nM-1μM)抑制mTORC1。WYE-354是mTOR的有效的、特异的和ATP-竞争性抑制剂。Deforolimus(地磷莫司、AP23573、MK-8669)是选择性的mTOR抑制剂。
纳米颗粒组合物中的其它组分
本文所述的纳米颗粒可存在于包括其它剂、赋形剂或稳定剂的组合物中。例如，为了通过增加纳米颗粒的负的ζ电势增加稳定性，可添加某些带负电荷的组分。这种带负电荷的组分包括但不限于胆汁酸的胆汁盐，所述胆汁酸包括甘氨胆酸、胆酸、鹅胆酸、牛磺胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛磺鹅脱氧胆酸、石胆酸(litocholic acid)、熊脱氧胆酸、脱氢胆酸等；磷脂，包括基于卵磷脂(蛋黄)的磷脂，其包括下列卵磷脂：棕榈酰油酰磷脂酰胆碱、棕榈酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰亚油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰油酰磷脂酰胆碱、硬脂酰花生酰磷脂酰胆碱(stearoylarachidoylphosphatidylcholine)和二棕榈酰磷脂酰胆碱。其它磷脂包括L-α-二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)、二油酰基磷脂酰基胆碱(DOPC)、二硬脂酰磷脂酰胆碱(DSPC)、氢化大豆卵磷脂(HSPC)以及其它相关的化合物。带负电荷的表面活性剂或乳化剂也适合作为添加剂，例如胆固醇硫酸钠(sodium cholesteryl sulfate)等。
在一些实施方式中，组合物适于施用给人类。在一些实施方式中，组合物适于施用给哺乳动物，如在兽医学情况中的家庭宠物和农用动物。存在各种各样的适合的纳米颗粒组合物的制剂(参见，例如，美国专利号5,916,596和6,096,331)。下列制剂和方法仅仅是例证性的并且绝不是限制性的。适于口服给药的制剂可包括(a)液体溶液，如有效量的溶解于稀释剂如水、盐水或橘子汁中的化合物，(b)胶囊、囊剂或片剂，每种包含预定量的为固体或颗粒的有效成分，(c)在适当的液体中的悬浮液和(d)合适的乳状液。片剂形式可包括以下的一种或多种：乳糖、甘露糖醇、玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素、阿拉伯胶、明胶、胶状二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸和其它赋形剂、着色剂、稀释剂、缓冲剂、湿润剂、防腐剂、调味剂和药学上相容的赋形剂。锭剂形式可包括在香料中的有效成分，香料通常是蔗糖和阿拉伯胶或西黄蓍胶，以及在惰性基质(base)中包括有效成分的软锭剂，惰性基质如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶、乳状液、凝胶等，除了有效成分以外，它们包含本领域内已知的赋形剂。
合适的载体、赋形剂和稀释剂的实例包括但不限于乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、盐水溶液、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁和矿物油。此外，制剂可包括润滑剂、湿润剂、乳化剂和悬浮剂、防腐剂、增甜剂或调味剂。
适于肠胃外给药的制剂包括水性和非水性的等渗无菌注射液，其可包含抗氧化剂、缓冲液、抑菌剂和使制剂与预期接受者的血液相容的溶质以及可包括悬浮剂、增溶剂、增稠剂、稳定剂和防腐剂的水性和非水性的无菌悬浮液。制剂可在单位剂量或多剂量密闭式容器如安瓿和管形瓶中存在，并且可储存于冷冻干燥的(冻干的)条件中，仅需要在紧接使用前加入无菌液体赋形剂例如水以进行注射。临时的注射液和悬浮液可由先前所述种类的无菌粉末、颗粒和片剂制备。可注射的制剂是优选的。
在一些实施方式中，组合物被制成具有约4.5至约9.0的pH范围，包括例如约5.0至约8.0、约6.5至约7.5和约6.5至约7.0中的任一个的pH范围。在一些实施方式中，组合物的pH被配制成不小于约6，包括例如不小于约6.5、7或8中的任一个(如约8)。还可通过加入合适的张度调节剂如丙三醇将组合物制备为与血液是等渗的。
试剂盒、药物和组合物
本发明还提供用于本文所述任何方法中的试剂盒、药物、组合物和单位剂量形式。
本发明的试剂盒包括一个或多个容器，其包括莫司药物的纳米颗粒组合物(或单位剂量形式和/或制品)和/或另一种剂(如本文描述的剂)，并且在一些实施方式中，进一步包括根据本文所述的任何方法的使用说明书。试剂盒可进一步包括选择适于治疗的个体的说明。提供于本发明的试剂盒中的说明书一般是标签或包装插页(例如，包括于试剂盒内的纸张)上的书面说明，但是机器可读的说明书(例如，负载于磁存储盘或光存储盘上的说明书)也是可接受的。
例如，在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，和b)用于施用纳米颗粒组合物以治疗膀胱癌的说明书。在一些实施方式中，试剂盒包括a)包括包含mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的组合物，b)有效量的另一种剂，其中另一种剂抑制微管拆散，和c)施用(如施用囊内或静脉内)纳米颗粒组合物和另一种剂以治疗膀胱癌的说明书。纳米颗粒和另一种剂可存在于分开的容器中或单个的容器中。例如，试剂盒可包括一种独特的组合物，或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括纳米颗粒，并且一种组合物包括另一种剂。
本发明的试剂盒在合适的包装内。合适的包装包括但不限于管形瓶、瓶子、罐、柔软包装(例如，seled聚酯薄膜(Mylar)或塑料袋)等。任选地，试剂盒可提供其它组分如缓冲液和解释性信息。因此，本申请还提供制品，其包括管形瓶(如密封的管形瓶)、瓶子、罐、柔软包装等。
涉及使用纳米颗粒组合物的说明书一般包括关于用于预期治疗的剂量、给药计划和给药途径的信息。容器可以是单位剂量、大包装(例如，多剂量包装)或亚单位剂量。例如，可提供试剂盒，其包含本文公开的足够剂量的mTOR抑制剂(如莫司药物，例如，西罗莫司)以提供有效治疗个体一段长时期，如1周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更多中的任一个。试剂盒还可包括多单位剂量的mTOR抑制剂(如莫司药物)和药物组合物以及使用说明书并且以足以贮存和用于制药例如医院药房和混合制药中的量包装。
还提供可用于本文所述方法的药物、组合物和单位剂量形式。在一些实施方式中，提供了包括含有mTOR抑制剂(如莫司药物)和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的药物(或组合物)，用于治疗膀胱癌。在一些实施方式中，提供了包括含有莫司药物和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒的药物(或组合物或单位剂量形式)，其连同另一种剂用于治疗膀胱癌，其中另一种剂抑制微管拆散。在一些实施方式中，提供用于治疗膀胱癌的药物(或组合物或单位剂量形式)，其包括包含莫司药物和白蛋白(如人血清白蛋白)的纳米颗粒和另一种剂，其中另一种剂抑制微管拆散。
示例的实施方式
本申请在一些实施方式中提供治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物.
在根据(例如，如应用于)上面的方法的一些实施方式中，将纳米颗粒组合物囊内施用。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，膀胱癌对用BCG、丝裂霉素C或干扰素的治疗是难治的。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，纳米颗粒组合物至少一周施用一次。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，纳米颗粒组合物中莫司药物的剂量是约5至约500mg(如约30至约400mg。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，纳米颗粒组合物以约20至约150ml的体积施用。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，将纳米颗粒组合物囊内施用，并且其中组合物在膀胱中保留约30分钟至约4小时。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，进一步包括施用有效量的第二治疗剂。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，第二治疗剂是免疫治疗剂，如BCG。在一些实施方式中，将BCG囊内施用，例如，以约8mg至约100mg的剂量。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，方法进一步包括施用给个体治疗剂。在一些实施方式中，治疗剂选自烷化剂、蒽环类抗生素、抗代谢物、吲哚醌、紫杉烷和铂基剂。在一些实施方式中，治疗剂选自丝裂霉素、表柔比星、多柔比星、戊柔比星、吉西他滨、阿帕齐醌、多西紫杉醇、紫杉醇和顺铂。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，莫司药物是西罗莫司。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，组合物中纳米颗粒具有不大于约200nm的平均直径。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，纳米颗粒中莫司药物包被有白蛋白。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，膀胱癌是膀胱上皮癌。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，膀胱癌是高级别膀胱癌。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，个体是人。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，个体被选择进行基于以下中一个或多个的水平的治疗：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，进一步包括在治疗之前测定以下中一个或多个的水平：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。在一些实施方式中，方法进一步包括基于以下中一个或多个的高水平而选择用于治疗的个体：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。
在根据(例如，如应用于)上面方法中的任何一个的一些实施方式中，进一步包括在治疗之后测定以下中一个或多个的水平：p-S6K、pAKT、p-4EBP1、Ki67、p53、p63、Stathmin、Tau、SPARC、p73、c-myc和细胞周期蛋白D1。
本领域技术人员将认识到数个实施方式在本发明的范围和精神内是可能的。本发明现在将参照下列非限制性的实施例更详细地描述。下列实施例进一步阐明本发明，但是，当然不应当解释为以任何方式限制本发明的范围。
实施例
实施例1：建立用于BCG-难治的非肌肉侵入性膀胱癌(NMIBC)囊内治疗的Nab-西罗莫司(mTOR抑制剂)的最大递送剂量(MDD)和安全性的1期临床试验
具有BCG-难治的NMIBC的患者在可见肿瘤切除之后膀胱镜检查期间通过无菌尿道导管插入术囊内接受Nab-西罗莫司。该研究招收15名患者，每组3人：100mg/周、100mg 2x/周(总的周剂量200mg)、300mg/周、200mg 2x/周(总的周剂量400mg)和400mg/周持续6周治疗。为了每个治疗，nab-西罗莫司用100ml 0.9％氯化钠重构。指示患者在排泄之前将药保持在膀胱中2小时。如果国家癌症研究所通常毒性标准(NCI CTC)v3.0 2级局部毒性显现，则治疗延迟1个剂量，如果毒性消退到1级或更低则重新开始。认为DLT(剂量限制毒性)是任何3级或4级事件，并将患者立即从试验去除。剂量增加遵循3+3规则以建立MDD。最后的治疗之后六周，患者经历膀胱镜检查和活组织检查。完全应答(CR)被定义为在治疗后6周癌症阴性的活组织检查。
如果患者具有CR，那么患者以特定患者接受的最大剂量接受另外的每月维持滴注。膀胱镜检查每3个月进行，并且患者将接受治疗直到疾病进展，持续最多6个另外的滴注。
在治疗和维持疗法期间自始至终监测全身和局部膀胱毒性。
样品的采集和处理：身体检查及尿样和血样的采集在招收、治疗日子、治疗结束和6周随访时进行。肿瘤和正常膀胱组织的活组织检查在预治疗进行，在第14天给药之前治疗期间进行一次并在治疗膀胱镜检查后6周进行。
分析：在每次出诊时，监测患者如NCI CTC v3.0所定义的局部膀胱毒性。在每次出诊时，获得患者的重要器官(重量、血压和脉搏)和更新的医疗史。尿样通过浸渍片检查pH并送到实验室分析。nab-西罗莫司治疗之后四小时，采集血样用于血清西罗莫司水平的分析。检查完全血细胞计数、基础代谢组、肝功能组、脂质组和凝固分布用于全身毒性的征兆。
实施例2：膀胱癌的遗传工程化小鼠模型中囊内Nab-西罗莫司和BCG组合的有效性
该临床前研究利用进展的膀胱癌的动物模型。这些遗传工程化的小鼠在膀胱上皮中具有p53和PTEN的靶向缺失。Adeno-Cre递送之后膀胱上皮中p53和PTEN的这种组合缺失导致在注射之后～6周CIS发展，与人疾病相似。因此，我们在Adeno-Cre注射6周之后开始治疗。我们在我们的研究中只使用雌性小鼠，因为与尿道更旋绕的雄性小鼠相比，血管导管可容易地通过尿道。
外科手术：用吸入麻醉获得充分的镇静之后，将润滑的血管导管(24G)通过尿道。将膀胱用无菌PBS冲洗以保证尿返回和因此在膀胱中的适当定位。尿将被去除和排出。治疗将通过血管导管递送并进入膀胱。将丝线(5-0)在尿道周围固定以预防囊内治疗被逐出。缝合线保持在合适的位置直到达到2小时的治疗时间。
剂量：初步的体外研究测定时候Nab-西罗莫司对BCG生存力具有任何作用。进行先导研究以测定单个剂和联合治疗的可容忍的剂量。基于临床上使用的剂量(1–8×106CFU/ml)和先前的用基于BCG的联合治疗的临床前研究中使用的剂量，我们用2×106CFU/ml的BCG剂量开始。对于Nab-西罗莫司，我们用15mg/kg的最初的囊内剂量开始。先导研究结束之后，我们建立小鼠(n＝15/组)中特定的研究剂量。治疗持续时间是6周。单个剂组经历一周一次的BCG或nab-西罗莫司的治疗，具有2小时的总的留置时间。联合组在周一接受BCG，然后在周四接受Nab-西罗莫司。对照组接受载体一周一次。两周一次的重量用于评价药物毒性。出于人道的原因将具有10-15％体重减轻或患病外表的小鼠实施安乐死。作为终点，如果肿瘤大于1.5cm，将小鼠实施安乐死。
样品的采集和处理：定期的超声波检查术将在治疗之前和其后每2周进行以监测肿瘤的存在和肿瘤大小。临床前试验过程自始至终，我们观察小鼠的痛苦或体重减轻(10-15％)的任何体征，其可指示毒性或感染。
分析：将所有存活的小鼠在6周囊内治疗之后处死用于评价膀胱大小、重量和免疫组织化学(IHC)分析。IHC分析包括苏木素和伊红(H&E)染色、mTOR途径(pS6、p-AKT、p-4EBP1)的标志和免疫细胞的标志(以鉴定巨噬细胞、树突细胞、T细胞等)。
实施例3：具有NMIBC的患者中囊内nab-西罗莫司的全身和靶组织药物暴露的评价
在1/2期临床试验期间，血样在nab-西罗莫司施用之后4小时采集，收集在EDTA处理的管中并在-80℃储存直到分析。用于测量西罗莫司水平的膀胱组织活组织检查样品(每个患者5份样品)刚好在第14天给药之前通过膀胱镜检查取得。将组织样品收集到15ml冷冻管中，在干冰上速冻并在-80℃储存直到分析。
分析：血清中和膀胱组织样品中的西罗莫司水平通过液体层析/质谱法(LC/MS)来测量。靶膀胱组织中的西罗莫司浓度与临床有效性数据和药效生物标记相关，有助于建立有效生物学剂量。
实施例4：患者组织样品中靶生物标记抑制和其它相关的分子标记的评价
我们评价在基线和在治疗后6周激活的mTOR水平，其有助于测定患者群体预治疗筛选的临床值。治疗之后mTOR途径抑制的证明可提供nab-西罗莫司的特异性和有效性的明确指示和潜在预测的临床反应。几种生物标记与mTOR途径(p-S6K、p-AKT、p-4EBP1)和膀胱癌(Ki67)特别相关并将被检查。P-S6是mTOR途径激活的生物标记，当mTOR活性被抑制时期望其减少。Ki67是增殖的细胞标志并在膀胱癌中升高。在西罗莫司和它的类似物抑制mTORC1之后，p-Akt通过用mTORC2的反馈激活而增加，这可导致西罗莫司治疗的副作用和耐药性。其它潜在的分子标记将包括p53、p63、Stathmin、Tau、Ki67和SPARC。
样品的采集和处理：在治疗之前，将肿瘤和正常组织样品在膀胱镜检查期间通过可见肿瘤的切除而采集。另外的正常组织样品(和肿瘤样品，如果可获得)在14天治疗之前和在治疗后6周膀胱镜检查采集。将样品立即冷冻和切片。
分析：将样品通过免疫组织化学(H&E染色，并用针对p-S6K、p-AKT、p-4EBP1等的抗体)分析。载玻片由病理学家针对不同生物标记的染色强度来评分。增殖细胞的定量如前面所描述地进行。在基线和治疗期间的生物标记状态与用Fisher’s精确检验的临床反应相关以研究用囊内Nab-西罗莫司治疗的NMIBC患者的这些生物标记的预测值。
实施例5：评价BCG-难治的NMIBC中囊内nab-西罗莫司的有效性、安全性和潜在的预测性生物标记的2期临床研究
研究设计：将临床1期剂量增加研究用在MDD招收的达29名患者扩大到该临床2期研究以评价BCG-难治的NMIBC治疗中nab-西罗莫司的有用性，如完全反应者的比率所测量的。我们在第一阶段招收了10名患者(西蒙(Simon)2阶段方法)。如果2个或更多患者响应，那么我们在第二阶段招收另外19名。如果在第一阶段观察到只有1个或没有响应，那么因缺乏有效性我们终止研究。基于我们的5％I型误差和20％II型误差的操作特性，期望招收的患者的数目将是平均15，最多29以使研究充分有力量。患者治疗方案与1期研究相同。如果患者具有CR，那么患者接受以MDD的另外每月维持滴注。膀胱镜检查将每3个月进行，患者继续治疗直到疾病进展或持续最多6个另外的滴注。在研究和维持疗法自始至终监测患者的局部和全身毒性。
样品的采集和处理：患者肿瘤和正常膀胱组织样品在治疗之前、期间和之后采集。血样和尿样也将在多个时间点采集，如前面所描述的。
分析：在上面描述的程序之后评价患者样品。CR被定义为在治疗后6周膀胱镜检查时的癌症阴性活组织检查。安全性评估是每个标准的NCI标准。
实施例6：评价BCG-难治的NMIBC中囊内nab-西罗莫司加BCG的有效性、安全性和潜在的预测性生物标记的2期临床研究
研究设计：将BCG以临床上使用的每周50ml盐水中81mg BCG的囊内剂量给药。BCG还可以以标准的81mg剂量的一半或三分之一使用。用建立的Nab-西罗莫司的MDD，达20名患者用囊内nab-西罗莫司加BCG的组合治疗。患者招收和统计学考虑与上面的研究相似，具有2阶段招收。联合治疗(一起或相继给与的药物)的安排从实施例2确定。
样品的采集和处理：患者肿瘤和膀胱组织样品在治疗之前、期间和之后采集。血样和尿样(用于作为局部免疫应答的指示物的细胞因子水平)也在多个时间点采集。
分析：在上面列出的程序之后评价患者样品。通过治疗后6周膀胱镜检查和活组织检查评价患者有效性。CR被定义为在治疗后6周膀胱镜检查时的癌症阴性活组织检查。
实施例7：评价BCG-难治的NMIBC中囊内nab-西罗莫司和丝裂霉素C组合的有效性和安全性的2期临床研究
设计：将适当剂量的nab-西罗莫司在80-100mL盐水中重构并通过囊内导管施用用于6周每周1-2小时的治疗。将丝裂霉素C以40mL无菌注射用水中40mg囊内给药，一周一次持续6周。达20名患者用囊内nab-西罗莫司和丝裂霉素C的组合来治疗。联合治疗的安排从目的1和3的结果确定。药物在同一天相继给与，每种在膀胱中保留2小时。如果患者具有CR，那么患者接受Nab-西罗莫司和丝裂霉素C的另外每月维持滴注。膀胱镜检查将每3个月进行，患者继续治疗直到疾病进展或持续最多6个另外的滴注。在研究和维持疗法自始至终监测患者的局部和全身毒性。
样品的采集和处理：身体检查和尿样和血样的采集在招收、治疗日子、治疗结束和6周随访时进行。肿瘤和正常膀胱组织的活组织检查将通过膀胱镜检查预治疗进行，在第14天给药之前治疗期间进行一次并在治疗后6周进行。
分析：在上面描述的程序之后评价患者样品。通过治疗后6周膀胱镜检查和活组织检查评价患者的有效性。
实施例8：膀胱癌的异种移植模型(T24)中Nab-西罗莫司和多种剂组合的有效性
将T24人膀胱癌细胞在添加10％FBS、100U/mL青霉素和100μg/mL链霉素、800mg/LNaHCO3和3.6g HEPES的RPMI 1640中在37℃和5％CO2中培养。将使用雄性NCr nu/nu裸鼠。研究将需要100只小鼠，5至6周大。动物重量在移植日将是20-30克。动物通过笼编号和耳打孔来识别。一旦平均肿瘤体积达到约100mm3，约一百只小鼠用于研究。给药之前小鼠将被随机分配到10个研究组，每组10只动物。研究组和治疗方案列在下面的表中。
组 治疗(N＝10) 给药方案
A 盐水 一周一次持续3周，IV
B nab-西罗莫司(nab-S) 40mg/kg，一周一次持续3周，IV
C 丝裂霉素C(MMC) 1mg/kg，一周一次持续3周，IP
D 顺铂(Cis) 3mg/kg，一周一次持续3周，IP
E 吉西他滨(Gem) 50mg/kg，一周一次持续3周，IP
F 戊柔比星(Val) 30mg/kg，一周一次持续3周，IP
G MMC+nab-S 丝裂霉素C刚好在nab-S之前施用
H Cis+nab-S 顺铂刚好在nab-S之前施用
I Gem+nab-S 吉西他滨刚好在nab-S之前施用
J Val+nab-S 戊柔比星刚好在nab-S之前施用
为了比较联合治疗对单个剂的抗肿瘤活性，利用具有负荷T24人膀胱癌异种移植物的小鼠的10个治疗组，包括盐水对照、nab-西罗莫司、丝裂霉素C、顺铂、吉西他滨、戊柔比星，丝裂霉素C、顺铂、吉西他滨或戊柔比星每种组合nab-西罗莫司的联合治疗组。将小鼠治疗4周，肿瘤用数字测径器每周测量两次直到研究结束。动物体重每周测量两次，并监测动物的痛苦或明显体重减轻(10-15％)的任何体征。
分析：分析肿瘤大小数据用于通过每个治疗方案的肿瘤生长抑制。肿瘤生长曲线的统计学分析利用ANOVA进行。
实施例9：评价BCG-难治的NMIBC中囊内nab-西罗莫司和吉西他滨组合的有效性和安全性的2期临床研究
设计：将适当剂量的nab-西罗莫司在100mL盐水中重构并通过囊内导管施用用于6周的治疗。将吉西他滨以约50ml中2g的剂量一周一次膀胱内给药1-2小时，持续6周。达20名患者用囊内nab-西罗莫司和丝裂霉素C的组合来治疗。药物在同一天相继给与，每种在膀胱中保留2小时。如果患者具有CR，那么患者接受Nab-西罗莫司和丝裂霉素C的另外每月维持滴注。膀胱镜检查将每3个月进行，患者继续治疗直到疾病进展或持续最多6个另外的滴注。在研究和维持疗法自始至终监测患者的局部和全身毒性。
样品的采集和处理：身体检查和尿样和血样的采集在招收、治疗日子、治疗结束和6周随访时进行。肿瘤和正常膀胱组织的活组织检查将通过膀胱镜检查预治疗进行，在第14天给药之前治疗期间进行一次并在治疗后6周进行。
分析：在上面描述的程序之后评价患者样品。通过治疗后6周膀胱镜检查和活组织检查评价患者的有效性。

Claims (10)

1.治疗个体中膀胱癌的方法，包括施用给所述个体有效量的包括包含莫司药物和白蛋白的纳米颗粒的组合物。
2.权利要求1所述的方法，其中将所述纳米颗粒组合物囊内施用。
3.权利要求1或2所述的方法，其中所述膀胱癌是非肌肉侵入性膀胱癌。
4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述膀胱癌对用BCG、丝裂霉素C或干扰素的治疗是难治的。
5.权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物至少一周施用一次。
6.权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中莫司药物的剂量是约5至约500mg。
7.权利要求6所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物中莫司药物的剂量是约30至约400mg。
8.权利要求6或7所述的方法，其中所述纳米颗粒组合物以约20至约150ml的体积施用。
9.权利要求6-8中任一项所述的方法，其中将所述纳米颗粒组合物囊内施用，并且其中所述组合物在膀胱中保留约30分钟至约4小时。
10.权利要求1-8中任一项所述的方法，进一步包括施用有效量的第二治疗剂。
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