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KR20240090657A - 나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 고형 종양을 치료하는 방법 - Google Patents

나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 고형 종양을 치료하는 방법 Download PDF

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KR20240090657A
KR20240090657A KR1020247016786A KR20247016786A KR20240090657A KR 20240090657 A KR20240090657 A KR 20240090657A KR 1020247016786 A KR1020247016786 A KR 1020247016786A KR 20247016786 A KR20247016786 A KR 20247016786A KR 20240090657 A KR20240090657 A KR 20240090657A
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sirolimus
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albumin
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KR1020247016786A
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English (en)
Inventor
네일 피. 데사이
Original Assignee
아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Abstract

본 발명은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을, 제2 치료제를 포함하는 조성물과 조합하여 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

나노입자 mTOR 억제제 조합 요법을 사용하여 고형 종양을 치료하는 방법{METHODS OF TREATING SOLID TUMORS USING NANOPARTICLE MTOR INHIBITOR COMBINATION THERAPY}
관련 출원에 대한 상호-참조
본 출원은 2015년 6월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 62/186,325의 우선권을 청구하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을, 제2 치료제와 조합하여 투여함으로써 고형 종양을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물에 관한 것이다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR)은, 세포 내 신호전달의 중앙 허브로서 기능하여 세포내 및 세포외 신호를 통합하고 세포 성장과 항상성을 조절하는 보존된 세린/트레오닌 키나제이다. mTOR 경로의 활성화는 세포 증식 및 생존과 연관되어 있는 반면에, mTOR 신호전달의 억제는 염증 및 세포 사멸로 이어진다. mTOR 신호전달 경로의 조절이상은 암 및 자가면역 장애를 포함한 인간 질환의 증가하는 수에 연루된 바 있다. 결과적으로, mTOR 억제제는 다양한 병리학적 상태 예컨대 고형 종양, 혈액 악성종양, 기관 이식, 재협착, 및 류마티스 관절염을 치료함에 있어서 광범위한 용도가 발견되어 왔다.
라파마이신으로도 공지된 시롤리무스 (INN/USAN)는 기관 이식 시에 거부를 방지하기 위해 사용되는 면역억제제 약물이며; 이는 신장 이식에 특히 유용하다. 시롤리무스-용출 스텐트는 관상동맥 재협착의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 추가로, 시롤리무스는 다양한 세포주 및 동물 모델에서 종양 성장의 효과적인 억제제인 것으로 증명된 바 있다. 다른 리무스 약물, 예컨대 시롤리무스의 유사체는 시롤리무스의 약동학적 및 약역학적 특성을 개선시키기 위해 설계되어 왔다. 예를 들어, 템시롤리무스는 신세포 암종의 치료에 대해 미국 및 유럽에서 승인되었다. 에베롤리무스는 진행성 유방암, 췌장 신경내분비 종양, 진행성 신세포 암종, 및 결절성 경화증과 연관된 상의하 거대 세포 성상세포종 (SEGA)의 치료에 대해 미국에서 승인되었다. 시롤리무스의 작용 방식은 시토졸 단백질인 FK-결합 단백질 12 (FKBP12)에 결합하는 것이며, 시롤리무스-FKBP12 복합체는 또한 mTOR 복합체 1 (mTORC1)에 직접 결합함으로써 mTOR 경로를 억제한다.
알부민-기반 나노입자 조성물은 실질적으로 수불용성인 약물을 전달하기 위한 약물 전달 시스템으로서 개발되어 왔다. 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579, 7,820,788, 및 7,923,536을 참조한다. 파클리탁셀의 알부민 안정화된 나노입자 제제인 아브락산(Abraxane)®은 전이성 유방암의 치료에 대해 2005년에 미국에서 승인되고, 후속적으로 다양한 다른 국가에서 승인되었다. 이는 최근에 미국에서 비소세포 폐암의 치료에 대해 승인되었으며, 또한 치료하기 어려운 암 예컨대 방광암 및 흑색종의 치료에 대한 다양한 임상 시험에서 치료 효능을 나타낸 바 있다. 인간 혈액으로부터 유래된 알부민은 아브락산® 뿐만 아니라 다양한 다른 알부민-기반 나노입자 조성물의 제조에 사용되어 왔다.
본원에 언급된 모든 간행물, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 세포 증식을 상승작용적으로 억제하도록 작용한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 120 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자는 멸균 여과가능하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제제 (인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 8:1 내지 약 9:1인 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제인 nab-시롤리무스)를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 피하로 투여된다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역계를 자극하는 면역조정인자 (이하에 "면역자극인자"로도 지칭됨)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 종양 세포로부터 제조된 백신 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 방광암, 신세포 암종, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 재발성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 고형 종양에 대한 표준 요법에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 방광암이고, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신세포 암종이고, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종이고, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여된다. 다른 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 순차적으로 투여된다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료 시에 그를 필요로 하는 개체에서 상승작용적 효과를 유발하는 양으로 존재한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 보조 세팅으로 수행된다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 표준 요법에 대해 불응성이거나, 또는 표준 요법 후 재발성이다. 일부 실시양태에서, 치료는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 치료는 2차 치료이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 고형 종양에 대한 앞선 요법으로부터 질환 진행된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 고형 종양에 대한 앞선 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 재발성 고형 종양을 갖는다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예컨대 약 10, 20, 30, 45, 75, 100, 150, 또는 200 mg/m2 중 어느 것, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 45 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 75 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 중 나노입자의 양은 약 100 mg/m2이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 매주 (예컨대 4주 중에 3주) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 적어도 2회 (예컨대 적어도 2, 3 또는 4회) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 매주 간격으로 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에) 적어도 2회 (예컨대 적어도 2, 3 또는 4회) 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회, 또는 그 초과의) 사이클 동안 28-일 사이클로 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에) 3회 투여된다.
치료가 적어도 1종의 바이오마커의 수준을 기준으로 하는 것인, 상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 고형 종양을 치료하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 1종의 mTOR-활성화 이상의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 단백질 키나제 B (PKB/Akt), fms-유사 티로신 키나제 3 내부 탠덤 중복 (FLT-3ITD), 라파마이신의 메카니즘적 표적 (mTOR), 포스포이노시티드 3-키나제 (PI3K), TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, 키르스텐 래트 육종 바이러스 종양유전자 상동체 (KRAS), 신경모세포종 RAS 바이러스 (v-ras) 종양유전자 상동체 (NRAS) 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, 치료는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 유전자에서의 적어도 1종의 유전자 변이체의 존재를 기준으로 한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 면역조정인자로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 개체의 종양 세포에서 발현되는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 이상 발현되는 단백질 또는 신생항원을 포함한다.
본원에 기재된 방법은 하기 목적 중 어느 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 고형 종양의 1종 이상의 증상을 완화시키는 것, 고형 종양의 진행을 지연시키는 것, 고형 종양 환자에서 종양 크기를 수축시키는 것, 고형 종양 성장을 억제하는 것, 전체 생존을 연장시키는 것, 무질환 생존을 연장시키는 것, 종양 전이까지의 시간을 연장시키는 것, 전이를 방지 또는 지연시키는 것, 기존 전이를 감소 (예컨대 근절)시키는 것, 기존 전이의 발생률 또는 부담을 감소시키는 것, 및 고형 종양의 재발을 방지하는 것.
도 1은 단일 작용제로서의 및 테모졸로미드 및 이리노테칸과 조합된 ABI-009의 소아과 환자에서의 I상 임상 연구를 위한 실험 설계 계획을 제시한다.
본 발명은 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (이하에 "mTOR 억제제 나노입자 조성물"로도 지칭됨)을 제2 치료제와 함께 투여함으로써, 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법 및 그를 위한 조성물을 제공한다. 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 또는 암 백신 (예컨대 종양 세포로부터 제조된 백신 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신)일 수 있다.
따라서, 본 출원은 조합 치료 방법을 제공한다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 본원에 기재된 조합 치료 방법이 1종의 작용제 또는 조성물을 또 다른 작용제와 함께 투여하는 것을 필요로 함을 이해해야 한다.
본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.
정의
본원에 사용된 "nab"는 알부민-결합된 나노입자(nanoparticle albumin-bound)를 나타내고, "nab-시롤리무스"는 시롤리무스의 알부민 안정화된 나노입자 제제이다. nab-시롤리무스는 이전에 기재된 바 있는 nab-라파마이신으로도 공지되어 있다. 예를 들어, 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 WO2008109163A1, WO2014151853, WO2008137148A2, 및 WO2012149451A1을 참조한다.
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함한 유익한 또는 목적하는 결과를 수득하기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 하기 중 1종 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인한 1종 이상의 증상을 완화시키는 것, 질환의 정도를 감소시키는 것, 질환을 안정화시키는 것 (예를 들어 질환의 악화를 방지 또는 지연시키는 것), 질환의 확산 (예를 들어 전이)을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 재발을 방지 또는 지연시키는 것, 질환의 진행을 지연 또는 저속화시키는 것, 질환 상태를 호전시키는 것, 질환의 (부분 또는 전체) 완화를 제공하는 것, 질환 치료에 필요한 1종 이상의 다른 의약의 용량을 감소시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것, 및/또는 생존을 연장시키는 것. 일부 실시양태에서, 치료는 치료 전 동일한 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 증상과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 것만큼, 암과 연관된 1종 이상의 증상의 중증도를 감소시킨다. 암의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 또한 포괄된다. 본 발명의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
용어 "재발" 또는 "재발성"은 질환 소멸의 임상 평가 후의 암 또는 질환의 복귀를 지칭한다. 원격 전이 또는 국부 재발의 진단은 재발로 간주될 수 있다.
용어 "불응성" 또는 "내성"은 암 또는 질환이 치료에 대해 반응하지 않는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 암이 발생할 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 갖거나 갖지 않을 수 있으며, 본원에 기재된 치료 방법 전에 검출가능한 질환을 나타내었거나 나타내지 않았을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가, 본원에 기재된 암의 발생과 상관관계가 있는 측정가능한 파라미터인 1종 이상의 소위 위험 인자를 갖는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자 중 1종 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암이 발생할 확률이 더 높다.
"보조 세팅"은 개체가 암의 병력을 가졌으며, 수술 (예를 들어 외과적 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 요법에 대해 일반적으로 (그러나 반드시 그러한 것은 아님) 반응성이었던 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, 암의 병력 때문에, 이들 개체는 질환이 발생할 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험의 정도는 (예를 들어 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주되는 경우에) 여러 인자, 가장 통상적으로는 제1 치료 시 질환의 정도에 따라 달라진다.
"신보조 세팅"은 방법이 1차/결정적 요법 전에 수행되는 것인 임상 세팅을 지칭한다.
본원에 사용된 암의 발생을 "지연시키는" 것은 질환의 발생을 유예, 저해, 저속화, 저지, 안정화 및/또는 연기하는 것을 의미한다. 이러한 지연은 치료될 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 달라지는 시간 길이를 가질 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 상당한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는다는 점에서의 방지를 포함할 수 있다. 암의 발생을 "지연시키는" 방법은, 방법을 사용하지 않는 경우와 비교하여, 주어진 시간 프레임 내에서 질환 발생의 확률을 감소시키고/거나 주어진 시간 프레임 내에서 질환의 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 이러한 비교는 통계적으로 유의한 대상체 수를 사용하는 임상 연구에 기초한다. 암 발생은 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT 스캔), 자기 공명 영상화 (MRI), 초음파, 응고 시험, 동맥조영, 생검, 소변 세포검사 및 방광경검사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 표준 방법을 사용하여 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에 검출불가능할 수 있으며 발생, 재발 및 발병을 포함한 암 진행을 지칭할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 1종 이상을 호전, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 암과 관련하여, 유효량은 종양이 수축되도록 하고/거나 종양의 성장 속도를 감소 (예컨대 종양 성장을 억제함)시키거나 또는 암에서의 원치 않는 세포 증식을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 암의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 방지 또는 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 개체에서 재발률을 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 암 세포의 수를 감소킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 저지, 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제 (즉, 어느 정도 저속화시키고, 바람직하게는 정지시킴)할 수 있고/거나; (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 방지 또는 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 종양의 재발률을 감소시킬 수 있고/거나; (viii) 암과 연관된 증상 중 1종 이상을 어느 정도 완화시킬 수 있다.
관련 기술분야에서 이해되는 바와 같이, "유효량"은 1회 이상의 용량일 수 있으며, 즉 단일 용량 또는 다중 용량이 목적하는 치료 종점을 달성하기 위해 필요할 수 있다. 유효량은 1종 이상의 치료제를 투여하는 것과 관련하여 고려될 수 있으며, 나노입자 조성물 (예를 들어 시롤리무스 및 알부민을 포함하는 조성물)은 1종 이상의 다른 작용제와 함께 바람직한 또는 유용한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우에, 유효량으로 주어지는 것으로 간주될 수 있다. 본 발명의 조합 요법 (예를 들어 제1 및 제2 요법)에서 성분은 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 각각의 성분에 대해 동일하거나 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 따라서, 조합 요법의 유효량은제1 요법의 양 및 제2 요법의 양을 포함하며, 이는 순차적으로, 동시에, 또는 공동으로 투여 시에 목적하는 결과를 유발한다.
"와 함께" 또는 "와 조합하여"는 하나의 치료 양식에 추가로 또 다른 치료 양식을 투여하는 것, 예컨대 동일한 치료 계획 하에 동일한 개체에게 본원에 기재된 나노입자 조성물에 추가로 다른 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 이와 같이, "와 함께" 또는 "와 조합하여"는 개체에게 다른 치료 양식을 전달하기 전에, 그 동안에 또는 그 후에, 하나의 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5, 또는 1분 중 어느 것 이하의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 제1 및 제2 요법이 동시에 투여되는 경우에, 제1 및 제2 요법은 동일한 조성물에 함유되거나 (예를 들어 제1 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 개별 조성물에 함유될 수 있다 (예를 들어 제1 요법은 하나의 조성물에 함유되고, 제2 요법은 또 다른 조성물에 함유됨).
본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분, 또는 그 초과 중 어느 것 초과의 시간 분리로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법이 먼저 투여될 수 있다. 제1 및 제2 요법은, 동일하거나 상이한 패키지 또는 키트에 함유될 수 있는 개별 조성물에 함유된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.
화합물을 억제제로서 기재한 경우에 사용된 바와 같은, 본원에 사용된 "특이적", "특이성" 또는 "선택적" 또는 "선택적" 또는 "선택성"은, 화합물이 비-표적보다는 특정한 표적 (예를 들어 단백질 및 효소)과 바람직하게 상호작용 (예를 들어 결합, 조정, 및 억제)하는 것을 의미한다. 예를 들어, 화합물은 특정한 표적에 대해 더 높은 친화도, 더 높은 결합력, 더 높은 결합 계수, 또는 더 낮은 해리 계수를 갖는다. 특정한 표적에 대한 화합물의 특이성 또는 선택성은 관련 기술분야에 널리 공지된 다양한 방법을 사용하여 측정, 결정, 또는 평가될 수 있다. 예를 들어, 특이성 또는 선택성은 표적에 대한 화합물의 IC50을 측정함으로써 측정, 결정, 또는 평가될 수 있다. 화합물은 표적에 대한 화합물의 IC50이 비-표적에 대한 동일한 화합물의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮은 경우에 해당 표적에 대해 특이적 또는 선택적이다. 예를 들어, HDAC에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 비-HDAC에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. 예를 들어, 클래스-I HDAC에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 다른 HDAC (예를 들어 클래스-II HDAC)에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. 예를 들어, HDAC3에 대한 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50은 다른 HDAC (예를 들어 HDAC1, 2 또는 6)에 대한 동일한 히스톤 데아세틸라제 억제제의 IC50보다 2배, 4배, 6배, 8배, 10배, 20배, 50배, 100배, 500배, 1000배, 또는 그 초과로 더 낮다. IC50은 관련 기술분야에 통상적으로 공지된 방법에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 물질을 의미하며, 예를 들어 물질은 어떠한 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 초래하지 않거나 또는 물질이 함유된 조성물의 다른 성분 중 어떠한 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서, 환자에게 투여되는 제약 조성물에 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 요구되는 독성학적 및 제조 시험의 표준을 충족시킨 것이고/거나, 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
본원에 기재된 본 발명의 실시양태는 실시양태"로 이루어진" 및/또는 "그로 본질적으로 이루어진" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 "약" 값 또는 파라미터에 대한 언급은 해당 값 또는 파라미터 그 자체에 대해 지시된 변동을 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원에 사용된, 값 또는 파라미터이 "아닌" 것에 대한 언급은 일반적으로 해당 값 또는 파라미터 "이외의" 것을 의미 및 기재한다. 예를 들어, 방법이 유형 X의 암을 치료하기 위해 사용되지 않는다는 것은 방법이 X 이외의 유형의 암을 치료하기 위해 사용되는 것을 의미한다.
본원 및 첨부된 청구범위에 사용된 단수 형태는 문맥이 달리 명백하게 지시하지 않는 한, 복수 지시대상을 포함한다.
고형 종양을 치료하는 방법
본 발명은 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 육종 및 암종 예컨대 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 골원성 육종, 척삭종, 혈관육종, 내피육종, 림프관육종, 림프관내피육종, 카포시 육종, 연부 조직 육종, 자궁 육종활막종, 중피종, 유잉 종양, 평활근육종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장암, 유방암, 난소암, 전립선암, 편평 세포 암종, 기저 세포 암종, 선암종, 한선 암종, 피지선 암종, 유두상 암종, 유두상 선암종, 낭선암종, 수질성 암종, 기관지원성 암종, 신세포 암종, 간세포암, 담관 암종, 융모막암종, 정상피종, 배아성 암종, 윌름스 종양, 자궁경부암, 고환 종양, 폐 암종, 소세포 폐 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 성상세포종, 수모세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송과체종, 혈관모세포종, 청신경종, 핍지교종, 수막종, 흑색종, 신경모세포종, 및 망막모세포종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 방광암, 신세포 암종, 및 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 재발성 또는 불응성 고형 종양이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 공동으로 투여되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시 및 종결된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시되고, 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 거의 동일한 시간에서의 나노입자 조성물 및 제2 치료제 스톱의 투여와 제2 치료제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 정지되고, 나노입자 조성물의 투여는 제2 치료제의 투여 개시 후 (예를 들어 약 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후) 개시된다.
본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상이 많은 인간 암종에서 발견된 바 있으며, mTOR 억제는 종양 진행에 대해 실질적 억제 효과를 유발하였다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제이다. 본원에 기재된 mTOR 억제제는 BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스(Zortress), 세르티칸(Certican) 및 아피니토르(Afinitor)로도 공지됨), 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨(Rapamune)으로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀(Torisel)로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린(Torin) 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드(Palomid) 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제, 예컨대 CC-115 또는 CC-223이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 mTOR 억제제는 BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로도 공지됨), 라파마이신 (시롤리무스 또는 라파뮨으로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 mTOR 억제제는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된 리무스 약물인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역자극인자는 개체의 면역계를 직접 자극한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (셀진(Celgene))이다. IMiD® 화합물은 다중 작용 메카니즘을 통해 면역계 및 다른 생물학적 표적을 조정하는 독점적 소분자인 경구로 이용가능한 화합물이며; IMiD® 화합물은 레날리도미드 및 포말리도미드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스(Jounce Therapeutics)), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-FasL (예컨대 미국 특허 번호 9,255,150에 개시된 것), 항-IL-35, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역자극인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역 체크포인트 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-FasL, 항-IL-35, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60(Merck60)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제 로미뎁신이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (수베로일아닐리드 히드록삼산 또는 "SAHA"), 트리코스타틴 A ("TSA"), LBH589 (파노비노스타트), PXD101 (벨리노스타트), 옥삼플라틴, 투바신, 스크립타이드, NVP-LAQ824, 신남산 히드록삼산 (CBHA), CBHA 유도체, 및 ITF2357을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 히드록삼산이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 모세티노스타트 (MGCD0103), 벤즈아미드 M344, BML-210, 엔티노스타트 (SNDX-275 또는 MS-275), 피멜산 디페닐아미드 4b, 피멜산 디페닐아미드 106, MS-994, CI-994 (아세틸디날린, PD 123654, 및 4-아세틸아미노-N-(2-아미노페닐)-벤즈아미드)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 벤즈아미드이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제 소라페닙이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신이다.
따라서, 예를 들어 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신이다.
본원에서 제2 치료제에 대한 언급은 제2 치료제 또는 그의 유도체에 적용되며, 따라서 본 발명은 이들 실시양태 (제2 치료제; 제2 치료제 또는 그의 유도체(들))를 고려하고 포함한다. 작용제 또는 다른 화학적 모이어티의 "유도체" 또는 "유사체"는 작용제 또는 모이어티와 구조적으로 유사하거나 또는 작용제 또는 모이어티와 동일한 일반 화학 클래스인 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 또는 모이어티의 유도체 또는 유사체는 제2 치료제 또는 모이어티의 유사한 화학적 및/또는 물리적 특성 (예를 들어 관능성 포함)을 보유한다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 1종 이상의 추가의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; b) 제2 치료제의 유효량; 및 c) 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 제공된 방법은 고형 종양으로 진단되었거나 또는 그를 갖는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어 인간)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 임상 환자, 임상 시험 지원자, 실험 동물 등이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 60세 미만 (예를 들어 약 50, 40, 30, 25, 20, 15, 또는 10세 중 어느 것 미만 포함)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 60세 초과 (예를 들어 약 70, 80, 90, 또는 100세 중 어느 것 초과 포함)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 질환 또는 장애 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 중 1종 이상으로 진단되거나 또는 그에 유전학적으로 취약하다. 일부 실시양태에서, 개체는 본원에 기재된 1종 이상의 질환 또는 장애와 연관된 1종 이상의 위험 인자를 갖는다.
암 치료는, 예를 들어 종양 퇴행, 종양 중량 또는 크기 수축, 진행까지의 시간, 생존 기간, 무진행 생존, 전체 반응률, 반응 지속기간, 삶의 질, 단백질 발현 및/또는 활성에 의해 평가될 수 있다. 예를 들어 방사선학적 영상화를 통한 반응의 측정을 포함한, 요법의 효능을 결정하기 위한 접근법이 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 치료 효능은 방정식 100-(T/C x 100)을 사용하여 계산되는 종양 성장 억제 백분율 (% TGI)로서 측정되며, 여기서 T는 치료 종양의 평균 상대 종양 부피이고, C는 비-치료 종양의 평균 상대 종양 부피이다. 일부 실시양태에서, %TGI는 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 또는 95% 초과이다.
방광암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 방광암은 저등급 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 고등급 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 침습성이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-침습성이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성이다.
일부 실시양태에서, 방광암은, 유두상 종양 및 편평 암종을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 이행 세포 암종 또는 요로상피 암종 (예컨대 전이성 요로상피 암종)이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 전이성 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 방광의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요관의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요도의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 신우의 요로상피 암종이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 소세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 초기 방광암, 비-전이성 방광암, 비-침습성 방광암, 비-근육-침습성 방광암, 원발성 방광암, 진행성 방광암, 국부 진행성 방광암 (예컨대 절제불가능한 국부 진행성 방광암), 전이성 방광암 또는 완화 상태의 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 국부 절제가능하거나, 국부 절제불가능하거나, 또는 절제불가능하다. 일부 실시양태에서, 방광암은, 표준 방광내 주입 (소포내) 요법에 대해 불응성인 고등급 비-근육-침습성 암이다.
본원에 제공된 방법은 방광암으로 진단되었거나 또는 그를 갖는 것으로 의심되는 개체 (예를 들어 인간)를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 종양 절제를 겪은 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 수술을 거부한 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 의학적으로 수술불가능하다. 일부 실시양태에서, 개체는 Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b 또는 T4 방광암의 임상 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 Tis, CIS, Ta 또는 T1의 임상 병기에 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 방광암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 방광암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 방광암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 방광암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 (예를 들어 IHC 표준을 기준으로 하여) 양성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 FGFR2에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 p53에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 MIB-1에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2, 또는 NF1 중 1종 이상에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 p53 및 PTEN 둘 다에서 돌연변이를 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전에 방광암에 대해 치료된 바 있다 ("선행 요법"으로도 지칭됨). 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 방광암에 대한 표준 요법으로 치료된 바 있다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 BCG로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 미토마이신 C로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 인터페론 (예컨대 인터페론-α)으로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 개체는 완화 상태의 방광암, 진행성 방광암, 또는 재발성 방광암을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 다른 작용제 (예컨대 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론)로의 방광암의 치료에 대해 저항성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 처음에는 다른 작용제 (예컨대 백금계 작용제 또는 BCG)로의 방광암의 치료에 대해 반응성이지만, 치료 후에 질환 진행된 바 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료) 후에 재발성 방광암 (예컨대 Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b 또는 T4의 임상 병기의 방광암)을 갖는다. 예를 들어, 개체는 처음에는 선행 요법으로의 치료에 대해 반응성이지만, 선행 요법의 중단 시에 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 또는 60개월 중 어느 것 후에 방광암이 발생된다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 시점에서 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료) 시에 질환 진행된 바 있다. 예를 들어, 개체는 선행 요법으로의 치료 시에 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 내에 질환 진행된 바 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 저항성이다.
일부 실시양태에서, 개체는, 예를 들어 반응 실패 및/또는 독성으로 인해, 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)을 계속하기에 부적합하다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 비-반응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 부분 반응성이거나, 또는 덜 바람직한 정도의 반응성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및 인터페론으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 재발성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금계 작용제, BCG, 미토마이신 C, 및/또는 인터페론과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 방광암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암, 예를 들어 BCG-불응성 NMIBC)을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 방광암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 방광암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 방광암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 방광암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암 (예를 들어 HRAS, KRAS2, RB1, 또는 FGFR3)과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성을 갖거나 또는 방광암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
신세포 암종
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 신세포 암종 (신장암, 신장 선암종, 또는 부신종으로도 칭함)은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종, 유두상 신세포 암종 (호색소성 신세포 암종으로도 칭함), 혐색소성 신세포 암종, 집합관 신세포 암종, 과립상 신세포 암종, 혼합 과립상 신세포 암종, 신장 혈관근지방종, 또는 방추상 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 VHL, TSC1, TSC2, CUL2, MSH2, MLHl, INK4a/ARF, MET, TGF-α, TGF-β1, IGF-I, IGF-IR, AKT, 및/또는 PTEN)을 갖거나 또는 신세포 암종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 (1) 폰 히펠-린다우 (VHL) 증후군, (2) 유전성 유두상 신세포 암종 (HPRC), (3) 버트-호그-듀베 증후군 (BHDS)과 연관된 가족성 신장 종양세포종 (FRO), 또는 (4) 유전성 신암종 (HRC)과 연관되어 있다. 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 4개의 병기인 I, II, III, 또는 IV기 중 어느 것의 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 IV기 신세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 재발성 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 아피니토르 (에베롤리무스), 템시롤리무스, 알데스류킨, 아바스틴 (베바시주맙), 악시티닙, 소라페닙, 수니티닙, 및/또는 보트리엔트 (파조파닙 히드로클로라이드)와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 신세포 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 신세포 암종을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 신세포 암종 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 신세포 암종 위험이 있는 개체는, 예를 들어 신세포 암종을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 VHL, TSC1, TSC2, CUL2, MSH2, MLHl, INK4a/ARF, MET, TGF-α, TGF-β1, IGF-I, IGF-IR, AKT, 및/또는 PTEN)을 갖거나 또는 신세포 암종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
흑색종
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 흑색종은 표재 확산성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 결절성 흑색종, 점막 흑색종, 폴립양 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 연부-조직 흑색종, 또는 말단 흑자 흑색종이다. 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 4개의 병기인 I, II, III, 또는 IV기 중 어느 것의 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 흑색종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 알데스류킨, 다브라페닙, 다카르바진, 인터페론 알파-2b, 이필리무맙, 펨브롤리주맙, 트라메티닙, 니볼루맙, 및/또는 베무라페닙과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 흑색종에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 흑색종을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 흑색종과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 흑색종의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 흑색종의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 흑색종 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 흑색종 위험이 있는 개체는, 예를 들어 흑색종을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 흑색종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 CDKN2A, CDK4, BRCA2, BRAF, NRAS, KIT, MC1R, 또는 MDM2)을 갖거나 또는 흑색종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
유방암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 호르몬 수용체 양성 (HR+) 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 유방암은 초기 유방암, 비-전이성 유방암, 진행성 유방암, IV기 유방암, 국부 진행성 유방암, 전이성 유방암, 완화 상태의 유방암, 보조 세팅의 유방암, 또는 신보조 세팅의 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 신보조 세팅에 있다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 유방암 (이는 HER2 양성 또는 HER2 음성일 수 있음)은, 예를 들어 진행성 유방암, IV기 유방암, 국부 진행성 유방암, 및 전이성 유방암을 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및 에리불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및 에리불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및 에리불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및 에리불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및 에리불린으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 재발성 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)은 도세탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 비노렐빈, 카페시타빈, 리포솜 독소루비신, 겜시타빈, 미톡산트론, 익사베필론, nab-파클리탁셀, 및/또는 에리불린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 유방암 (예컨대 HR+ 유방암) 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 유방암 (예컨대 HR+ 유방암) 위험이 있는 개체는, 예를 들어 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 (예를 들어 BRCAl, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN, 및/또는 PDK) 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성을 갖거나 또는 유방암 (예컨대 HR+ 유방암)과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 ER 및 PgR 둘 다를 발현하지 않는 종양 조직을 갖는 환자의 호르몬 수용체 상태를 기준으로 하여 환자 집단 (즉, 유방암 (예컨대 HR+ 유방암) 집단)을 식별하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
자궁내막암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 자궁내막암은 선암종, 암육종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 소세포 암종, 또는 이행성 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막양 암, 편평 분화를 갖는 선암종, 선극세포종, 선편평상피 암종, 분비성 암종, 섬모 암종, 또는 융모선 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 투명-세포 암종, 점액성 선암종, 또는 유두상 점액성 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 1급, 2급, 또는 3급이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 제1형 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 제2형 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁 암육종이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 재발성 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 파클리탁셀, 카르보플라틴, 독소루비신, 및/또는 시스플라틴과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 자궁내막암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 자궁내막암을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 자궁내막암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 자궁내막암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 자궁내막암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 자궁내막암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 자궁내막암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 자궁내막암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 자궁내막암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 MLH1, MLH2, MSH2, MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, 및/또는 PMS2)을 갖거나 또는 자궁내막암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
췌장 신경내분비 암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 고분화 신경내분비 종양, 고분화 (저등급) 신경내분비 암종, 또는 저분화 (고등급) 신경내분비 암종이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 기능성 또는 비기능성 췌장 신경내분비 종양이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 인슐린종, 글루카곤종, 소마토스타틴종, 가스트린종, VIPoma, GRFoma, 또는 ACTHoma이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및 에베롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및 에베롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및 에베롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및 에베롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및 에베롤리무스로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 재발성 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 독소루비신, 스트렙토조신, 플루오로우라실 (5-FU), 다카르바진, 테모졸로미드, 탈리도미드, 카페시타빈, 수니티닙, 소마토스타틴 유사체 (예를 들어 옥트레오티드, 란레오티드, 또는 파시레오티드), 및/또는 에베롤리무스와 같으나, 이에 제한되지는 않는, 췌장 신경내분비 암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 췌장 신경내분비 암을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 췌장 신경내분비 암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장 신경내분비 암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장 신경내분비 암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 췌장 신경내분비 암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 췌장 신경내분비 암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 췌장 신경내분비 암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장 신경내분비 암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 NF1 및/또는 MEN1)을 갖거나 또는 췌장 신경내분비 암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
난소암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 난소암은 난소 상피암이다. 예시적인 난소 상피암의 조직학적 분류는 장액성 낭종 (예를 들어 장액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 장액성 낭선종, 또는 장액성 낭선암종), 점액성 낭종 (예를 들어 점액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 점액성 낭선종, 또는 점액성 낭선암종), 자궁내막양 종양 (예를 들어 자궁내막양 양성 낭종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 자궁내막양 종양, 또는 자궁내막양 선암종), 투명 세포 (중신양) 종양 (예를 들어 양성 투명 세포 종양, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 투명 세포 종양, 또는 투명 세포 낭선암종), 상기 군 중 1종에 할당될 수 없는 미분류 종양, 또는 다른 악성 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 난소 상피암은 I기 (예를 들어 IA, IB, 또는 IC기), II기 (예를 들어 HA, HB, 또는 IIC기), III기 (예를 들어 IIIA, HIB, 또는 HIC기), 또는 IV기이다.
일부 실시양태에서, 난소암은 난소 배세포 종양이다. 예시적인 조직학적 하위유형은 미분화배세포종 또는 다른 배세포 종양 (예를 들어 내배엽동 종양 예컨대 간세포양 또는 장 종양, 배아성 암종, 다배아종, 융모막암종, 기형종, 또는 혼합형 종양)을 포함한다. 예시적인 기형종은 미성숙 기형종, 성숙 기형종, 고형 기형종, 및 낭성 기형종 (예를 들어 유피낭 예컨대 성숙 낭성 기형종, 및 악성 형질전환을 갖는 유피낭)이다. 일부 기형종, 예컨대 난소 갑상선종, 카르시노이드, 난소 갑상선종 및 카르시노이드, 또는 다른 것 (예를 들어 악성 신경외배엽 및 상의세포종)은 단배엽성이고 고도로 특화된다. 일부 실시양태에서, 난소 배세포 종양은 I기 (예를 들어 IA, IB, 또는 IC기), II기 (예를 들어 HA, HB, 또는 IIC기), III기 (예를 들어IIIA, HIB, 또는 IIIC기), 또는 IV기이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 난소암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 재발성 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 nab-파클리탁셀, 파클리탁셀, 시스플라틴, 빈블라스틴, 알트레타민, 카페시타빈, 시클로포스파미드, 에토포시드, 겜시타빈, 이포스파미드, 이리노테칸, 리포솜 독소루비신, 멜팔란, 페메트렉세드, 토포테칸, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 난소암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 난소암을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 난소암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 난소암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 난소암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 난소암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 난소암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 난소암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 난소암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, TGFBR2, PMS1, PMS2, BRCAl 및/또는 BRCA2)을 갖거나 또는 난소암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
림프관평활근종증 (LAM)
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 독시시클린의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독시시클린의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독시시클린의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 독시시클린의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 독시시클린의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 독시시클린과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 재발성 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 림프관평활근종증은 시롤리무스 및/또는 독시시클린과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 림프관평활근종증에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 림프관평활근종증을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 림프관평활근종증과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 림프관평활근종증의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 림프관평활근종증의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 림프관평활근종증 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 림프관평활근종증 위험이 있는 개체는, 예를 들어 림프관평활근종증을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 림프관평활근종증과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 TSC1 및/또는 TSC2)을 갖거나 또는 림프관평활근종증과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
전립선암
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 전립선암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 육종, 신경내분비 종양, 소세포 암, 관암, 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 주웨트(Jewett) 병기결정 시스템에 따른 4개의 병기인 A, B, C 또는 D기 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 A기 전립선암이다 (예를 들어 암이 직장 검사 동안 감지될 수 없음). 일부 실시양태에서, 전립선암은 B기 전립선암이다 (예를 들어 종양이 전립선 내에서 더 많은 조직을 수반하고, 직장 검사 동안 감지될 수 있거나, 또는 높은 PSA 수준 때문에 행해지는 생검으로 발견됨). 일부 실시양태에서, 전립선암은 C기 전립선암이다 (예를 들어 암이 전립선 밖으로 인근 조직까지 확산되어 있음). 일부 실시양태에서, 전립선암은 D기 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암 (AIPC)이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 요법에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 레날리도미드, 포말리도미드, 또는 면역 체크포인트 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자, 예를 들어 포말리도미드)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 면역조정인자와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (예컨대 로미뎁신)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 히스톤 데아세틸라제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제, 예를 들어 닐로티닙 또는 소라페닙)의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 키나제 억제제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 암 백신과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 전립선암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 시롤리무스 또는 그의 유도체는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스 또는 그의 유도체를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 시롤리무스 나노입자 조성물 중 알부민 및 시롤리무스 또는 그의 유도체의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및 비노렐빈으로 이루어진 군으로부터 선택된 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 또는 그의 유도체는 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 시롤리무스 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 재발성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 도세탁셀, 카바지탁셀, 미톡산트론, 에스트라무스틴, 독소루비신, 에토포시드, 빈블라스틴, 파클리탁셀, 카르보플라틴, 및/또는 비노렐빈과 같으나, 이에 제한되지는 않는, 전립선암에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다.
본원에 기재된 개체에서 전립선암을 치료하는 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 개체는 전립선암과 연관된 1종 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 전립선암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 전립선암의 진행 병기에 있다. 실시양태의 일부에서, 개체는 전립선암 발생에 대해 유전적으로 또는 달리 소인이 있다 (예를 들어 위험 인자를 가짐). 전립선암 위험이 있는 개체는, 예를 들어 전립선암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전자 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 전립선암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSRl, CHEK2, BRCA2, PONl, OGGl, MIC-I, TLR4, 및/또는 PTEN)을 갖거나 또는 전립선암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 ras 또는 PTEN 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 1종 이상의 mRNA를 번역하는 mTOR 경로에 의존성이다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 mTOR-비의존성 경로에 의해서는 mRNA를 합성할 수 없다. 일부 실시양태에서, 암 세포는 비-암성 세포와 비교하여 PTEN 활성이 감소되었거나 상기 활성을 갖지 않거나, 또는 PTEN의 발현이 감소되었거나 상기 발현을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 개체는 상승된 PI3K 활성, 상승된 mTOR 활성, FLT-3ITD의 존재, 상승된 AKT 활성, 상승된 KRAS 활성, 및 상승된 NRAS 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 종양 바이오마커를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 약물 대사 유전자, 암 유전자, 및 약물 표적 유전자로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 유전자에서 변이를 갖는다.
혈관 종양
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈관 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 빈크리스틴이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 카포시 육종, 혈관육종, 모세포 혈관종, 또는 카포시형 혈관내피종 (KHE)이다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 선행 요법에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈관 종양 (예컨대 카포시 육종, 혈관육종, 모세포 혈관종, 또는 카포시형 혈관내피종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 빈크리스틴과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 (예컨대 약 20 mg/m2, 35 mg/m2, 45 mg/m2, 또는 55 mg/m2 중 어느 것)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 빈크리스틴은 약 0.5 mg/m2 내지 약 5 mg/m2 (예를 들어 약 0.5 mg/m2 내지 약 1 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 1.5 mg/m2, 약 1.5 mg/m2 내지 약 2 mg/m2, 약 2 mg/m2 내지 약 2.5 mg/m2, 약 2.5 mg/m2 내지 약 3 mg/m2, 약 3 mg/m2 내지 약 4 mg/m2, 약 4 mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 1.5 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 빈크리스틴은 약 1.5 mg/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 재발성 혈관 종양이다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 혈관 종양에 대한 표준 요법에 사용된 하나 이상 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 카포시 육종이다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 혈관육종이다. 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 모세포 혈광종이다. 또는 일부 실시양태에서, 혈관 종양은 카포시형 혈관내피종이다.
소아 종양
본 출원은 한 측면에서 인간 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 시롤리무스) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 제2 치료제 (예컨대 빈크리스틴)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 약 21세 이하 (예컨대 약 18세 이하)인, 상기 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법을 제공한다. 고형 종양은, 예를 들어 신경모세포종, 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교종, 간 종양, 신종양, 모세포 혈관종, 및 카포시형 혈관내피종 (KHE)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 치료에 대해 저항성 또는 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 선행 치료 시에 질환 진행된 바 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 재발성 고형 종양을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 약 21세 이하 (예컨대 약 18세 이하)인, 상기 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 제2 치료제와의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 테모졸로미드, 이리노테칸, 빈크리스틴 또는 그의 조합이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) i) 테모졸로미드 및 이리노테칸; 또는 ii) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신경모세포종, 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교종, 간 종양, 신종양, 모세포 혈관종, 또는 카포시형 혈관내피종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 선행 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 중 어느 것 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 9 내지 약 15세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 5 내지 약 9세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1 내지 약 5세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1세 이하, 예컨대 약 6개월 내지 약 1세, 약 6개월 미만, 또는 약 3개월 미만이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 테모졸로미드 및 이리노테칸의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 약 21세 이하 (예컨대 약 18세 이하)인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 신경모세포종, 골육종, 유잉 육종, 횡문근육종, 수모세포종, 신경교종, 간 종양, 또는 신종양)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 테모졸로미드 및 이리노테칸의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 테모졸로미드 및 이리노테칸의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 테모졸로미드 및 이리노테칸의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 테모졸로미드 및 이리노테칸의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 테모졸로미드 및 이리노테칸과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 (예컨대 약 20 mg/m2, 35 mg/m2, 45 mg/m2, 또는 55 mg/m2 중 어느 것)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 125 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 테모졸로미드는 약 125 mg/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이리노테칸은 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 90 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 이리노테칸은 약 90 mg/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 재발성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 고형 종양에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 골육종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 유잉 육종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 횡문근육종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 수모세포종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신경교종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 간 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신종양이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 중 어느 것 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 9 내지 약 15세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 5 내지 약 9세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1 내지 약 5세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1세 이하, 예컨대 약 6개월 내지 약 1세, 약 6개월 미만, 또는 약 3개월 미만이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 약 21세 이하 (예컨대 약 18세 이하)인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 모세포 혈관종 또는 카포시형 혈관내피종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자 중 mTOR 억제제는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로서, 여기서 나노입자는 알부민과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제를 포함하고, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 b) 빈크리스틴의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 빈크리스틴과의 표준 조합 요법에 사용되는 적어도 1종의 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 20 mg/m2 내지 약 55 mg/m2 (예컨대 약 20 mg/m2, 35 mg/m2, 45 mg/m2, 또는 55 mg/m2 중 어느 것)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 빈크리스틴은 약 0.5 mg/m2 내지 약 5 mg/m2 (예를 들어 약 0.5 mg/m2 내지 약 1 mg/m2, 약 1 mg/m2 내지 약 1.5 mg/m2, 약 1.5 mg/m2 내지 약 2 mg/m2, 약 2 mg/m2 내지 약 2.5 mg/m2, 약 2.5 mg/m2 내지 약 3 mg/m2, 약 3 mg/m2 내지 약 4 mg/m2, 약 4 mg/m2 내지 약 5 mg/m2, 약 1.5 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 빈크리스틴은 약 1.5 mg/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 재발성 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 고형 종양에 대한 표준 요법에 사용되는 1종 이상의 약물에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 모세포 혈관종이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 카포시형 혈관내피종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 17, 16, 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6, 5, 4, 3, 2, 또는 1세 중 어느 것 이하이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 9 내지 약 15세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 5 내지 약 9세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1 내지 약 5세이다. 일부 실시양태에서, 개체는 약 1세 이하, 예컨대 약 6개월 내지 약 1세, 약 6개월 미만, 또는 약 3개월 미만이다.
제약 조성물
본원에 기재된 나노입자 조성물 (예컨대 mTOR 억제제 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제는 상기 기재된 나노입자 조성물(들) 또는 제2 치료제(들)를, 본원에 기재된 치료 방법, 투여 방법 및 투여 요법에 사용하기 위해 관련 기술분야에 공지된 제약상 허용되는 담체, 부형제, 안정화제 및/또는 또 다른 작용제와 조합함으로써 제제, 예컨대 제약 조성물의 제조에 사용될 수 있다.
제약 조성물 중 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 담즙 염, 담즙산, 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 및 다른 것들; 및 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함한, 레시틴 (난황)계 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 첨가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 포유동물, 예컨대 수의학적 맥락에서 가정용 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 본 발명의 조성물의 매우 다양한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어 그의 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스 중에 용해된 유효량의 활성 성분 (예를 들어 나노입자 조성물 또는 제2 치료제), (b) 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유하는 것인, 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, (d) 적합한 에멀젼, 및 (e) 분말을 포함할 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 사용 직전에 단지 주사를 위한 멸균 액체 부형제 (예를 들어 물)의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다.
상기 기재된 본 발명의 조성물을 포함하는 에어로졸 투여에 적합한 제제가 제공된다. 일부 실시양태에서, 에어로졸 투여에 적합한 제제는 수성 또는 비-수성 등장성 멸균 용액이며, 항산화제, 완충제, 정박테리아제 및/또는 용질을 함유할 수 있다. 일부 실시양태에서, 에어로졸 투여에 적합한 제제는 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및/또는 보존제를 단독으로 또는 다른 적합한 성분과 조합하여 포함할 수 있는 수성 또는 비-수성 멸균 현탁액이다. 이들 에어로졸 제제는 가압된 허용되는 추진제, 예컨대 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등 내에 위치할 수 있다. 이들은 또한 비-가압된 제조를 위한, 예컨대 네뷸라이저 또는 아토마이저에 사용하기 위한 제약으로서 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 제약 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 것의 pH 범위를 포함한 약 4.5 내지 약 9.0 범위의 pH를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물의 pH는, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 중 어느 것 이상 (예를 들어 약 8)을 포함한 약 6 이상으로 제제화된다. 제약 조성물은 또한 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이되도록 제조될 수 있다.
본 발명의 나노입자는 경질 또는 연질 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 또는 음료 또는 음식물과 혼입되거나 또는 식이에 달리 혼입될 수 있다. 캡슐은 나노입자를 불활성 제약 희석제와 혼합하고, 혼합물을 적절한 크기의 경질 젤라틴 캡슐 내에 삽입함으로써 제제화될 수 있다. 연질 캡슐을 원하는 경우에, 나노입자와 허용되는 식물성 오일, 경질 석유 또는 다른 불활성 오일과의 슬러리를 기계에 의해 젤라틴 캡슐로 캡슐화할 수 있다.
본원에 기재된 조성물 및 제제를 포함하는 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 이들 단위 투여 형태는 단일 또는 다중 단위 투여량으로 적합한 포장 내에 저장될 수 있고, 또한 추가로 멸균 및 밀봉될 수 있다. 예를 들어, 제약 조성물 (예를 들어 제약 조성물의 투여량 또는 단위 투여 형태)은 (i) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자, 및 (ii) 제약상 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 다른 예에서, 제약 조성물 (예를 들어 제약 조성물의 투여량 또는 단위 투여 형태)은 a) 시롤리무스 또는 그의 유도체 및 알부민을 포함하는 나노입자, 및 b) 적어도 1종의 다른 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 본원에 기재된 제2 치료제 중 어느 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 암을 치료하기에 유용한 1종 이상의 다른 화합물 (또는 그의 제약상 허용되는 염)을 또한 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 20 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 또는 약 300 내지 약 350 mg. 일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어 투여량 또는 단위 투여 형태) 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 약 54 mg 내지 약 540 mg, 예컨대 약 180 mg 내지 약 270 mg 또는 약 216 mg의 mTOR 억제제의 범위이다. 일부 실시양태에서, 담체는 비경구 투여 (예를 들어 정맥내 투여)에 적합하다. 일부 실시양태에서, 탁산은 조성물에 함유되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 조성물에 함유되는, 고형 종양의 치료를 위한 유일한 제약 활성제이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 고형 종양을 치료하는 방법 중 어느 것에 사용하기 위한, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자 및/또는 제2 치료제를 포함하는 상기 기재된 제약 조성물 중 어느 것에 따른 제약 조성물이 제공된다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제약 조성물은 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자; 및 b) 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다.
치료될 질환
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장 신경내분비 암, 자궁내막암, 난소암, 유방암, 신세포 암종, 림프관평활근종증 (LAM), 전립선암, 및 방광암으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 방법은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 I, II, III 및 IV기를 포함한 모든 병기의 고형 종양에 적용가능하다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 초기 암, 비-전이성 암, 원발성 암, 진행성 암, 국부 진행성 암, 전이성 암, 완화 상태의 암, 보조 세팅의 암, 또는 신보조 세팅의 암이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 국부 절제가능하거나, 국부 절제불가능하거나, 또는 절제불가능하다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 국부 절제가능하거나, 또는 경계선 절제가능하다. 일부 실시양태에서, 암은 선행 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 암은 화학요법제의 비-나노입자 제제 (예컨대 리무스 약물의 비-나노입자 제제)로의 치료에 대해 저항성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 초기 유방암, 비-전이성 유방암, 진행성 유방암, IV기 유방암, 국부 진행성 유방암, 전이성 유방암, 완화 상태의 유방암, 보조 세팅의 유방암, 또는 신보조 세팅의 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 신보조 세팅에 있다. 일부 실시양태에서, 유방암은 진행 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 유방암 (이는 HER2 양성 또는 HER2 음성일 수 있음)은, 예를 들어 진행성 유방암, IV기 유방암, 국부 진행성 유방암, 및 전이성 유방암을 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 유방암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 BRCAl, BRCA2, ATM, CHEK2, RAD51, AR, DIRAS3, ERBB2, TP53, AKT, PTEN, 및/또는 PDK)을 갖거나 또는 유방암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피 (예를 들어 HER2 유전자의 1개 이상의 가외의 카피)를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 ER 및 PgR 둘 다를 발현하지 않는 종양 조직을 갖는 환자의 호르몬 수용체 상태를 기준으로 하여 암 환자 집단 (즉, 유방암 집단)을 식별하는 것을 추가로 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 암은 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 투명 세포 신세포 암종, 유두상 신세포 암종 (호색소성 신세포 암종으로도 칭함), 혐색소성 신세포 암종, 집합관 신세포 암종, 과립상 신세포 암종, 혼합 과립상 신세포 암종, 신장 혈관근지방종, 또는 방추상 신세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 신세포 암종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 VHL, TSCl, TSC2, CUL2, MSH2, MLHl, INK4a/ARF, MET, TGF-α, TGF-βl, IGF-I, IGF-IR, AKT, 및/또는 PTEN)을 갖거나 또는 신세포 암종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 (1) 폰 히펠-린다우 (VHL) 증후군, (2) 유전성 유두상 신세포 암종 (HPRC), (3) 버트-호그-듀베 증후군 (BHDS)과 연관된 가족성 신장 종양세포종 (FRO), 또는 (4) 유전성 신암종 (HRC)과 연관되어 있다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 I, II, III, 또는 IV기 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 신세포 암종은 IV기 신세포 암종이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 육종, 신경내분비 종양, 소세포 암, 관암, 또는 림프종이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 주웨트 병기결정 시스템에 따른 4개의 병기인 A, B, C 또는 D기 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 A기 전립선암이다 (예를 들어 암이 직장 검사 동안 감지될 수 없음). 일부 실시양태에서, 전립선암은 B기 전립선암이다 (예를 들어 종양이 전립선 내에서 더 많은 조직을 수반하고, 직장 검사 동안 감지될 수 있거나, 또는 높은 PSA 수준 때문에 행해지는 생검으로 발견됨). 일부 실시양태에서, 전립선암은 C기 전립선암이다 (예를 들어 암이 전립선 밖으로 인근 조직까지 확산되어 있음). 일부 실시양태에서, 전립선암은 D기 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 비의존성 전립선암 (AIPC)이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 안드로겐 의존성 전립선암이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 요법에 대해 불응성이다. 일부 실시양태에서, 전립선암은 호르몬 요법에 대해 실질적으로 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 전립선암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 RNASEL/HPC1, ELAC2/HPC2, SR-A/MSRl, CHEK2, BRCA2, PONl, OGGl, MIC-I, TLR4, 및/또는 PTEN)을 갖거나 또는 전립선암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. NSCLC의 예는 대세포 암종 (예를 들어 대세포 신경내분비 암종, 복합 대세포 신경내분비 암종, 기저세포양 암종, 림프상피종-유사 암종, 투명 세포 암종, 및 횡문근양 표현형을 갖는 대세포 암종), 선암종 (예를 들어 선방, 유두상 (예를 들어 세기관지폐포 암종, 비점액성, 점액성, 혼합 점액성 및 비점액성 및 불확정 세포 유형), 뮤신을 갖는 고형 선암종, 혼합된 하위유형을 갖는 선암종, 고분화 태아 선암종, 점액성 (콜로이드) 선암종, 점액성 낭선암종, 인환 선암종, 및 투명 세포 선암종), 신경내분비 폐 종양, 및 편평 세포 암종 (예를 들어 유두상, 투명 세포, 소세포, 및 기저세포양)을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, NSCLC는, TNM 분류에 따르면, T기 종양 (원발성 종양), N기 종양 (부위 림프절), 또는 M기 종양 (원격 전이)이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 카르시노이드 (정형 또는 비정형), 선편평상피 암종, 원주종, 또는 타액선의 암종 (예를 들어 선양 낭성 암종 또는 점액표피양 암종)이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 다형성, 육종양, 또는 육종성 요소를 갖는 암종 (예를 들어 방추 및/또는 거대 세포를 갖는 암종, 방추 세포 암종, 거대 세포 암종, 암육종, 또는 폐 모세포종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 소세포 폐암 (SCLC; 귀리 세포 암종으로도 칭함)이다. 소세포 폐암은 제한 병기, 확장 병기 또는 재발성 소세포 폐암일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 폐암을 갖는 것으로 의심 또는 제시된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 SASH1, LATS1, IGF2R, PARK2, KRAS, PTEN, Kras2, Krag, Pas1, ERCC1, XPD, IL8RA, EGFR, Ot1-AD, EPHX, MMP1, MMP2, MMP3, MMP12, IL1 β, RAS, 및/또는 AKT)을 갖거나 또는 폐암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 폐암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 재발성 폐암이다. 일부 실시양태에서, 폐암은 폐암에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 신경교종, 뇌간 신경교종, 소뇌 또는 뇌 성상세포종 (예를 들어 모양세포성 성상세포종, 미만성 성상세포종, 또는 역형성 (악성) 성상세포종), 악성 신경교종, 상의세포종, 핍지교종, 수막종, 두개인두종, 혈관모세포종, 수모세포종, 천막상 원시 신경외배엽 종양, 시각 경로 및 시상하부 신경교종, 또는 교모세포종이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 교모세포종이다 (다형성 교모세포종 또는 4급 성상세포종으로도 칭함). 일부 실시양태에서, 교모세포종은 방사선-저항성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 방사선-감수성이다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 천막하일 수 있다. 일부 실시양태에서, 교모세포종은 천막상이다. 일부 실시양태에서, 개체는 뇌암 (예를 들어 교모세포종)과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 NRP/B, MAGE-El, MMACI-El, PTEN, LOH, p53, MDM2, DCC, TP-73, RbI, EGFR, PDGFR-α, PMS2, MLHl, 및/또는 DMBTl)을 갖거나 또는 뇌암 (예를 들어 교모세포종)과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피 (예를 들어 MDM2, EGFR, 및 PDGR-α)를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 뇌암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 재발성 뇌암이다. 일부 실시양태에서, 뇌암은 뇌암에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 표재 확산성 흑색종, 악성 흑자 흑색종, 결절성 흑색종, 점막 흑색종, 폴립양 흑색종, 결합조직형성 흑색종, 무멜라닌 흑색종, 연부-조직 흑색종, 또는 말단 흑자 흑색종이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 미국 암 연합 위원회 (AJCC) 병기결정 그룹에 따른 I, II, III, 또는 IV기 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 흑색종은 재발성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 난소암이다. 일부 실시양태에서, 난소암은 난소 상피암이다. 예시적인 난소 상피암의 조직학적 분류는 장액성 낭종 (예를 들어 장액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 장액성 낭선종, 또는 장액성 낭선암종), 점액성 낭종 (예를 들어 점액성 양성 낭선종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 점액성 낭선종, 또는 점액성 낭선암종), 자궁내막양 종양 (예를 들어 자궁내막양 양성 낭종, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 자궁내막양 종양, 또는 자궁내막양 선암종), 투명 세포 (중신양) 종양 (예를 들어 양성 투명 세포 종양, 상피 세포의 증식 활성 및 핵 이상을 갖지만 침윤성 파괴성 성장을 갖지 않는 투명 세포 종양, 또는 투명 세포 낭선암종), 상기 군 중 1종에 할당될 수 없는 미분류 종양, 또는 다른 악성 종양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 난소 상피암은 I기 (예를 들어 IA, IB, 또는 IC기), II기 (예를 들어 HA, HB, 또는 IIC기), III기 (예를 들어 IIIA, HIB, 또는 HIC기), 또는 IV기이다. 일부 실시양태에서, 개체는 난소암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, TGFBR2, PMS1, PMS2, BRCAl 및/또는 BRCA2)을 갖거나 또는 난소암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피 (예를 들어 HER2 유전자의 1개 이상의 가외의 카피)를 갖는 인간이다.
일부 실시양태에서, 난소암은 난소 배세포 종양이다. 예시적인 조직학적 하위유형은 미분화배세포종 또는 다른 배세포 종양 (예를 들어 내배엽동 종양 예컨대 간세포양 또는 장 종양, 배아성 암종, 다배아종, 융모막암종, 기형종, 또는 혼합형 종양)을 포함한다. 예시적인 기형종은 미성숙 기형종, 성숙 기형종, 고형 기형종, 및 낭성 기형종 (예를 들어 유피낭 예컨대 성숙 낭성 기형종, 및 악성 형질전환을 갖는 유피낭)이다. 일부 기형종, 예컨대 난소 갑상선종, 카르시노이드, 난소 갑상선종 및 카르시노이드, 또는 다른 것 (예를 들어 악성 신경외배엽 및 상의세포종)은 단배엽성이고 고도로 특화된다. 일부 실시양태에서, 난소 배세포 종양은 I기 (예를 들어 IA, IB, 또는 IC기), II기 (예를 들어 HA, HB, 또는 IIC기), III기 (예를 들어IIIA, HIB, 또는 IIIC기), 또는 IV기이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 췌장 신경내분비 암이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 고분화 신경내분비 종양, 고분화 (저등급) 신경내분비 암종, 또는 저분화 (고등급) 신경내분비 암종이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 기능성 췌장 신경내분비 종양이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 종양은 비기능성 췌장 신경내분비 종양이다. 일부 실시양태에서, 췌장 신경내분비 암은 인슐린종, 글루카곤종, 소마토스타틴종, 가스트린종, VIPoma, GRFoma, 또는 ACTHoma이다. 일부 실시양태에서, 개체는 췌장 신경내분비 암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 NF1 및/또는 MEN1)을 갖거나 또는 췌장 신경내분비 암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 선암종, 암육종, 편평 세포 암종, 미분화 암종, 소세포 암종, 또는 이행성 암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁내막양 암, 편평 분화를 갖는 선암종, 선극세포종, 선편평상피 암종, 분비성 암종, 섬모 암종, 또는 융모선 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 투명-세포 암종, 점액성 선암종, 또는 유두상 점액성 선암종이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 1급, 2급, 또는 3급이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 제1형 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 제2형 자궁내막암이다. 일부 실시양태에서, 자궁내막암은 자궁 암육종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 자궁내막암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 MLH1, MLH2, MSH2, MLH3, MSH6, TGBR2, PMS1, 및/또는 PMS2)을 갖거나 또는 자궁내막암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 림프관평활근종증이다. 일부 실시양태에서, 개체는 림프관평활근종증과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 TSC1 및/또는 TSC2)을 갖거나 또는 림프관평활근종증과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 결장암이다. 일부 실시양태에서, 개체는 결장암과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 RAS, AKT, PTEN, POK, 및/또는 EGFR)을 갖거나 또는 결장암과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 결절성 경화증 (TS) 동반 상의하 거대 세포 성상세포종 (SEGA)이다. 일부 실시양태에서, 개체는 SEGA와 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 TSC1 및/또는 TSC2)을 갖거나 또는 SEGA와 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 SEGA (예컨대 TS 동반 SEGA)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, SEGA는 재발성 SEGA이다. 일부 실시양태에서, SEGA는 SEGA에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 에베롤리무스 및/또는 시롤리무스)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 결절성 경화증 (TS) 동반 혈관근지방종이다. 일부 실시양태에서, 혈관근지방종은 PEComa이다. 일부 실시양태에서, 개체는 혈관근지방종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 TSC1 및/또는 TSC2)을 갖거나 또는 혈관근지방종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 혈관근지방종 (예컨대 TS 동반 혈관근지방종)를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 혈관근지방종은 재발성 혈관근지방종이다. 일부 실시양태에서, 혈관근지방종은 혈관근지방종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 에베롤리무스 및/또는 시롤리무스)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 카르시노이드이다. 일부 실시양태에서, 카르시노이드는 위장 카르시노이드, 폐 카르시노이드 또는 직장 카르시노이드이다. 일부 실시양태에서, 카르시노이드는 기능성 카르시노이드이다. 일부 실시양태에서, 카르시노이드는 비기능성 카르시노이드이다. 일부 실시양태에서, 개체는 카르시노이드와 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 MEN1)을 갖거나 또는 카르시노이드와 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 카르시노이드를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 카르시노이드는 재발성 카르시노이드이다. 일부 실시양태에서, 카르시노이드는 카르시노이드에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 소마토스타틴 유사체, 인터페론 및/또는 에베롤리무스)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 간세포성 암종 (HCC)이다. 일부 실시양태에서, HCC는 초기 HCC, 비-전이성 HCC, 원발성 HCC, 진행성 HCC, 국부 진행성 HCC, 전이성 HCC, 완화 상태의 HCC, 또는 재발성 HCC이다. 일부 실시양태에서, HCC는 국부 절제가능하거나 (즉, 완전한 외과적 제거를 가능하게 하는, 간의 일부에 국한된 종양), 국부 절제불가능하거나 (즉, 중대한 혈관 구조가 수반되기 때문에 또는 간이 손상되기 때문에, 국부 종양이 절제불가능할 수 있음), 또는 절제불가능하다 (종양이 모든 간엽을 수반하고/거나 다른 기관 (예를 들어 폐, 림프절, 골)을 수반하도록 확산되었음). 일부 실시양태에서, HCC는, TNM 분류에 따르면, I기 종양 (혈관 침습이 없는 단일 종양), II기 종양 (혈관 침습을 갖는 단일 종양, 또는 어떠한 것도 5 cm를 초과하지 않는 다중 종양), III기 종양 (어느 것이 5 cm를 초과하는 다중 종양, 또는 문맥의 주요 가지 또는 간정맥을 수반하는 종양), IV기 종양 (담낭 이외의 인접한 기관의 직접적 침습, 또는 내장측 복막의 천공을 갖는 종양), N1 종양 (부위 림프절 전이), 또는 M1 종양 (원격 전이)이다. 일부 실시양태에서, HCC는 AJCC (미국 암 공동 위원회) 병기결정 기준에 따르면, T1, T2, T3 또는 T4기 HCC이다. 일부 실시양태에서, HCC는 간 세포 암종, HCC의 섬유층판성 변이체, 및 혼합 간세포성 담관암종 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 개체는 간세포성 암종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 CCND2, RAD23B, GRP78, CEP164, MDM2, 및/또는 ALDH2)을 갖거나 또는 간세포성 암종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 간세포성 암종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 간세포성 암종은 재발성 간세포성 암종이다. 일부 실시양태에서, 간세포성 암종은 간세포성 암종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 소라페닙, 플록수리딘, 시스플라틴, 미토마이신 C, 독소루비신 및/또는 에베롤리무스)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 횡문근육종 (RMS)이다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 포도상 횡문근육종, 방추 세포 횡문근육종, 배아성 횡문근육종, 폐포 횡문근육종, 또는 미분화 육종이다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 다형성 횡문근육종 또는 경화성 횡문근육종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 횡문근육종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 PAX3, PAX7, FOXO1, 및/또는 IGF2)을 갖거나 또는 횡문근육종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 횡문근육종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 빈카 알칼로이드 (예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈) 또는 알킬화제 (예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 스트렙토조신 또는 부술판)이다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 재발성 횡문근육종이다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 횡문근육종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 빈크리스틴, 닥티노마이신, 시클로포스파미드, 이리노테칸, 토포테칸, 이포스파미드, 에토포시드 및/또는 독소루비신)에 대해 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 비노렐빈 및 시클로포스파미드의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 횡문근육종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 10 mg/m2 내지 약 200 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2, 약 100 mg/m2 내지 약 200 mg/m2, 약 15 mg/m2 내지 약 45 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자는 약 15 mg/m2 내지 약 45 mg/m2 (예컨대 약 15 mg/m2, 25 mg/m2, 35 mg/m2, 또는 45 mg/m2 중 어느 것)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비노렐빈은 약 10 mg/m2 내지 약 80 mg/m2 (예를 들어 약 10 mg/m2 내지 약 20 mg/m2, 약 20 mg/m2 내지 약 40 mg/m2, 약 40 mg/m2 내지 약 60 mg/m2, 약 60 mg/m2 내지 약 80 mg/m2, 약 25 mg/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 비노렐빈은 약 25 mg/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 약 0.5 g/m2 내지 약 5 g/m2 (예를 들어 약 0.5 g/m2 내지 약 1 g/m2, 약 1 g/m2 내지 약 1.2 g/m2, 약 1.2 g/m2 내지 약 1.4 g/m2, 약 1.4 g/m2 내지 약 1.6 g/m2, 약 1.6 g/m2 내지 약 1.8 g/m2, 약 1.8 g/m2 내지 약 2.0 g/m2, 약 2.0 g/m2 내지 약 2.2 g/m2, 약 2.2 g/m2 내지 약 3 g/m2, 약 3 g/m2 내지 약 4 g/m2, 약 4 g/m2 내지 약 5 g/m2, 약 1.2 g/m2 중 어느 것, 및 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 투여량 범위로 존재한다. 일부 실시양태에서, 시클로포스파미드는 약 1.2 g/m2의 투여량으로 존재한다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 재발성 횡문근육종이다. 일부 실시양태에서, 횡문근육종은 횡문근육종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 빈크리스틴, 닥티노마이신, 시클로포스파미드, 이리노테칸, 토포테칸, 이포스파미드, 에토포시드 및/또는 독소루비신)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 신경모세포종은 부신, 경부, 흉부 복부, 또는 골반의 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 신경모세포종은 1기, 2A기, 2B기, 3기, 4기, 또는 4S기 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 신경모세포종은 L1기, L2기, M기 또는 M2기 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 신경모세포종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 ALK, PHOX2B, MYCN, NTK1, KIF1B, LMO1, NBPF10, 및/또는 ATRX)을 갖거나 또는 신경모세포종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 신경모세포종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 빈카 알칼로이드 (예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈) 또는 알킬화제 (예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 스트렙토조신 또는 부술판)이다. 일부 실시양태에서, 신경모세포종은 재발성 신경모세포종이다. 일부 실시양태에서, 신경모세포종은 신경모세포종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 시클로포스파미드, 이포스파미드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 독소루비신, 에토포시드, 토포테칸, 부술판, 멜팔란 및/또는 디누툭시맙)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 유잉 육종이다. 일부 실시양태에서, 유잉 육종은 유잉의 골반, 대퇴골, 상완골, 늑골 또는 쇄골의 육종이다. 일부 실시양태에서, 개체는 유잉 육종과 연관된 유전자, 유전자 돌연변이 또는 다형성 (예를 들어 EWS 및/또는 FLI1)을 갖거나 또는 유잉 육종과 연관된 유전자의 1개 이상의 가외의 카피를 갖는 인간일 수 있다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 유잉 육종을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 또는 그의 유도체이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제), 히스톤 데아세틸라제 억제제, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제), 및 암 백신 (예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제, 예컨대 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 에를로티닙, 이마티닙, 라파티닙, 닐로티닙, 소라페닙, 및 수니티닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신, 예컨대 종양 세포 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원을 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 빈카 알칼로이드 (예컨대 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신 또는 비노렐빈) 또는 알킬화제 (예컨대 시클로포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 이포스파미드, 스트렙토조신 또는 부술판)이다. 일부 실시양태에서, 유잉 육종은 재발성 유잉 육종이다. 일부 실시양태에서, 유잉 육종은 유잉 육종에 대한 표준 요법에 사용되는 적어도 1종의 약물 (예를 들어 빈크리스틴, 독소루비신, 시클로포스파미드, 이포스파미드, 및/또는 에토포시드)에 대해 불응성이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 PDK 및/또는 AKT 활성화를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, PDK 및/또는 AKT 활성화를 특징으로 하는 고형 종양은 HER2+ 유방암, 난소암, 자궁내막암, 육종, 두경부의 편평 세포 암종, 또는 갑상선암이다. 일부 변이에서, 고형 종양은 추가로 AKT 유전자 증폭을 특징으로 한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 시클린 D1 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 시클린 D1 과다발현을 특징으로 하는 고형 종양은 유방암이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 cMYC 과다발현을 특징으로 한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 HIF 과다발현을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, HIF 과다발현을 특징으로 하는 고형 종양은 신세포 암종 또는 폰 히펠-린다우이다. 일부 실시양태에서, 고형 종양은 VHL 돌연변이를 추가로 포함한다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 TSCl 및/또는 TSC2 상실을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, TSCl 및/또는 TSC2를 특징으로 하는 고형 종양은 결절성 경화증 또는 폐 림프관근종증이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 TSC2 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, TSC2 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양은 신장 혈관근지방종이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 고형 종양은 PTEN 돌연변이를 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, PTEN 돌연변이는 PTEN 기능의 상실이다. 일부 실시양태에서, PTEN 돌연변이를 특징으로 하는 고형 종양은 교모세포종, 자궁내막암, 전립선암, 육종, 또는 유방암이다.
바이오마커의 존재를 기준으로 하는 치료 방법
본 발명은 한 측면에서 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 이상의 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여, 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 바이오마커는 mTOR 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 면역조정인자 (예컨대 면역자극인자 또는 면역 체크포인트 억제제)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커, 및 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 바이오마커로 이루어진 군으로부터 선택된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제 및 나노입자 조성물은 공동으로 투여된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량으로 치료하기 위해 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; (b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 바이오마커는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1의 활성화 (예를 들어 mTORC2가 아니라 mTORC1의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC2의 활성화 (예를 들어 mTORC1이 아니라 mTORC2의 활성화 포함)로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 활성화로 이어진다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 유전자 서열분석에 의해 평가된다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 종양 샘플에서의 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, 유전자 서열분석은 혈액 샘플에서의 순환 또는 무세포 DNA의 서열분석에 기초한다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 개체를 선택하기 위한 기준으로서 추가로 사용된다. 일부 실시양태에서, TFE3의 돌연변이 상태는 TFE3의 전위를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자는 AKT, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 면역조직화학에 의해 결정된다.
고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하는 것을 포함하는, 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, mTOR-활성화 이상의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 양은 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 결정된다.
일부 실시양태에서, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하는 것을 포함하는, 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는지 또는 치료에 적합한지의 평가를 보조하는 방법이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 있는 것을 나타내고, mTOR-활성화 이상의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고; b) 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 것을 기준으로 하여 개체를 확인하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 있는 상기 개체를 확인하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 결정된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 투여받은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 mTOR-활성화 이상을 평가하고, mTOR-활성화 이상의 상태를 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 조정된다.
개체 하위집단에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)에 사용하기 위한 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 제2 치료제의 유효량을 포함하는 요법을 마케팅하는 방법이며, 이러한 하위집단의 개체가 mTOR-활성화 이상을 갖는 샘플을 갖는 것을 특징으로 하는, 상기 개체 하위집단을 치료하기 위한 요법의 사용에 대해 표적 청중에게 통지하는 것을 포함하는 방법이 본원에 또한 제공된다.
"MTOR-활성화 이상"은 mTOR 신호전달 경로의 과다활성화로 이어질 수 있는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상, 이상 발현 수준 및/또는 이상 활성 수준을 지칭한다. "과다활성화시키다"는 참조 활성 수준 또는 범위보다 높은, 예컨대 참조 활성 수준 또는 참조 활성 범위의 중앙값보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높은 수준으로의 분자 (예컨대 단백질 또는 단백질 복합체) 또는 신호전달 경로 (예컨대 mTOR 신호전달 경로)의 활성 수준의 증가를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 참조 활성 수준은 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 활성 수준, 또는 mTOR-활성화 이상이 없는 건강한 개체 (또는 개체로부터 단리된 조직 또는 세포)에서의 활성 수준이다.
본원에서 고려되는 mTOR-활성화 이상은 1종의 mTOR-연관 유전자에서 1종의 유형의 이상, 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상, 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종의 유형의 이상, 또는 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상을 포함할 수 있다. mTOR-활성화 이상의 상이한 유형은 유전자 이상, 이상 발현 수준 (예를 들어 과다발현 또는 과소발현), 이상 활성 수준 (예를 들어 높은 또는 낮은 활성 수준), 및 이상 인산화 수준을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 단백질 서열 (즉, 돌연변이)에 대한 변화, 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, 참조 활성 수준 또는 범위보다 높은, 예컨대 참조 활성 수준 또는 참조 활성 범위의 중앙값보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높은 수준으로의 적어도 1개의 분자 (예컨대 단백질 또는 단백질 복합체) 또는 신호전달 경로 (예컨대 mTOR 신호전달 경로). 일부 실시양태에서, 참조 활성 수준은 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 활성 수준, 또는 mTOR-활성화 이상이 없는 건강한 개체 (또는 개체로부터 단리된 조직 또는 세포)에서의 활성 수준이다.
본원에서 고려되는 mTOR-활성화 이상은 1종의 mTOR-연관 유전자에서 1종의 유형의 이상, 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상, 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종의 유형의 이상, 또는 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상을 포함할 수 있다. mTOR-활성화 이상의 상이한 유형은 유전자 이상, 이상 발현 수준 (예를 들어 과다발현 또는 과소발현), 이상 활성 수준 (예를 들어 높은 또는 낮은 활성 수준), 및 이상 인산화 수준을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 단백질 서열 (즉, 돌연변이)에 대한 변화, 또는 mTOR-연관 바이오마커의 코딩, 비-코딩, 규제, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함하고, 참조 활성 수준 또는 범위보다 높은, 예컨대 참조 활성 수준 또는 참조 활성 범위의 중앙값보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높은 수준으로의 분자 (예컨대 단백질 또는 단백질 복합체)에 의해 코딩되는 단백질 또는 신호전달 경로 (예컨대 mTOR 신호전달 경로)의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 참조 활성 수준은 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 활성 수준, 또는 mTOR-활성화 이상이 없는 건강한 개체 (또는 개체로부터 단리된 조직 또는 세포)에서의 활성 수준이다.
본원에서 고려되는 mTOR-활성화 이상은 1종의 mTOR-연관 유전자에서 1종의 유형의 이상, 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상, 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종의 유형의 이상, 또는 1종 초과 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 또는 그 초과 중 어느 것)의 mTOR-연관 유전자에서의 1종 초과의 유형 (예컨대 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6종, 또는 그 초과 중 어느 것)의 이상을 포함할 수 있다. mTOR-활성화 이상의 상이한 유형은 유전자 이상, 이상 발현 수준 (예를 들어 과다발현 또는 과소발현), 이상 활성 수준 (예를 들어 높은 또는 낮은 활성 수준), 및 이상 인산화 수준을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 단백질 서열 (즉, 돌연변이)에 대한 변화, 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 결실, 프레임시프트, 삽입, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 점 돌연변이, 침묵 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이 및 전위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자에 대한 기능 상실 돌연변이 또는 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자에 대한 기능 획득 돌연변이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 결실, 중복, 역위 및 전위를 포함한, 게놈의 구조적 재배열에 의해 초래된다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 DNA 메틸화, 히드록시메틸화, 증가 또는 감소된 히스톤 결합, 염색질 재형성 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 이상 후성적 특색을 포함한다.
mTOR-활성화 이상은 대조군 또는 참조, 예컨대 참조 서열 (예컨대 핵산 서열 또는 단백질 서열), 대조군 발현 (예컨대 RNA 또는 단백질 발현) 수준, 대조군 활성 (예컨대 하류 표적의 활성화 또는 억제) 수준, 또는 대조군 단백질 인산화 수준과 비교하여 결정된다. mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준 또는 이상 활성 수준은, mTOR-연관 유전자가 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자 (즉, 활성화제)인 경우에는 대조군 수준보다 높을 수 있거나 (예컨대 대조군 수준보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높음), 또는 mTOR-연관 유전자가 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자 (즉, 억제제)인 경우에는 대조군 수준보다 낮을 수 있다 (예컨대 대조군 수준보다 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 낮음). 일부 실시양태에서, 대조군 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)은 대조군 집단의 중앙 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 일부 실시양태에서, 대조군 집단은 치료될 개체와 동일한 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 집단이다. 일부 실시양태에서, 대조군 집단은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖지 않고, 임의로 치료될 개체와 비슷한 인구통계 특징 (예를 들어 성별, 연령, 민족성 등)을 갖는 건강한 집단이다. 일부 실시양태에서, 대조군 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)은 동일한 개체로부터의 건강한 조직의 수준 (예를 들어 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 유전자 이상은 대조군 샘플에서의 참조 서열의 후성적 패턴을 포함한, 참조 서열과의 비교에 의해 결정된다. 일부 실시양태에서, 참조 서열은 mTOR-연관 유전자의 완전 기능성 대립유전자, 예컨대 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖지 않지만, 임의로 치료될 개체와 유사한 인구통계 특징 (예컨대 성별, 연령, 민족성 등)을 가질 수 있는 개체의 건강한 집단에 존재하는 mTOR-연관 유전자의 대립유전자 (예를 들어 보편적인 대립유전자)에 상응하는 서열 (DNA, RNA 또는 단백질 서열)이다.
mTOR-활성화 이상의 "상태"는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상의 존재 또는 부재, 또는 이상 수준 (단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 또는 활성 수준)을 지칭할 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군과 비교하여 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상 (예컨대 돌연변이 또는 카피수 변이)의 존재는 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것, 또는 (b) 개체가 치료를 위해 선택되는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 대조군과 비교하여 mTOR-연관 유전자 또는 야생형 mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상의 부재는 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것, 또는 (b) 개체가 치료를 위해 선택되지 않는 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 이상 수준 (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)은 개체가 치료에 반응할 가능성과 상관관계가 있다. 예를 들어, mTOR 신호전달 경로를 과다활성화시키는 방향으로의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)의 더 큰 편차는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 수준(들) (예컨대 단백질의 인산화 수준을 포함한, 발현 수준 또는 활성 수준)을 기준으로 하는 예측 모델은 (a) 개체가 치료에 반응할 가능성, 및 (b) 개체가 치료를 위해 선택될지를 예상하기 위해 사용된다. 예를 들어 각각의 수준에 대한 계수를 포함한 예측 모델은, 임상 시험 데이터를 사용하여, 통계적 분석, 예컨대 회귀 분석에 의해 수득될 수 있다.
1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 발현 수준 및/또는 활성 수준, 및/또는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 1종 이상의 단백질의 인산화 수준, 및/또는 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 1종 이상의 유전자 이상의 존재 또는 부재는, 하기 중 어느 것을 결정하기에 유용할 수 있다: (a) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; (g) 임상 이익의 가능성 예측.
본원에 사용된 "를 기준으로 하여"는 본원에 기재된 바와 같은 개체의 특징을 평가, 결정 또는 측정하는 것 (및 바람직하게는 치료를 받기에 적합한 개체를 선택하는 것)을 포함한다. mTOR-활성화 이상의 상태가 본원에 기재된 바와 같은 치료 방법을 평가, 측정 또는 결정하는 선택을 위한 "기준으로서 사용되는" 경우에, 1종 이상의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상은 치료 전에 및/또는 동안에 결정되고, 수득된 상태 (mTOR-활성화 이상의 존재, 부재, 발현 수준 및/또는 활성 수준)는 하기 중 어느 것의 평가 시에 임상의에 의해 사용된다: (a) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 처음에 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 계속 치료(들)를 받는 것에 대한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; 또는 (g) 임상 이익의 가능성 예측.
개체에서의 mTOR-활성화 이상은 개체로부터의 샘플을 분석함으로써 평가 또는 결정될 수 있다. 평가는 새로운 조직 샘플 또는 보관된 조직 샘플에 기초할 수 있다. 적합한 샘플은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 조직, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 조직에 인접한 정상 조직, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 조직 원위의 정상 조직, 또는 말초 혈액 림프구를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 조직이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 세포를 함유하는 생검물, 예컨대 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 세포의 미세 바늘 흡인물, 또는 복강경검사로 수득된 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종) 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 분석 전에 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈장 샘플이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 일부 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 체액을 순환한다. 일부 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 혈류를 순환한다. 일부 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 단백질) 또는 그의 단편을 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자와 연관된 핵산 (예컨대 DNA 또는 RNA) 또는 그의 단편을 인식하는 핵산과 혼합된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 서열 분석, 예컨대 차세대 DNA, RNA 및/또는 엑솜 서열 분석을 위해 사용된다.
mTOR-활성화 이상은 치료 개시 전에, 치료 동안 어느 시점에나, 및/또는 치료 종료 시에 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 각 투여 사이클에서 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 투여하기 약 3일 전으로부터 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 투여하고 나서 약 3일 후까지 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 각 투여 사이클의 제1일에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 사이클 1, 사이클 2 및 사이클 3에서 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 추가로 사이클 3 후 2회 사이클마다 평가된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "면역조정인자-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자를 갖는 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (이하에 "면역조정인자-연관 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량으로 치료하기 위해 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자-연관 유전자는 HbF, RANKL, PU.1, ERK, 카텝신 K, OPG, MIP-1α, BAFF, APRIL, CRBN, 이카로스, 아이올로스, TNF-α, IL-1, IL-12, IL-2, IL-10, IFN-γ, GM-CSF, erk1/2, Akt2, αVβ3-인테그린, IRF4, C/EBPβ (NF-IL6), p21, 및 VEGF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 포함하는 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자의 양은 개체에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (소분자 면역조정인자, 예컨대 레날리도미드 또는 포말리도미드)이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 면역조정인자의 유효량을 투여받은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 면역조정인자-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "HDACi-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제-연관 바이오마커는 히스톤 데아세틸라제 억제제로의 개체에서의 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (이하에 "HDACi-연관 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량으로 치료하기 위해 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, HDACi-연관 유전자는 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC5, HDAC6, HDAC7, HDAC8, HDAC9, HDAC10, SIRT1, SIRT2, SIRT3, SIRT 4, SIRT5, SIRT6, SIRT7, CBP, MOZ, MOF, MORF, P300, 및 PCAF로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) HDACi의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, HDACi의 양은 개체에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 방법인 HDACi의 유효량을 투여받은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 HDACi-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, HDACi의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "키나제 억제제-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제를 갖는 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자에서의 이상 (이하에 "키나제 억제제-연관 유전자"로도 지칭됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량으로 치료하기 위해 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제-연관 유전자는 ERK, MCL-1, 및 PIN1로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제의 양은 개체에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 키나제 억제제의 유효량을 투여받은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 키나제 억제제-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제의 양은 조정된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 개체가 암 백신으로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커 (이하에 "암 백신-연관 바이오마커"로도 지칭됨)를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신으로의 개체에서의 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료에 대한 반응에 영향을 미치는 유전자 (예컨대 암 백신의 제조에 사용되는 항원을 코딩하는 유전자, 본원에서 "암 백신-회합 유전자"로도 지칭됨)에서의 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이, 예컨대 신생항원을 생성시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위해 선택되는 것인, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이, 예컨대 신생항원을 생성시키는 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 (예를 들어 확인 또는 추천)하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하는 것을 포함하는, i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량으로 치료하기 위해 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함)하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
일부 실시양태에서, (a) 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고; (b) 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택 또는 추천하고; (c) 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체를 선택 (확인 또는 추천 포함) 및 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 발현 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자의 이상 활성 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 암 백신-연관 유전자는 종양-연관 항원 (TAA), 예컨대 신생항원을 코딩한다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신이다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 TAA를 사용하여 제조된 백신이다.
고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하는 것을 포함하는, 상기 개체가 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량으로의 치료에 반응할 가능성이 더 큰지 또는 더 작은지를 평가하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응할 가능성이 있는 것으로 결정된 개체에게 i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 존재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 큰 것을 나타내고, 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 부재는 개체가 치료에 반응할 가능성이 더 작은 것을 나타낸다. 일부 실시양태에서, 암 백신의 양은 개체에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 결정된다. 일부 실시양태에서, 암 백신은 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
i) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 조성물의 유효량; 및 ii) 암 백신의 유효량을 투여받은 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 단리된 샘플에서 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 평가하고, 개체가 적어도 1종의 암 백신-연관 바이오마커를 갖는 것을 기준으로 하여 요법 치료를 조정하는 것을 포함하는, 상기 개체의 요법 치료를 조정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 암 백신의 양은 조정된다.
개체의 치료가 mTOR-활성화 이상, 및 본원에 기재된 면역조정인자-, HDACi-, 키나제 억제제-, 및 암 백신-연관 바이오마커 중 어느 것의 존재에 의존할 수 있도록 하는, 본 섹션에 기재된 방법의 조합이 추가로 고려된다.
mTOR-활성화 이상
본 출원은 참조 서열로부터의 편차 (즉, 유전자 이상), 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준 및/또는 이상 활성 수준을 포함한, 상기 기재된 어느 1종의 mTOR-연관 유전자에서의 mTOR-활성화 이상을 고려한다. 본 출원은 본원에 개시된 mTOR-활성화 이상 중 어느 1종 이상의 상태를 기준으로 하는 치료 및 방법을 포괄한다.
본원에 기재된 mTOR-활성화 이상은 증가 (즉, 과다활성화)된 mTOR 신호전달 수준 또는 활성 수준과 연관되어 있다. 본 출원에 기재된 mTOR 신호전달 수준 또는 mTOR 활성 수준은 상기 기재된 상류 신호 중 어느 것 또는 그의 임의의 조합에 대한 반응 시 mTOR 신호전달을 포함할 수 있고, mTORC1 및/또는 mTORC2를 통한 mTOR 신호전달을 포함할 수 있으며, 이는 하류 분자, 세포 또는 생리학적 과정 (예컨대 단백질 합성, 자가포식, 대사, 세포 주기 정지, 아폽토시스 등) 중 어느 것 또는 그의 조합에서의 측정가능한 변화로 이어질 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-활성화 이상이 없는 mTOR 활성의 수준보다 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90%, 100%, 200%, 500% 또는 그 초과 중 어느 것만큼 높도록 mTOR 활성을 과다활성화시킨다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 단독에 의해 조정된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC2 단독에 의해 조정된다. 일부 실시양태에서, 과다활성화된 mTOR 활성은 mTORC1 및 mTORC2 둘 다에 의해 조정된다.
mTOR 활성을 결정하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Brian CG et al., Cancer Discovery, 2014, 4:554-563]을 참조한다. mTOR 활성은 상기 기재된 바와 같은 mTOR 신호전달 경로의 하류 출력 (예를 들어 분자, 세포 및/또는 생리학적 수준) 중 어느 것을 정량화함으로써 측정될 수 있다. 예를 들어, mTORC1을 통한 mTOR 활성은 인산화된 4EBP1 (예를 들어 P-S65-4EBP1)의 수준, 및/또는 인산화된 S6K1 (예를 들어 P-T389-S6K1)의 수준, 및/또는 인산화된 AKT1 (예를 들어 P-S473-AKT1)의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. mTORC2를 통한 mTOR 활성은 인산화된 FoxO1 및/또는 FoxO3a의 수준을 결정함으로써 측정될 수 있다. 인산화된 단백질의 수준은 인산화된 관심 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예컨대 웨스턴 블롯 검정을 사용하여 결정될 수 있다.
후보 mTOR-활성화 이상은 다양한 방법을 통해, 예를 들어 문헌 검색에 의해, 또는 유전자 발현 프로파일링 실험 (예를 들어 RNA 서열분석 또는 마이크로어레이 실험), 정량적 단백질체학 실험 및 유전자 서열분석 실험을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 관련 기술분야에 공지된 실험 방법에 의해 확인될 수 있다. 예를 들어, 대조군 샘플과 비교하여 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 수집된 샘플 상에서 수행되는 유전자 발현 프로파일링 실험 및 정량적 단백질체학 실험은 이상 수준으로 존재하는 유전자 및 유전자 산물 (예컨대 RNA, 단백질, 및 인산화된 단백질)의 목록을 제공할 수 있다. 일부 경우에, 대조군 샘플과 비교하여 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체로부터 수집된 샘플 상에서 수행되는 유전자 서열분석 (예컨대 엑솜 서열분석) 실험은 유전자 이상의 목록을 제공할 수 있다. 통계적 연관성 연구 (예컨대 게놈전반 연관성 연구)는 고형 종양으로의 실험에서 확인된 이상 (예컨대 이상 수준 또는 유전자 이상)과 연관시키도록 고형 종양을 갖는 개체의 집단으로부터 수집된 실험 데이터 상에서 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 표적화된 서열분석 실험 (예컨대 온코패널(ONCOPANEL)™ 시험)은 고형 종양 (예컨대 암, 재협착, 또는 폐고혈압)을 갖는 개체에서 유전자 이상의 목록을 제공하기 위해 수행된다.
온코패널™ 시험은 샘플 (예컨대 종양 생검 또는 혈액 샘플)의 다양한 공급원으로부터의 DNA의 체세포 돌연변이, 카피수 변이 및 구조적 재배열을 포함한, 유전자 이상의 검출을 위해 암 관련 유전자의 엑손 DNA 서열 및 인트론 영역을 조사하여, mTOR-활성화 이상일 수 있는 유전자 이상의 후보 목록을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자 이상은 온코패널™ 시험 (CLIA 인증됨)으로부터 선택된 유전자에서의 유전자 이상 또는 이상 수준 (예컨대 발현 수준 또는 활성 수준)이다. 예를 들어, 문헌 [Wagle N. et al. Cancer discovery 2.1 (2012): 82-93]을 참조한다.
온코패널™ 시험의 예시적인 버전은 300종의 암 유전자 및 35종의 유전자에 걸쳐 113종의 인트론을 포함한다. 예시적인 온코패널™ 시험에 포함된 300종의 유전자는 하기와 같다: ABL1, AKT1, AKT2, AKT3, ALK, ALOX12B, APC, AR, ARAF, ARID1A, ARID1B, ARID2, ASXL1, ATM, ATRX, AURKA, AURKB, AXL, B2M, BAP1, BCL2, BCL2L1, BCL2L12, BCL6, BCOR, BCORL1, BLM, BMPR1A, BRAF, BRCA1, BRCA2, BRD4, BRIP1, BUB1B, CADM2, CARD11, CBL, CBLB, CCND1, CCND2, CCND3, CCNE1, CD274, CD58, CD79B, CDC73, CDH1, CDK1, CDK2, CDK4, CDK5, CDK6, CDK9, CDKN1A, CDKN1B, CDKN1C, CDKN2A, CDKN2B, CDKN2C, CEBPA, CHEK2, CIITA, CREBBP, CRKL, CRLF2, CRTC1, CRTC2, CSF1R, CSF3R, CTNNB1, CUX1, CYLD, DDB2, DDR2, DEPDC5, DICER1, DIS3, DMD, DNMT3A, EED, EGFR, EP300, EPHA3, EPHA5, EPHA7, ERBB2, ERBB3, ERBB4, ERCC2, ERCC3, ERCC4, ERCC5, ESR1, ETV1, ETV4, ETV5, ETV6, EWSR1, EXT1, EXT2, EZH2, FAM46C, FANCA, FANCC, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCG, FAS, FBXW7, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FH, FKBP9, FLCN, FLT1, FLT3, FLT4, FUS, GATA3, GATA4, GATA6, GLI1, GLI2, GLI3, GNA11, GNAQ, GNAS, GNB2L1, GPC3, GSTM5, H3F3A, HNF1A, HRAS, ID3, IDH1, IDH2, IGF1R, IKZF1, IKZF3, INSIG1, JAK2, JAK3, KCNIP1, KDM5C, KDM6A, KDM6B, KDR, KEAP1, KIT, KRAS, LINC00894, LMO1, LMO2, LMO3, MAP2K1, MAP2K4, MAP3K1, MAPK1, MCL1, MDM2, MDM4, MECOM, MEF2B, MEN1, MET, MITF, MLH1, MLL (KMT2A), MLL2 (KTM2D), MPL, MSH2, MSH6, MTOR, MUTYH, MYB, MYBL1, MYC, MYCL1 (MYCL), MYCN, MYD88, NBN, NEGR1, NF1, NF2, NFE2L2, NFKBIA, NFKBIZ, NKX2-1, NOTCH1, NOTCH2, NPM1, NPRL2, NPRL3, NRAS, NTRK1, NTRK2, NTRK3, PALB2, PARK2, PAX5, PBRM1, PDCD1LG2, PDGFRA, PDGFRB, PHF6, PHOX2B, PIK3C2B, PIK3CA, PIK3R1, PIM1, PMS1, PMS2, PNRC1, PRAME, PRDM1, PRF1, PRKAR1A, PRKCI, PRKCZ, PRKDC, PRPF40B, PRPF8, PSMD13, PTCH1, PTEN, PTK2, PTPN11, PTPRD, QKI, RAD21, RAF1, RARA, RB1, RBL2, RECQL4, REL, RET, RFWD2, RHEB, RHPN2, ROS1, RPL26, RUNX1, SBDS, SDHA, SDHAF2, SDHB, SDHC, SDHD, SETBP1, SETD2, SF1, SF3B1, SH2B3, SLITRK6, SMAD2, SMAD4, SMARCA4, SMARCB1, SMC1A, SMC3, SMO, SOCS1, SOX2, SOX9, SQSTM1, SRC, SRSF2, STAG1, STAG2, STAT3, STAT6, STK11, SUFU, SUZ12, SYK, TCF3, TCF7L1, TCF7L2, TERC, TERT, TET2, TLR4, TNFAIP3, TP53, TSC1, TSC2, U2AF1, VHL, WRN, WT1, XPA, XPC, XPO1, ZNF217, ZNF708, ZRSR2. 예시적인 온코패널™ 시험에서 조사된 인트론 영역은 ABL1, AKT3, ALK, BCL2, BCL6, BRAF, CIITA, EGFR, ERG, ETV1, EWSR1, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FUS, IGH, IGL, JAK2, MLL, MYC, NPM1, NTRK1, PAX5, PDGFRA, PDGFRB, PPARG, RAF1, RARA, RET, ROS1, SS18, TRA, TRB, TRG, TMPRSS2의 특이적 인트론 상에 타일링된다. 상기 열거된 유전자 및 인트론 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 온코패널™ 시험의 임의의 실시양태 또는 버전에 포함된 유전자 중 어느 것의 mTOR-활성화 이상 (예컨대 유전자 이상 및 이상 수준)은, mTOR 억제제 나노입자 조성물로의 치료를 위한 개체를 선택하기 위한 기준으로서 기능하는 것으로 본 출원에 의해 고려된다.
후보 유전자 이상이든지 또는 이상 수준이든지 간에 mTOR-활성화 이상은 관련 기술분야에 공지된 방법으로 결정될 수 있다. 세포 (예컨대 세포주) 또는 동물 모델에서의 유전자 실험은 실험에서 관찰되는 모든 이상으로부터 확인된 고형 종양-연관 이상이 mTOR-활성화 이상인 것을 확정하기 위해 수행될 수 있다. 예를 들어, 유전자 이상을 세포주 또는 동물 모델에서 클로닝 및 조작할 수 있고, 조작된 세포주 또는 동물 모델의 mTOR 활성을 측정하고, 유전자 이상을 갖지 않는 상응하는 세포주 또는 동물 모델과 비교할 수 있다. 이러한 실험에서의 mTOR 활성의 증가는 유전자 이상이, 임상 연구에서 실험될 수 있는 후보 mTOR-활성화 이상임을 나타낼 수 있다.
유전자 이상
1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 핵산 (예컨대 DNA 및 RNA) 또는 단백질 서열에 대한 변화 (즉, 돌연변이) 또는 mTOR-연관 유전자의 코딩, 비-코딩, 조절, 인핸서, 사일렌서, 프로모터, 인트론, 엑손 및 비번역 영역을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 후성적 특색을 포함할 수 있다.
유전자 이상은 배선 돌연변이 (염색체 재배열 포함) 또는 체세포 돌연변이 (염색체 재배열 포함)일 수 있다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 개체의 정상 조직 및 고형 종양 조직을 포함한 모든 조직에 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 개체의 고형 종양 조직에만 존재한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 단지 고형 종양 조직의 분획에만 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 결실, 프레임시프트, 삽입, indel, 미스센스 돌연변이, 넌센스 돌연변이, 점 돌연변이, 단일 뉴클레오티드 변이 (SNV), 침묵 돌연변이, 스플라이스 부위 돌연변이, 스플라이스 변이체, 및 전위를 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자의 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 돌연변이는 mTOR 신호전달 경로의 음성 조절인자에 대한 기능 상실 돌연변이 또는 mTOR 신호전달 경로의 양성 조절인자에 대한 기능 획득 돌연변이일 수 있다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 mTOR-연관 유전자의 카피수 변이를 포함한다. 통상적으로, 게놈당 각각의 mTOR-연관 유전자의 2개 카피가 존재한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수는 유전자 이상에 의해 증폭되어, 게놈에서 mTOR-연관 유전자의 적어도 약 3, 4, 5, 6, 7, 8개, 또는 그 초과 중 어느 것의 카피를 생성시킨다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 게놈에서 mTOR-연관 유전자 중 1개 또는 둘 다의 카피의 상실을 유발한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 이형접합성의 상실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 mTOR-연관 유전자의 결실이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 카피수 변이는 염색체 또는 그의 단편의 결실, 중복, 반전 및 전위를 포함한 게놈의 구조적 재배열에 기인한다.
일부 실시양태에서, 유전자 이상은 DNA 메틸화, 히드록시메틸화, 이상 히스톤 결합, 염색질 재형성 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 mTOR-연관 유전자와 연관된 이상 후성적 특색을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 프로모터는 개체에서, 대조군 수준 (예컨대 표준화된 시험에서의 임상적으로 허용되는 정상 수준)과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 과다메틸화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 상기 기재된 mTOR-연관 유전자 중 어느 것에서의 유전자 이상 (예컨대 돌연변이 또는 카피수 변이)이다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, PTEN, TP53, FGFR4, 및 BAP1로부터 선택된 1종 이상의 유전자에서의 돌연변이 또는 카피수 변이이다.
mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 유전성 암 및 산발성 암을 포함한 다양한 인간 암에서 확인된 바 있다. 예를 들어, TSC1/2에서의 배선 불활성화 돌연변이는 결절성 경화증을 초래하며, 이러한 상태를 갖는 환자는 피부 및 뇌 과오종을 포함하는 병변, 신장 혈관근지방종, 및 신세포 암종 (RCC)과 함께 존재한다 (Krymskaya VP et al. 2011 FASEB Journal 25(6): 1922-1933). PTEN 과오종 종양 증후군 (PHTS)은 불활성화 배선 PTEN 돌연변이와 연결되어 있으며, 유방암, 자궁내막암, 여포성 갑상선암, 과오종, 및 RCC를 포함한 광범위한 임상 징후와 연관되어 있다 (Legendre C. et al. 2003 Transplantation proceedings 35(3 Suppl): 151S-153S). 추가로, 산발성 신장암은 또한 PI3K-Akt-mTOR 경로 내의 여러 유전자 (예를 들어 AKT1, MTOR, PIK3CA, PTEN, RHEB, TSC1, TSC2)에서의 체세포 돌연변이를 보유하는 것으로 제시된 바 있다 (Power LA, 1990 Am. J. Hosp. Pharm. 475.5: 1033-1049; Badesch DB et al. 2010 Chest 137(2): 376-387l; Kim JC & Steinberg GD, 2001, The Journal of urology, 165(3): 745-756; McKiernan J. et al. 2010, J. Urol. 183(Suppl 4)). 투명 세포 신세포 암종에서 더 캔서 게놈 아틀라스(the Cancer Genome Atlas)에 의해 확인된 상위 50종의 상당히 돌연변이된 유전자 중, 돌연변이 비율은 mTORC1 활성화 시에 수렴된 유전자 돌연변이에 대해 약 17%이다 (Cancer Genome Atlas Research Network. "Comprehensive molecular characterization of clear cell renal cell carcinoma." 2013 Nature 499: 43-49). mTOR-연관 유전자에서의 유전자 이상은 리무스 약물로의 치료에 대한 암을 갖는 개체에서의 감수성을 부여하는 것으로 발견된 바 있다. 예를 들어, 문헌 [Wagle et al., N. Eng. J. Med. 2014, 371:1426-33; Iyer et al., Science 2012, 338: 221; Wagle et al. Cancer Discovery 2014, 4:546-553; Grabiner et al., Cancer Discovery 2014, 4:554-563; Dickson et al. Int J. Cancer 2013, 132(7): 1711-1717, 및 Lim et al, J Clin. Oncol. 33, 2015 suppl; abstr 11010]을 참조한다. 상기 참고문헌에 의해 기재된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상이 본원에 참조로 포함된다. 일부 mTOR-연관 유전자에서의 예시적인 유전자 이상은 하기 기재되어 있으며, 본 출원은 본원에 기재된 예시적인 유전자 이상에 제한되지는 않는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 MTOR에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 MTOR의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269, L1357, N1421, L1433, A1459, L1460, C1483, E1519, K1771, E1799, F1888, I1973, T1977, V2006, E2014, I2017, N2206, L2209, A2210, S2215, L2216, R2217, L2220, Q2223, A2226, E2419, L2431, I2500, R2505, 및 D2512로 이루어진 군으로부터 선택된 MTOR의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과 중 어느 것의 위치)에 존재한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 N269S, L1357F, N1421D, L1433S, A1459P, L1460P, C1483F, C1483R, C1483W, C1483Y, E1519T, K1771R, E1799K, F1888I, F1888I L, I1973F, T1977R, T1977K, V2006I, E2014K, I2017T, N2206S, L2209V, A2210P, S2215Y, S2215F, S2215P, L2216P, R2217W, L2220F, Q2223K, A2226S, E2419K, L2431P, I2500M, R2505P, 및 D2512H로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 미스센스 돌연변이 (예컨대 약 1, 2, 3, 4, 5, 6개, 또는 그 초과 중 어느 것의 돌연변이)이다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 RHEB의 결합을 방해한다. 일부 실시양태에서, MTOR의 활성화 돌연변이는 MTOR과 DEPTOR의 결합을 방해한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2의 이형접합성의 상실을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TSC1 또는 TSC2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 프레임시프트 돌연변이 또는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1에서의 프레임시프트 돌연변이 c.1907_1908del이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1에서의 스플라이스 변이체: c.1019+1G>A이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC2에서의 넌센스 돌연변이 c.1073G>A, 및/또는 TSC1에서의 p.Trp103*이다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TSC1 또는 TSC2에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1의 위치 A256, 및/또는 TSC2의 위치 Y719에 존재한다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 TSC1에서의 A256V 또는 TSC2에서의 Y719H를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 RHEB에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 RHEB에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 Y35 및 E139로부터 선택된 RHEB의 단백질 서열에서 1개 이상의 위치에 존재한다. 일부 실시양태에서, RHEB에서의 기능 상실 돌연변이는 Y35N, Y35C, Y35H 및 E139K로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF1에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF1에서의 기능 상실 돌연변이는 NF1의 위치 D1644에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 NF1에서의 D1644A이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 NF2에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 NF2에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 기능 상실 돌연변이는 넌센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, NF2에서의 넌센스 돌연변이는 c.863C>G이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PTEN에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 게놈에서의 PTEN의 결실을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 PI3K에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 PIK3CA 또는 PIK3CG에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542, I844, 및 H1047로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA의 위치에서의 미스센스 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 E542K, I844V, 및 H1047R로 이루어진 군으로부터 선택된 PIK3CA에서의 미스센스를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 AKT1에서의 활성화 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성화 돌연변이는 AKT1의 위치 H238에서의 미스센스 돌연변이이다. 일부 실시양태에서, 미스센스 돌연변이는 AKT1에서의 H238Y이다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 TP53에서의 유전자 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유전자 이상은 TP53에서의 기능 상실 돌연변이를 포함한다. 일부 실시양태에서, 기능 상실 돌연변이는 TP53에서의 프레임시프트 돌연변이, 예컨대 A39fs*5이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 샘플, 예컨대 개체로부터의 샘플 및/또는 참조 샘플에 기초하여 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직 샘플, 또는 조직 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 세포 샘플 (예를 들어 CTC 샘플), 또는 세포 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검물이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플 또는 종양 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생검 샘플, 또는 생검 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 포름알데히드 고정-파라핀 포매 (FFPE) 샘플, 또는 FFPE 샘플로부터 추출된 핵산이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 무세포 DNA는 혈액 샘플로부터 단리된다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 혈장 샘플, 또는 혈장 샘플로부터 추출된 핵산이다.
mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 관련 기술분야에 공지된 임의의 방법에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Dickson et al. Int. J. Cancer, 2013, 132(7): 1711-1717; Wagle N. Cancer Discovery, 2014, 4:546-553; 및 Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2013, 499: 43-49]을 참조한다. 예시적인 방법은 생어(Sanger) 서열분석 또는 차세대 서열분석 플랫폼을 사용하는 게놈 DNA 서열분석, 비술파이트 서열분석 또는 다른 DNA 서열 분석-기반 방법; 폴리머라제 연쇄 반응 검정; 계내 혼성화 검정; 및 DNA 마이크로어레이를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 개체로부터 단리된 샘플로부터의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색 (예컨대 DNA 메틸화, 히스톤 결합, 또는 염색질 변형)은 대조군 샘플로부터의 1종 이상의 mTOR-연관 유전자의 후성적 특색과 비교될 수 있다. 샘플로부터 추출된 핵산 분자는 참조 서열, 예컨대 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN의 야생형 서열에 대해 상대적인 mTOR-활성화 유전자 이상의 존재에 대해 서열분석 또는 분석될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 무세포 DNA 서열분석 방법을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, 혈액 샘플로부터 단리된 mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 차세대 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 엑솜 서열분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 형광 계내 혼성화 분석을 사용하여 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 유전자 이상은 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
이상 수준
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 이상 발현 수준 또는 이상 활성 수준을 지칭할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준은 대조군 수준과 비교하여 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자의 수준에서의 증가 또는 감소를 포함한다. mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자는 RNA 전사체(들) (예컨대 mRNA), 단백질 이소형(들), 인산화 및/또는 탈인산화된 상태의 단백질 이소형(들), 유비퀴틴화 및/또는 탈유비퀴틴화된 상태의 단백질 이소형(들), 막 국재화된 (예를 들어 미리스토일화된, 팔미토일화된 등) 상태의 단백질 이소형(들), 다른 번역후 변형된 상태의 단백질 이소형(들), 또는 그의 임의의 조합을 포함할 수 있다.
mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준은 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 암, 예컨대 고형 종양과 연관된 바 있다. 예를 들어, 인산화 mTOR 발현의 높은 수준 (74%)은 인간 방광암 조직 어레이에서 발견되었으며, 인산화 mTOR 강도는 감소된 생존과 연관되어 있었다 (Hansel DE et al., (2010) Am. J. Pathol. 176: 3062-3072). mTOR 발현은, T2 근육-침습성 방광 종양의 70건 중 54건의 사례 (77%)에서 활성화되었던 pS6-키나제의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 표재성 질환으로부터 침습성 방광암으로 진행되는 질환 병기에 따라 증가하는 것으로 제시되었다 (Seager CM et al., (2009) Cancer Prev. Res. (Phila) 2, 1008-1014). mTOR 신호전달 경로는 또한 폐동맥 고혈압에서 과다활성화되는 것으로 공지되어 있다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 조직, 상기 고형 종양 조직에 인접한 정상 조직, 상기 고형 종양 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 세포를 함유하는 생검물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 고형 종양 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 복강경검사 수득된 고형 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자는 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 암, 예컨대 고형 종양과 연관된 바 있다. 예를 들어, 인산화 mTOR 발현의 높은 수준 (74%)은 인간 방광암 조직 어레이에서 발견되었으며, 인산화 mTOR 강도는 감소된 생존과 연관되어 있었다 (Hansel DE et al., (2010) Am. J. Pathol. 176: 3062-3072). mTOR 발현은, T2 근육-침습성 방광 종양의 70건 중 54건의 사례 (77%)에서 활성화되었던 pS6-키나제의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 표재성 질환으로부터 침습성 방광암으로 진행되는 질환 병기에 따라 증가하는 것으로 제시되었다 (Seager CM et al., (2009) Cancer Prev. Res. (Phila) 2, 1008-1014). mTOR 신호전달 경로는 또한 폐동맥 고혈압에서 과다활성화되는 것으로 공지되어 있다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 조직, 상기 고형 종양 조직에 인접한 정상 조직, 상기 고형 종양 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 세포를 함유하는 생검물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 고형 종양 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 복강경검사 수득된 고형 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 바이오마커에 의해 코딩된 분자가 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 이상 인산화 수준을 포함한다는 것을 인식한 항체와 혼합되고 하류 표적 유전자의 후성적 조절, 전사 조절, 번역 조절, 번역후 조절 또는 그의 임의의 조합을 포함한, mTOR-연관 유전자의 임의의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자의 증진 또는 억제를 포함한다. 추가로, mTOR-연관 유전자의 활성은 단백질 합성, 세포 성장, 증식, 신호 전달, 미토콘드리아 대사, 미토콘드리아 생물발생, 스트레스 반응, 세포 주기 정지, 자가포식, 미세관 편성, 및 지질 대사를 포함하나, 이에 제한되지는 않는, mTOR-활성화 이상에 반응하는 하류 세포 및/또는 생리학적 효과를 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 (예를 들어 이상 발현 수준)은 이상 단백질 인산화 수준을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이상 인산화 수준은 AKT, TSC2, mTOR, PRAS40, S6K, S6, 및 4EBP1로 이루어진 군으로부터 선택된 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 존재한다. 관련 바이오마커로서 기능할 수 있는 mTOR-연관 유전자의 예시적인 인산화 종은 AKT S473 인산화, PRAS40 T246 인산화, mTOR S2448 인산화, 4EBP1 T36 인산화, S6K T389 인산화, 4EBP1 T70 인산화, 및 S6 S235 인산화를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화된 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체에서 단백질이 인산화되지 않은 경우에, 상기 개체는 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 단백질의 인산화 상태는 면역조직화학에 의해 결정된다.
mTOR-연관 유전자의 이상 수준은 암, 예컨대 고형 종양과 연관된 바 있다. 예를 들어, 인산화 mTOR 발현의 높은 수준 (74%)은 인간 방광암 조직 어레이에서 발견되었으며, 인산화 mTOR 강도는 감소된 생존과 연관되어 있었다 (Hansel DE et al., (2010) Am. J. Pathol. 176: 3062-3072). mTOR 발현은, T2 근육-침습성 방광 종양의 70건 중 54건의 사례 (77%)에서 활성화되었던 pS6-키나제의 활성화에 의해 증명된 바와 같이, 표재성 질환으로부터 침습성 방광암으로 진행되는 질환 병기에 따라 증가하는 것으로 제시되었다 (Seager CM et al., (2009) Cancer Prev. Res. (Phila) 2, 1008-1014). mTOR 신호전달 경로는 또한 폐동맥 고혈압에서 과다활성화되는 것으로 공지되어 있다.
개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준 (예컨대 발현 수준 및/또는 활성 수준)은 샘플 (예를 들어 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 조직, 상기 고형 종양 조직에 인접한 정상 조직, 상기 고형 종양 조직 원위의 정상 조직, 혈액 샘플, 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정 샘플, 파라핀-포매 샘플, 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고형 종양 세포를 함유하는 생검물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 고형 종양 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 추가 실시양태에서, 생검물은 복강경검사 수득된 고형 종양 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검물은 개체가 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는지를 결정하기 위해 채취된 다음, 샘플로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 외과적으로 수득된 고형 종양 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 mTOR-연관 유전자의 발현 수준의 결정이 일어나는 때와 상이한 시간에 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 체액을 순환한다. 또한 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착된 바 있고, 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 단백질의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은 개별 단백질 또는 그의 단백질분해 단편의 1개 이상의 에피토프에 대해 특이적인 1종 이상의 항체를 사용하여 결정된다. 본 발명의 실시에 사용하기에 적합한 검출 방법론은 면역조직화학, 효소 연결 면역흡착 검정 (ELISA), 웨스턴 블롯팅, 질량 분광분석법, 및 면역-PCR을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자(들)에 의해 코딩되는 단백질(들)의 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 단백질 (예컨대 글리세르알데히드 3-포스페이트 데히드로게나제 또는 GAPDH)의 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 발현 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 mRNA의 수준은 mTOR-연관 유전자의 이상 활성 수준을 평가하기 위해 결정된다. 일부 실시양태에서, 역전사 (RT) 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 검정 (정량적 RT-PCR 검정)은 mRNA 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 유전자 칩 또는 차세대 서열분석 방법 (예컨대 RNA (cDNA) 서열분석 또는 엑솜 서열분석)은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 RNA (예컨대 mRNA)의 수준을 결정하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플에서의 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자의 mRNA 수준은 동일한 샘플에서의 하우스키핑 유전자 (예컨대 GAPDH)의 mRNA 수준에 의해 정규화된다 (예컨대 그로 나눔).
mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 또는 참조와 비교 시에 높은 수준 또는 낮은 수준일 수 있다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 양성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 높은 수준이다. mTOR-연관 유전자가 mTOR 활성 (예컨대 mTORC1 및/또는 mTORC2 활성)의 음성 조절인자인 일부 실시양태에서, mTOR 연관 유전자의 이상 수준은 대조군과 비교하여 낮은 수준이다.
일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준은 다중 대조군 샘플에서의 mTOR-연관 유전자의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 다중 대조군 샘플을 사용하여, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖는 개체에서의 mTOR-연관 유전자의 수준을 분류하기 위해 사용되는 통계를 작성한다.
mTOR-연관 유전자의 수준 (즉, 높음 또는 낮음)의 분류 또는 등급화는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 또는 등급화는 대조군 샘플, 예컨대 정상 조직 (예를 들어 말초 혈액 단핵 세포), 또는 개체로부터 수득된 정상 상피 세포 샘플 (예를 들어 협측 스왑 또는 피부 펀치)에 대해 상대적이다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체로부터 수득된 대조군 샘플로부터의 수준에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
대조군 샘플은 비-대조군 샘플과 동일한 공급원 및 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 상이한 개체 (예를 들어 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 갖지 않는 개체; 고형 종양에 상응하는 양성 또는 덜 진행성인 형태의 질환을 갖는 개체; 및/또는 유사한 인종, 연령 및 성별을 공유하는 개체)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서 샘플이 종양 조직 샘플인 경우에, 대조군 샘플은 동일한 개체로부터의 비-암성 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, (예를 들어 상이한 개체로부터의) 다중 대조군 샘플이 특정한 조직, 기관 또는 세포 집단에서 mTOR-연관 유전자의 수준의 범위를 결정하기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, 대조군 샘플은 적절한 대조군인 것으로 결정된 바 있는, 배양된 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 mTOR-활성화 이상을 갖지 않는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 수준이 mTOR-연관 유전자의 이상 수준을 결정하기 위한 대조군 수준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 mTOR-연관 유전자 또는 그의 하류 표적 유전자의 수준은 점수화 시스템, 예컨대 면역조직화학-기반 점수화 시스템에 따라 높거나, 중간이거나, 또는 낮은 것으로 분류된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 개체에서 mTOR-연관 유전자의 수준을 측정하고, 대조군 또는 참조 (예를 들어 주어진 환자 집단에 대한 중앙 수준 또는 제2 개체의 수준)와 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 높은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자의 낮은 발현 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성인 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 대해 반응성이 아닌 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 수준은 mTOR-연관 유전자 및/또는 그의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 핵산의 수준을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 초과인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 높은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정되는 경우에, 그 개체는 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자 (예컨대 mRNA 또는 단백질)의 낮은 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 대조군 수준은 mTOR-연관 유전자의 수준의 통계적 분포를 수득함으로써 결정된다. 일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 수준은 대조군 수준, 또는 대조군 수준의 통계적 분포에 대해 상대적으로 분류 또는 등급화된다.
일부 실시양태에서, mTOR-연관 유전자의 활성 수준의 척도로서의 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자의 수준을 포함한 생물정보학 방법은 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정 및 분류를 위해 사용된다. 다수의 생물정보학 접근법은 유전자 발현 프로파일링 데이터를 사용하는 유전자 세트 발현 프로파일을 평가하기 위해 개발되어 왔다. 방법은 문헌 [Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A and Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007)]에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 대조군 수준은 미리 결정된 역치 수준이다. 일부 실시양태에서, mRNA 수준은 결정되며, 낮은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만의 배 중 어느 것보다 더 작은 mRNA 수준이다. 일부 실시양태에서, 높은 수준은 임상적으로 정상으로서 간주되는 것의 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000배, 또는 1000배 초과보다 더 큰 mRNA 수준이다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 웨스턴 블롯 또는 효소-연결 면역흡착 검정 (ELISA)에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질에 상응하는 단백질 겔 상에서의 밴드의 총 강도를 기준으로 하여 만들어지고, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)을 특이적으로 인식하는 항체에 의해 블로팅된, 하우스키핑 단백질 (예컨대 GAPDH)에 상응하는 동일한 샘플의 동일한 단백질 겔 상에서의 밴드에 의해 정규화될 수 있다 (예컨대 그로 나눔). 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1, 0.9, 0.8, 0.7, 0.6, 0.5, 0.4, 0.3, 0.2, 0.1, 0.05, 0.02, 0.01, 0.005, 0.002, 0.001배 또는 그 미만의 배 중 어느 것보다 더 작은 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 단백질 수준은, 단백질 수준이 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준의 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 또는 100배 중 어느 것 또는 100배 초과보다 더 큰 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은, 예를 들어 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은, 예를 들어 mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 단백질을 특이적으로 인식하는 항체를 사용함으로써, 양성 염색 세포의 수 및/또는 염색의 강도를 기준으로 하여 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 미만의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 또는 50% 덜 강한 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 초과의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 강한 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 80%, 85%, 또는 90% 강한 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 점수화는 미국 특허 공개 번호 2013/0005678에 기재된 바와 같은 "H-스코어"에 기초한다. H-스코어는 하기 수학식: 3 x 강하게 염색된 세포의 백분율 + 2 x 중간으로 염색된 세포의 백분율 + 약하게 염색된 세포의 백분율에 의해 수득되어, 0 내지 300 범위를 제공한다.
일부 실시양태에서, 강한 염색, 중간 염색 및 약한 염색은 염색의 보정된 수준이며, 여기서 범위는 확립되어 있고, 염색의 강도는 범위 내에 비닝되어 있다. 일부 실시양태에서, 강한 염색은 강도 범위의 제75 백분위수 초과의 염색이고, 중간 염색은 강도 범위의 제25 내지 제75 백분위수의 염색이고, 낮은 염색은 강도 범위의 제25 백분위수 미만의 염색이다. 일부 측면에서, 특정한 염색 기술에 익숙한 관련 기술분야의 통상의 기술자는 빈 크기를 조정하고, 염색 카테고리를 규정한다.
일부 실시양태에서, 높은 염색의 표지는 염색된 세포의 50% 초과가 강한 반응성을 나타낸 경우에 할당되고, 염색 없음의 표지는 염색된 세포의 50% 미만에서 염색이 관찰되지 않는 경우에 할당되고, 낮은 염색의 표지는 모든 다른 경우에 할당된다.
일부 실시양태에서, 샘플, 환자 등에서의 유전자 이상의 평가 및/또는 점수화 또는 mTOR-연관 유전자의 수준은, 1명 이상의 숙련된 임상의, 즉 mTOR-연관 유전자 발현 및 mTOR-연관 유전자 산물 염색 패턴에 대해 숙련된 임상의에 의해 실행된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 임상의(들)는 평가 및 점수화될 샘플, 환자 등의 임상 특징 및 결과에 대해 맹검 상태이다.
일부 실시양태에서, 단백질 인산화의 수준이 결정된다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 샘플 공급원으로부터 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 생검물이다. 단백질의 인산화 상태는 다양한 방법을 통해 평가될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 면역조직화학을 사용하여 평가된다. 단백질의 인산화 상태는 부위 특이적일 수 있다. 단백질의 인산화 상태는 대조군 샘플과 비교될 수 있다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 후에 평가된다. 일부 실시양태에서, 인산화 상태는 본원에 기재된 치료 방법의 개시 전 및 후에 평가된다.
샘플을 mTOR-연관 유전자의 수준의 결정을 위한 진단 실험실로 전달하고; mTOR-연관 유전자의 공지된 수준을 갖는 대조군 샘플을 제공하고; mTOR-연관 유전자에 의해 코딩되는 분자에 대한 항체 또는 mTOR-연관 유전자의 하류 표적 유전자에 의해 코딩되는 분자에 대한 항체를 제공하고; 샘플 및 대조군 샘플을 항체와 개별적으로 접촉시키고/거나, 항체 결합의 상대량을 검출함으로써, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료를 지정하는 방법이며, 여기서 샘플의 수준은 환자가 본원에 기재된 방법 중 어느 것으로 치료를 받아야 하는지의 결론을 제공하기 위해 사용되는 것인, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료를 지정하는 방법이 본원에 추가로 제공된다.
샘플에서 mTOR-활성화 이상의 상태 (예컨대 존재/부재 또는 수준)와 관련된 데이터를 검토 또는 분석하고; 개체가 치료에 반응할 확률 또는 적합성에 대한 결론을, 건강 관리 제공자 또는 건강 관리 관리자와 같은 개체에게 제공하는 것을 추가로 포함하며, 상기 결론은 데이터의 검토 또는 분석에 기초하는 것인, 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료를 지정하는 방법이 본원에 또한 제공된다. 본 발명의 한 측면에서, 결론은 네트워크를 경유하는 데이터의 전송이다.
내성 바이오마커
특정 유전자의 유전자 이상 및 이상 수준은 본원에 기재된 치료 방법에 대한 내성과 연관되어 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 내성 바이오마커에서의 이상 (예컨대 유전자 이상 또는 이상 수준)을 갖는 개체는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법으로부터 배제된다. 일부 실시양태에서, mTOR-활성화 이상 중 1종 이상의 상태와 조합된 내성 바이오마커의 상태는 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료 방법 중 어느 것을 위해 개체를 선택하기 위한 기준으로서 사용된다.
예를 들어, IGHM 인핸서 3에 결합하는 전사 인자, TFEA, RCCP2, RCCX1, 또는 bHLHe33으로도 공지된 TFE3은, 유전자의 프로모터에서 MUE3-유형 E-박스 서열을 특이적으로 인지하고 결합하는 전사 인자이다. TFE3은 형질전환 성장 인자 베타 (TGF-베타) 신호전달 하류의 유전자의 발현을 촉진한다. TFE3의 전위는 신세포 암종 및 다른 암과 연관된 바 있다. 일부 실시양태에서, 야생형 TFE3 유전자의 핵산 서열은 인간 게놈의 GRCh38.p2 어셈블리에 따라 염색체 X의 상보체 가닥의 뉴클레오티드 49028726으로부터 뉴클레오티드 49043517까지의 진뱅크(Genbank) 수탁 번호 NC_000023.11에 의해 확인된다. 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자를 사용하는 치료에 대한 내성과 연관되어 있을 수 있는 TFE3의 예시적인 전위는, Xp11 전위, 예컨대 t(X; 1)(p11.2; q21), t(X; 1)(p11.2; p34), (X; 17)(p11.2; q25.3), 및 inv(X)(p11.2; q12)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. TFE3 유전자좌의 전위는 면역조직화학적 방법 또는 형광 계내 혼성화 (FISH)를 사용하여 평가될 수 있다.
투여량 및 투여 방법
조합 요법에서 개체 (예를 들어 인간)에게 투여되는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 용량은 특정한 조성물, 투여 방법, 및 치료될 고형 종양의 특정한 병기에 따라 달라질 수 있다. 양은 고형 종양에 대해 바람직한 반응, 예컨대 치료적 또는 예방적 반응을 유발하기에 충분해야 한다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 독성학적 효과 (예를 들어 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 투여했을 때에 잠재적 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 것인 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 개체에게 제2 치료제와 동시에 투여된다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5, 또는 1분 중 어느 것 이하의 시간 분리로 투여된다. 화합물이 용액 중에 존재하는 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 용액을 투여함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 예에서, 용액 중 1종이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 함유하고 용액 중 다른 것이 제2 치료제를 함유하는 것인 개별 용액들의 동시 투여가 사용될 수 있다. 한 예에서, 동시 투여는 화합물의 조합을 함유하는 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 예에서, 동시 투여는 1종이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하고 다른 것이 제2 치료제를 포함하는 것인 2종의 개별 조성물을 투여함으로써 달성될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 동시 투여는 mTOR 억제제 및/또는 제2 치료제의 보충 용량과 조합될 수 있다.
다른 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동시에 투여되지 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 제2 치료제 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, 제2 치료제는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 전에 투여된다. 비-동시 투여에서의 시간 차이는 1분, 5분, 10분, 15분, 30분, 45분, 60분, 2시간, 3시간, 6시간, 9시간, 12시간, 24시간, 36시간, 또는 48시간보다 더 클 수 있다. 다른 실시양태에서, 첫 번째 투여 화합물에는 두 번째 투여 화합물이 투여되기 전에 환자에 대한 효과를 나타낼 시간이 제공된다. 일부 실시양태에서, 시간 차이는, 첫 번째 투여 화합물이 환자에서 그의 효과를 완료하는 시간을 넘도록, 또는 첫 번째 투여 화합물이 환자에서 완전히 또는 실질적으로 제거 또는 탈활성화되는 시간을 넘도록 연장되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 공동 투여이며, 즉 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 기간 및 제2 치료제의 투여 기간은 서로 중첩된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 제2 치료제의 투여 전에 적어도 1회 사이클 (예를 들어 적어도 2, 3, 또는 4회 사이클 중 어느 것) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 적어도 1, 2, 3, 또는 4주 중 어느 것 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 (예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 것 내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후에) 개시된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시 및 종결된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 개시되고, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 및 제2 치료제의 투여는 거의 동일한 시간에 정지되고, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물의 투여 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 것 후에) 개시된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여는 비-공동 투여이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여는 제2 치료제가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 투여는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)가 투여되기 전에 종결된다. 이들 2회의 비-공동 투여 사이의 시간 기간은 약 2 내지 8주, 예컨대 약 4주에 이를 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 투여 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여, 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다. 개별적으로 투여되는 경우에, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 상이한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 매주 투여될 수 있으며, 제2 치료제는 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 및/또는 제2 치료제의 지속 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 디바이스는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 투여 구성의 조합이 또한 사용될 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 (동시 및 순차적 투여 둘 다의 경우), mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제는 미리 결정된 비로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 1 대 1이다. 일부 실시양태에서, 중량비는 약 0.001 대 약 1 내지 약 1000 대 약 1, 또는 약 0.01 대 약 1 내지 100 대 약 1일 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제의 중량비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 중 어느 것 초과이다. 다른 비도 고려된다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제에 요구된 용량은 각각 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 통상적으로 필요한 것과 동일하거나 그보다 낮을 수 있다 (그러나 반드시 그러한 것은 아님). 따라서, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제의 치료량 미만이 투여된다. "치료량 미만" 또는 "치료 수준 미만"은 치료량보다 적은 양, 즉 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제가 단독으로 투여되는 경우에 통상적으로 사용되는 양보다 더 적은 양을 지칭한다. 감소는 주어진 투여에서 투여되는 양 및/또는 주어진 시간 기간에 걸쳐 투여되는 양 (감소된 빈도)의 관점에서 반영될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 가져오기 위해 필요한 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 통상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 감소시키는 것을 가능하게 하기에 충분한 제2 치료제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 동일한 치료 정도를 가져오기 위해 필요한 제2 치료제의 통상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 또는 그 초과 중 어느 것만큼 감소시키는 것을 가능하게 하기에 충분한 mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)가 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제 둘 다의 용량은 단독으로 투여되는 경우의 각각의 상응하는 통상적인 용량과 비교하여 감소된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 제2 치료제 둘 다는 치료 수준 미만, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및/또는 제2 치료제의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD)보다 실질적으로 더 적다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및/또는 제2 치료제의 용량은 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다.
본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기재된 조합 치료 방법은 단독으로 수행되거나, 또는 또 다른 요법, 예컨대 수술, 방사선, 유전자 요법, 면역요법, 골수 이식, 줄기 세포 이식, 호르몬 요법, 표적화 요법, 동결요법, 초음파 요법, 광역학 요법 및/또는 화학요법 등과 함께 수행될 수 있다. 추가로, 고형 종양이 발생할 위험이 더 큰 인간은 질환의 발생을 억제 및/또는 지연시키기 위해 치료를 받을 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 제2 화학요법제의 적절한 용량은 대략, 제2 치료제가 단독으로 투여되거나 또는 다른 화학요법제와 조합하여 투여되는 임상 요법에서 이미 사용되는 용량일 것이다. 투여량의 변경은 아마도 치료될 상태에 따라 일어날 것이다. 상기 기재된 바와 같이, 일부 실시양태에서, 제2 화학요법제는 감소된 수준으로 투여될 수 있다.
따라서, 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 포말리도미드인 경우에, 포말리도미드는 약 1 내지 약 4 mg (예를 들어 약 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 또는 4 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 약 4 mg 이하 (예컨대 약 4, 3.5, 3, 2.5, 2, 1.5, 1 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 약 4 mg의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 혈액 악성종양의 진행 시까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20 내지 약 40 mg (예를 들어 약 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 40 mg의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 포말리도미드의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 포말리도미드는 포말리도미드의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 레날리도미드인 경우에, 레날리도미드는 약 15 내지 약 25 mg (예를 들어 약 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 또는 25 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 약 25 mg 이하 (예컨대 약 25, 22.5, 20, 17.5, 15, 12.5, 10 mg, 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 약 25 mg의 1일 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-21일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 혈액 악성종양의 진행 시까지 투여된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 덱사메타손을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 20 내지 약 40 mg (예를 들어 약 20, 25, 30, 35, 또는 40 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 덱사메타손은 약 40 mg의 1일 용량 (예컨대 경구 용량)으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일, 제15일 및 제22일에 투여된다. 레날리도미드의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 레날리도미드는 레날리도미드의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 로미뎁신인 경우에, 로미뎁신은 약 5 내지 약 14 mg/m2 (예를 들어 약 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 또는 14 mg/m2 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 약 14 mg/m2 이하 (예컨대 약 14, 12, 10, 8, 6, 4, 2 mg/m2 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 약 14 mg/m2의 IV 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에 투여된다. 로미뎁신의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 로미뎁신은 로미뎁신의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 닐로티닙인 경우에, 닐로티닙은 약 200 내지 약 400 mg (예를 들어 약 200, 220, 240, 260, 280, 300, 320, 340, 360, 380, 또는 400 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 400 mg 이하 (예컨대 약 400, 350, 300, 250, 200, 150 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 300 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 약 400 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙의 2회의 1일 용량은 대략 12시간 간격으로 투여된다. 닐로티닙의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 닐로티닙은 닐로티닙의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 제2 치료제가 소라페닙인 경우에, 소라페닙은 약 250 내지 약 400 mg (예를 들어 약 250, 275, 300, 325, 350, 375, 또는 400 mg 중 어느 것 포함, 이들 값 사이의 임의의 범위 포함)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 약 400 mg 이하 (예컨대 약 400, 375, 350, 325, 300, 275, 250 mg 또는 그 미만 중 어느 것 이하)의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 약 400 mg의 1일 2회 경구 용량으로, 적어도 1회 (예컨대 적어도 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10회 또는 그 초과 중 어느 것) 사이클 동안 28-일 사이클의 제1-28일에 투여된다. 소라페닙의 용량은 유해 약물 반응을 관리하기 위해, 용량 감소와 함께 또는 용량 감소 없이 중지 또는 중단된다. 일부 실시양태에서, 소라페닙은 소라페닙의 승인된 브랜드의 처방 정보에 따라 투여된다.
치료량으로 투여되든지 또는 치료량 미만으로 투여되든지 간에, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 조합은 고형 종양을 치료하기에 효과적이어야 한다. 예를 들어, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 치료량 미만은, 제2 치료제와 조합 시에, 조합이 고형 종양의 치료에 효과적인 경우에 유효량일 수 있으며, 그 반대의 경우도 마찬가지이다.
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 용량 및 제2 치료제의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료될 질환의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 용량은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 유발하기에 효과적이다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 완전 반응을 유발하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 용량은 개체에서 부분 반응을 유발하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, 투여되는 용량은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제로 치료된 개체의 집단 중에서 약 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 64%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 또는 90% 중 어느 것 초과의 전체 반응률을 생성시키기에 충분하다. 본원에 기재된 방법의 치료에 대한 개체의 반응은, 예를 들어 RECIST 수준을 기준으로 하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 개체의 무진행 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 개체의 전체 생존을 연장시키기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제로 치료된 개체의 집단 중에서 약 50%, 60%, 70%, 또는 77% 중 어느 것 초과의 임상 이익을 생성시키기에 충분하다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 치료 전 동일한 대상체에서의 상응하는 종양 크기, 암 세포의 수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 활성과 비교하여, 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 것만큼, 종양의 크기를 감소시키거나, 암 세포의 수를 감소시키거나, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키기에 충분하다. 표준 방법, 예컨대 정제된 효소를 사용하는 시험관내 검정, 세포-기반 검정, 동물 모델, 또는 인간 시험이 이러한 효과의 크기를 측정하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준 초과의 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제를 투여했을 때에 잠재적 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 것인 수준이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 치료제와 함께 투여 시에 동일한 투여 요법에 따른 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 양은 제2 치료제와 함께 투여 시에 MTD의 약 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 어느 것 초과이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 15 mg, 약 15 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 25 mg, 약 20 mg 내지 약 50 mg, 약 25 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 75 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 75 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 125 mg, 약 125 mg 내지 약 150 mg, 약 150 mg 내지 약 175 mg, 약 175 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 225 mg, 약 225 mg 내지 약 250 mg, 약 250 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 350 mg, 약 350 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 450 mg, 또는 약 450 mg 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1000 mg (이들 값 사이의 임의의 범위 포함). 일부 실시양태에서, 조성물 (예를 들어 단위 투여 형태)의 유효량 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예를 들어 단위 투여 형태)의 유효량 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은, 예를 들어 약 150 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 또는 약 500 mg을 포함한 약 150 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 mg/ml 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 mg/ml 내지 약 20 mg/ml, 약 1 mg/ml 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 mg/ml 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 것을 포함한 묽은 것 (약 0.1 mg/ml) 또는 진한 것 (약 100 mg/ml)이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 어느 것이다.
상기 측면 중 어느 것의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 또는 60 mg/kg 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 중 어느 것 미만이다.
상기 측면 중 어느 것의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 25 mg/m2, 30 mg/m2, 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 180 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 250 mg/m2, 260 mg/m2, 300 mg/m2, 350 mg/m2, 400 mg/m2, 500 mg/m2, 540 mg/m2, 750 mg/m2, 1000 mg/m2, 또는 1080 mg/m2 중 어느 것의 mTOR 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 약 350 mg/m2, 300 mg/m2, 250 mg/m2, 200 mg/m2, 150 mg/m2, 120 mg/m2, 100 mg/m2, 90 mg/m2, 50 mg/m2, 또는 30 mg/m2 중 어느 것 미만의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 투여당 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 25 mg/m2, 22 mg/m2, 20 mg/m2, 18 mg/m2, 15 mg/m2, 14 mg/m2, 13 mg/m2, 12 mg/m2, 11 mg/m2, 10 mg/m2, 9 mg/m2, 8 mg/m2, 7 mg/m2, 6 mg/m2, 5 mg/m2, 4 mg/m2, 3 mg/m2, 2 mg/m2, 또는 1 mg/m2 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 하기 범위 중 어느 것에 포함된다: 약 1 내지 약 5 mg/m2, 약 5 내지 약 10 mg/m2, 약 10 내지 약 25 mg/m2, 약 25 내지 약 50 mg/m2, 약 50 내지 약 75 mg/m2, 약 75 내지 약 100 mg/m2, 약 100 내지 약 125 mg/m2, 약 125 내지 약 150 mg/m2, 약 150 내지 약 175 mg/m2, 약 175 내지 약 200 mg/m2, 약 200 내지 약 225 mg/m2, 약 225 내지 약 250 mg/m2, 약 250 내지 약 300 mg/m2, 약 300 내지 약 350 mg/m2, 또는 약 350 내지 약 400 mg/m2. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 약 30 내지 약 300 mg/m2, 예컨대 약 100 내지 약 150 mg/m2, 약 120 mg/m2, 약 130 mg/m2, 또는 약 140 mg/m2이다.
일부 실시양태에서, 화합물의 조합은 고형 종양의 치료 시에 상승작용적 효과 (즉, 상가적 효과 초과)를 나타낸다. 용어 "상승작용적 효과"는, 그 자체로 투여되는 각각의 약물의 효과의 단순 상가보다 더 큰 효과를 생성시키는, 예를 들어 암 또는 그의 증상의 증후성 진행을 저속화시키는 2종의 작용제, 예컨대 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 작용을 지칭한다. 상승작용적 효과는, 예를 들어 적합한 방법 예컨대 S상-Emax 방정식 (Holford, N. H. G. and Scheiner, L. B., Clin. Pharmacokinet. 6: 429-453 (1981)), 로에베 상가작용의 방정식 (Loewe, S. and Muischnek, H., Arch. Exp. Pathol Pharmacol. 114: 313-326 (1926)) 및 중앙-효과 방정식 (Chou, T. C. and Talalay, P., Adv. Enzyme Regul. 22: 27-55 (1984))을 사용하여 계산될 수 있다. 상기 언급된 각각의 방정식은 실험 데이터에 적용되어, 약물 조합물의 효과를 평가하는 것을 보조하기 위한 상응하는 그래프를 생성시킬 수 있다. 상기 언급된 방정식과 연관된 상응하는 그래프는 각각 농도-효과 곡선, 이소볼로그램 곡선 및 조합 지수 곡선이다.
다양한 실시양태에서, 사용되는 조합물 및 유효량에 따라, 화합물의 조합은 암 성장을 억제하거나, 암 정지를 달성하거나, 또는 심지어 실질적인 또는 완전한 암 퇴행을 달성할 수 있다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 양은 고형 종양의 유효 치료를 생성시켜야 하며, 조합 시에, 양은 바람직하게는 개체에 대해 과도한 독성이 아니다 (즉, 양은 바람직하게는 의학적 가이드라인에 의해 확립된 바와 같은 독성 한계 내임). 일부 실시양태에서, 과도한 독성을 방지하고/거나 고형 종양의 더 효과적인 치료를 제공하기 위해, 투여되는 총 투여량에 대한 제한이 제공된다.
상이한 투여 요법이 고형 종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 투여량, 예컨대 상기 기재된 예시적인 투여량 중 어느 것이, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10일 동안 1일 1회, 2회, 3회, 또는 4회 투여된다. 암의 병기 및 중증도에 따라, 더 짧은 치료 시간 (예를 들어 최대 5일)이 높은 투여량과 함께 사용될 수 있거나, 또는 더 긴 치료 시간 (예를 들어 10일 이상, 또는 수주, 또는 1개월, 또는 더 긴 시간)이 낮은 투여량과 함께 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 1일 1회 또는 2회 투여량은 격일로 투여된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일 마다, 매주 중단 없이, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에), 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중에 2주를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 1주에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x, 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 것으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 것 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 것 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에는 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다.
일부 실시양태에서, 투여 빈도는 1회, 2회, 3회, 4회, 5회, 6회, 7회, 8회, 9회, 10회, 및 11회에 대해 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, 투여 빈도는 5회 동안 2일마다 1회이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 적어도 10일의 기간에 걸쳐 투여되며, 여기서 각각의 투여 사이의 간격은 약 2일 이하이고, 여기서 각각의 투여 시의 mTOR 억제제의 용량은 약 0.25 mg/m2 내지 약 250 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 150 mg/m2, 약 0.25 mg/m2 내지 약 75 mg/m2, 예컨대 약 0.25 mg/m2 내지 약 25 mg/m2, 또는 약 25 mg/m2 내지 약 50 mg/m2이다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여는 연장된 시간 기간에 걸쳐, 예컨대 약 1개월로부터 최대 약 7년까지 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 중 어느 것의 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 투여량은 3주 스케줄로 제공 시에 5-400 mg/m2, 또는 매주 스케줄로 제공 시에 5-250 mg/m2 (예컨대 80-150 mg/m2, 예를 들어 100-120 mg/m2) 범위일 수 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 양은 3주 스케줄 시에 약 60 내지 약 300 mg/m2 (예를 들어 약 260 mg/m2)이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여를 위한 예시적인 투여 스케줄은 100 mg/m2, 매주, 중단 없이; 10 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 45 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 75 mg/m2 매주, 4주 중에 3주 (예컨대 28-일 사이클의 제1일, 제8일 및 제15일에); 100 mg/m2, 매주, 4주 중에 3주; 125 mg/m2, 매주, 4주 중에 3주; 125 mg/m2, 매주, 3주 중에 2주; 130 mg/m2, 매주, 중단 없이; 175 mg/m2, 2주마다 1회; 260 mg/m2, 2주마다 1회; 260 mg/m2, 3주마다 1회; 180-300 mg/m2, 3주마다; 60-175 mg/m2, 매주, 중단 없이; 20-150 mg/m2 1주에 2회; 및 150-250 mg/m2 1주에 2회를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 빈도는 투여 의사의 판단에 기초하여, 치료 과정에 걸쳐 조정될 수 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10회 치료 사이클 중 어느 것 동안 치료된다.
본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 30분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, (일부 실시양태에서 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 예시적인 용량은 약 50 mg/m2, 60 mg/m2, 75 mg/m2, 80 mg/m2, 90 mg/m2, 100 mg/m2, 120 mg/m2, 160 mg/m2, 175 mg/m2, 200 mg/m2, 210 mg/m2, 220 mg/m2, 260 mg/m2, 및 300 mg/m2 중 어느 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 예를 들어, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 투여량은 3주 스케줄로 제공 시에 약 100-400 mg/m2, 또는 매주 스케줄로 제공 시에 약 10-250 mg/m2 범위일 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 투여량은 약 100 mg 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg, 또는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 약 100 mg 매주, 약 200 mg 매주, 약 300 mg 매주, 약 100 mg 매주 2회, 또는 약 200 mg 매주 2회로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여에는 추가로 매월 유지 용량 (이는 매주 용량과 동일하거나 상이할 수 있음)이 이어진다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물이 정맥내로 투여되는 경우에, 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 투여량은 약 30 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있다. 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 주입하는 것을 가능하게 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 것 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 30분 내지 약 40분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
일부 실시양태에서, 각각의 투여량은 단일 투여량으로서 전달될 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제 둘 다를 함유하며, 다른 실시양태에서, 각각의 투여량은 개별 투여량으로서 전달될 mTOR 억제제 나노입자 조성물 또는 제2 치료제를 함유한다.
순수한 형태의 또는 적절한 제약 조성물 중의 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 허용되는 투여 방식 또는 관련 기술분야에 공지된 작용제 중 어느 것을 통해 투여될 수 있다. 조성물 및/또는 작용제는, 예를 들어 경구로, 비강으로, 비경구로 (예컨대 정맥내, 근육내 또는 피하), 국소로, 경피로, 질내로, 방광내로, 수조내로, 또는 직장으로 투여될 수 있다. 투여 형태는 예를 들어, 바람직하게는 정확한 투여량의 단순 투여에 적합한 단위 투여 형태인, 고체, 반고체, 동결건조 분말 또는 액체 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 연질 탄성 또는 경질 젤라틴 캡슐, 분말, 용액, 현탁액, 좌제, 에어로졸 등일 수 있다.
상기 기재된 바와 같이, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 단일 단위 용량 또는 개별 투여 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 어구 "제약 조합물"은 단일 투여 형태 또는 개별 투여 형태인 2종의 약물의 조합물을 포함하며, 즉 본 출원 전반에 걸쳐 기재된 제약상 허용되는 담체 및 부형제가 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제와 단일 단위 용량으로서 조합될 수 있을 뿐만 아니라, 이들 화합물이 개별적으로 투여되는 경우에는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제와 개별적으로 조합될 수 있다.
보조제 및 아주반트 작용제는, 예를 들어 보존제, 습윤제, 현탁화제, 감미제, 향미제, 퍼퓸제, 유화제, 및 분배제를 포함할 수 있다. 미생물 작용의 방지는 일반적으로 다양한 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산 등에 의해 제공된다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등이 또한 포함될 수 있다. 주사가능한 제약 형태의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 일어날 수 있다. 보조제는 또한 습윤제, 유화제, pH 완충제, 및 항산화제, 예컨대 시트르산, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레에이트, 부틸화 히드록시톨루엔 등을 포함할 수 있다.
고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 관련 기술분야에 널리 공지된 다른 것을 사용하여 제조될 수 있다. 이들은 진정제(pacifying agent)를 함유할 수 있으며, 이들이 장관의 특정 부분에서 활성 화합물 또는 화합물들을 지연된 방식으로 방출하도록 하는 조성물을 가질 수 있다. 사용될 수 있는 포매 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스이다. 활성 화합물은 또한, 적절한 경우에 상기 언급된 부형제 중 1종 이상과 함께, 캡슐화된 형태일 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함한다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 또는 제2 치료제 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 임의적인 제약 아주반트를, 담체, 예컨대 예를 들어 물, 염수, 수성 덱스트로스, 글리세롤, 에탄올 등; 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일, 특히 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수배아 오일, 올리브 오일, 피마자 오일 및 참깨 오일, 글리세롤, 테트라히드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르; 또는 이들 물질의 혼합물 등 중에 용해, 분산 등을 행하여, 용액 또는 현탁액을 형성함으로써 제조된다.
일부 실시양태에서, 의도된 투여 방식에 따라, 제약상 허용되는 조성물은 약 1중량% 내지 약 99 중량%의 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 99 중량% 내지 1 중량%의 제약상 허용되는 부형제를 함유할 것이다. 한 예에서, 조성물은 약 5 중량% 내지 약 75 중량%가 본원에 기재된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이고, 나머지가 적합한 제약 부형제일 것이다.
이러한 투여 형태의 실제 제조 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있거나 또는 명백할 것이다. 예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)]을 참조한다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 소포내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 척수강내, 경점막 및 경피를 포함한 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 문맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 복강내로 투여된다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 (다양한 실시양태에서 그로 본질적으로 이루어지거나 또는 그로 이루어진) 나노입자를 포함한다. 난수용성 약물 (예컨대 마크롤리드)의 나노입자는, 예를 들어 각각 그 전문이 본원에 참조로 포함되는 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 8,911,786, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 W008/137148에 개시된 바 있다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 중 어느 것 이하의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 200 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 약 50 nm 이상이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균-여과가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 중 나노입자는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것)는, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 것 이하를 포함한 약 200 nm 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것)는, 예를 들어 약 10 nm 내지 약 200 nm, 약 20 nm 내지 약 200 nm, 약 30 nm 내지 약 180 nm, 약 40 nm 내지 약 150 nm, 약 40 nm 내지 약 120 nm, 및 약 60 nm 내지 약 100 nm를 포함한 약 10 nm 내지 약 400 nm 범위 내에 해당한다.
일부 실시양태에서, 알부민은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴 기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 또는 90% 중 어느 것 포함)는 가교된다 (예를 들어 1개 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 둘 다의 형태 (예를 들어 용액 형태, 또는 가용성 알부민/나노입자 복합체 형태)의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하며, 여기서 조성물 중 mTOR 억제제의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것은 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 중량 기준으로 나노입자의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것 초과를 구성한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예컨대 중합체 매트릭스)을 실질적으로 함유하지 않는 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 알부민을 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다 중에 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 것은 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 것의 범위 내에 해당한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 중 알부민 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, 또는 그 미만 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 어느 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 상기 특징 중 1종 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물) 중에 존재하거나, 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 알부민은 천연 기원이거나 또는 합성적으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장 중에서 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 가교, 1개의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시된 바 있고 (예를 들어 문헌 [Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)] 참조)), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료 시에 교환 수혈과 함께 지시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물, 예컨대 수의학에서의 이들 조성물의 사용의 맥락 (가정용 애완 동물 및 농업용 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 다중의 소수성 결합 부위 (HSA의 내인성 리간드인 지방산에 대해 총 8개)를 갖고, 다양한 세트의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물에 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 2개의 고친화도 결합 부위가 제안된 바 있으며, 이들은 극성 리간드 특색부에 대한 부착 지점으로서 기능하는 표면 부근의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 매우 긴 소수성 포켓이다 (예를 들어 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 라파마이신 및 프로포폴은 HSA에 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), 및 Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)] 참조). 추가로, 도세탁셀은 인간 혈장 단백질에 결합하는 것으로 제시된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)] 참조).
조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)은 일반적으로 mTOR 억제제에 대한 담체로서 기능하며, 즉 조성물 중 알부민은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)가, 알부민을 포함하지 않는 조성물에 비해 더 용이하게 수성 매질 중에 현탁가능하게 하거나, 또는 현탁액을 유지하는 것을 돕는다. 이는 mTOR 억제제를 가용화시키기 위한 독성 용매 (또는 계면활성제)의 사용을 회피할 수 있고, 그에 의해 개체 (예컨대 인간)에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 1종 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물은 계면활성제, 예컨대 크레모포르(Cremophor) (또는 크레모포르 EL® (바스프(BASF))을 포함한 폴리옥시에틸화 피마자 오일)를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다 (예컨대 함유하지 않음). 조성물 중 크레모포르 또는 계면활성제의 양이, 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 투여 시에 개체에서 1종 이상의 부작용(들)을 초래하기에 충분하지 않은 경우에, 조성물은 "크레모포르를 실질적으로 함유하지 않는다" 또는 "계면활성제를 실질적으로 함유하지 않는다". 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)은 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5%, 또는 1% 중 어느 것 미만의 유기 용매 또는 계면활성제를 함유한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
본원에 기재된 조성물 중 알부민의 양은 조성물 중 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양의 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 알부민은 수성 매질 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 알부민의 양은 또한 mTOR 억제제의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 달라진다.
mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 연장된 시간 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 어느 것 동안 수성 매질 중에서 현탁되도록 (예컨대 가시적 침전 또는 침강 없이) 유지되는 경우에, 수성 현탁액 중에서 "안정화된" 것이다. 현탁액은 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에게 투여하기에 적합하지만, 반드시 그러한 것은 아니다. 현탁액의 안정성은 일반적으로 (그러나 반드시 그러한 것은 아님) 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은, 현탁액을 제조하고 나서 약 15분 후에 육안으로 또는 광학 현미경 하에 1000배로 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집도 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에, 예컨대 약 40℃보다 더 높은 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 알부민은 특정 농도의 수성 현탁액 중에서 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 중 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 것을 포함한 약 0.1 내지 약 100 mg/ml이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물이 계면활성제 (예컨대 크레모포르)를 함유하지 않거나 실질적으로 함유하지 않도록, 알부민은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 회피하는 양으로 존재한다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 담체 단백질 (예를 들어 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 충분한 양의 mTOR 억제제가 세포에 결합하거나 또는 세포로 수송되도록 하는 정도이다. 상이한 알부민 및 mTOR 억제제 조합에 대해 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비가 최적화되어야 할 것이며, 일반적으로 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 알부민 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 어느 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물 중 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)의 중량비는 하기 중 어느 것이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 알부민은 조성물을 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여하는 것을 가능하게 한다. 일부 실시양태에서, 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)은 인간에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 1종 이상의 부작용을 감소시키기에 효과적인 양으로 존재한다. 용어 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 투여의 "1종 이상의 부작용을 감소시키는"은 mTOR 억제제로 인한 1종 이상의 바람직하지 않은 효과, 뿐만 아니라 mTOR 억제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 리무스 약물을 주사에 적합하게 하는 용매)로 인한 부작용의 감소, 완화, 제거, 또는 회피를 지칭한다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민성, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출, 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이며, 리무스 약물 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)과 연관된 다른 부작용, 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 10 nm 내지 약 150 nm의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 40 nm 내지 약 120 nm의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)과 회합 (예를 들어 그로 코팅)된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 mTOR 억제제 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 중 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 10 nm 내지 약 150 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 120 nm이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 nab-시롤리무스이다. nab-시롤리무스는 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제이며, 이는 직접 주사가능한 생리학적 용액 중에 분산될 수 있다. 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 8:1 내지 약 9:1이다. 적합한 수성 매질 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 중에 분산되는 경우에, nab-시롤리무스는 시롤리무스의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 중 나노입자의 평균 입자 크기는 약 100 나노미터이다. HSA가 물에 자유 가용성이기 때문에, nab-시롤리무스는, 예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml를 포함한 묽은 것 (0.1 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)으로부터 진한 것 (20 mg/ml 시롤리무스 또는 그의 유도체)에 이르는 광범위한 농도로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 6,537,579, 7,820,788, 및 8,911,786, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략하게, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)를 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 혼합물을 고압 균질화 처리한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비를 가짐)일 수 있다.
mTOR 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이며, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상이 많은 인간 암종에서 발견된 바 있으며, mTOR 억제는 종양 진행에 대해 실질적 억제 효과를 생성시켰다.
포유동물 라파마이신 표적 (mTOR) (라파마이신 또는 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 연관 단백질 1 (FRAP1)의 메카니즘적 표적으로도 공지됨)은, 2종의 별개의 복합체인 mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)로 존재하는 비정형 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절-연관 단백질 (Raptor), SEC13 단백질 8을 갖는 포유동물 치사인자 (MLST8), PRAS40 및 DEPTOR로 구성된다 (Kim et al. (2002). Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1은 4종의 주요 신호 입력: 영양소 (예컨대 아미노산 및 포스파티드산), 성장 인자 (인슐린), 에너지 및 스트레스 (예컨대 저산소증 및 DNA 손상)를 통합한다. 아미노산 이용가능성은 Akt를 통한 mTORC1로의 Rag 및 Ragulator (LAMTOR1-3) 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어 인슐린) 신호를 수반하는 경로를 통해, mTORC1로 신호전달되며, 이는 TSC2를 불활성화시켜 mTORC1의 억제를 방지한다. 대안적으로, 낮은 ATP 수준은 AMPK-의존성 TSC2 활성화 및 raptor 인산화로 이어져서 mTORC1 신호전달 단백질을 감소시킨다.
활성 mTORC1은 하류 표적 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 인산화, 자가포식 (Atg13, ULK1)의 억제, 리보솜 생물발생, 및 미토콘드리아 대사 또는 지방생성으로 이어지는 전사의 활성화를 통한 mRNA의 번역을 포함한 다수의 하류 생물학적 효과를 갖는다. 따라서, mTORC1 활성은 상태가 유리한 경우에는 세포 성장을 촉진하거나, 또는 스트레스 동안 또는 상태가 불리한 경우에는 이화 과정을 촉진한다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비감수성 동반인자 (RICTOR), GβL, 및 포유동물 스트레스-활성화 단백질 키나제 상호작용 단백질 1 (mSIN1)로 구성된다. 많은 상류 신호 및 세포 기능이 정의된 바 있는 mTORC1과 달리 (상기 참조), mTORC2 생물학에 대해서는 비교적 거의 공지된 것이 없다. mTORC2는 그의 F-액틴 스트레스 섬유, 팍실린, RhoA, Rac1, Cdc42, 및 단백질 키나제 Cα (PKCα) 자극을 통해 세포골격 편성을 조절한다. mTORC2 성분을 녹다운시키는 것은 액틴 중합에 영향을 미치고, 세포 형태를 교란시키는 것으로 관찰된 바 있다 (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). 이는 mTORC2가 단백질 키나제 Cα (PKCα) 인산화, 팍실린의 인산화 및 그의 초점 부착으로의 재국재화 및 RhoA 및 Rac1의 GTP 부하를 촉진함으로써 액틴 세포골격을 제어함을 시사한다. mTORC2가 이들 과정을 조절하는 분자 메카니즘은 결정된 바 없다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC2의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체)는 mTORC1 및 mTORC2 둘 다의 억제제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스, 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTOR 키나제 억제제, 예컨대 CC-115 또는 CC-223이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는, FKBP-12와 복합체화되며 mTORC1에 결합함으로써 mTOR 경로를 억제하는 마크롤리드 항생제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 (라파마이신), BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로도 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (CCI-779 및 토리셀로도 공지됨), CC-115, CC-223, PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354, 및 리다포롤리무스 (데포롤리무스로도 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
BEZ235 (NVP-BEZ235)는 mTORC1 촉매 억제제인 이미다조퀴놀린 유도체이다 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). 에베롤리무스는 시롤리무스의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이며, 시클로필린 FKBP-12에 결합하고, 이러한 복합체는 또한 mTORC1에 결합한다. AZD8055는 mTORC1 (p70S6K 및 4E-BP1)의 인산화를 억제하는 소분자이다. 템시롤리무스는, FK506-결합 단백질과 복합체를 형성하며 mTORC1 복합체에 존재하는 경우에 mTOR의 활성화를 억제하는 소분자이다. PI-103은 라파마이신-감수성 (mTORC1) 복합체의 활성화를 억제하는 소분자이다 (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794는 Ser2448에서 mTORC1의 인산화를 용량-의존성 및 시간-의존성 방식으로 억제하는 소분자이다. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687 등은 각각 mTORC1의 소분자 억제제이다. PF-04691502는 mTORC1 활성을 억제한다. GDC-0980은 클래스 I PI3 키나제 및 TORC1을 억제하는 경구로 생체이용가능한 소분자이다. 토린 1은 mTOR의 강력한 소분자 억제제이다. WAY-600은 mTOR의 강력하고, ATP-경쟁적이고, 선택적인 억제제이다. WYE-125132는 mTORC1의 ATP-경쟁적 소분자 억제제이다. GSK2126458은 mTORC1의 억제제이다. PKI-587은 PI3Kα, PI3Kγ 및 mTOR의 고도로 강력한 이중 억제제이다. PP-121은 PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src 및 Abl의 다중-표적 억제제이다. OSI-027은 IC50이 각각 22 nM 및 65 nM인 mTORC1 및 mTORC2의 선택적이고 강력한 이중 억제제이다. 팔로미드 529는 ABCB1/ABCG2에 대한 친화도가 결여되고 우수한 뇌 투과를 나타내는 mTORC1의 소분자 억제제이다 (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc. 28126 (발행에 앞서 e-공개됨)). PP242는 선택적 mTOR 억제제이다. XL765는 mTOR, p110α, p110β, p110γ 및 p110δ에 대한 mTOR/PI3k의 이중 억제제이다. GSK1059615는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 및 mTOR의 신규한 이중 억제제이다. WYE-354는 HEK293 세포 (0.2 μM-5 μM)에서 및 HUVEC 세포 (10 nM-1μM)에서 mTORC1을 억제한다. WYE-354는 mTOR의 강력하고, 특이적이고, ATP-경쟁적인 억제제이다. 데포롤리무스 (리다포롤리무스, AP23573, MK-8669)는 선택적 mTOR 억제제이다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음의 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 및 다른 것들으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린, 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함한, 레시틴 (난황)계 인지질을 포함한 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 첨가제로서 또한 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물 예컨대 수의학적 맥락에서 가정용 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)의 매우 다양한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적이며, 어떠한 방식으로도 제한적인 것은 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스 중에 용해된 유효량의 화합물, (b) 각각이 미리 결정된 양의 활성 성분을 고체 또는 과립으로서 함유하는 것인, 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 1종 이상을 포함할 수 있다. 로젠지 형태는 활성 성분을 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 포함할 수 있을 뿐만 아니라, 파스틸은 활성 성분을 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 포함할 수 있고, 에멀젼, 겔 등은 활성 성분 이외에도, 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘, 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 추가로 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도된 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 단지 주사를 위한 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 동결-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 상기 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 것의 pH 범위를 포함한 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는, 예를 들어 약 6.5, 7, 또는 8 중 어느 것 이상 (예컨대 약 8)을 포함한 약 6 이상이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤의 첨가에 의해 혈액과 등장성이되도록 제조될 수 있다.
면역조정인자
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 면역조정인자와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "면역조정인자"는 존재하는 경우에 신체의 면역계를 변경, 억제 또는 자극하는 치료제를 지칭한다. 면역조정인자는 면역계를 활성화시키거나 (예를 들어 아주반트 또는 활성화제) 또는 면역계를 하향 조절하는 조성물 또는 제제를 포함할 수 있다. 아주반트는 알루미늄계 조성물, 뿐만 아니라 박테리아 또는 미코박테리아 세포벽 성분을 포함하는 조성물을 포함할 수 있다. 활성화제는 세포성 면역 반응을 자극하도록 항원 제시 세포를 활성화시키는 분자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 활성화제는 면역자극 펩티드일 수 있다. 활성화제는 톨-유사 수용체 TLR-2, 3, 4, 6, 7, 8 또는 9, 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자 (GM-CSF); TNF; CD40L; CD28; FLT-3 리간드; 또는 시토카인 예컨대 IL-1, IL-2, IL-4, IL-7, IL-12, IL-15, 또는 IL-21의 효능제를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 활성화제는 T 세포 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)의 효능제, 예컨대 CD28, OX40, GITR, 4-1BB, ICOS, CD27, CD40, 또는 HVEM의 효능제 (예를 들어 효능작용 항체)를 포함할 수 있다. 활성화제는 면역 억제인자의 활성을 억제하는 화합물, 예컨대 면역 억제인자 IL-10, FasL, IL-35, TGF-β, 인돌아민-2,3 디옥시게나제 (IDO), 또는 시클로포스파미드의 억제제, 또는 면역 체크포인트의 활성을 억제하는 화합물 예컨대 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3의 길항제 (예를 들어 길항작용 항체)를 또한 포함할 수 있다. 활성화제는 공동자극 분자 예컨대 CD40, CD80 또는 CD86을 또한 포함할 수 있다. 면역조정인자는 면역계를 하향 조절하는 작용제 예컨대 IL-12p70에 대한 항체, 톨-유사 수용체 TLR-2, 3, 4, 5, 6, 8 또는 9의 길항제 또는 면역 기능의 일반 억제인자 예컨대 시클로포스파미드, 시클로스포린 A 또는 FK506을 또한 포함할 수 있다. 다른 관심 항체는, 예를 들어 항-GD2 항체 (예컨대 디누툭시맙)을 포함한, 종양 세포 표적에 대해 지시된 항체를 포함한다. 이들 작용제 (예를 들어 아주반트, 활성화제, 또는 하향조절제)는 최적 면역 반응을 형성하기 위해 조합될 수 있다.
인돌아민-2,3 디옥시게나제 (IDO) 효소는 필수 아미노산 트립토판의 분해를 촉매하며, 암이 면역계를 피하게 하는 것을 가능하게 하는 그의 역할 때문에 암 면역요법에서 주요 표적으로서 대두된 바 있다. IDO 활성은 트립토판 결핍으로 이어지며, 이는 종양 미세환경 내에서 세포독성 T-세포를 고갈시킨다. 추가로, 생성된 트립토판 대사물은 조절 T-세포를 활성화시키며, 이는 종양에 대한 면역 반응을 추가로 억제한다. IDO는 많은 암에서 항원 제시 세포에 의해 과다발현되며, 높은 IDO 발현은 난소암, AML, 자궁내막 암종, 결장암, 및 흑색종을 포함한 다수의 암에서 불량한 결과와 상관관계가 있는 것으로 보인다. IDO를 차단하는 것은 종양에 대한 면역 반응을 증진시킨다. IDO 억제제는 소분자 또는 항체-기반 억제제, 예컨대 1-메틸-[D]-트립토판 (D-1MT, NSC-721782), 에파카도스타트 (INCB24360), 노르하르만 (β-카르볼린), 로즈마린산, 및 COX-2 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 용어 "면역 체크포인트 억제제", "체크포인트 억제제" 등은 면역계의 제어 메카니즘의 활성을 억제하는 화합물을 지칭한다. 면역계 체크포인트 또는 면역 체크포인트는 일반적으로 자기-관용을 유지하거나 또는 생리학적 면역 반응의 지속기간 및 진폭을 조정하여 측부 조직 손상이 최소화되도록 작용하는 면역계에서의 억제 경로이다. 체크포인트 억제제는 경로에서 단백질의 활성을 억제함으로써 면역계 체크포인트를 억제할 수 있다. 면역계 체크포인트 단백질은 세포독성 T-림프구 항원 4 (CTLA4), 프로그램화된 세포 사멸 1 단백질 (PD-1), 프로그램화된 세포 사멸 1 리간드 1 (PD-L1), 프로그램화된 세포 사멸 리간드 2 (PD-L2), 림프구 활성화 유전자 3 (LAG3), B7-1, B7-H3, B7-H4, T 세포 막 단백질 3 (TIM3), B- 및 T-림프구 감쇠인자 (BTLA), V-도메인 이뮤노글로불린 (Ig)-함유 T-세포 활성화 억제인자 (VISTA), 킬러-세포 이뮤노글로불린-유사 수용체 (KIR), 및 A2A 아데노신 수용체 (A2aR)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이와 같이, 체크포인트 억제제는 CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3의 길항제를 포함한다. 예를 들어, CTLA4, PD-1, PD-L1, PD-L2, LAG3, B7-1, B7-H3, B7-H4, BTLA, VISTA, KIR, A2aR, 또는 TIM3에 결합하여 그의 기능을 길항작용하는 항체는 체크포인트 억제제이다. 더욱이, 면역계 체크포인트의 억제 기능을 억제하는 임의의 분자 (예를 들어 펩티드, 핵산, 소분자 등)는 체크포인트 억제제이다.
시롤리무스, 그의 유도체, 및 다른 mTOR 억제제는 일반적으로 면역억제제로 간주되며, 따라서 이들 요법의 주요 목표가 표적 세포 또는 질환에 대해 면역계를 활성화시키는 것이기 때문에, 면역-종양학 항체 약물 (예를 들어 항-PD-1 또는 항-PD-L1)을 mTOR 억제제와 조합하는 것은 전혀 관심사항이 아니었다. 그러나, 본 발명자들은 mTOR 억제제, 구체적으로 ABI-009 (시롤리무스의 알부민-결합된 나노입자)의 사용이, 예를 들어 T 세포, 예컨대 CD8+ T 세포 또는 기억 T 세포를 포함한 면역계를 활성화시켜, 질환에 대한 이들 면역-종양학 작용제의 활성을 추가로 개선시킬 수 있음을 을 제안하고 있다.
CTLA-4는 활성화된 T-세포 상에서 상향 조절되는 면역 체크포인트 분자이다. 항-CTLA4 mAb는 CTLA-4와 CD80/86의 상호작용을 차단하고, 면역 억제의 메카니즘을 스위치 오프하고, DC에 의한 T-세포의 연속 자극을 가능하게 할 수 있다. CTLA-4에 대해 지시된 2종의 IgG mAb인 이필리무맙 및 트레멜리무맙은, 다수의 적응증에 대한 임상 시험에서 시험된 바 있다. 이필리무맙은 흑색종의 치료에 대해 FDA에 의해 승인되어 있다.
PD-1은 T-세포 활성화 및 내성을 조절하는 공동-자극 분자의 B7/CD28 패밀리의 일부이며, 따라서 길항작용 항-PD-1 항체는 내성을 극복하기에 유용할 수 있다. PD-1/PD-L1 경로의 결속은 T-세포 이펙터 기능, 시토카인 분비 및 증식의 억제를 유발한다. (Turnis et al., OncoImmunology 1(7):1172-1174, 2012). PD-1의 높은 수준은 소진되거나 또는 만성적으로 자극된 T 세포와 연관되어 있다. 더욱이, 증가된 PD-1 발현은 암 환자에서 감소된 생존과 상관관계가 있다. 니볼루맙은 절제불가능한 또는 전이성 흑색종, 뿐만 아니라 편평 비소세포 폐암의 치료에 대해 FDA 승인된, PD-1에 대한 인간 mAb이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 또는 포말리도미드를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-FasL, 항-IL-35, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체에서 면역 반응을 증진시키며, 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 항체를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 항체는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 모노클로날 항체이다. 일부 실시양태에서, 항체는 인간 또는 인간화 항체이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 면역조정인자의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역자극인자는 개체의 면역계를 직접 자극한다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물 (셀진)이다. IMiD® 화합물은 다중 작용 메카니즘을 통해 면역계 및 다른 생물학적 표적을 조정하는 독점적 소분자인 경구로 이용가능한 화합물, 예컨대 레날리도미드 및 포말리도미드이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 소분자 또는 항체-기반 IDO 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체 (공동-자극 수용체 포함)를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CD28, 항-OX40 (예컨대 MEDI6469), 항-GITR (예컨대 TRX518), 항-4-1BB (예컨대 BMS-663513 및 PF-05082566), 항-ICOS (예컨대 JTX-2011, 자운스 테라퓨틱스), 항-CD27 (예컨대 바를리루맙 및 hCD27.15), 항-CD40 (예컨대 CP870,893), 및 항-HVEM으로 이루어진 군으로부터 선택된 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-FasL, 항-IL-35, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 개체의 면역계를 직접 자극하는 면역자극인자이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 표적 면역 세포 (예컨대 T 세포) 상의 활성화 수용체를 표적화하는 효능작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다. 일부 실시양태에서, 면역 체크포인트 억제제는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 시토카인, 케모카인, 줄기 세포 성장 인자, 림프독소, 조혈 인자, 콜로니 자극 인자 (CSF), 에리트로포이에틴, 트롬보포이에틴, 종양 괴사 인자-알파 (TNF), TNF-베타, 과립구-콜로니 자극 인자 (G-CSF), 과립구 대식세포-콜로니 자극 인자 (GM-CSF), 인터페론-알파, 인터페론-베타, 인터페론-감마, 인터페론-람다, "S1 인자"로 지정된 줄기 세포 성장 인자, 인간 성장 호르몬, N-메티오닐 인간 성장 호르몬, 소 성장 호르몬, 부갑상선 호르몬, 티록신, 인슐린, 프로인슐린, 렐락신, 프로렐락신, 여포 자극 호르몬 (FSH), 갑상선 자극 호르몬 (TSH), 황체형성 호르몬 (LH), 간 성장 인자, 프로스타글란딘, 섬유모세포 성장 인자, 프로락틴, 태반 락토겐, OB 단백질, 뮐러-억제 물질, 마우스 고나도트로핀-연관 펩티드, 인히빈, 액티빈, 혈관 내피 성장 인자, 인테그린, NGF-베타, 혈소판-성장 인자, TGF-알파, TGF-베타, 인슐린-유사 성장 인자-I, 인슐린-유사 성장 인자-II, 대식세포-CSF (M-CSF), IL-1, IL-1a, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-14, IL-15, IL-16, IL-17, IL-18, IL-21, IL-25, LIF, FLT-3, 안지오스타틴, 트롬보스폰딘, 엔도스타틴, 림프독소, 탈리도미드, 레날리도미드, 및 포말리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 레날리도미드 또는 그의 거울상이성질체 또는 거울상이성질체의 혼합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 용매화물, 수화물, 공-결정, 클라트레이트 또는 다형체이다. 일부 실시양태에서, 면역조정인자는 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 항-A2aR, 항-CD52 (예컨대 알렘투주맙), 항-IL-10, 항-FasL, 항-IL-35, 및 항-TGF-β (예컨대 프레솔리무맙)로 이루어진 군으로부터 선택된 길항작용 항체이다.
히스톤 데아세틸라제 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 히스톤 데아세틸라제 억제제와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 히스톤 데아세틸라제 (HDAC) 억제제는 피부 및 말초 T 세포 림프종에서 단일 작용제로서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있으며, 이들 적응증에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다.
히스톤 데아세틸라제는 4개 클래스: 클래스-I (HDAC1, 2, 3, 8), 클래스-IIa (HDAC4, 5, 7, 9), 클래스-IIb (HDAC6, 10), 클래스-III (SIRT1-7), 및 클래스-IV (HDAC11)로 나누어진다. 이들 클래스는 그의 세포하 국재화 (클래스-I HDAC는 핵에 존재하고, 클래스-II 효소는 세포질에 존재함) 및 그의 세포내 표적에 있어서 상이하다. HDAC는 전형적으로 표적 히스톤 단백질과 연관되어 있기는 하지만, 최근 연구는 유전자 발현, DNA 복제 및 복구, cdl 사이클 진행, 세포골격 재조직화, 및 단백질 샤페론 활성을 포함한 다양한 기능과 연관된 암 세포에서 1,750개 비-히스톤 단백질 상에서 3,600개 아세틸화 부위를 밝혀내고 있다. 비-선택적 HDAC 억제제 (HDACi)로의 임상 시험은 효능을 나타낸 바 있지만, 부작용, 예컨대 피로, 설사, 및 혈소판감소증으로 인해 제한된다.
HDAC 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신 및 머크60을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, HDAC 억제제는 HDAC의 뉴클레오티드 기반 또는 단백질/펩티드 기반 억제제이다. 예를 들어, HDAC의 뉴클레오티드 기반 억제제는 짧은 헤어핀 RNA (shRNA), RNA 간섭 (RNAi), 짧은 간섭 RNA (siRNA), 마이크로RNA (miRNA), 잠금 핵산 (LNA), DNA, 펩티드-핵산 (PNA), 모르폴리노, 및 압타머를 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 적어도 1개의 변형된 염기로 구성된다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 HDAC의 mRNA에 결합하여, 그의 번역을 감소 또는 억제하거나, 또는 그의 분해를 증가시킨다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 세포 및/또는 대상체에서의 HDAC의 발현을 (예를 들어 mRNA 전사체 및/또는 단백질 수준에서) 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 뉴클레오티드 기반 억제제는 HDAC에 결합하여, 그의 효소적 활성을 감소시킨다.
HDAC의 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 펩티드, 재조합 단백질, 및 항체 또는 그의 단편을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다. 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 적어도 1개의 비-천연 아미노산으로 구성될 수 있다. 일부 실시양태에서 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 세포 및/또는 대상체에서의 HDAC의 발현을 (예를 들어 mRNA 전사체 및/또는 단백질 수준에서) 감소시킨다. 일부 실시양태에서, 단백질 또는 펩티드 기반 억제제는 HDAC에 결합하여, 그의 효소적 활성을 감소시킨다.
본원에 기재된 단백질에 대한 뉴클레오티드 기반 또는 단백질/펩티드 기반 억제제를 확인 및/또는 생성시키는 방법은 관련 기술분야에 통상적으로 공지되어 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60을 포함할 수 있으나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 히스톤 데아세틸라제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1종의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 단지 1개 클래스의 HDAC에 대해서만 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 2종 이상의 HDAC 또는 2개 이상의 클래스의 HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 I 및 II HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 클래스 III HDAC에 대해 특이적이다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 보리노스타트 (SAHA), 파노비노스타트 (LBH589), 벨리노스타트 (PXD101, CAS 414864-00-9), 타세디날린 (N-아세틸디날린, CI-994), 기비노스타트 (가비노스타트, ITF2357), FRM-0334 (EVP-0334), 레스베라트롤 (SRT501), CUDC-101, 퀴시노스타트 (JNJ-26481585), 아벡시노스타트 (PCI-24781), 다시노스타트 (LAQ824, NVP-LAQ824), 발프로산, 4-(디메틸아미노) N-[6-(히드록시아미노)-6-옥소헥실]-벤즈아미드 (HDAC1 억제제), 4-아이오도 수베로일아닐리드 히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 로미뎁신 (주로 클래스-I HDAC에 대해 HDAC 억제 활성을 갖는 시클릭 테트라펩티드), 1-나프토히드록삼산 (HDAC1 및 HDAC6 억제제), 아미노-벤즈아미드 바이어싱 요소를 기재로 하는 HDAC 억제제 (예를 들어 모세티노스타트 (MGCD103) 및 엔티노스타트 (MS275), 이들은 HDAC1, 2 및 3에 대해 고도로 선택적임), AN-9 (CAS 122110-53-6), APHA 화합물 8 (CAS 676599-90-9), 아피시딘 (CAS 183506-66-3), BML-210 (CAS 537034-17-6), 살레르미드 (CAS 1105698-15-4), 수베로일 비스-히드록삼산 (CAS 38937-66-5) (HDAC1 및 HDAC3 억제제), 부티릴히드록삼산 (CAS 4312-91-8), CAY10603 (CAS 1045792-66-2) (HDAC6 억제제), CBHA (CAS 174664-65-4), 리콜리노스타트 (ACY1215, 로실리노스타트), 트리코스타틴-A, WT-161, 투바신, 및 머크60으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신이다.
키나제 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 키나제 억제제 (예컨대 티로신 키나제 억제제)와 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 키나제 억제제는 비소세포 폐암, 신세포 암종, 및 만성 골수성 백혈병을 포함한 여러 적응증에 대한 단일 작용제로서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있으며, 이들 적응증에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다.
키나제는 고에너지 포스페이트-주는 분자로부터 특이적 기질로의 포스페이트 기의 전달을 촉매하는 효소이다. 키나제는 포스포트랜스퍼라제의 더 큰 패밀리의 일부이다. 분자의 인산화 상태는, 그것이 단백질이든지, 지질이든지, 또는 탄수화물이든지 간에, 그의 활성, 반응성 및/또는 그의 다른 분자를 결합하는 능력에 영향을 미칠 수 있다. 따라서, 키나제는 대사, 세포 신호전달, 단백질 조절, 세포 수송, 분비 프로세스, 및 많은 다른 세포 경로에서 중대하다.
단백질 키나제는 단백질 상에 작용하여, 이들을 세린, 트레오닌, 티로신, 및/또는 히스티딘 잔기 상에서 인산화시킨다. 인산화는 단백질의 기능을 많은 방식으로 변형시킬 수 있다. 이는 단백질의 활성을 증가 또는 감소시키고, 그를 안정화시키거나 또는 그를 파괴하도록 표시하고, 그를 특이적 세포 구획 내에서 국재화시킬 수 있으며, 이는 그와 다른 단백질의 상호작용을 개시 또는 방해할 수 있다. 단백질 키나제는 모든 키나제의 대부분을 구성하며, 광범위하게 연구되고 있다. 포스파타제와 함께, 이들 키나제는 단백질 및 효소 조절 뿐만 아니라 세포 내 신호전달에서 주요 역할을 한다.
본원에 사용된 "키나제 억제제"는, 대상체에 대한 그의 투여가 키나제의 억제를 생성시키는 것인 분자 및 제약을 지칭한다. 티로신 키나제 억제제의 예는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
적합한 티로신 키나제 억제제는, 예를 들어 이마티닙 (글리벡(Gleevec)®), 닐로티닙, 게피티닙 (이레사(Iressa)®; ZD-1839), 에를로티닙 (타르세바(Tarceva)®; OSI-774), 수니티닙 말레이트 (수텐트(Sutent)®), 소라페닙 (넥사바르(Nexavar)®), 및 라파티닙 (GW562016; 타이커브(Tykerb))을 포함한다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 다중 가역적 ErbBl 패밀리 티로신 키나제 억제제 (예를 들어 라프티닙)이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 단일 가역적 EGFR 티로신 키나제 억제제 (예를 들어 게피티닙 또는 에를로티닙)이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 에를로티닙이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 게피티닙이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 단일 비가역적 EGFR 티로신 키나제 억제제 (예를 들어 EKB-569 또는 CL- 387,785)이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 다중 비가역적 ErbB 패밀리 티로신 키나제 억제제 (예를 들어 카네르티닙 (CL-1033; PD183805), HKI-272, BIBW 2992 또는 HKI-357)이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 다중 가역적 티로신 키나제 억제제 (예를 들어 ZD-6474, ZD-6464, AEE 788 또는 XL647)이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 ErbB 패밀리 이종이량체화를 억제한다 (예를 들어 BMS-599626). 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 HSP90에 영향을 미침으로써 단백질 폴딩을 억제한다 (예를 들어 벤조퀴논 안사마이신, IPI-504, 또는 17-AAG). 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 BCR-AbI의 억제제이다. 일부 실시양태에서, 티로신 키나제 억제제는 IGF-IR의 억제제이다.
따라서, 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스 또는 그의 유도체) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 b) 키나제 억제제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 상기 개체에서 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 티로신 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 세린/트레오닌 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 Raf 키나제 억제제이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 1개 초과의 클래스의 키나제를 억제한다 (예를 들어 티로신 키나제, Raf 키나제 및 세린/트레오닌 키나제 중 1종 초과의 억제제). 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 아파티닙, 카보잔티닙, 카네르티닙, 크레놀라닙, 크리조티닙, 다사티닙, 에를로티닙, 포레티닙, 포스타마티닙, 이브루티닙, 이델라리십, 이마티닙, 라파티닙, 리니파닙, 모테사닙, 무브리티닙, 닐로티닙, 닌테다닙, 라도티닙, 소라페닙, 수니티닙, 바탈라닙, 및 베무라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙이다. 일부 실시양태에서, 키나제 억제제는 소라페닙이다.
암 백신
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 암 백신 (예컨대 자가 또는 동종 종양 세포 또는 TAA를 사용하여 제조된 백신)과 조합된 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 암 백신은 전립선암, 유방암, 폐암, 흑색종, 췌장암, 결장직장암, 및 신세포 암종을 포함한 여러 고형 종양 적응증에 대한 요법에서 상당한 임상 이익이 증명된 바 있으며, 무증상 및 최소 증후성 전이성 거세-저항성 전립선암 (mCRPC)의 치료에 대해 FDA 승인을 받은 바 있다.
암 백신은, TAA에 반응하며 악성 세포를 제거하기 위한 면역 반응을 탑재하는 것에 대한, 개체의 면역계의 능력을 증가시키는 활성 면역요법의 형태이다 (Melero, I. et al. (2014). Nature reviews Clinical oncology, 11(9), 509-524). 암 백신은 다중 비규정 항원을 표적화하거나 또는 주어진 항원 또는 항원 군을 특이적으로 표적화하도록 설계될 수 있다. 다가 백신은 자가 또는 동종 세포로부터, 예컨대 전체 종양 세포로부터, 또는 종양 세포와 융합되었거나, 종양으로부터 유도된 DNA 또는 RNA로 형질감염되었거나, 또는 종향 세포로부터의 용해물이 로딩되었던 수지상 세포로부터 제조될 수 있다. 항원-특이적 백신은 좁은 에피토프 특이성을 갖는 짧은 펩티드 또는 다중 에피토프를 갖는 긴 펩티드를 포함한 단일 항원으로부터, 또는 여러 상이한 항원의 혼합물로부터 제조될 수 있다.
암 백신에서 항원의 면역원성은 여러 방식으로, 예컨대 항원을 1종 이상의 아주반트와 조합함으로써 증가될 수 있다. 아주반트는 암 면역요법에 대해 목적하는 면역 반응, 예컨대 유형 1 T 헬퍼 세포 (TH1) 및 세포독성 T 림프구 (CTL)의 활성화를 도출하기 위해 선택될 수 있다. 암 백신에 유용한 아주반트는, 예를 들어 명반 (예컨대 수산화알루미늄 또는 인산알루미늄), 미생물 및 미생물 유도체 (예컨대 박테리아 바실루스 칼메트-게렝, CpG, Detox B, 모노포스포릴 지질 A, 및 폴리 I:C), 키홀 림펫 헤모시아닌 (KLH), 오일 에멀젼 또는 계면활성제 (예컨대 AS02, AS03, MF59, 몬타니드 ISA-51™, 및 QS21), 미립자 (예컨대 AS04, 폴리락티드 코-글리콜리드, 및 비로솜), 바이러스 벡터 (예컨대 아데노바이러스, 백시니아, 및 계두), 델타 이눌린계 합성 폴리사카라이드, 이미다조퀴놀린, 사포닌, 플라젤린, 및 천연 또는 합성 시토카인 (예컨대 IL-2, IL-12, IFN-α, 및 GM-CSF)을 포함한다. 예를 들어, 문헌 [Banday, A. H. et al. (2015). Immunopharmacology and immunotoxicology, 37(1), 1-11 및 Melero, I. et al., 상기]을 참조한다. 항원 및 아주반트는 또한 암 백신 효력을 증가시키기 위해 면역원성 전달 비히클 내에 포장될 수 있다. 이러한 전달 비히클은 리포솜 마이크로구체, 재조합 바이러스 벡터, 및 배양된 성숙 수지상 세포를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 면역원성은 또한, 면역계를 항원을 표적화하는 제1 암 백신으로 프라이밍한 다음, 동일한 항원을 표적화하지만 벡터가 상이한 제2 암 백신으로 부스팅하는 프라임/부스트 전략을 사용하여 증가될 수 있다.
암 백신은 대상체에 대한 그의 투여가 적어도 1종의 종양-연관 항원에 대한 면역 반응을 탑재하는 것에 대한 대상체의 면역계의 능력의 증가를 생성시키는 것인 임의의 분자 및 제약을 포함할 수 있다. 암 백신의 예는 자가 종양 세포로부터 제조된 다가 백신, 동종 종양 세포로부터 제조된 다가 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 항원-특이적 백신을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 항원-특이적 백신은 적어도 1종의 종양-연관 항원, 그의 단편, 또는 적어도 1종의 종양-연관 항원 또는 그의 단편을 코딩하는 핵산 (예컨대 재조합 바이러스 벡터)을 포함할 수 있다.
상기 기재된 방법 중 어느 것에 따른 일부 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포를 사용하여 제조된 백신, 동종 종양 세포를 사용하여 제조된 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원 (TAA)을 사용하여 제조된 백신을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, TAA는, 예를 들어 열 쇼크 단백질, 멜라닌세포 항원 gp100, MAGE 항원, BAGE, GAGE, NY-ESO-1, 멜란-A, PSA, HER2, hTERT, p53, 서바이빈, KRAS, WT1, 알파태아단백질 (AFP), 암배아성 항원 (CEA), CA-125, GM2, MUC-1, 상피 종양 항원 (ETA), 티로시나제, 및 Trp-2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TAA는 신생항원, 예컨대 β-카테닌, HSP70-2, CDK4, MUM1, CTNNB1, CDC27, TRAPPC1, TPI, ASCC3, HHAT, FN1, OS-9, PTPRK, CDKN2A, HLA-A11, GAS7, GAPDH, SIRT2, GPNMB, SNRP116, RBAF600, SNRPD1, Prdx5, CLPP, PPP1R3B, EF2, ACTN4, ME1, NF-YC, HLA-A2, HSP70-2, KIAA1440, 및 CASP8로 이루어진 군으로부터 선택된 단백질의 bcr-abl 또는 돌연변이된 형태이다 (예를 들어 신생항원 확인에 대해 문헌 [Gubin, M. M. et al. (2015). The Journal of clinical investigation, 125(9), 3413-3421; Lu, Y. C., & Robbins, P. F. (2016, February). Seminars in immunology. 28(1): 22-27; 및 Schumacher, T. N., & Schreiber, R. D. (2015). Science, 348(6230), 69-74] 참조). 일부 실시양태에서, TAA는 인간 암에 연루된 바이러스, 예컨대 인간 유두종 바이러스 (HPV), 간염 바이러스 (HBV와 HCV), 인간 T-림프향성 바이러스 (HTLV), 메르켈 세포 폴리오마바이러스, 엡스타인-바르 바이러스 (EBV), 및 카포시 육종-연관 헤르페스바이러스 (KSHV)로부터 유도된 폴리펩티드이다.
적합한 암 백신은, 예를 들어 GVAX, ADXS11-001, ADXS31-001, ADXS31-164, ALVAC-CEA 백신, 바이오박스(Biovax)ID, 프로스트박(Prostvac), CDX110, CDX1307, CDX1401, 시마박스(CimaVax)-EGF, CV9104, 라풀류셀(Lapuleucel)-T, 뉴박스(NeuVax), GRNVAC1, GI-6207, GI-6301, GI-4000, 타세모티드(Tecemotide), CBLI, C박(Cvac), 및 SCIB1을 포함한다.
제조 물품 및 키트
본 발명의 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제를 포함하는 고형 종양의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품이 제공된다. 제조 물품은 용기, 및 상기 용기 상의 또는 그와 연관된 라벨 또는 패키지 삽입물을 포함할 수 있다. 적합한 용기는, 예를 들어 병, 바이알, 시린지 등을 포함할 수 있다. 용기는 다양한 물질 예컨대 유리 또는 플라스틱으로부터 형성될 수 있다. 일반적으로, 용기는 본원에 기재된 질환 또는 장애를 치료하기에 효과적인 조성물을 보유하고, 멸균 접근 포트를 가질 수 있다 (예를 들어 용기는 피하 주사 바늘에 의해 천공가능한 스토퍼를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알일 수 있음). 조성물 중 적어도 1종의 활성제는 a) mTOR 억제제의 나노입자 제제; 또는 b) 제2 치료제이다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 조성물이 개체에서 특정한 상태를 치료하기 위해 사용됨을 제시한다. 라벨 또는 패키지 삽입물은 개체에게 조성물을 투여하는 것에 대한 지침서를 추가로 포함할 것이다. 본원에 기재된 조합 요법을 포함하는 제조 물품 및 키트가 또한 고려된다.
패키지 삽입물은 이러한 치료 제품의 사용에 관한 적응증, 용법, 투여량, 투여, 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 함유하는 치료 제품의 상업용 패키지 내에 통상적으로 포함되는 지침서를 지칭한다. 일부 실시양태에서, 패키지 삽입물은 조성물이 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)을 치료하기 위해 사용됨을 제시한다.
추가로, 제조 물품은 제약상 허용되는 완충제, 예컨대 정박테리아 주사용수 (BWFI), 포스페이트-완충된 염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 포함하는 제2 용기를 추가로 포함할 수 있다. 이는 다른 완충제, 희석제, 필터, 바늘, 및 시린지를 포함한, 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다른 물질을 추가로 포함할 수 있다.
다양한 목적, 예를 들어 고형 종양 (예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종)의 치료에 유용한 키트가 또한 제공된다. 본 발명의 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조 물품)을 포함하는 1개 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 제2 치료제 (예컨대 본원에 기재된 작용제) 및/또는 본원에 기재된 방법 중 어느 것에 따른 사용에 대한 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 대한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 공급되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 패키지 삽입물 (예를 들어 키트에 포함된 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독가능한 지침서 (예를 들어 자기 또는 광학 저장 디스크 상에 담긴 지침서)가 또한 허용된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 제2 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, 및 b) 고형 종양, 예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종의 치료를 위해 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물을 제2 치료제와 조합하여 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하는 조성물, b) 제2 치료제, 및 c) 고형 종양, 예컨대 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종의 치료를 위해 개체에게 mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제를 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제는 개별 용기 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1종의 별개의 조성물을 포함하거나, 또는 1종의 조성물이 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물)을 포함하고 또 다른 조성물이 제2 치료제를 포함하는 것인 2종 이상의 조성물을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 존재한다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어 실링된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함한다. 키트는 추가의 성분 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 임의로 제공할 수 있다. 따라서, 본 출원은 바이알 (예컨대 밀봉된 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함한 제조 물품을 또한 제공한다.
mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로에 대한 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 개체의 유효 치료를 연장된 기간, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월, 또는 그 초과 중 어느 것 동안 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 기재된 바와 같은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 다중 단위 용량의 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 시롤리무스/알부민 나노입자 조성물) 및 제2 치료제, 및 사용에 대한 지침서를 또한 포함할 수 있으며, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
관련 기술분야의 통상의 기술자는 여러 실시양태가 본 발명의 범주 및 취지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적 예를 참조하여 더 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로도 그의 범주를 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다.
예시적 실시양태
실시양태 1. 일부 실시양태에서, 개체에게 a) mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 치료제는 면역조정인자, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 및 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 고형 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
실시양태 2. 실시양태 1의 일부 추가 실시양태에서, 고형 종양은 방광암, 신세포 암종, 또는 흑색종이다.
실시양태 3. 실시양태 1 또는 2의 일부 추가 실시양태에서, 고형 종양은 재발성이거나, 또는 고형 종양에 대한 표준 요법에 대해 불응성이다.
실시양태 4. 실시양태 1-3 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 10 mg/m2 내지 약 150 mg/m2이다.
실시양태 5. 실시양태 4의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 45 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이다.
실시양태 6. 실시양태 4의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 중 mTOR 억제제의 양은 약 75 mg/m2 내지 약 100 mg/m2이다.
실시양태 7. 실시양태 1-6 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 매주 투여된다.
실시양태 8. 실시양태 1-6 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 4주 중에 3주 투여된다.
실시양태 9. 실시양태 1-8 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 개체에게 순차적으로 투여된다.
실시양태 10. 실시양태 1-8 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물 및 제2 치료제는 개체에게 동시에 투여된다.
실시양태 11. 실시양태 1-10 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이다.
실시양태 12. 실시양태 11의 일부 추가 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다.
실시양태 13. 실시양태 1-12 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 150 nm 이하이다.
실시양태 14. 실시양태 13의 일부 추가 실시양태에서, 조성물 중 나노입자의 평균 직경은 약 120 nm 이하이다.
실시양태 15. 실시양태 1-14 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자 조성물 중 알부민 대 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하이다.
실시양태 16. 실시양태 1-15 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자는 알부민과 회합된 mTOR 억제제를 포함한다.
실시양태 17. 실시양태 16의 일부 추가 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제를 포함한다.
실시양태 18. 실시양태 1-17 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로, 동맥내로, 복강내로, 소포내로, 피하로, 척수강내로, 폐내로, 근육내로, 기관내로, 안구내로, 경피로, 경구로, 또는 흡입에 의해 투여된다.
실시양태 19. 실시양태 18의 일부 추가 실시양태에서, mTOR 억제제 나노입자 조성물은 정맥내로 투여된다.
실시양태 20. 실시양태 1-19 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 개체는 인간이다.
실시양태 21. 실시양태 1-20 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 적어도 1종의 mTOR-활성화 이상의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 22. 실시양태 21의 일부 추가 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 mTOR-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 23. 실시양태 21 또는 22의 일부 추가 실시양태에서, mTOR-활성화 이상은 AKT1, FLT-3, MTOR, PIK3CA, PIK3CG, TSC1, TSC2, RHEB, STK11, NF1, NF2, TP53, FGFR4, BAP1, KRAS, NRAS 및 PTEN으로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 1종의 mTOR-연관 유전자에 존재한다.
실시양태 24. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 면역조정인자이다.
실시양태 25. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 IMiD® 화합물이다.
실시양태 26. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 면역 체크포인트 억제제이다.
실시양태 27. 실시양태 24의 일부 추가 실시양태에서, 면역조정인자는 포말리도미드 및 레날리도미드로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 28. 실시양태 24-27 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 면역조정인자로의 치료에 대해 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 29. 실시양태 28의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 면역조정인자-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 30. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 히스톤 데아세틸라제 억제제이다.
실시양태 31. 실시양태 30의 일부 추가 실시양태에서, 히스톤 데아세틸라제 억제제는 로미뎁신, 파노비노스타트, 리콜리노스타트, 및 벨리노스타트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 32. 실시양태 30 또는 31의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 히스톤 데아세틸라제 억제제 (HDACi)로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 33. 실시양태 32의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 HDACi-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 34. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 키나제 억제제이다.
실시양태 35. 실시양태 34의 일부 추가 실시양태에서, 키나제 억제제는 닐로티닙 및 소라페닙으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 36. 실시양태 34 또는 35의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 키나제 억제제로의 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 37. 실시양태 36의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 키나제 억제제-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 38. 실시양태 1-23 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 제2 치료제는 암 백신이다.
실시양태 39. 실시양태 38의 일부 추가 실시양태에서, 암 백신은 자가 종양 세포로부터 제조된 백신, 동종 종양 세포로부터 제조된 백신, 및 적어도 1종의 종양-연관 항원으로부터 제조된 백신으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
실시양태 40. 실시양태 38 또는 39의 일부 추가 실시양태에서, 방법은 암 백신을 갖는 치료에 대한 유리한 반응의 지표인 적어도 1종의 바이오마커의 존재를 기준으로 하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다.
실시양태 41. 실시양태 36의 일부 추가 실시양태에서, 적어도 1종의 바이오마커는 암 백신-연관 유전자에서의 돌연변이를 포함한다.
실시양태 42. 실시양태 1-41 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 고형 종양은 방광암이다.
실시양태 43. 실시양태 1-41 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 고형 종양은 신세포 암종이다.
실시양태 44. 실시양태 1-41 중 어느 것의 일부 추가 실시양태에서, 고형 종양은 흑색종이다.
실시예
실시예 1: UMUC3 (인간 방광암) 세포주 마우스 이종이식편 모델에서의 항종양 활성에 대한, nab-시롤리무스와 조합된 약물의 평가
nab-시롤리무스와 조합된 미토마이신 C, 시스플라틴, 겜시타빈, 발루비신, 도세탁셀, 및 면역 체크포인트 억제제 (ICI)를 포함한 약물 패널의 항종양 효능을 무흉선 누드 마우스의 UMUC3 세포 이종이식편 모델에서 평가 및 비교한다. ICI는 면역 체크포인트 단백질을 표적화하는 길항작용 항체, 예컨대 항-CTLA4 (예컨대 이필리무맙 및 트레멜리무맙), 항-PD-1 (예컨대 니볼루맙, 피딜리주맙, 및 펨브롤리주맙), 항-PD-L1 (예컨대 MPDL3280A, BMS-936559, MEDI4736, 및 아벨루맙), 항-PD-L2, 항-LAG3 (예컨대 BMS-986016 또는 C9B7W), 항-B7-1, 항-B7-H3 (예컨대 MGA271), 항-B7-H4, 항-TIM3, 항-BTLA, 항-VISTA, 항-KIR (예컨대 리릴루맙 및 IPH2101), 또는 항-A2aR을 포함한다.
인간 방광암 (선암종) 세포주 UMUC3을 하기와 같이 제조한다. UMUC3 세포주 (ATCC)의 동결된 (액체 질소) 분취물을 해동시키고, 10% 태아 소 혈청 (FBS)이 보충된 DMEM 배지를 함유하는 75 cm2 플라스크 내로 분배하고, 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션한다. 세포가 80% 전면생장되었을 때에, 배양물을 150 cm2 플라스크로 확장시킨다. 배양물은 마우스에 주사하기에 충분한 세포 (마우스당 10 x 106개의 세포)가 이용가능할 때까지 추가로 확장된다.
종양을 하기와 같이 UMUC3 세포로부터 확립한다. 암컷 무흉선 누드 마우스를 입수하고, 오토클레이브처리된 베딩이 공급되고 상부에 필터가 있는 케이지에 수용한다. 동물 취급 절차는 층류 후드 하에 행한다. 각 마우스를 개체 식별을 위해 귀에 태그부착하고, 각 마우스의 체중을 기록한다. UMUC3 세포 (20% 매트리겔 포함 0.1 mL PBS 중 측복부당 10 x 106개의 세포)를 각 마우스의 우측 측복부에 피하 주사하여 종양을 이식한다. 종양 측정치를 종양이 총 대략 60 내지 160 mm3이 될 때까지 1주 3회 (예컨대 월요일, 수요일 및 금요일에) 기록한다.
치료 전에, 모든 마우스의 체중 및 종양 측정치를 기록한다. 마우스를 종양 크기를 기준으로 하여 치료군, 예컨대 각각 8마리 마우스의 7개 치료군으로 분류한다. 마우스를 하기 표 1에 기재된 바와 같은 투여 요법에 따라 약물로 치료한다. 치료는 3주 동안의 투여를 포함한다.
표 1. 군 치료.
Figure pat00001
* IV = 정맥내 주사
** IP = 복강내 주사
*** 3주 동안 매주 2회 용량: 총 6회 용량
# nab-시롤리무스 및 제2 약물 (예컨대 MMC, Cis, GEM, Val, Doc, 및 ICI)을 포함하는 투여되는 각각의 약물 조합에서, 제2 약물은 nab-시롤리무스 직전에 투여된다.
마우스를 치료 과정 동안, 체중을 1주 3회 (예컨대 월요일, 수요일 및 금요일에) 기록하고, 불쾌의 징후를 매일 기록하고, 종양 측정치를 1주 3회 (예컨대 월요일, 수요일 및 금요일에) 기록함으로써 모니터링한다. 종양 크기 및 체중의 측정을, 투여 요법의 완료 후 2주 동안, 또는 마우스의 종양 크기가 2000 mm3 초과가 되었을 때에 마우스를 희생시킬 때까지 계속한다.
실시예 2: CNS 종양을 포함한 재발성 또는 불응성 고형 종양을 갖는 소아과 환자에서의, 단일 작용제로서의 및 테모졸로미드 및 이리노테칸과 조합된 ABI-009 (Nab-시롤리무스)의 I상 임상 연구
단일-부문 비-무작위화 1상 용량 증량 연구는, 소아과 환자에서 중추 신경계 (CNS) 종양을 포함한 재발성 또는 불응성 고형 종양을 치료하기 위한 단일 작용제로서의 또는 테모졸로미드 및 이리노테칸과 조합된 ABI-009의 독성 프로파일, 최대 허용 용량, 2상 권장 용량, 뿐만 아니라 약동학적 및 약역학적 파라미터를 결정하기 위해 설계된다. 소아과 환자의 고형 종양을 치료함에 있어서 이리노테칸 및 테모졸로미드와 조합된 ABI-009의 효능을 1상 연구의 범위 내에서 평가한다. 게다가, 바이오마커, 예컨대 S6K1 및 4E-BP1의 발현을 치료 전 환자에서 결정한다. 연구되는 예시적인 고형 종양은 신경모세포종 (NB), 골육종 (OS), 유잉 육종 (EWS), 횡문근육종 (RMS), 수모세포종 (MB), 신경교종, 신종양, 및 간 종양 (예컨대 간모세포종 및 간세포성 암종)을 포함한다.
임상 연구의 1차 목적은 1) CNS 종양을 포함한 재발성/불응성 고형 종양을 갖는 소아과 환자에게 테모졸로미드 및 이리노테칸 (제1-5일에 투여됨)와 조합되어 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30분에 걸쳐 정맥내 용량으로서 투여되는 ABI-009의 최대 허용 용량 (MTD) 및/또는 2상 권장 용량 (RP2D)을 추정하고; 2) 재발성 또는 불응성 암을 갖는 소아과 환자에서 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30분에 걸쳐 정맥내 용량으로서 투여되는 단일 작용제 ABI-009의 독성을 규정 및 기재하고; 3) 재발성 또는 불응성 암을 갖는 소아과 환자에서 테모졸로미드 및 이리노테칸 (제1-5일에 투여됨)와 조합되어 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30분에 걸쳐 정맥내 용량으로서 투여되는 ABI-009의 독성을 규정 및 기재하고; 4) 재발성 또는 불응성 암을 갖는 소아과 환자에서 ABI-009의 약동학을 특징화하기 위한 것이다. 연구의 2차 목적은 1상 연구의 범위 내에서 테모졸로미드 및 이리노테칸과 조합된 ABI-009의 항종양 활성을 예비 규정하기 위한 것이다. 연구의 탐색적 목적은 면역조직화학을 사용하여 고형 종양 소아과 환자로부터의 보관 종양 조직에서 S6K1 및 4E-BP1 발현 상태를 검사하기 위한 것이다.
도 1은 실험 설계 계획을 제시한다. ABI-009는 각 21-일 사이클의 제1일 및 제8일에 30분에 걸쳐 정맥내로 제공된다. 사이클 2+ 동안, ABI-009는 사이클 2 동안 이리노테칸을 투여하고 나서 1시간 후에 제공된다. 후속 사이클 동안, ABI-009는 테모졸로미드 및 이리노테칸 이후 8시간 내에 제공된다. 테모졸로미드는 사이클 2+로부터 각 21-일 사이클의 제1-5일에 1일 1회 경구로 투여된다. 이리노테칸은 사이클 2+로부터 각 21-일 사이클의 테모졸로미드 이후 1시간에 제1-5일에 1일 1회 경구로 투여된다. 세픽심 또는 등가의 항생제가 설사 예방제로서 사용되며, 각 사이클의 이리노테칸의 제1 용량 2일 전, 이리노테칸 투여 동안, 및 이리노테칸의 최종 용량 3일 후에 투여된다. 고려되는 요법의 사이클은 21일이다. 사이클은 대략 24개월의 총 요법 지속기간까지, 총 35회 사이클 동안 반복될 수 있다.
용량 증량 계획은 하기 표 1에 제시되어 있다. 용량 수준 1은 이전 임상 연구에서의 ABI-009, 이리노테칸 및 테모졸로미드의 2상 권장 용량을 기준으로 하여 결정된 출발 용량 수준이다. MTD가 용량 수준 1을 초과했을 경우에, 환자의 후속 코호트는 용량 수준 -1로 치료될 것이다. 용량 수준 -1을 잘 견뎌내지 못하는 경우에, 연구는 누적등록 종료될 것이다.
표 1. 투여 계획.
Figure pat00002
단계식 6개 설계를 용량 증량 및 환자 누적등록에 이용한다. 예를 들어, 문헌 [Skolnik JM, Barrett JS, Jayaraman B, et al.: "Shortening the timeline of pediatric phase I trials: the rolling six design." J Clin Oncol 26:190-5, 2008]을 참조한다. 간략하게, 2 내지 6명의 환자를 (1) 현재 용량 수준에서 등록된 환자의 수, (2) 현재 용량 수준에서 용량-제한 독성 (DLT)을 경험한 환자의 수, 및 (3) 현재 용량 수준에서 진입되었으나 내약성 데이터가 계류 중인 환자의 수에 따라, 용량 수준에 공동 등록할 수 있다. 예를 들어, 3명의 참가자가 용량 코호트에 등록된 경우, 제4 참가자 진입 시에 모든 3명에 대해 독성 데이터가 이용가능하고 DLT가 존재하지 않는 경우에는, 용량을 증량시키고, 제4 참가자를 후속 용량 수준에 등록한다. 데이터가 처음 3명의 참가자 중 1명 이상에서 아직 이용가능하지 않고 어떠한 DLT도 관찰되지 않은 경우, 또는 1개의 DLT가 관찰된 경우에는, 새로운 참가자를 동일한 용량 수준에 진입시킨다. 마지막으로, 2개 이상의 DLT가 관찰된 경우에는, 용량 수준을 감량시킨다. 이러한 과정을 제5 및 제6 참가자에 대해 반복한다. 매 3명의 참가자 이후 누적등록을 중지하는 대신에, 6명의 코호트가 채워졌을 때에만 누적등록을 중지한다. 참가자가 독성에 대해 평가불가능할 때에, 이들은, 다음 이용가능한 참가자의 연구 등록 시점에 증량 또는 감량 규칙이 충족되지 않았다면 다음 이용가능한 참가자로 대체된다.
최대 6명의 환자 코호트 중 2명 이상이 주어진 용량 수준에서 DLT를 경험한 경우에는, MTD가 초과되었으므로, 용량 증량을 정지시킬 것이다. 6명의 평가가능한 환자 중에서 관찰된 2개의 DLT가 상이한 클래스의 유해 효과 (예를 들어 간독성 및 골수억제)를 갖는다는 일어날 가능성이 없어 보이는 사건에서는, 12명의 환자로 코호트의 확대가 고려될 것이다 (DLT 중 1개가 용량-관련된 것으로 보이지 않는 경우에, 유해 효과는 용이하게 가역적임, AND 연구 의장/DVL 리더쉽/IND 스폰서 모두가 코호트 확대를 허용하는 것에 동의함). MTD 또는 RP2D가 규정되었다면, 재발성/불응성 고형 종양을 갖는 최대 6명의 추가의 환자를 등록하여, 어린 환자의 대표수 (즉, 6명의 환자는 < 12세이고, 6명의 환자는 ≥ 12세임)에서 PK 데이터를 획득할 수 있다.
사이클 1로부터의 환자는 용량-제한 독성 (DLT)을 경험하지 않고 하기 반복 사이클 변형 출발 기준을 제외한 적격성 섹션에 규정된 바와 같은 실험실 파라미터를 다시 충족시킨 경우에, 사이클 2로 계속된다: 콜레스테롤 ≤ 400 mg/dL 또는 ≤ 500 mg/dL (지질 강하 의약 치료 시), 및 트리글리세리드 ≤ 300 mg/dL 또는 ≤ 500 mg/dL (지질 강하 의약 치료 시). ABI-009 단독으로의 사이클 1 요법 후 진행성 질환을 갖는 환자는, 이들이 다른 배제 기준을 충족시키지 않는 한, 연구에 남아있을 수 있다.
연구의 사이클 2+ 파트 동안, 환자가 적어도 안정 질환을 갖고 하기 반복 사이클 변형 출발 기준을 제외한 적격성 섹션에 규정된 바와 같은 실험실 파라미터를 다시 충족시킨 경우에, 사이클은 21일마다 반복될 수 있다: 콜레스테롤 ≤ 400 mg/dL 또는 ≤ 500 mg/dL (지질 강하 의약 치료 시), 및 트리글리세리드 ≤ 300 mg/dL 또는 ≤ 500 mg/dL (지질 강하 의약 치료 시).
조합 요법에 대한 최대 허용 용량 (MTD)은 요법의 사이클 2 동안 환자 중 ≤ 33%가 DLT를 경험하는 최대 용량으로서 결정된다. 조합 요법에 대한 2상 권장 용량은 사이클 2에서 또는 DLT의 부재 하에 규정된 MTD, 또는 용량 수준 3 (55 mg/m2 ABI-009, 90 mg/m2 이리노테칸, 및 125 mg/m2 테모졸로미드)으로서 결정된다.
DLT 관찰 기간은 요법의 처음 2회 사이클이다. 사이클 1 동안 관찰된 DLT를 사이클 2 조합 요법 MTD 결정에 앞서 계수한다. CTCAE v 4 또는 현재 버전을 독성을 등급화하기 위해 사용할 것이다. 연구 약물(들)의 적어도 1회 용량을 투여받은 임의의 환자는 유해 사건에 대해 평가가능한 것으로 간주된다. 추가로, 용량-증량 부분을 위해, 환자는 프로토콜 가이드라인에 따라 사이클 1 동안 처방된 용량의 100% 및 사이클 2 동안 처방된 용량의 100%를 적어도 투여받아야 하고, DLT에 대해 평가가능한 것으로 간주되는 사이클 1 및 사이클 2 동안 적절한 독성 모니터링 연구가 수행되어야 한다. 사이클 1 또는 사이클 2 동안 주어진 용량 수준에서 독성에 대해 평가가능하지 않은 환자는 대체될 것이다.
DLT는 혈액학적 및 비-혈액학적 독성에 대해 상이하게 규정된다. 비-혈액학적 DLT는 하기의 구체적 배제기준을 갖는 임상시험용 약물에 기인하는 임의의 3급 이상의 비-혈액학적 독성으로서 규정된다: 3급 오심 및 구토 < 3일 지속기간; 후속 치료 사이클의 시기 전에 ≤ 1급 또는 기준선으로 복귀되는, ALT/AST/GGT를 포함한 3급 간 효소 상승. 주: 본 연구의 목적을 위해, ALT에 대한 ULN은 45 U/L로서 규정됨; 3급 열; 3급 감염; 경구 보충에 대해 반응성인 3급 저인산혈증, 저칼륨혈증, 저칼슘혈증 또는 저마그네슘혈증; 후속 치료 사이클 시작 전에 ≤ 2급으로 복귀되는 3 또는 4급 고트리글리세리드혈증. 고트리글리세리드혈증의 중증도 (등급)는 공복 수준을 기준으로 함. 상용 (비-공복) 실험실 연구 수행 시에 3 또는 4급 트리글리세리드가 검출되는 경우에, 검사는 정확한 등급화를 허용하기 위해 공복 상태에서 3일 내에 반복되어야 함; 후속 치료 사이클 시작 전에 (인슐린 또는 경구 당뇨병제를 사용하거나 사용하지 않으면서) ≤ 2급 또는 기준선으로 복귀되는 3급 고혈당증. 고혈당증의 중증도 (등급)는 공복 수준을 기준으로 함. 3급 고혈당증이 상용 (비-공복) 실험실 연구 수행 시에 검출되는 경우에, 검사는 정확한 등급화를 허용하기 위해 공복 상태에서 3일 내에 반복되어야 함; 후속 치료 사이클 전 지질 강하 의약 개시 후에 ≤ 2급으로 복귀되는 3 또는 4급 고콜레스테롤혈증. 고콜레스테롤혈증의 중증도 (등급)는 공복 수준을 기준으로 함. 3 또는 4급 고콜레스테롤혈증이 상용 (비-공복) 실험실 연구 수행 시에 검출되는 경우에, 검사는 정확한 등급화를 허용하기 위해 공복 상태에서 3일 내에 반복되어야 함. 비-혈액학적 독성은 치료 사이클들 사이의 ≥ 14일의 지연을 또한 포함한다. 연구 약물의 중단을 필요로 하는 알레르기 반응은 용량-제한 독성으로 간주되지 않는다.
혈액학적 DLT는 하기와 같이 규정된다: > 7일 동안의 4급 호중구감소증; 별개의 2일에 혈소판 계수 < 20,000개/mm3, 또는 7일 기간 내에서 별개의 2일에 혈소판 수혈이 필요함; 치료 사이클들 사이의 > 14일의 지연을 초래하는 골수억제; 및 3 또는 4급 혈우병 사건. 3 또는 4급 열성 호중구감소증은 용량-제한 독성으로 간주되지 않는다.
상승된 공복 트리글리세리드에 대한 용량 조절은 하기 표 2에 제시된 바와 같다.
표 2
Figure pat00003
질환 평가는 사이클 1의 종료 시에, 사이클 2의 종료 시에, 이어서 2회 사이클 동안 격회 사이클로, 이어서 3회 사이클마다 수행된다. 질환 반응은 고형 종양의 반응 평가 기준 (RECIST) 가이드라인 (버전 1.1)을 사용하여 평가된다.
독성 및 반응의 모니터링에 더하여, 약동학적 및 약역학적 연구가 수행된다. ABI-009 약동학 (PK)은 검증된 LC-MS/MS 검정을 사용하여 결정된다. 이리노테칸 및 테모졸로미드 약동학은 검증된 HPLC 검정과 형광 검출을 사용하여 결정된다. ABI-009 PK 연구를 위해, 혈장 샘플 (시점당 2 mL)을 연구의 사이클 1 (단일 작용제) 및 사이클 2 (조합 요법) 동안 하기 시점에 환자로부터 수득한다: 제1일: 용량전, 주입의 종료, 및 이어서 주입 시작 후 1, 2, 4, 및 8시간; 제2일: D1 ABI-009 용량후 24시간; 제4일 (± 1일): D1 ABI-009 용량후 72시간 (± 24시간); 및 제8일: ABI-009 용량전. 임의로, 주입후 임의의 시점에 CSF 수집물을 수득하고, 분석하여, ABI-009의 PK를 결정할 수 있다. 이리노테칸 및 테모졸로미드 PK 연구를 위해, 혈장 샘플 (시점당 2 mL)을 연구의 사이클 2 (조합 요법) 동안 하기 시점에 환자로부터 수득한다: 제1일: 용량전, 및 이어서 이리노테칸 용량후 10분, 1시간, 3시간, 및 6시간; 및 제2일: 제2일 이리노테칸 용량전 (제1일 이리노테칸 용량 후 24시간). 약동학 파라미터 (Tmax, Cmax, t1/2, AUC, Cl/F)는 필요에 따라 표준 비-구획화 또는 구획화 방법을 사용하여 계산된다.
추가로, 종양 조직 샘플을 면역조직화학에 의해 분석하여, ABI-009로의 치료 전 소아 고형 종양에서의 S6K1 및 4E-BP1 발현을 평가한다. 파라핀 포매 조직 블록 또는 비염색 슬라이드가 등록 전에 필요하다. 분석은 연구의 사이클 1 동안 수행된다.
적격성
적격 개체는 모든 하기 포함 기준을 충족시켜야 한다:
(1) 환자는 ≥ 12개월 및 ≤ 21세여야 함;
(2) 환자는 CNS 종양을 포함한 재발성 또는 불응성 고형 종양으로 진단되어야 함;
(3) 환자는 하기 수행 상태를 가져야 함: >16세의 환자의 경우 카르노프스키(Karnofsky) ≥ 50% 및 ≤ 16세의 환자의 경우 랜스키(Lansky) ≥ 50%. CNS 종양을 갖는 환자에서의 신경계 결손이 연구 등록 전 적어도 7일 동안 비교적 안정한 것이어야 함. 마비 때문에 걸을 수 없지만 휠체어를 탄 환자는, 수행 점수를 평가하는 목적을 위해 보행으로 간주될 것임.
(4) 환자는 모든 선행 항암 화학요법의 급성 독성 효과로부터 완전히 회복되어야 하고, 등록 전에 선행 항암 지정 요법으로부터의 적어도 하기 지속기간을 충족시켜야 함. 요구된 타임프레임 후, 수치 적격성 기준, 예를 들어 혈구 계수 기준이 충족되는 경우에, 환자는 적절하게 회복된 것으로 간주됨: (i) 세포독성 화학요법 또는 골수억제성으로 공지된 다른 화학요법: 세포독성 또는 골수억제성 화학요법의 최종 용량 후 ≥ 21일 (선행 니트로소우레아의 경우에는 42일); (ii) 골수억제성으로 공지되지 않은 항암제 (예를 들어 감소된 혈소판 또는 ANC 계수와 연관되지 않음): 작용제의 최종 용량 후 ≥ 7일; (iii) 항체: 항체에 대해 ≥ 3회 반감기 또는 ≥ 30일 중 어느 것이든지 더 짧은 것이 최종 용량 후에 경과되었어야 하고, 모든 급성 독성으로부터 회복되었어야 함; (iv) 조혈 성장 인자: 장기-작용 성장 인자 (예를 들어 뉴라스타(Neulasta))의 최종 용량 후 ≥ 14일 또는 단기-작용 성장 인자에 대해서는 7일. 투여 후 7일이 넘어서 발생하는 공지된 유해 사건을 갖는 작용제의 경우, 이러한 기간은 유해 사건이 발생하는 것으로 공지된 시간을 넘도록 연장되어야 함; (v) 면역요법 또는 면역 조정 약물: 스테로이드, 또는 종양 지정 백신을 제외한 임의의 유형의 면역요법, 면역 조정 약물 (예를 들어 시토카인, 아주반트 등)의 완료 후 ≥ 42일; (vi) 줄기 세포 주입 (TBI 포함 또는 불포함): 동종 (비-자가) 골수 또는 줄기 세포 이식, 또는 DLI 또는 부스트 주입을 포함한 임의의 줄기 세포 주입: 주입 후 ≥ 84일 및 GVHD의 증거 없음; 부스트 주입을 포함한 자가 줄기 세포 주입: ≥ 42일; g) 세포 요법: 임의의 유형의 세포 요법 (예를 들어 변형 T 세포, NK 세포, 수지상 세포 등)의 완료 후 ≥ 42일; (vii) XRT/양성자를 포함한 외부 빔 조사: 국부 XRT 후 ≥ 14일; TBI, 두개척수 XRT 후 또는 골반의 ≥ 50%에 대한 조사의 경우 ≥ 150일; 다른 실질적인 BM 조사의 경우 ≥ 42일; i) 방사성제약 요법 (예를 들어 방사성표지된 항체, 131I-MIBG): 전신 투여된 방사성제약 요법 후 ≥ 42일; (viii) 이리노테칸, 테모졸로미드 및 mTOR 억제제 노출: 이리노테칸, 테모졸로미드, 또는 ABI-009를 제외한 mTOR 억제제로의 선행 단일 작용제 요법을 받은 환자는 적격임; ABI-009를 제외한 상기 3종의 작용제 중 2종으로의 선행 조합 요법을 받은 환자는 적격임; 조합된 모든 3종의 작용제 (즉, 이리노테칸, 테모졸로미드, 및 mTOR 억제제)로의 선행 요법을 받은 환자는 적격이 아님; 이전에 이리노테칸 및 테모졸로미드를 투여받았으며 이들 2종의 약물로 질환 진행되거나 유의한 독성을 가졌던 환자는 적격이 아님; 및
(5) 환자는 하기 기재된 기관 기능 기준을 충족시켜야 함:
(i) 하기와 같이 규정되는 적절한 골수 기능: 기지의 골수 침범이 없는 고형 종양을 갖는 환자의 경우: 말초 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1000개/mm3; 혈소판 계수 ≥ 100,000개/mm3 (수혈 비의존성, 등록 전 적어도 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 규정됨); 헤모글로빈 ≥ 8.0 g/dL, 기준선에서 (RBC 수혈을 받을 수 있음). 기지의 골수 전이성 질환을 갖는 환자의 경우: 말초 절대 호중구 계수 (ANC) ≥ 1000개/mm3; 혈소판 계수 ≥ 100,000개/mm3 (수혈 비의존성, 등록 전 적어도 7일 동안 혈소판 수혈을 받지 않은 것으로 규정됨); 적혈구 또는 혈소판 수혈에 대해 불응성인 것으로 공지되지 않은 경우, 수혈을 받을 수 있음. 이들 환자는 혈액학적 독성에 대해 평가가능하지 않을 것임. 본 연구의 용량-증량 파트를 위해, 고형 종양을 갖는 6명의 환자의 모든 코호트 중 적어도 5명은 혈액학적 독성에 대해 평가가능해야 함. 용량-제한 혈액학적 독성이 관찰되는 경우에는, 등록되는 모든 후속 환자가 혈액학적 독성에 대해 평가가능해야 함.
(ii) 하기와 같이 규정되는 적절한 신기능: 크레아티닌 클리어런스 또는 방사성동위원소 GFR ≥70ml/분/1.73 m2 또는 하기 표 3에 제시된 바와 같은 연령/성별을 기준으로 하는 혈청 크레아티닌.
표 3
Figure pat00004
* 본 표의 역치 크레아티닌 값은 CDC에 의해 공개된 어린이 길이 및 신장 데이터를 이용하여 GFR를 추정하기 위한 슈바르츠 식으로부터 유도되었음.
(iii) 하기와 같이 규정되는 적절한 간 기능: 빌리루빈 (접합 + 비접합의 합계) ≤ 1.5 x 연령에 대한 정상 상한치 (ULN); SGPT (ALT) ≤ 110 U/L. 본 연구의 목적을 위해, SGPT에 대한 ULN은 45 U/L임; 혈청 알부민 ≥ 2 g/dL.
(iv) 하기와 같이 규정되는 적절한 폐 기능: 결정 동안 임상 적응증 (예를 들어 휴식 시 호흡곤란)이 존재하는 경우, 펄스 산소측정법 > 94%, 실내 공기에서.
(v) 하기와 같이 규정되는 적절한 신경계 기능: 발작 장애를 갖는 환자는 비-효소 유도 항경련제 치료 중이고 잘 제어되는 경우에 등록될 수 있음; 선행 요법으로 인한 신경계 장애 (CTCAE v4)는 ≤ 2급이어야 함.
(vi) 하기와 같이 규정되는 적절한 대사 기능: 혈청 트리글리세리드 수준 ≤ 300 mg/dL; 혈청 콜레스테롤 수준 ≤ 300 mg/dL; 연령에 대한 정상 상한치 내의 무작위 또는 공복 혈액 글루코스. 최초 혈액 글루코스가 정상 한계치를 벗어난 무작위 샘플인 경우에는, 후속 공복 혈액 글루코스를 수득할 수 있으며, 연령에 대한 정상 상한치 내여야 함.
(vii) 하기와 같이 규정되는 적절한 혈압 제어: 혈압 (BP) ≤ 연령, 키, 및 성별에 대한 제95 백분위수 및 고혈압 치료를 위한 의약을 투여받지 않음.
(viii) 하기와 같이 규정되는 적절한 응고: 어떠한 항응고제도 활발히 받지 않음 및 INR ≤ 1.5.
하기 배제 기준 중 어느 1개 이상을 충족시키는 환자는 연구에 등록하기에 적격이 아니다: (1) 간질성 폐 질환 및/또는 폐장염을 갖는 환자는 적격이 아님; (2) 환자는 등록 전 7일 내에 어떠한 강한 CYP3A4 유도제 또는 억제제를 투여받지 않아야 함; (3) 템시롤리무스/다른 mTOR 억제제, 테모졸로미드 또는 이리노테칸과 유사한 조성의 화합물에 기인하는 알레르기 반응의 병력을 갖는 환자는 적격이 아님; (4) 알부민에 대해 과민성을 갖는 환자는 적격이 아님; (5) 연구 등록 시점에 < 0.2 m2의 BSA를 갖는 환자는 적격이 아님; (6) 현재 또는 최근 심부 정맥 혈전증을 갖는 환자는 적격이 아님; 및 (5) 하기 침습성 절차를 받았었거나 받을 계획이 있는 환자는 적격이 아님: 등록 전 28일 내의 주요 외과적 절차, 복강경 절차, 개방 생검 또는 상당한 외상성 손상; 피하 포트 배치 또는 중심 라인 배치는 대수술로 간주되지 않음. 외부 중심 라인은 적어도 등록 3일 전에 배치되어야 하고, 피하 포트는 적어도 등록 7일 전에 배치되어야 함; 등록 전 7일 내의 코어 생검; 또는 등록 전 7일 내의 미세 바늘 흡인. 본 연구의 목적을 위해, 골수 흡인 및 생검은 외과적 절차로 간주되지 않으며, 따라서 프로토콜 요법 시작 전 14일 내에 허용된다.
실시예 3: 횡문근육종 (RMS)의 1차 재발/질환 진행에 대한 비노렐빈 (V) 및 시클로포스파미드 (C)와 조합된 ABI-009의 II상 시험
RMS를 갖는 환자는 1차 재발/질환 진행에서 불량한 예후를 갖는다. VC는 RMS에서 활성을 갖지만, 이들 환자에 대한 결과를 개선시키는 것이 바람직할 것이다.
예를 들어 생검-입증된 RMS, < 30세 및 1차 재발/진행에서 불리한 예후를 갖는 환자가 적격이다. 엔트리 기준, 예를 들어: 기대 수명 > 8주, 수행 상태 < 2, 적절한 기관 기능 및 서면 사전 동의. 환자는 투여되는 2종의 요법 사이에서, 예를 들어 최대 12회 사이클 동안 3주마다 무작위화된다:
요법 A- V 25 mg/m2 정맥내로 (IV) 제1일 및 제8일; C 1.2 g/m2 IV 3주 사이클의 제1일;
요법 B - VC 요법 A와 동일함; ABI-009 15 mg/m2 - 45 mg/m2 IV 제1일, 제8일 및 제15일 또는 3주 사이클의 제1일 및 제8일.
1차 종점은, 예를 들어 6개월에서의 무사건 생존 (EFS)이다. 제6주에서의 질환 반응을, 예를 들어 RECIST를 사용하여 평가한다. 본 연구는, 예를 들어 2종의 요법 사이에서 EFS의 15% 차이 (α=0.2, 1-β=0.8, 양측 검정)를 검출하는 검정력이 있다. 예를 들어 예상 사건의 30%, 50% 및 75%가 발생하는 경우에는, 중간 분석이 계획된다.
실시예 4: nab-시롤리무스 및 항-PD-1 항체의 조합으로의 고형 종양의 치료
동계 종양을 보유하는 면역적격 마우스를 ABI-009 및 항-PD-1 항체 (예컨대 미국 뉴햄프셔주 웨스트 레바논 소재의 바이오 엑스 셀(Bio X Cell)로부터의 클론 RMP1-14)의 조합으로 치료한다. 고형 종양 세포주, 예컨대 마우스 흑색종 세포주 B16-F10을, 예를 들어 10% 태아 소 혈청 (FBS)이 보충된 DMEM 배지에서 배양하고, 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션한다. 마우스, 예컨대 암컷 C57BL/6 마우스 (5-6주령)에게, 예를 들어 측복부당 20% 매트리겔 포함 0.1 ml PBS 중 1x104개의 B16 암 세포를 피하 주사한다.
치료를, 종양이 예를 들어 100 mm3의 평균 부피로 성장했을 때에 시작한다. 마우스를, 예를 들어 ABI-009 및 항-PD-1 항체의 조합으로 치료되는 적어도 1개의 실험군, 및 치료를 받지 않거나 또는 모의 치료를 받은 1개의 대조군으로 분할한다. ABI-009는, 예를 들어 5 mg/kg으로 1주 3회 정맥내로 (IV) 투여된다. 항-PD1 항체는, 예를 들어 250 μg 1주 3회 복강내로 (IP) 투여된다. 조합 치료의 경우, ABI-009는, 예를 들어 항-PD-1 항체와 공동으로, 항-PD-1 항체의 투여 1주 전 또는 1주 후에 투여된다. 각 군의 동물을, 예를 들어 종양 부피, 유해 반응, 종양의 조직병리학, 체중 및 전반적 건강 상태 (섭식, 보행, 일상 활동)에 대해 모니터링한다.
실시예 5: nab-시롤리무스 및 암 백신의 조합으로의 고형 종양의 치료
동계 종양을 보유하는 면역적격 마우스를 ABI-009 및 암 백신의 조합으로 치료한다. 고형 종양 세포주, 예컨대 마우스 흑색종 세포주 B16에 종양-연관 항원, 예컨대 인간 gp100 유전자를 형질도입하여, B16-gp100 세포주를 생성시키고, 이를 예를 들어 10% 태아 소 혈청 (FBS)이 보충된 DMEM 배지에서 배양하고, 5% CO2의 가습 분위기 하에 37℃에서 인큐베이션한다. 제0일에, 예를 들어 마우스, 예컨대 암컷 C57BL/6 마우스 (6-8주령)에게, 예를 들어 2 x 105개의 B16-gp100 암 세포를 피내 주사한다.
암 백신은 재조합 종양-연관 항원, 예컨대 단백질 gp100을 아주반트, 예컨대 재조합 열 쇼크 단백질 (HSP; hsp110)과 함께 함유한다. 아주반트-기반 백신, 예컨대 HSP-기반 항종양 gp100 백신은, 예를 들어 등몰비의 gp100 및 hsp110 재조합 단백질을 인큐베이션하고 비-공유 복합체화시킴으로써 생성된다.
치료를, 예를 들어 제10일에 시작한다. 예를 들어, 마우스를, 예를 들어 제10일 및 제17일에 ABI-009 및 암 백신, 예컨대 gp100 암 백신의 조합으로 치료되는 적어도 1개의 실험군, 및 치료를 받지 않거나 또는 모의 치료를 받은 1개의 대조군으로 분할한다. ABI-009는, 예를 들어 5 mg/kg으로 IV 투여된다. 암 백신, 예컨대 gp100 백신은, 예를 들어 25 μg으로 피내로 투여된다. 각 군의 동물을, 예를 들어 종양 부피, 유해 반응, 종양의 조직병리학, 체중 및 전반적 건강 상태 (섭식, 보행, 일상 활동)에 대해 모니터링한다.

Claims (1)

  1. 개체에게 a) mTOR 억제제 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량, 및 b) 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 제2 치료제는 면역조정인자, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 및 키나제 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 상기 개체에서 고형 종양을 치료하는 방법.
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