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KR20150127187A - 방광암의 치료 방법 - Google Patents

방광암의 치료 방법 Download PDF

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KR20150127187A
KR20150127187A KR1020157027995A KR20157027995A KR20150127187A KR 20150127187 A KR20150127187 A KR 20150127187A KR 1020157027995 A KR1020157027995 A KR 1020157027995A KR 20157027995 A KR20157027995 A KR 20157027995A KR 20150127187 A KR20150127187 A KR 20150127187A
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KR
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composition
albumin
nanoparticle
drug
sirolimus
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KR1020157027995A
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English (en)
Inventor
네일 피. 데사이
Original Assignee
아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 filed Critical 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 mTOR 억제제 및 임의로 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여함으로써, 전이성 방광암 및 비-근육-침습성 방광암을 비롯한 방광암을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다.

Description

방광암의 치료 방법 {METHODS OF TREATING BLADDER CANCER}
관련 출원
본원은 2013년 3월 14일에 출원된 발명의 명칭 "Methods of Treating Bladder Cancer"의 미국 가출원 번호 61/786,167; 및 2013년 3월 14일에 출원된 발명의 명칭 "Methods of Treating Bladder Cancer"의 미국 가출원 번호 61/786,175를 우선권 주장하며, 이들 각각의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
기술 분야
본 발명은 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물을 투여함으로써 방광암을 치료하기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.
미국에서, 방광암은 남성에서 4번째로 가장 흔한 유형의 암이고, 여성에서 9번째로 가장 흔한 암이다. 흡연 및 연령이 주요 공지된 위험 인자이며, 환자 중 거의 90%는 55세 초과이다. 2011년에, 미국에서 69,250명의 새로운 환자가 존재할 것이며, 이는 14,990명의 사망을 야기할 것으로 추정된다. 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)은 방광의 더 깊은 주요 근육 층으로 성장하지 않으면서 방광 내막을 이루는 세포 내에서 시작되고 거주하며, 방광암 (단계 Ta, T1 또는 CIS)으로 진단된 환자 중 대부분 (70-80%)을 차지한다. 환자 중 대략 30%는 근육-침습성 질환 (단계 T2-T4)을 나타낸다. 방광암은 임의의 악성종양 중 가장 높은 재발률을 갖는다. NMIBC가 상대적으로 양성 질환일지라도, 이는 환자 중 50-70%에서 재발하며, 이 중 10-20%는 결국 고등급 근육-침습성 질환으로 진행될 것이다. 또한, 상기 질환은 또한 이전에 진단되고 미해결 종양을 여전히 치료 중인 환자의 큰 풀을 갖는 것을 특징으로 하며; 미국 및 유럽에서 1백만명 초과의 환자가 상기 질환에 의해 영향을 받는 것으로 추정된다.
고등급 근육 침습성 질환은 전형적으로 근치 방광절제술 또는 방사선 요법과 화학요법의 조합으로 치료된다. 그러나, 치료 후에도 종양은 보통 남아 있고 환자는 종양 진행의 위험이 있으며, 이는 전이성 질환으로 인한 기대 수명 단축 또는 사망으로 이어질 수 있다. 미국 및 유럽에서 대략 350,000명의 환자는 현재 미해결 종양을 위한 치료 중이다.
NMIBC는 전형적으로 방광내 BCG로 치료되며, 이는 종양 세포에 대해 비특이적인 국부 면역 반응을 일으킨다. BCG는 방광 벽에서 비특이적인 대량 국부 염증 반응을 일으키고, 상승된 시토카인 출현이 BCG-치료된 환자의 소변에서 검출될 수 있다. BCG는 항원-제시 세포, 예컨대 대식세포에 의해, 및 또한 이러한 세포의 변경된 유전자 발현을 일으키는 요로상피 종양 세포에 의해 내재화된다. 추가로, 현재 방광암을 치료하기 위한 임상 시험에서 연구된 겜시타빈, 시스플라틴 및 발루비신을 비롯한 이용가능한 화학요법제 중 어느 것도 표적 치료제는 아니다.
또한 라파마이신으로 공지된 시롤리무스 (INN/USAN)는 기관 이식에서의 거부를 방지하는데 사용되는 면역억제제 약물이고; 특히 신장 이식에 유용하다. 이는 인터류킨-2 (IL-2)에 대한 그의 반응을 억제함으로써 T 세포 및 B 세포의 활성화를 방지한다. 시롤리무스의 작용 방식은 시토졸 단백질 FK-결합 단백질 12 (FKBP12)에 결합하는 것이고, 결국 시롤리무스-FKBP12 복합체는 mTOR 복합체1 (mTORC1)에 직접 결합함으로써 시롤리무스 경로의 포유동물 표적 (mTOR)을 억제한다.
알부민-기재 나노입자 조성물은 실질적으로 수불용성 약물을 전달하기 위한 약물 전달 시스템로서 개발되었다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868, 및 6,537,579, 7,820,788, 및 7,923,536을 참조한다. 파클리탁셀의 알부민 안정화된 나노입자 제제인 아브락산(Abraxane)®는 2005년에 미국에서 및 이후 다양한 다른 국가에서 전이성 유방암 치료용으로 승인되었다. 최근에는 미국에서 비소세포 폐암 치료용으로 승인되었고, 또한 치료하기 곤란한 암, 예컨대 방광암 및 흑색종을 치료하기 위한 다양한 임상 시험에서 치료 효능을 나타냈다. 인간 혈액으로부터 유래된 알부민은 아브락산® 뿐만 아니라 여러 다른 알부민-기재 나노입자 조성물의 제조를 위해 사용되어 왔다.
본원에 언급된 모든 공개공보, 특허, 특허 출원 및 공개 특허 출원의 개시내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
본 발명은 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 시롤리무스 (Nab-시롤리무스)의 알부민 안정화 나노입자 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 조성물 내의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 미만)인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 리무스 약물은 알부민으로 코팅되고, 나노입자 조성물 내의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여된다.
방광암을 치료하기 위한 조합 요법이 또한 제공된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 또 다른 작용제 (예컨대 BCG)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 또 다른 작용제 (예컨대 BCG)의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 공동으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 200 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 시롤리무스 (Nab-시롤리무스)의 알부민 안정화 나노입자 제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 보조 세팅으로 수행된다. 일부 실시양태에서, 방법은 방광에서 가시적 종양의 절제 후 수행된다.
본원에 기재된 방법으로 치료할 수 있는 방광암은 전이성 방광암, 비-근육-침습성 방광암, 또는 표준 요법 (예컨대 BCG)에 불응성이거나 표준 요법 후 재발한 방광암을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육-침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 백금-불응성 전이성 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 치료는 1차 치료이다. 일부 실시양태에서, 치료는 2차 치료이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육-침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암에 대한 보다 앞선 요법에서부터 질환 진행되었다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암에 대한 보다 앞선 요법에 불응성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 재발성 방광암에 걸려 있다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 BCG-불응성 비-근육-침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 양은 예를 들어 약 30 내지 약 400 mg (예컨대 약 100 mg)을 포함하여 약 5 mg 내지 약 500 mg이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 투여된다.
치료가 하나 이상의 바이오마커의 수준에 기초하는 상기 기재된 방법 중 어느 하나에 따라 방광암을 치료하는 방법이 또한 제공된다.
본원에 기재된 방법은 다음 목적 중 어느 하나 이상을 위해 사용될 수 있다: 방광암의 하나 이상의 증상의 경감, 방광암 진행의 지연, 방광암 환자에서 종양 크기의 수축, 방광암 종양 성장의 억제, 전체 생존의 연장, 무질환 생존의 연장, 방광 질환 진행까지의 시간의 연장, 방광암 전이의 예방 또는 지연, 기존의 방광암 전이의 감소 (예컨대 근절), 기존의 방광암 전이의 발생 또는 부하의 감소, 방광암의 재발의 예방.
본 발명은 mTOR 억제제를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물 (이하에 또한 "mTOR 나노입자 조성물"로 지칭함)을 투여함으로써 방광암을 치료하기 위한 방법 및 조성물을 제공한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 리무스 약물 및 알부민을 포함한다 (이하에 또한 "리무스 나노입자 조성물"로 지칭함). 본원에 기재된 방법에 유용한 조성물 (예컨대 제약 조성물), 의약, 키트 및 단위 투여량이 또한 제공된다.
정의
본원에 사용된 "치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 비롯하여 유익한 또는 목적하는 결과를 얻기 위한 접근법이다. 본 발명의 목적을 위해, 유익한 또는 목적하는 임상 결과는 다음 중 하나 이상을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 질환으로 인해 발생하는 하나 이상의 증상의 완화, 질환 정도의 감소, 질환의 안정화 (예를 들어, 질환 악화의 예방 또는 지연), 질환 확산 (예를 들어, 전이)의 예방 또는 지연, 질환 재발의 예방 또는 지연, 질환 재발률의 감소, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선, 질환 완화 (부분 또는 전체)의 제공, 질환 치료에 필요한 하나 이상의 다른 의약 용량의 감소, 질환 진행의 지연, 삶의 질 증가 및/또는 생존 연장. 방광암의 병리학적 결과의 감소가 "치료"에 또한 포괄된다. 본 발명의 방법은 치료의 이들 측면 중 어느 하나 이상을 고려한다.
용어 "개체"는 포유동물을 지칭하며, 인간, 소, 말, 고양이, 개, 설치류 또는 영장류를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 "위험이 있는" 개체는 방광암 발생 위험이 있는 개체이다. "위험이 있는" 개체는 검출가능한 질환을 가질 수 있거나 가지지 않을 수 있고, 본원에 기재된 치료 방법 이전에 검출가능한 질환을 나타낼 수 있거나 나타내지 않을 수 있다. "위험이 있는"은 개체가 본원에 기재된, 방광암 발생과 상관관계를 갖는 측정가능한 파라미터인 소위 하나 이상의 위험 인자를 갖는다는 것을 나타낸다. 이들 위험 인자들 중 하나 이상을 갖는 개체는 이들 위험 인자(들)가 없는 개체보다 암이 발생할 확률이 더 높다.
"보조 세팅"은 개체가 방광암의 병력이 있었고, 수술 (예를 들어, 수술 절제), 방사선요법 및 화학요법을 포함하나 이에 제한되지는 않는 요법에 대해 (반드시는 아니지만) 일반적으로 반응성이었던 임상 세팅을 지칭한다. 그러나, 방광암의 병력 때문에, 이들 개체는 질환 발생의 위험이 있는 것으로 간주된다. "보조 세팅"에서의 치료 또는 투여는 후속 치료 방식을 지칭한다. 위험의 정도 (예를 들어, 보조 세팅에서의 개체가 "고위험" 또는 "저위험"으로 간주되는 경우)는 여러 인자, 가장 통상적으로는 최초로 치료되었을 때의 질환의 정도에 따라 달라진다.
"신보조 세팅"은 방법이 주요/결정적 요법 전에 수행되는 것인 임상 세팅을 지칭한다.
본원에 사용된, 방광암 발생의 "지연"은 질환의 연기, 저지, 둔화, 지체, 안정화 및/또는 발생 연기를 의미한다. 이러한 지연은 치료할 질환 및/또는 개체의 병력에 따라 다양한 기간일 수 있다. 통상의 기술자에게 명백한 바와 같이, 충분한 또는 유의한 지연은 사실상 개체에서 질환이 발생하지 않는 예방을 포괄할 수 있다. 방광암의 발생을 "지연시키는" 방법은 방법을 이용하지 않는 것과 비교했을 때, 소정의 시간 틀에서 질환 발생 확률을 감소시키고/거나 소정의 시간 틀에서 질환 정도를 감소시키는 방법이다. 전형적으로 이러한 비교는 통계학적으로 유의한 수의 대상체를 사용하는 임상 연구에 기초한다. 컴퓨터 축 단층촬영 (CAT 스캔), 자기 공명 영상화 (MRI), 초음파, 응고 시험, 동맥조영, 생검, 소변 세포검사, 및 방광경검사를 포함하나 이에 제한되지 않는 표준 방법을 이용하여 방광암 발생이 검출가능할 수 있다. 발생은 또한 초기에 검출불가능할 수 있는 방광암 진행을 지칭할 수 있고, 발생, 재발 및 개시를 포함한다.
본원에 사용된 "조합 요법"은 제1 작용제가 또 다른 작용제와 함께 투여되는 것을 의미한다. "와 함께"는 하나의 치료 양식에 더하여 또 다른 치료 양식을 투여하는 것, 예컨대 동일한 개체에게 본원에 기재된 나노입자 조성물을 투여하는 것에 더하여 다른 작용제를 투여하는 것을 지칭한다. 따라서, "와 함께"는 개체에게 하나의 치료 양식을 전달하기 전, 그 동안 또는 그 후에 또 다른 치료 양식을 투여하는 것을 지칭한다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 명시된 장애, 상태 또는 질환을 치료하기에, 예컨대 그의 증상 중 하나 이상을 개선, 완화, 경감 및/또는 지연시키기에 충분한 화합물 또는 조성물의 양을 지칭한다. 방광암과 관련하여, 유효량은 종양 축소를 야기하고/거나 종양 성장 속도를 감소시키거나 (예컨대 종양 성장을 억제함) 또는 방광암에서의 다른 원치않는 세포 증식을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양을 포함한다. 일부 실시양태에서, 유효량은 방광암의 발생을 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 재발을 예방하거나 지연시키기에 충분한 양이다. 일부 실시양태에서, 유효량은 개체에서 재발률을 감소시키기에 충분한 양이다. 유효량은 1회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 방광암의 경우에, 약물 또는 조성물의 유효량은 (i) 방광암 세포의 수를 감소시킬 수 있고/거나; (ii) 종양 크기를 감소시킬 수 있고/거나; (iii) 말초 기관으로의 방광암 세포 침윤을 어느 정도 억제, 지체, 둔화시키고, 바람직하게는 정지시킬 수 있고/거나; (iv) 종양 전이를 억제할 수 있고/거나 (즉, 어느 정도 둔화시키고, 바람직하게는 정지시킴); (v) 종양 성장을 억제할 수 있고/거나; (vi) 종양의 발생 및/또는 재발을 예방하거나 지연시킬 수 있고/거나; (vii) 종양의 재발률을 감소시킬 수 있고/거나; (viii) 방광암과 연관된 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시킬 수 있다.
본원에 사용된 용어 "동시 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 이하, 예컨대 약 10, 5 또는 1분 중 어느 하나 이하의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 및 제2 요법이 동시에 투여되는 경우에, 제1 및 제2 요법은 동일한 조성물 내에 함유될 수 있거나 (예를 들어, 제1 및 제2 요법 둘 다를 포함하는 조성물), 또는 개별 조성물들 내에 함유될 수 있다 (예를 들어, 한 조성물 내에 제1 요법이, 또 다른 조성물 내에 제2 요법이 함유됨).
본원에 사용된 용어 "순차적 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법 및 제2 요법이 약 15분 초과, 예컨대 약 20, 30, 40, 50, 60분 또는 그 초과 중 어느 하나 초과의 시간 간격으로 투여되는 것을 의미한다. 제1 요법 또는 제2 요법 중 어느 쪽이든 먼저 투여될 수 있다. 제1 및 제2 요법은 동일한 또는 상이한 패키지 또는 키트 내에 포함될 수 있는 개별 조성물들 내에 함유된다.
본원에 사용된 용어 "공동 투여"는 조합 요법에서의 제1 요법의 투여와 제2 요법의 투여가 서로 중첩되는 것을 의미한다.
본원에 사용된 "제약상 허용되는" 또는 "약리학상 상용성인"은 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 못하지 않은 물질을 의미하고, 예를 들어 이러한 물질은 어떠한 유의한 바람직하지 않은 생물학적 효과도 야기하지 않으면서 또는 자신이 함유되는 조성물의 다른 성분들 중 어느 것과도 유해한 방식으로 상호작용하지 않으면서 환자에게 투여되는 제약 조성물 내로 혼입될 수 있다. 제약상 허용되는 담체 또는 부형제는 바람직하게는 독성학적 시험 및 제조 시험의 요구 표준을 충족시키고/거나 미국 식품 의약품국에 의해 작성된 불활성 성분 지침에 포함된다.
본원에 기재된 본 발명의 측면 및 실시양태는 측면 및 실시양태로 "이루어지는" 및/또는 "본질적으로 이루어지는" 것을 포함하는 것으로 이해된다.
본원에서 값 또는 파라미터에 대해 언급되는 "약"은 해당 값 또는 파라미터 자체에 대해 지시된 변화를 포함 (및 기재)한다. 예를 들어, "약 X"를 언급하는 기재는 "X"의 기재를 포함한다.
본원 및 첨부된 청구범위에서 사용된 단수형은 문맥상 달리 분명하게 언급되지 않는 한 복수 지시대상을 포함한다.
방광암의 치료 방법
본 발명은 개체 (예컨대 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 본 발명은 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이고, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상은 많은 인간 암종에서 발견되었고, mTOR 억제는 종양 진행에 대한 실질적 억제 효과를 생산하였다. 본원에 기재된 mTOR 억제제는 BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (또한 RAD001, 조르트레스(Zortress), 세르티칸(Certican) 및 아피니토르(Afinitor)로 공지됨), 라파마이신 (또한 시롤리무스 또는 라파뮨(Rapamune)으로 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (또한 CCI-779 및 토리셀(Torisel)로 공지됨), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린(Torin) 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드(Palomid) 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 및 에포롤리무스 (또한 리다포롤리무스 또는 데포롤리무스로 공지됨)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함한다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 방광암은 저등급 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 고등급 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 침습성이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-침습성이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 유두상 종양 및 편평 암종을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 이행 세포 암종 또는 요로상피 암종 (예컨대 전이성 요로상피 암종)이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 전이성 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 방광의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요관의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 요도의 요로상피 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 신우의 요로상피 암종이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-편평 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 선암종이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 소세포 암종이다.
일부 실시양태에서, 방광암은 초기 방광암, 비-전이성 방광암, 비-침습성 방광암, 비-근육-침습성 방광암, 원발성 방광암, 진행성 방광암, 국부 진행성 방광암 (예컨대 절제불가능한 국부 진행성 방광암), 전이성 방광암 또는 완화 중 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 국부 절제가능하거나, 국부 절제불가능하거나, 또는 절제불가능하다. 일부 실시양태에서, 방광암은 표준 방광-내 주입 (방광내) 요법에 불응성인 고등급 비-근육-침습성 암이다.
본원에 제공된 방법은 방광암으로 진단되거나 방광암에 걸린 것으로 의심되는 개체 (예를 들어, 인간)을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80 또는 85세 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 개체는 남성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 여성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 종양 절제를 받았다. 일부 실시양태에서, 개체는 수술을 거부하였다. 일부 실시양태에서, 개체는 의학적으로 수술불가능하다. 일부 실시양태에서, 개체는 Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b 또는 T4 방광암의 임상 단계에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 Tis, CIS, Ta 또는 T1의 임상 단계에 있다.
일부 실시양태에서, 개체는 방광암과 연관된 하나 이상의 증상을 나타내는 인간이다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 초기 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암의 진행성 병기에 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 방광암 발병의 유전적 또는 다른 소인이 있다 (예를 들어, 위험 인자를 가진다). 방광암의 위험이 있는 개체는 예를 들어 방광암을 경험한 친척이 있는 개체, 및 그 위험이 유전적 또는 생화학적 마커의 분석에 의해 결정된 개체를 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 양성이다 (예를 들어, IHC 표준을 기준으로 함). 일부 실시양태에서, 개체는 SPARC 발현에 대해 음성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 FGFR2에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 p53에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 MIB-1에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2, 또는 NF1 중 하나 이상에서 돌연변이를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 p53 및 PTEN 둘 다에서 돌연변이를 갖는다.
본 발명은, 예를 들어, 일부 실시양태에서 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방광암을 치료하는 방법이며, 여기서 치료는 FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2, 또는 NF1 중 하나 이상의 돌연변이 상태에 기초한다. 일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 또는 NF1 중 하나 이상의 돌연변이 상태에 기초하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2, 또는 NF1 중 하나 이상의 돌연변이 상태를 결정하는 것을 포함하는, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물로 치료하기 위한 방광암에 걸린 개체를 선택하는 방법 (확인하는 것 포함)이 제공된다. FEZ1/LZTS1, PTEN, CDKN2A/MTS1/P6, CDKN2B/INK4B/P15, TSC1, DBCCR1, HRAS1, ERBB2 또는 NF1 중 하나 이상의 돌연변이 상태는 또한 다음 중 임의의 것을 결정하는데 유용할 수 있다: (a) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; (g) 임상 이익의 가능성 예측.
일부 실시양태에서, 개체는 부분적 또는 완전한 일염색체 (예컨대 일염색체 9)를 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 11p 내에 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 13q 내에 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 17p 내에 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 염색체 1p 내에 결실을 갖는다. 일부 실시양태에서, 개체는 8p12-22의 염색체 상실을 갖는다.
일부 실시양태에서, 개체는 p73, c-myc, 또는 시클린 D1을 과다발현한다.
본원에서 제공되는 방법은 보조 세팅에서 실시될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 신보조 세팅에서 실시되고, 즉 방법은 1차/결정적 요법 전에 수행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 방법은 이전에 치료된 개체를 치료하기 위해 사용된다. 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 치료되지 않았다. 일부 실시양태에서, 방법은 1차 요법으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 방법은 2차 요법으로서 사용된다.
일부 실시양태에서, 개체는 이전에 방광암에 대해 치료받았다 (또한 "선행 요법"으로 지칭됨). 일부 실시양태에서, 개체는 이전에 방광암을 위한 표준 요법으로 치료받았다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 BCG로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 미토마이신 C로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 선행 표준 요법은 인터페론 (예컨대 인터페론-α)으로의 치료이다. 일부 실시양태에서, 개체는 완화 중 방광암, 진행성 방광암 또는 재발성 방광암에 걸려 있다. 일부 실시양태에서, 개체는 다른 작용제 (예컨대 백금-기반 작용제, BCG, 미토마이신 C 또는 인터페론)로의 방광암의 치료에 내성이다. 일부 실시양태에서, 개체는 초기에 다른 작용제 (예컨대 백금-기반 작용제 또는 BCG) 로의 방광암의 치료에 반응성이나, 치료 후에 질환 진행되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료) 후에 재발성 방광암 (예컨대 Ta, Tis, T1, T2, T3a, T3b 또는 T4의 임상 단계에서의 방광암)을 갖는다. 예를 들어, 개체는 초기에는 선행 요법으로의 치료에 대해 반응성이지만, 선행 요법의 중단시 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48 또는 60개월 중 대략 어느 하나 이후에 방광암이 발생된다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 불응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 치료 시점에, 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에서 질환 진행되었다. 예를 들어, 개체는 선행 요법으로의 치료시 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개월 중 어느 하나 이내에 질환 진행되었다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 저항성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 예를 들어, 반응 실패로 인해 및/또는 독성으로 인해 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)을 계속하는데 부적합하다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 비-반응성이다.
일부 실시양태에서, 개체는 선행 요법 (예컨대 선행 표준 요법, 예를 들어 BCG로의 치료)에 대해 부분적으로 반응성이거나, 바람직한 정도 미만의 반응성을 나타낸다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)는 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (즉, mTOR 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제)는 약 5 mg 내지 약 500 mg 용량 (예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 포함)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물 (즉, 리무스 나노입자 조성물 내의 리무스 약물)은 약 5 mg 내지 약 500 mg 용량 (예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 포함)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 투여되어 약 30분 내지 약 4시간, 예컨대 약 1시간 내지 약 2시간 방광 내에 보유된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 약 5 mg 내지 약 500 mg 용량 (예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 포함)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 약 5 mg 내지 약 500 mg 용량 (예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 포함)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 BCG-불응성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 약 5 mg 내지 약 500 mg 용량 (예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 포함)으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하고, 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 정맥내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 전이성 방광암 (예컨대 전이성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 치료는 2차 치료이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하고, 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하며, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 Nab-시롤리무스의 유효량을 투여 (예컨대 정맥내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 백금-불응성 방광암 (예컨대 전이성 백금-불응성 방광암, 예를 들어 전이성 백금-불응성 요로상피 암종)을 치료하는 방법이 제공된다.
본원에 기재된 방법은 다양한 측면의 방광암 치료에 유용하다. 일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 세포 증식 (예컨대 방광암 종양 성장)을 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 세포 증식이 억제된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체에서 국부 재발 (예를 들어, 절제 후 종양의 재발)을 예방하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 종양 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 억제된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폐로의 전이를 억제하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 기존의 방광암 종양 전이 (예컨대 폐 전이 또는 림프절로의 전이)를 감소시키는 (예컨대 근절하는) 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나 포함) 전이가 감소된다. 일부 실시양태에서, 림프절로의 전이를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 폐로의 전이를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 기존의 방광암 종양 전이 (예컨대 폐 전이 또는 림프절로의 전이)의 발생율 및 부담을 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 종양 크기를 감소시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 종양 크기는 적어도 약 10% (예를 들어 적어도 약 20%, 30%, 40%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 100% 중 어느 하나를 포함) 감소된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암의 질환 진행까지의 시간을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12주 중 어느 하나만큼 질환 진행까지의 시간을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체에서 생존을 연장시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18 또는 24개월 중 어느 하나만큼 개체의 생존을 연장시킨다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체에서 하나 이상의 증상을 경감시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체에서 CIS (상피내 암종) 병변의 진행을 억제시키는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 정맥내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자 내 리무스 약물은 방광내 투여에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다.
본원에 기재된 방광암을 치료하는 임의의 방법에 사용하기 위한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하는 제약 조성물이 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함한다.
조합 요법의 방법
본 발명은 또한 방광암을 치료하기 위한 조합 요법 방법을 제공한다. 따라서, 일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물로 치료되는 개체는 또한 제2 요법을 받는다. 일부 실시양태에서, 제2 요법은 수술, 방사선, 면역요법 및/또는 화학요법이다. 상기 방광암을 치료하는 방법에 대한 언급 및 기재는 예시적이고, 기재는 조합 요법을 사용하여 방광암을 치료하는 방법에 동등하게 적용되고, 이러한 방법을 포함하는 것으로 이해된다.
일부 실시양태에서, 방법은 mTOR 억제제 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물) 및 적어도 또 다른 작용제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제 (본원에 기재된 특정한 치료제 포함)는 동시에 투여된다. 약물이 동시에 투여될 때, 나노입자 내의 약물 및 다른 작용제는 동일한 조성물 (예를 들어, 나노입자 및 다른 작용제 둘 다를 포함하는 조성물) 또는 개별 조성물 (예를 들어, 나노입자는 하나의 조성물 내에 함유되고, 다른 작용제는 또 다른 조성물 내에 함유됨) 내에 함유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 순차적으로 투여된다. 나노입자 조성물 또는 다른 작용제가 먼저 투여될 수 있다. 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 동일한 또는 상이한 패키지에 함유될 수 있는 개별 조성물에 함유된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 공동 투여이고, 즉 나노입자 조성물의 투여 기간과 다른 작용제의 투여 기간은 서로 겹친다.
일부 실시양태에서, 방법은 면역요법 (예컨대 면역요법제의 투여)과 조합으로 mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 투여를 포함한다. mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)과 조합될 수 있는 적합한 면역요법제는 BCG, 인터페론 및 기타 면역 자극성 시토카인을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
따라서, 본원은 일부 실시양태에서 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 따라서, 본원은 일부 실시양태에서 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하며, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 면역요법제를 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제는 BCG (바실루스 칼메트-구에린(Bacillus Calmette-Guerin)), 미코박테리움 보비스(Mycobacterium bovis)의 생 약독화 형태이다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인BCG의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅되고, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 조성물 내의 시롤리무스의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하며, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 조성물 내의 시롤리무스의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하며, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) BCG의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 85 mg, 예를 들어 약 80 mg)인 BCG의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 BCG는 약 20-150 ml (예컨대 약 50 ml)의 부피로 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 BCG는 약 30분 내지 약 4시간 (예컨대 약 30분) 동안 방광 내에 보유된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합 요법의 방법은 BCG의 존재 또는 부재 하에 인터페론, 예컨대 인터페론 α의 투여를 포함한다.
따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 인터페론 (예컨대 인터페론 α)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 개체에게 a) 적어도 또 다른 치료제의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 알킬화제, 안트라시클린 항생제, DNA 가교제, 항대사제, 인돌 퀴논, 탁산 또는 백금-기반 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 다른 치료제는 미토마이신, 에피루비신, 독소루비신, 발루비신, 겜시타빈, 아파지쿠온, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)과 조합으로 투여되기 위한 다른 작용제는 알킬화제이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)과 조합으로 투여되는 다른 작용제는 DNA 가교제이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) DNA 가교제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이고, 조성물 내의 시롤리무스의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 40 mg)인 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 비-근육 침습성 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하며, 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 조성물의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 40 mg)인 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 매주 약 5 mg 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg)인 Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 용량이 매주 약 8 mg 내지 약 100 mg (예컨대 약 25 mg 내지 약 50 mg, 예를 들어 약 40 mg)인 알킬화제 (예컨대 미토마이신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암 (예컨대 비-근육 침습성 방광암)을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 알킬화제 (예컨대 미토마이신)는 약 20-150 ml (예컨대 약 50 ml)의 부피로 제공된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 BCG는 약 30분 내지 약 4시간 (예컨대 약 30분) 동안 방광 내에 보유된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제는 안트라시클린 항생제이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독시루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 안트라시클린 (예컨대 에피루비신 및/또는 독소루비신 또는 발루비신)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제는 항대사제이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 항대사제 (예컨대 겜시타빈)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 항대사제 (예컨대 겜시타빈)는, 예를 들어 50 ml 중 2 그램의 용량으로 매주 방광내 투여에 의해, 매주 투여되며, 각각 약 30분 내지 약 4시간, 예를 들어 약 1 내지 약 2시간의 방광 내 체류 시간을 갖는다. 일부 실시양태에서, 항대사제 (예컨대 겜시타빈)는 나노입자 조성물의 투여 전후에 바로 투여된다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제는 탁산이다. 적합한 탁산은 파클리탁셀 및 도세탁셀을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 탁산은 나노입자 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에서, 제2 작용제는 아브락산®이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 탁산 (예컨대 파클리탁셀 또는 도세탁셀)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제는 백금-기반 작용제이다. 따라서, 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; 및 (b) 백금-기반 작용제 (예컨대 카르보플라틴 또는 시스플라틴)의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
본원에 기재된 방법은 2종 이상의 다른 작용제와 조합으로 리무스 나노입자 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 2종 이상의 다른 작용제는 동일하거나 상이한 부류의 것일 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스를 포함하는 조성물의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예를 들어, 인간)에게 (a) Nab-시롤리무스의 유효량; (b) BCG의 유효량; 및 (c) 미토마이신의 유효량을 투여 (예컨대 (예를 들어 요도 카테터삽입을 통해) 방광내로 투여)하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육 침습성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 방광암이다. 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암이다.
바이오마커의 용도
본원은 하나 이상의 바이오마커의 발현에 기초한 치료 방법 (예컨대, 상기 기재된 치료 방법 중 어느 하나)를 추가로 제공한다. 본원에 기재된 방법에 유용한 바이오마커는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc, TSC1 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된다.
PS6k는 세린/트레오닌 키나제의 RSK (리보솜 s6 키나제) 패밀리의 구성원을 코딩한다. 이 키나제는 2개의 동일하지 않은 키나제 촉매 도메인을 함유하고, S6 리보솜 단백질의 여러 잔기를 인산화한다. 이 단백질의 키나제 활성은 단백질 합성 및 세포 증식의 증가로 이어진다.
또한 단백질 키나제 B (PKB)로 공지된 Akt는, 예를 들어, 글루코스 대사, 아폽토시스, 세포 증식, 전사 및 세포 이동을 비롯한 다수의 세포 과정에서 주요 역할을 하는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이다.
p4EBP1은 번역 리프레서 단백질의 패밀리의 구성원이다. p4EBP1은 진핵 번역 개시 인자 4E (eIF4E)와 직접 상호작용하며, 상기 인자는 40S 리보솜 서브유닛을 mRNA의 5' 말단으로 동원하는 다중-서브유닛 복합체의 제한 성분이다. 이러한 단백질과 eIF4E의 상호작용은 복합체 어셈블리를 억제하고 번역을 억제한다. mTOR은 하류로 적어도 S6K1 및 4EBP1/eIF4E에 신호전달하며, 이들은 그 자체로 번역 제어에서 기능하여 포유동물 세포 크기를 조절하는 것으로 나타났다. (Fingar et al. (2002) Genes Dev. 16: 1472-1487).
Ki-67 단백질 (또한 MKI67로 공지됨)은 증식에 대한 세포 마커이다 (Wu et al. (2003) Dev. Cell 5: 723-34). 간기 동안 Ki-67은 세포 핵 내에서 독점적으로 검출될 수 있고, 반면에 유사분열에서는 대부분의 단백질은 염색체의 표면에 재배치된다. Ki-67은 세포 주기 (G1, S, G2 및 유사분열)의 모든 활성기 동안 존재하지만, 휴지기 세포 (G0)에는 존재하지 않는다.
p53 (또한 단백질 53 또는 종양 단백질 53으로 공지됨)은 TP53 유전자에 의해 인간에서 코딩되는 종양 억제 단백질이다. 이것이 세포 주기를 조절하는 경우에 p53은 다세포 유기체에서 결정적인 전사 인자이고, 이에 따라, 암을 예방하는 것에 관련된 종양 억제자로서 기능한다. p63 (또한 TP63으로 공지됨)은 전사 인자의 p53 패밀리의 구성원이다. p63 -/- 마우스는 사지 및 다른 조직, 예컨대 치아 및 유선의 결여를 포함한 여러 발달 결함을 가지며, 이는 중간엽과 상피 사이의 상호작용의 결과로서 발생한다. 인간에서, TP63 유전자에서의 돌연변이는 결지외배엽형성이상갈림증후군, 헤이-웰스 증후군, 구순열/구개열 증후군 3 (EEC3); 지결손증 증후군 (또한 갈림-손/발 기형 4 (SHFM4)로 공지됨); 안검유착-외배엽 결함-구순열/구개열, ADULT 증후군 (말단-피부-손발톱-눈물-치아), 사지-유방 증후군, 랩-호지킨 증후군 (RHS)및 구강안면열 8과 연관된다. p73 (또는 TP73)은 먼저 p53의 상동체로 확인되었다. p73의 단백질 산물은 세포 주기 정지 또는 아폽토시스를 유도한다. 따라서, p73은 종양 억제자로서 분류된다. 그러나 p53과는 달리, p73은 드물게 암에서 돌연변이된다.
또한 STMN1로 공지된 스타트민 1/종양단백질 18은 미세관 동태를 조절하는 고도로 보존된 17 kDa 단백질이다. 스타트민은 이량체 α,β-튜불린과 복합체를 형성하여 T2S 복합체로 불리는 3원 복합체를 형성한다. 스타트민이 T2S 복합체 안으로 튜불린을 격리하면, 튜불린은 비-중합성이 된다. 그 결과, 미세관 어셈블리는 억제된다. 이 메카니즘을 통하여, 스타트민은 미세관 해체를 촉진한다.
타우 단백질은 고도로 가용성인 미세관-연관 단백질 (MAP)이다. 인간에서, 이러한 단백질은 비-뉴런 세포와 비교하여 뉴런에서 대부분 발견된다. 예를 들어, 타우 단백질은 중추 신경계 성상세포 및 핍지교세포에서 발현된다. 타우의 주요 기능 중 하나는 축삭 미세관의 안정성을 조절하고 미세관으로의 튜불린 어셈블리를 촉진하는 것이다. 6개의 타우 이소형이 인간 뇌 조직에 존재한다.
Myc (c-Myc) 유전자는 인핸서 박스 서열 (E-박스) 상의 결합 및 히스톤 아세틸트랜스퍼라제 (HAT)의 동원을 통해 많은 유전자의 발현을 활성화시키는 전사 인자를 코딩한다. 따라서, Myc는 또한 전체적인 염색질 구조를 조절하는 기능을 한다. Myc는 (MAPK/ERK 경로를 통해) 다양한 유사분열촉진 신호, 예컨대 Wnt, Shh 및 EGF에 대해 활성화된다. 그의 표적 유전자의 발현을 변형시킴으로써, Myc 활성화는 다수의 생물학적 효과를 일으킨다. Myc는 세포 증식의 구동, 세포 성장 및 아폽토시스의 조절, 분화 및 줄기 세포 자기-재생의 조절에 역할을 한다.
시클린 D1은 완전효소의 조절 서브유닛을 코딩하며, 이는 망막모세포종 단백질을 인산화하고 비활성화시키고, 세포 주기의 G1-S 기를 통한 진행을 촉진한다. 시클린 D1의 증폭 또는 과다발현은 부갑상선 선종, 유방암, 결장암, 림프종, 흑색종 및 전립선암을 비롯한 인간 암의 하위세트의 발생에 중추적 역할을 한다. 각각이 시클린-의존성 키나제 (CDK)에 결합된 3종의 D-유형 시클린 중, 인간 종양발생 및 세포 전이와 주로 연관된 것은 시클린 D1 과다발현이다.
SPARC (산성이고 시스테인이 풍부한 분비형 단백질)는 여러 공격성 암에서 상향조절되는 기질세포 단백질이다. 문헌 [Porter et al., J. Histochem. Cytochem. 1995;43:791]을 참조한다. 인간 SPARC 유전자는 303개 아미노산의 SPARC 단백질을 코딩하는 한편, 성숙 SPARC는 285개 아미노산의 당단백질이다. 신호 서열의 절단 후에 32-kD 분비 형태가 생성되며, 이는 글리코실화 때문에 SDA-PAGE 상의 43 kD에서 이동한다.
TSC1 (또한 하마틴(Hamartin) 또는 결절성 경화증 1로 지칭됨)은 종양 억제자로서 관련된 표재성 막 단백질이다. 이는 TSC2와 복합체를 형성하며, 여기서 TSC2는 mTORC1 신호전달을 조절하고 또한 소포의 수송과 도킹에 관여할 수 있다.
따라서, 본 발명은 일부 실시양태에서 개체 (예컨대 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67 중 하나 이상의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc, TSC1 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 TSC1의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 사용된 "기초로 하여" 또는 "기초하여"는 본원에 기재된 바와 같은 개체의 특성을 평가, 결정 또는 측정하는 것 (및 바람직하게는 치료를 받기에 적합한 개체를 선택하는 것)을 포함한다. 본원에 기재된 바와 같은 치료를 선택, 평가 (또는 평가의 도움), 측정 또는 결정하는 방법을 바탕으로 바이오마커를 사용하는 경우에, 바이오마커는 치료 전 및/또는 동안 측정되고, 수득된 값은 다음 중 어느 하나를 평가하기 위해 임상의에 의해 사용된다: (a) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (b) 초기에 치료(들)를 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (c) 치료에 대한 반응성; (d) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 적합성; (e) 치료(들)를 계속 받기 위한 개체의 개연성 또는 가능성 있는 부적합성; (f) 투여량 조정; (g) 임상 이익의 가능성 예측.
따라서, 본 발명은 일부 실시양태에서 개체 (예컨대 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 높은 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67 중 하나 이상의 높은 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물 의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 개체 (예컨대 인간)에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는 것인, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, a) 개체 (예컨대 인간)에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하고; b) 바이오마커 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 포함하며, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, a) 개체 (예컨대 인간)에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위한 개체를 선택하고; b) 선택된 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, a) 개체 (예컨대 인간)에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하고; b) 바이오마커 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위한 개체를 선택하고; c) 선택된 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 방광암에 걸린 개체에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 평가하는 것을 포함하며, 여기서 바이오마커 중 하나 이상의 낮은 수준은 개체가 치료에 대해 반응성일 가능성이 더 적은 것을 나타내고, 바이오마커 중 하나 이상의 높은 수준은 개체가 치료에 대해 반응성일 가능성이 더 큰 것을 나타내는 것인, 선택된 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료에 대해 방광암에 걸린 개체가 반응성일 가능성이 더 큰지를 평가하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 바이오마커 중 하나 이상의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 선택된 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 높은 수준을 갖는 개체에 기초하여 치료를 위해 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 나노입자가 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료 전 및 후에 방광암에 걸린 개체에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 평가하는 것을 포함하며; 여기서 치료 후에 바이오마커 중 하나 이상의 감소된 수준은 개체가 치료에 대해 반응한 것을 나타내는 것인, 선택된 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 치료에 대해 방광암에 걸린 개체가 반응하는지를 결정하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 치료에 반응한 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 계속 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 mTOR 나노입자 조성물의 투여량을 조절하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (i) 방광암에 걸린 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하고; (ii) 치료 후에 개체에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 평가하고; (iii) 하나 이상의 바이오마커의 수준을 치료 전의 바이오마커의 수준과 비교하고; (iv) 개체가 치료 후에 바이오마커 중 하나 이상의 감소된 수준을 갖는 경우에, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 계속 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 mTOR 나노입자 조성물의 투여량을 조절하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, (i) 치료 전에 방광암에 걸린 개체에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 평가하고; (ii) 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하고, (iii) 치료 후에 개체에서 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커의 수준을 평가하고; (iv) 하나 이상의 바이오마커의 수준을 치료 전의 바이오마커의 수준과 비교하고; (v) 개체가 치료 후에 바이오마커 중 하나 이상의 감소된 수준을 갖는 경우에, 개체에게 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물)를 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 계속 투여하는 것을 포함하는, 방광암에 걸린 개체를 치료하는 방법이 제공된다. 일부 실시양태에서, 방법은 mTOR 나노입자 조성물의 투여량을 조절하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 바이오마커는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 알부민으로 코팅된 리무스 약물을 포함하고, 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)의 평균 입자 크기를 갖는 것인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 시롤리무스 및 인간 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 인간 알부민으로 코팅된 시롤리무스를 포함하고, 약 150 nm 이하 (예컨대 약 120 nm 이하, 예를 들어 약 100 nm)의 평균 입자 크기를 갖고, 조성물 내의 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비가 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)인 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 Nab-시롤리무스이다. 일부 실시양태에서, 치료 방법은 개체에게 또 다른 작용제 (예컨대 BCG 및/또는 미토마이신)의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 개체에서 하나 이상의 바이오마커의 수준을 결정하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 수준은 샘플 중 바이오마커의 활성 수준이다. 일부 실시양태에서 수준은 발현 수준이다. 일부 실시양태에서 수준은 세포 (예를 들어 세포의 표면), 샘플 또는 종양에 존재하는 단백질의 측정치이다. 일부 실시양태에서, 수준은 바이오마커의 단백질 또는 mRNA 수준과 관련된 바이오마커 유전자에서의 돌연변이 또는 다형성에 기초한다. 일부 실시양태에서, 수준은 단백질 발현 수준이다. 일부 실시양태에서, 수준은 mRNA 수준이다.
개체에서 바이오마커의 수준은 샘플 (예를 들어, 개체로부터의 샘플 또는 참조 샘플)에 기초하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 샘플은 조직, 기관, 세포 또는 종양으로부터의 것이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 생물학적 샘플은 생물학적 유체 샘플 또는 생물학적 조직 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생물학적 유체 샘플은 체액이다. 체액은 혈액, 소변, 림프, 타액, 정액, 복막액, 뇌척수액, 모유 및 흉막 삼출액을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은, 예를 들어 혈소판, 림프구, 다형핵 세포, 대식세포 및 적혈구를 포함하는 혈액 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 요 샘플이다.
일부 실시양태에서, 샘플은 종양 조직, 상기 종양에 인접한 정상 조직, 상기 종양에서 먼 정상 조직, 혈액 샘플 또는 다른 생물학적 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 고정된 샘플이다. 고정된 샘플은 포르말린 고정된 샘플, 파라핀-포매된 샘플 또는 동결된 샘플을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 샘플은 암 세포를 포함하는 생검이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 방광경검사로부터 수득된 생검 샘플이다. 일부 실시양태에서, 샘플은 방광 종양의 요도경유절제술 (TURBT)로부터 수득된 생검 샘플이다. 추가 실시양태에서, 생검은 방광암 세포의 미세 바늘 흡인물이다. 추가 실시양태에서, 생검은 복강경검사로 수득된 방광암 세포이다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 펠릿으로 원심분리되고, 고정되고, 파라핀에 포매된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 급속 동결된다. 일부 실시양태에서, 생검 세포는 바이오마커를 인식하는 항체와 혼합된다. 일부 실시양태에서, 생검은 개체가 암에 걸렸는지 여부를 결정하기 위해 채취되어 샘플로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 외과적으로 수득된 종양 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 바이오마커 수준의 결정을 실시한 때와 상이한 시간에 수득될 수 있다.
일부 실시양태에서, 샘플은 순환 전이성 방광암 세포를 포함한다. 일부 실시양태에서, 샘플은 혈액으로부터 방광 순환 종양 세포 (CTC)를 분류함으로써 수득된다. 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 체액을 순환한다. 또 다른 추가 실시양태에서, CTC는 원발성 종양으로부터 탈착되어 혈류를 순환한다. 추가 실시양태에서, CTC는 전이의 지표이다.
일부 실시양태에서, 1개의 바이오마커 (예컨대 p-S6K)의 수준이 결정된다. 일부 실시양태에서, 2개 이상의 바이오마커의 수준이 결정되고; 예를 들어, p-S6K, pAKT, p-4EBP1 및 Ki67로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 바이오마커가 결정될 수 있다. 하나 이상의 바이오마커는, 예를 들어, 본원에 기재된 적어도 2개 이상의 바이오마커, 적어도 3개 이상의 바이오마커, 적어도 4개 이상의 바이오마커, 적어도 5개 이상의 바이오마커 또는 적어도 6개 이상의 바이오마커를 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 바이오마커는 p-S6K를 포함한다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 단백질 발현 수준이 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 mRNA 수준이 결정된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커의 수준은 면역조직화학 방법에 의해 결정된다.
바이오마커의 수준은 대조 샘플과 비교하여 높은 수준 또는 낮은 수준일 수 있다. 일부 실시양태에서, 개체에서의 바이오마커의 수준은 대조 샘플에서의 바이오마커의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이오마커의 수준은 다수의 대조 샘플에서의 바이오마커의 수준과 비교된다. 일부 실시양태에서, 다수의 대조 샘플은 통계치를 생성하는데 사용되며, 이는 암을 갖는 개체에서의 바이오마커의 수준을 분류하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, DNA 카피수가 결정되고, 바이오마커를 코딩하는 유전자에 대한 높은 DNA 카피수 (예를 들어 대조 샘플과 비교하여 높은 DNA 카피수)는 바이오마커의 높은 수준을 나타낸다.
바이오마커 수준의 분류 또는 등급화 (즉, 높음 또는 낮음)는 대조 수준의 통계적 분포와 비교하여 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 분류 또는 순위결정은 개체로부터 수득된 대조 샘플과 비교된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 (예컨대 p-S6K)의 수준은 대조 수준의 통계적 분포와 비교하여 분류되거나 등급화된다. 일부 실시양태에서, 바이오마커 (예컨대 p-S6K1)의 수준은 대상체로부터 수득된 대조 샘플로부터의 수준과 비교하여 분류되거나 등급화된다.
대조 샘플은 비-대조 샘플과 동일한 공급원 및 방법을 사용하여 수득될 수 있다. 일부 실시양태에서, 대조 샘플은 상이한 개체 (예를 들어 암에 걸리지 않은 개체 및/또는 유사한 민족적, 연령 및 성별 동일성을 공유하는 개체)로부터 수득된다. 일부 실시양태에서 샘플이 종양 조직 샘플인 경우에, 대조 샘플은 동일한 개체로부터의 비-암성 샘플일 수 있다. 일부 실시양태에서, (예를 들어 상이한 개체로부터의) 다수의 대조 샘플은 특정한 조직, 기관, 또는 세포 집단에서 바이오마커 수준의 범위를 결정하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 대조 샘플은 적절한 대조군인 것으로 결정된, 배양 조직 또는 세포이다. 일부 실시양태에서, 대조군은 바이오마커를 발현하지 않는 세포이다. 일부 실시양태에서, 표준화된 시험에서 임상적으로 허용되는 정상 수준이 바이오마커 수준을 결정하기 위한 대조 수준으로서 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이오마커 (예를 들어, p-S6K1)의 참조 수준은 점수화 시스템, 예컨대 면역조직화학-기반 점수화 시스템에 따라 높거나, 중간이거나, 낮은 것으로 분류된다. 일부 실시양태에서, 대상체에서의 바이오마커 (예를 들어, p-S6K1)의 참조 수준은 스코어가 전체 중앙 스코어 미만이거나 동일할 경우에 낮은 샘플로 분류된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커 수준은 개체에서 바이오마커 수준을 측정하고, 대조군 또는 참조 (예를 들어, 주어진 환자 집단에 대한 중앙 수준 또는 제2 개체의 수준)와 비교함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 바이오마커 (예를 들어, p-S6K1)의 수준이 환자 집단의 중앙 수준을 초과하는 것으로 결정된 경우에, 그 개체는 바이오마커의 높은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 바이오마커의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정된 경우에, 그 개체는 바이오마커의 낮은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 반응성인 환자 집단과 비교된다. 일부 실시양태에서, 개체는 제2 개체 및/또는 치료에 반응성이지 않은 환자 집단과 비교된다. 본원의 임의의 실시양태에서, 수준은 바이오마커 (예를 들어, p-S6K1)를 코딩하는 핵산의 수준을 측정함으로써 결정된다. 예를 들어, 단일 개체에 대한 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 수준이 환자 집단의 중앙 수준을 초과하는 것으로 결정된 경우에, 그 개체는 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 높은 수준을 갖는 것으로 결정된다. 대안적으로, 단일 개체에 대한 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 수준이 환자 집단의 중앙 수준 미만인 것으로 결정된 경우에, 그 개체는 바이오마커를 코딩하는 mRNA의 낮은 수준을 갖는 것으로 결정된다.
일부 실시양태에서, 바이오마커의 참조 수준은 바이오마커 수준의 통계적 분포를 수득함으로써 결정된다.
일부 실시양태에서, 생물정보학 방법은 바이오마커의 수준의 결정 및 분류에 사용된다. 다수의 대안적 생물정보학 접근법은 유전자 발현 프로파일링 데이터를 사용하는 유전자 세트 발현 프로파일을 평가하기 위해 개발되었다. 방법은 문헌 [Segal, E. et al. Nat. Genet. 34:66-176 (2003); Segal, E. et al. Nat. Genet. 36:1090-1098 (2004); Barry, W. T. et al. Bioinformatics 21:1943-1949 (2005); Tian, L. et al. Proc Nat'l Acad Sci USA 102:13544-13549 (2005); Novak B A and Jain A N. Bioinformatics 22:233-41 (2006); Maglietta R et al. Bioinformatics 23:2063-72 (2007); Bussemaker H J, BMC Bioinformatics 8 Suppl 6:S6 (2007)]에 기재된 것들을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, mRNA 수준이 결정되고, 낮은 수준은 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준에 대해 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000배 미만 또는 1000배 미만의 mRNA 수준이다. 일부 실시양태에서, 높은 수준은 임상적으로 정상으로 간주되는 수준 또는 대조군으로부터 수득된 수준에 대해 약 1.1, 1.2, 1.3, 1.5, 1.7, 2, 2.2, 2.5, 2.7, 3, 5, 7, 10, 20, 50, 70, 100, 200, 500, 1000배 초과 또는 1000배 초과의 mRNA 수준이다.
일부 실시양태에서, 단백질 발현 수준은 예를 들어 면역조직화학에 의해 결정된다. 예를 들어, 낮은 또는 높은 수준에 대한 기준은 예를 들어 바이오마커 단백질 (예를 들어, p-S6K)을 특이적으로 인식하는 항체를 사용함으로써 양성 염색 세포의 수 및/또는 염색의 강도에 기초하여 만들어질 수 있다. 일부 실시양태에서, 수준은 약 약 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 미만의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 낮다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색보다 1%, 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% 또는 50% 덜 강한 경우에 낮다.
일부 실시양태에서, 수준은 약 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85% 또는 90% 초과의 세포가 양성 염색을 갖는 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 강한 경우에 높다. 일부 실시양태에서, 수준은 염색이 양성 대조군 염색만큼 80%, 85%, 또는 90% 강한 경우에 높다.
일부 실시양태에서, 강한 염색, 중등도 염색 및 약한 염색은 염색의 보정된 수준이며, 여기서 범위는 확립되어 있고 염색의 강도는 범위 내에 비닝된다. 일부 실시양태에서, 강한 염색은 강도 범위의 제75 백분위수를 초과한 염색이고, 중등도 염색은 강도 범위의 제25 내지 제75 백분위수의 염색이고, 낮은 염색은 강도 범위의 제25 백분위수 미만의 염색이다. 일부 측면에서 통상의 기술자 및 특정한 염색 기술에 친숙한 자는 빈 크기를 조정하고 염색 카테고리를 규정한다.
추가로, 샘플을 바이오마커 수준의 결정을 위한 진단 실험실로 전달하는 것; 대조 샘플에 바이오마커의 공지된 수준을 제공하는 것; 바이오마커에 대한 항체 (예를 들어, p-S6K1 항체)를 제공하는 것; 샘플 및 대조 샘플을 항체에 의해 결합시키는 것, 및/또는 항체 결합의 상대량을 검출하는 것에 의해 방광암의 치료를 안내하는 방법이며, 여기서 샘플의 수준은 환자가 본원에 기재된 방법 중 어느 하나를 사용한 치료를 받아야 한다는 결론을 제공하는 것인 방법이 본원에 제공된다.
또한, 샘플 내 바이오마커 (예를 들어, p-S6K1)의 존재 (또는 수준)와 관련된 데이터를 검토하거나 분석하고; 개체에게 치료, 건강 관리 공급자 또는 건강 관리자에 대해 개체가 반응할 가능성 또는 적합성에 대한 결론을 제공하는 것을 추가로 포함하며, 결론은 데이터의 검토 또는 분석에 기초한 것인, 질환의 치료를 안내하는 방법이 본원에 제공된다. 본 발명의 한 측면에서, 결론은 네트워크를 통한 데이터의 전송이다.
나노입자 조성물의 투여량 및 투여 방법
개체 (예컨대 인간)에게 투여되는 mTOR 나노입자 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 용량은 특정한 조성물, 투여 방식, 및 치료되는 방광암의 유형에 따라 달라질 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 객관적 반응 (예컨대 부분 반응 또는 완전 반응)을 유도하는데 효과적이다. 일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 개체에서 완전 반응을 유도하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 개체에서 부분 반응을 유도하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 투여되는 mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양 (예를 들어, 단독으로 투여될 경우)은 mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)로 치료된 개체들의 집단에서 약 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 또는 64% 중 어느 하나 초과의 전체 반응률을 일으키는데 충분하다. 본원에 기재된 치료 방법에 대한 개체의 반응은, 예를 들어 RECIST 수준, 방광경검사 (생검 포함 또는 비포함), 생검, 세포검사, 및 CT 영상화에 기초하여 결정될 수 있다.
일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 개체에서 음성 생검을 생성하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 소변 세포검사에기초하여 (부분 또는 완전) 반응을 생성하기에 충분하다. 일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 소변 세포검사에 기초하여 음성 생검 및 (부분 또는 완전) 반응을 생성하기에 충분하다.
일부 실시양태에서, mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)의 양은 조직 독성, 예컨대 방광염, 혈뇨, 배뇨곤란, 요 정체, 빈뇨/요 절박 또는 방광 연축을 유발하기에 충분하지 않다.
일부 실시양태에서, 조성물의 양은 개체의 무진행 생존을 연장하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 개체의 전체 생존을 연장하는데 충분하다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양 (예를 들어, 단독으로 투여될 경우)은 mTOR 나노입자 조성물 (예컨대 리무스 나노입자 조성물)로 치료된 개체들의 집단에서 약 50%, 60%, 70%, 또는 77% 중 어느 하나 초과의 임상 이익을 일으키는데 충분하다.
일부 실시양태에서, 조성물의 양은 치료 전의 동일한 대상체에서의 상응하는 종양 크기, 방광암 세포의 수, 또는 종양 성장 속도와 비교하여 또는 치료를 받지 않은 다른 대상체에서의 상응하는 활성과 비교하여 적어도 약 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 100% 중 어느 하나만큼 종양 크기를 감소시키는데, 암 세포의 수를 감소시키는데, 또는 종양의 성장 속도를 감소시키는데 충분한 양이다. 정제된 효소를 사용한 시험관내 검정, 세포 기반 검정, 동물 모델, 또는 인간 시험과 같은, 표준 방법을 이용하여 이러한 효과의 크기를 측정할 수 있다.
일부 실시양태에서, 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 독성학적 효과 (즉, 임상적으로 허용되는 독성 수준을 초과하는 효과)를 유도하는 수준 미만이거나, 또는 조성물이 개체에게 투여될 때 잠재적인 부작용이 제어 또는 허용될 수 있는 수준이다.
일부 실시양태에서, 조성물의 양은 동일한 투여 요법에 따른 조성물의 최대 허용 용량 (MTD)에 근접한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 양은 MTD의 약 80%, 90%, 95%, 또는 98% 중 어느 하나 초과이다.
일부 실시양태에서, 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 하기 범위 중 어느 하나에 포함된다: 약 0.1 mg 내지 약 1000 mg, 약 0.1 mg 내지 약 2.5 mg, 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg, 약 500 mg 내지 약 600 mg, 약 600 mg 내지 약 700 mg, 약 700 mg 내지 약 800 mg, 약 800 mg 내지 약 900 mg, 또는 약 900 mg 내지 약 1000 mg. 일부 실시양태에서, 조성물의 유효량 (예를 들어, 단위 투여 형태) 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg, 예컨대 약 30 mg 내지 약 400 mg, 30 mg 내지 약 300 mg, 또는 약 50 mg 내지 약 200 mg 범위 내에 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 유효량 (예를 들어, 단위 투여 형태) 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 예를 들어 약 150 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 300 mg, 약 325 mg, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg,또는 약 500 mg을 포함하여 약 150 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 일부 실시양태에서, 조성물의 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml를 포함하여, 묽은 (약 0.1 mg/ml) 또는 진한 (약 100 mg/ml) 농도이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 0.5 mg/ml, 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 또는 50 mg/ml 중 어느 하나이다.
임의의 상기 측면의 일부 실시양태에서, 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 양은 적어도 약 1 mg/kg, 2.5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 7.5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg, 20 mg/kg, 25 mg/kg, 30 mg/kg, 35 mg/kg, 40 mg/kg, 45 mg/kg, 50 mg/kg, 55 mg/kg, 또는 60 mg/kg 중 어느 하나를 포함한다. 다양한 실시양태에서, 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)의 유효량은 약 350 mg/kg, 300 mg/kg, 250 mg/kg, 200 mg/kg, 150 mg/kg, 100 mg/kg, 50 mg/kg, 25 mg/kg, 20 mg/kg, 10 mg/kg, 7.5 mg/kg, 6.5 mg/kg, 5 mg/kg, 3.5 mg/kg, 2.5 mg/kg, 또는 1 mg/kg 중 어느 하나 미만의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함한다.
나노입자 조성물의 투여를 위한 예시적인 투여 빈도는 매일, 2일마다, 3일마다, 4일마다, 5일마다, 6일마다, 중단 없이 매주, 4주 중 3주, 3주마다 1회, 2주마다 1회, 또는 3주 중 2주를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 조성물은 2주마다 약 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 6주마다 1회, 또는 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 1주일에 적어도 약 1x, 2x, 3x, 4x, 5x, 6x 또는 7x (즉, 매일) 중 어느 하나로 투여된다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 6개월, 3개월, 1개월, 20일, 15일, 14일, 13일, 12일, 11일, 10일, 9일, 8일, 7일, 6일, 5일, 4일, 3일, 2일, 또는 1일 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월, 8개월, 또는 12개월 중 어느 하나 초과이다. 일부 실시양태에서, 투여 스케줄에 중단이 없다. 일부 실시양태에서, 각각의 투여 사이의 간격은 약 1주 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물은 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 매주 2회 투여된다.
조성물의 투여는 연장된 기간, 예컨대 약 1개월 내지 약 7년에 걸쳐 연장될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 적어도 약 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 18, 24, 30, 36, 48, 60, 72, 또는 84개월 중 어느 하나의 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 6주 동안 매주 투여되고, 이어서 임의로는 그 후 매월 유지된다.
일부 실시양태에서, 개체는 적어도 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10 중 어느 하나의 치료 사이클 동안 치료된다.
mTOR 나노입자 조성물 (예컨대, 리무스 나노입자 조성물)은, 예를 들어 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내, 경구, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 청수강내, 경점막 및 경피를 비롯한 다양한 경로를 통해 개체 (예컨대 인간)에게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물의 지속 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 조성물은 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 방광내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 동맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 복강내로 투여된다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물이 방광내로 투여될 때, 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 투여량은 약 20에서 약 150 ml의 부피 중 약 30 mg 내지 약 400 mg의 범위일 수 있고, 예를 들어 약 30분 내지 약 4시간 동안 방광 내에 보유될 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 방광 내에 약 30분 내지 약 1시간, 약 1시간 내지 약 2시간, 약 2시간 내지 약 3시간, 또는 약 3시간 내지 약 4시간을 포함하여 약 30분 내지 약 4시간 동안 보유된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 투여량은 약 100 내지 약 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg이다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 매주 약 100 mg, 매주 약 200 mg, 매주 약 300 mg, 매주 2회 약 100 mg 또는 매주 2회 약 200 mg으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 투여에 매월 유지 용량 (매주 용량과 동일하거나 상이할 수 있음)이 추가로 이어진다.
일부 실시양태에서, 리무스 나노입자 조성물이 정맥내로 투여될 때, 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 투여량은 약 30 mg 내지 약 400 mg 범위일 수 있다. 본원에 기재된 조성물은 약 24시간보다 더 짧은 주입 시간에 걸쳐 개체에게 조성물이 주입되도록 한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 조성물은 약 24시간, 12시간, 8시간, 5시간, 3시간, 2시간, 1시간, 30분, 20분, 또는 10분 중 어느 하나 미만의 주입 기간에 걸쳐 투여된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 약 30분 내지 약 40분의 주입 기간에 걸쳐 투여된다.
조합 요법의 투여 방식
상기 섹션에서 기재된 투여 요법은 단독요법 및 조합 요법 세팅 둘 모두에 적용된다. 조합 요법 방법에 대한 투여 방식이 하기 추가로 기재된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제 (본원에 기재된 특정 화학요법제가 포함됨)는 동시에 투여된다. 약물이 동시에 투여될 때, 나노입자 내의 약물 및 다른 작용제는 동일한 조성물 (예를 들어, 나노입자 및 다른 작용제 둘 다를 포함하는 조성물) 또는 개별 조성물 (예를 들어, 나노입자는 하나의 조성물 내에 함유되고, 다른 작용제는 또 다른 조성물 내에 함유됨) 내에 함유될 수 있다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 순차적으로 투여된다. 나노입자 조성물 또는 다른 작용제가 먼저 투여될 수 있다. 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 동일한 또는 상이한 패키지에 함유될 수 있는 개별 조성물에 함유된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 공동 투여이고, 즉 나노입자 조성물의 투여 기간과 다른 작용제의 투여 기간은 서로 겹친다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 다른 작용제의 투여 전에 적어도 1 사이클 (예를 들어, 적어도 2, 3, 또는 4 사이클 중 어느 하나) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제는 적어도 1, 2, 3, 또는 4주 중 어느 하나의 기간 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 거의 동시에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 거의 동시에 (예를 들어, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 또는 7일 중 어느 하나 이내에) 종결된다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 하나 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제의 투여는 나노입자 조성물의 투여의 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 하나 후에) 개시된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 거의 동시에 개시되고 종결된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 거의 동시에 개시되고, 다른 작용제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 종결 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 하나의 기간 동안) 계속된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 거의 동시에 중지되고, 다른 작용제의 투여는 나노입자 조성물의 투여 개시 후에 (예를 들어 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개월 중 어느 하나의 기간 후에) 개시된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여는 비-공동 투여이다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물의 투여는 다른 작용제가 투여되기 전에 종결된다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제의 투여는 나노입자 조성물이 투여되기 전에 종결된다. 이들 2개 비-공동 투여 사이의 시간은 약 2 내지 8주, 예컨대 약 4주 범위일 수 있다.
약물-함유 나노입자 조성물 및 다른 작용제의 투여 빈도는 투여하는 의사의 판단에 기초하여 치료의 과정에 걸쳐 조정할 수 있다. 개별적으로 투여될 때, 약물-함유 나노입자 조성물 및 다른 작용제는 상이한 투여 빈도 또는 간격으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 약물-함유 나노입자 조성물은 매주 투여될 수 있는 반면, 화학요법제는 더 또는 덜 빈번하게 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 약물-함유 나노입자 및/또는 화학요법제의 지속적인 연속 방출 제제가 사용될 수 있다. 지속 방출을 달성하기 위한 다양한 제제 및 장치는 관련 기술분야에 공지되어 있다. 본원에 기재된 투여 구성의 조합이 또한 사용될 수 있다.
나노입자 조성물 및 다른 작용제는 동일한 투여 경로 또는 상이한 투여 경로를 사용하여 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서 (동시 및 순차적인 투여 모두에 대한), 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제는 소정의 비로 투여된다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제의 중량비는 약 1 대 1이다. 일부 실시양태에서, 중량비는 약 0.001 내지 약 1과 약 1000 내지 약 1 사이, 또는 약 0.01 내지 약 1 및 100 내지 약 1 사이일 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제의 중량비는 약 100:1, 50:1, 30:1, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, 및 1:1 중 어느 하나 미만이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제의 중량비는 약 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1, 30:1, 50:1, 100:1 중 어느 하나 초과이다. 다른 비가 고려된다.
리무스 약물 및/또는 다른 작용제에 대해 요구되는 용량은 (반드시는 아니지만) 각각의 작용제가 단독으로 투여될 때 보통 요구되는 것보다 낮을 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 치료량 미만의 나노입자 조성물 내의 약물 및/또는 다른 작용제가 투여된다. "치료량 미만" 또는 "치료 수준 미만"은 치료량보다 적은, 즉 나노입자 조성물 내의 약물 및/또는 다른 작용제가 단독으로 투여되는 경우에 일반적으로 사용되는 양보다 적은 양을 지칭한다. 감소는 주어진 투여에서 투여된 양 및/또는 주어진 기간에 걸쳐 투여된 양 (감소된 빈도)에 관점에서 반영될 수 있다.
일부 실시양태에서, 동일한 정도의 치료를 달성하기 위해 필요한 나노입자 조성물 내의 약물의 정상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 하나만큼 감소시키기에 충분한 화학요법제가 투여된다. 일부 실시양태에서, 동일한 정도의 치료를 달성하기 위해 필요한 다른 작용제의 정상적인 용량을 적어도 약 5%, 10%, 20%, 30%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% 또는 그 초과 중 어느 하나만큼 감소시키기에 충분한 나노입자 조성물 내의 약물이 투여된다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제 둘 다의 용량은 단독으로 투여될 때 각각의 상응하는 정상적인 용량에 비해 감소된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물 및 다른 작용제는 둘 모두 치료 수준 미만, 즉 감소된 수준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 및/또는 다른 작용제의 용량은 확립된 최대 독성 용량 (MTD)보다 실질적으로 적다. 예를 들어, 나노입자 조성물 및/또는 다른 작용제의 용량은 MTD의 약 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10% 미만이다.
본원에 기재된 투여 구성의 조합이 사용될 수 있다. 본원에 기술된 조합 요법 방법은 단독으로, 또는 또 다른 요법, 예컨대 화학요법, 방사선 요법, 수술, 호르몬 요법, 유전자 요법, 면역요법, 화학면역요법, 간 동맥-기반 요법, 냉동요법, 초음파 요법, 간 이식, 국부 절제 요법, 고주파 절제 요법, 광역학 요법 등과 함께 수행될 수 있다. 추가로, 방광암이 발달할 위험이 더 큰 사람은 이러한 질환의 발달을 억제하고/하거나 지연시키는 치료를 받을 수 있다.
본원에 기재된 다른 작용제는 개체 (예컨대 인간)에게 다양한 경로, 예컨대 정맥내, 동맥내, 복강내, 폐내를 비롯한 비경구, 경구, 흡입, 방광내, 근육내, 기관내, 피하, 안내, 척수강내 또는 경피를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제는 정맥내로 투여된다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 경구로 투여된다.
다른 작용제의 투여 빈도는 나노입자 조성물과 동일하거나 상이할 수 있다. 예시적인 빈도는 상기 제공한다. 추가의 예로서, 다른 작용제는 1일 3회, 1일 2회, 매일, 1주 6회, 1주 5회, 1주 4회, 1주 3회, 1주 2회, 매주 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 다른 작용제는 매일 2회 또는 매일 3회 투여된다. 다른 작용제의 예시적인 양은 하기 범위 중 임의의 것을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 약 0.5 내지 약 5 mg, 약 5 내지 약 10 mg, 약 10 내지 약 15 mg, 약 15 내지 약 20 mg, 약 20 내지 약 25 mg, 약 20 내지 약 50 mg, 약 25 내지 약 50 mg, 약 50 내지 약 75 mg, 약 50 내지 약 100 mg, 약 75 내지 약 100 mg, 약 100 내지 약 125 mg, 약 125 내지 약 150 mg, 약 150 내지 약 175 mg, 약 175 내지 약 200 mg, 약 200 내지 약 225 mg, 약 225 내지 약 250 mg, 약 250 내지 약 300 mg, 약 300 내지 약 350 mg, 약 350 내지 약 400 mg, 약 400 내지 약 450 mg, 또는 약 450 내지 약 500 mg. 예를 들어, 다른 작용제는 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 포함)의 용량으로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서 다른 작용제는 BCG이다. 일부 실시양태에서, BCG의 용량은 약 1 mg 내지 약 5 mg, 약 5 mg 내지 약 10 mg, 약 10 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 30 mg, 약 30 mg 내지 약 40 mg, 약 40 mg 내지 약 50 mg, 약 50 mg 내지 약 60 mg, 약 60 mg 내지 약 70 mg, 약 70 mg 내지 약 80 mg, 약 80 mg 내지 약 90 mg이다. 일부 실시양태에서, BCG의 용량은 예를 들어 약 1-8 x106 CFU/ml, 예컨대 약 2x106, 약 3x106, 약 4x106, 약 5x106, 약 6x106, 약 7x106, 또는 약 8x106 CFU/ml를 포함하여 약 1x105 내지 약 1x107 CFU/ml이다. 일부 실시양태에서, BCG는 방광내로 투여된다. 일부 실시양태에서, BCG는 매주 투여된다. 일부 실시양태에서, BCG와의 조합을 위해 유용한 리무스 약물의 양은 예를 들어 약 30 mg 내지 약 400 mg, 예컨대 약 100 mg 내지 약 200 mg을 포함하여 약 5 mg 내지 약 500 mg이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 양은 약 5 mg 내지 약 500 mg이고, 다른 작용제의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 포함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 양은 약 30 mg 내지 약 400 mg이고, 다른 작용제의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 포함)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 양은 약 100 mg 내지 약 200 mg이고, 다른 작용제의 양은 약 1 mg/kg 내지 약 200 mg/kg (예를 들어 약 1 mg/kg 내지 약 20 mg/kg, 약 20 mg/kg 내지 약 40 mg/kg, 약 40 mg/kg 내지 약 60 mg/kg, 약 60 mg/kg 내지 약 80 mg/kg, 약 80 mg/kg 내지 약 100 mg/kg, 약 100 mg/kg 내지 약 120 mg/kg, 약 120 mg/kg 내지 약 140 mg/kg, 약 140 mg/kg 내지 약 200 mg/kg 포함)이다.
일부 실시양태에서, 다른 작용제의 적절한 용량은, 대략적으로, 다른 작용제가 단독으로 또는 다른 작용제와 조합되어 투여되는 임상 요법에서 이미 사용된 용량이다.
나노입자 조성물
본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 (다양한 실시양태에서, 이들로 본질적으로 이루어진) 나노입자를 포함한다. 나노입자는 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민 예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 추가로 포함할 수 있다. 난수용성 약물의 나노입자는, 예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868; 6,537,579; 7,820,788, 및 미국 특허 공개 번호 2006/0263434, 및 2007/0082838; PCT 특허 출원 WO08/137148에 개시되었고, 이들 각각은 그 전문이 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 상기 조성물은 약 1000 나노미터 (nm) 이하, 예컨대 약 900, 800, 700, 600, 500, 400, 300, 200, 및 100 nm 중 어느 하나 이하 (또는 미만)의 평균 또는 중간 직경을 갖는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 200 nm 이하 (예컨대 약 150 nm 이하)이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 150 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 100 nm 이하이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 20 nm 내지 약 400 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자의 평균 또는 중간 직경은 약 40 nm 내지 약 200 nm이다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 멸균-여과가능하다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물 내의 나노입자는 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어 적어도 약 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 하나)는 약 200 nm 이하, 예를 들어 약 190, 180, 170, 160, 150, 140, 130, 120, 110, 100, 90, 80, 70, 또는 60 nm 중 어느 하나 이하의 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자의 적어도 약 50% (예를 들어, 적어도 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 99% 중 어느 하나)는 예를 들어 약 20 nm 내지 약 200 nm, 약 40 nm 내지 약 200 nm, 약 30 nm 내지 약 180 nm, 및 약 40 nm 내지 약 150 nm, 약 50 nm 내지 약 120 nm 및 약 60 nm 내지 약 100 nm를 포함하여 약 20 nm 내지 약 400 nm 범위 내에 속한다.
일부 실시양태에서, 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)은 디술피드 결합을 형성할 수 있는 술프히드릴기를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)의 적어도 약 5% (예를 들어 적어도 약 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80% 또는 90% 중 어느 하나 포함)는 가교된다 (예를 들어 하나 이상의 디술피드 결합을 통해 가교됨).
일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 포함하는 나노입자는 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된다. 일부 실시양태에서, 조성물은 나노입자 및 비-나노입자 형태 둘 다의 (예를 들어, 용액 형태 또는 가용성 운반체 단백질/나노입자 복합체 형태의) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 포함하며, 여기서 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 나노입자 형태이다. 일부 실시양태에서, 나노입자 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)는 나노입자 중량의 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나 초과를 차지한다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 비-중합체 매트릭스를 갖는다. 일부 실시양태에서, 나노입자는 중합체 물질 (예를 들어, 중합체 매트릭스)이 실질적으로 없는 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 코어를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)을, 조성물의 나노입자 및 비-나노입자 부분 둘 다에 포함하며, 여기서 조성물 내의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)의 적어도 약 50%, 60%, 70%, 80%, 90%, 95% 또는 99% 중 어느 하나는 조성물의 비-나노입자 부분에 존재한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 18:1 이하, 예컨대 약 15:1 이하, 예를 들어 약 10:1 이하이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비는 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 13:1, 약 4:1 내지 약 12:1, 약 5:1 내지 약 10:1 중 어느 하나의 범위 내에 속한다. 일부 실시양태에서, 조성물의 나노입자 부분 내의 알부민 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비는 약 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:9, 1:10, 1:15, 또는 그 미만 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 및 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비는 다음 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 상기 특징 중 하나 이상을 포함한다.
본원에 기재된 나노입자는 건조 제제 (예컨대 동결건조된 조성물)로 존재할 수 있거나 또는 생체적합성 매질 중에 현탁될 수 있다. 적합한 생체적합성 매질은 물, 완충된 수성 매질, 염수, 완충된 염수, 임의로 완충된 아미노산 용액, 임의로 완충된 단백질 용액, 임의로 완충된 당 용액, 임의로 완충된 비타민 용액, 임의로 완충된 합성 중합체 용액, 지질-함유 에멀젼 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 제약상 허용되는 담체는 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함한다. 적합한 운반체 단백질의 예는 알부민, IgA를 비롯한 이뮤노글로불린, 지단백질, 아포지단백질 B, α-산 당단백질, β-2-마크로글로불린, 티로글로불린, 트랜스페린, 피브로넥틴, 인자 VII, 인자 VIII, 인자 IX, 인자 X 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 혈액 또는 혈장에서 정상적으로 발견되는 단백질을 포함한다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질은 비-혈액 단백질, 예컨대 카세인, α-락트알부민, β-락토글로불린이다. 단백질은 천연 기원이거나 합성으로 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 단백질은 알부민, 예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
인간 혈청 알부민 (HSA)은 Mr 65K의 고도로 가용성인 구상 단백질이고, 585개 아미노산으로 이루어진다. HSA는 혈장에 가장 풍부한 단백질이고, 인간 혈장의 콜로이드 삼투압의 70-80%를 차지한다. HSA의 아미노산 서열은 총 17개의 디술피드 가교, 하나의 유리 티올 (Cys 34) 및 단일 트립토판 (Trp 214)을 함유한다. HSA 용액의 정맥내 사용이 저혈량성 쇼크의 예방 및 치료에 대해 지시된 바 있고 (예를 들어, 문헌 [Tullis, JAMA, 237: 355-360, 460-463, (1977) 및 Houser et al., Surgery, Gynecology and Obstetrics, 150: 811-816 (1980)] 참조), 신생아 고빌리루빈혈증의 치료에 있어서 교환 수혈과 함께 지시된 바 있다 (예를 들어, 문헌 [Finlayson, Seminars in Thrombosis and Hemostasis, 6, 85-120, (1980)] 참조). 다른 알부민, 예컨대 소 혈청 알부민이 고려된다. 이러한 비-인간 알부민의 사용은, 예를 들어 비-인간 포유동물에서의 이들 조성물의 용도 맥락, 예컨대 수의학적 맥락 (애완 동물 및 농업용 동물 맥락 포함)에서 적절할 수 있었다. 인간 혈청 알부민 (HSA)은 다수의 소수성 결합 부위 (지방산에 대해 총 8개, HSA의 내인성 리간드)를 갖고, 다양한 세트의 약물, 특히 중성 및 음으로 하전된 소수성 화합물에 결합한다 (Goodman et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th ed, McGraw-Hill New York (1996)). HSA의 서브도메인 IIA 및 IIIA에서 2개의 고 친화도 결합 부위가 제기되었으며, 이들은 극성 리간드 특징을 위한 부착 지점으로서 기능하는 표면 부근의 하전된 리신 및 아르기닌 잔기를 갖는 고도로 신장된 소수성 포켓이다 (예를 들어, 문헌 [Fehske et al., Biochem. Pharmcol., 30, 687-92 (198a), Vorum, Dan. Med. Bull., 46, 379-99 (1999), Kragh-Hansen, Dan. Med. Bull., 1441, 131-40 (1990), Curry et al., Nat. Struct. Biol., 5, 827-35 (1998), Sugio et al., Protein. Eng., 12, 439-46 (1999), He et al., Nature, 358, 209-15 (199b), 및 Carter et al., Adv. Protein. Chem., 45, 153-203 (1994)] 참조). 시롤리무스 및 프로포폴이 HSA에 결합하는 것으로 제시되었다 (예를 들어, 문헌 [Paal et al., Eur. J. Biochem., 268(7), 2187-91 (200a), Purcell et al., Biochim. Biophys. Acta, 1478(a), 61-8 (2000), Altmayer et al., Arzneimittelforschung, 45, 1053-6 (1995), 및 Garrido et al., Rev. Esp. Anestestiol. Reanim., 41, 308-12 (1994)] 참조). 또한, 도세탁셀이 인간 혈장 단백질에 결합하는 것으로 제시되었다 (예를 들어, 문헌 [Urien et al., Invest. New Drugs, 14(b), 147-51 (1996)] 참조).
조성물 내의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)은 일반적으로 mTOR 억제제에 대한 담체로서의 역할을 하며, 즉, 조성물 내의 알부민은 운반체 단백질을 포함하지 않는 조성물과 비교하여 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 수성 매질에 보다 용이하게 현탁가능하게 하거나 또는 현탁액을 유지시키는 것을 돕는다. 이는 mTOR 억제제를 가용화시키기 위해 독성 용매 (또는 계면활성제)를 사용하는 것을 피할 수 있게 해주고, 이로써 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 개체 (예를 들어, 인간) 내로 투여하는 것에 따른 하나 이상의 부작용을 감소시킬 수 있다. 따라서, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조성물에는 계면활성제, 예컨대 크레모포르(Cremophor) (또는 폴리옥시에틸화 피마자 오일, 크레모포르 EL® (바스프(BASF)) 포함)가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물에는 계면활성제가 실질적으로 없다 (예컨대 없다). 나노입자 조성물이 개체에게 투여될 때 개체에서 하나 이상의 부작용(들)을 야기할 정도로 조성물 내의 크레모포르 또는 계면활성제의 양이 충분하지 않으면, 조성물에는 "크레모포르가 실질적으로 없거나" 또는 "계면활성제가 실질적으로 없다". 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 유기 용매 또는 계면활성제를 약 20%, 15%, 10%, 7.5%, 5%, 2.5% 또는 1% 중 어느 하나 미만으로 함유한다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질은 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민이다. 일부 실시양태에서, 알부민은 재조합 알부민이다.
본원에 기재된 조성물 내의 운반체 단백질, 예컨대 알부민의 양은 조성물 내 다른 성분에 따라 달라질 것이다. 일부 실시양태에서, 조성물은, 예를 들어 안정한 콜로이드성 현탁액 (예컨대 나노입자의 안정한 현탁액)의 형태로, 수성 현탁액 내에 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 안정화시키기에 충분한 양으로 운반체 단백질, 예컨대 알부민을 포함한다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질, 예컨대 알부민은 수성 매질 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 침강 속도를 감소시키는 양으로 존재한다. 입자-함유 조성물의 경우, 운반체 단백질, 예컨대 알부민의 양은 또한 mTOR 억제제의 나노입자의 크기 및 밀도에 따라 달라진다.
mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)는 연장된 기간 동안, 예컨대 적어도 약 0.1, 0.2, 0.25, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, 36, 48, 60, 또는 72시간 중 어느 하나 동안 수성 매질 내에 현탁된 상태로 (예컨대 가시적인 침전 또는 침강 없이) 유지된다면 수성 현탁액 내에 "안정화된" 것이다. 현탁액은, 반드시는 아니지만 일반적으로 개체 (예컨대 인간)에의 투여에 적합하다. 현탁액의 안정성은 (반드시는 아니지만) 일반적으로 저장 온도 (예컨대 실온 (예컨대 20-25℃) 또는 냉장 조건 (예컨대 4℃))에서 평가된다. 예를 들어, 현탁액은 현탁액의 제조 약 15분 후에 육안으로 또는 1000배 광학 현미경 하에 보았을 때 가시적인 어떠한 엉김 또는 입자 응집도 나타내지 않는 경우에 저장 온도에서 안정하다. 안정성은 또한 가속화된 시험 조건 하에, 예컨대 약 40℃ 초과의 온도에서 평가될 수 있다.
일부 실시양태에서, 운반체 단백질, 예컨대 알부민은 수성 현탁액 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)를 특정 농도에서 안정화시키는데 충분한 양으로 존재한다. 예를 들어, 조성물 내의 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 농도는 약 0.1 내지 약 100 mg/ml, 예를 들어 약 0.1 내지 약 50 mg/ml, 약 0.1 내지 약 20 mg/ml, 약 1 내지 약 10 mg/ml, 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 약 4 내지 약 6 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 농도는 적어도 약 1.3 mg/ml, 1.5 mg/ml, 2 mg/ml, 3 mg/ml, 4 mg/ml, 5 mg/ml, 6 mg/ml, 7 mg/ml, 8 mg/ml, 9 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 40 mg/ml, 및 50 mg/ml 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)은 계면활성제 (예컨대 크레모포르)의 사용을 피하는 양으로 존재하며, 이로써 조성물에는 계면활성제 (예컨대 크레모포르)가 없거나 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.1% 내지 약 50% (w/v) (예를 들어 약 0.5% (w/v), 약 5% (w/v), 약 10% (w/v), 약 15% (w/v), 약 20% (w/v), 약 30% (w/v), 약 40% (w/v), 또는 약 50% (w/v))의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 액체 형태의 조성물은 약 0.5% 내지 약 5% (w/v)의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비는 충분한 양의 mTOR 억제제가 세포에 결합하거나 세포에 의해 수송되도록 하는 것이다. 상이한 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민) 및 mTOR 억제제 조합들에 대해 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민) 대 mTOR 억제제의 중량비가 최적화되어야 할 것이지만, 일반적으로 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비 (w/w)는 약 0.01:1 내지 약 100:1, 약 0.02:1 내지 약 50:1, 약 0.05:1 내지 약 20:1, 약 0.1:1 내지 약 20:1, 약 1:1 내지 약 18:1, 약 2:1 내지 약 15:1, 약 3:1 내지 약 12:1, 약 4:1 내지 약 10:1, 약 5:1 내지 약 9:1, 또는 약 9:1이다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민) 대 mTOR 억제제 중량비는 약 18:1 이하, 15:1 이하, 14:1 이하, 13:1 이하, 12:1 이하, 11:1 이하, 10:1 이하, 9:1 이하, 8:1 이하, 7:1 이하, 6:1 이하, 5:1 이하, 4:1 이하, 및 3:1 이하 중 어느 하나이다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질은 알부민이다. 일부 실시양태에서, 조성물 내의 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민) 대 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스)의 중량비는 다음 중 어느 하나이다: 약 1:1 내지 약 18:1, 약 1:1 내지 약 15:1, 약 1:1 내지 약 12:1, 약 1:1 내지 약 10:1, 약 1:1 내지 약 9:1, 약 1:1 내지 약 8:1, 약 1:1 내지 약 7:1, 약 1:1 내지 약 6:1, 약 1:1 내지 약 5:1, 약 1:1 내지 약 4:1, 약 1:1 내지 약 3:1, 약 1:1 내지 약 2:1, 약 1:1 내지 약 1:1.
일부 실시양태에서, 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민)은 조성물이 유의한 부작용 없이 개체 (예컨대 인간)에게 투여되도록 한다. 일부 실시양태에서, 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)은 인간에 대한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스) 투여의 하나 이상의 부작용을 감소시키는데 효과적인 양으로 존재한다. 용어 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어, 시롤리무스) 투여의 "하나 이상의 부작용을 감소시키는"은 mTOR 억제제에 의해 야기되는 하나 이상의 바람직하지 않은 효과 뿐만 아니라 mTOR 억제제를 전달하기 위해 사용되는 전달 비히클 (예컨대 리무스 약물을 주사에 적합하도록 하는 용매)에 의해 야기된 부작용의 감소, 경감, 제거, 또는 회피를 지칭한다. 이러한 부작용은, 예를 들어 골수억제, 신경독성, 과민증, 염증, 정맥 자극, 정맥염, 통증, 피부 자극, 말초 신경병증, 호중구감소성 열, 아나필락시스성 반응, 정맥 혈전증, 혈관외유출 및 그의 조합을 포함한다. 그러나, 이들 부작용은 단지 예시적이며, 리무스 약물 (예컨대 시롤리무스)과 연관된 다른 부작용, 또는 부작용의 조합이 감소될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 시롤리무스 및 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 시롤리무스 억제제의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민으로)코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)으로 코팅된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민으로)코팅된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖는다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 알부민 (예컨대 인간 알부민 또는 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 mTOR 억제제의 중량비는 약 9:1 이하 (예컨대 약 9:1 또는 약 8:1)이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 나노입자 조성물은 인간 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)에 의해 안정화된 시롤리무스를 포함하는 나노입자를 포함하며, 여기서 상기 나노입자는 약 150 nm 이하 (예를 들어 약 100 nm)의 평균 직경을 갖고, 여기서 조성물 내의 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 9:1 또는 약 8:1이다.
일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 Nab-시롤리무스를 포함한다. 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 Nab-시롤리무스이다. Nab-시롤리무스는 직접 주사가능한 생리학적 용액 중에 분산될 수 있는, 인간 알부민 USP에 의해 안정화된 시롤리무스의 제제이다. 인간 알부민 및 시롤리무스의 중량비는 약 8:1 내지 약 9:1이다. 적합한 수성 매질, 예컨대 0.9% 염화나트륨 주사액 또는 5% 덱스트로스 주사액 중에 분산되는 경우에, Nab-시롤리무스는 시롤리무스의 안정한 콜로이드성 현탁액을 형성한다. 콜로이드성 현탁액 내의 나노입자의 평균 입자 크기는 약 100 나노미터이다. HSA는 물에 자유 가용성이기 때문에, Nab-시롤리무스는 묽은 농도 (0.1 mg/ml 시롤리무스) 내지 진한 농도 (20 mg/ml 시롤리무스) (예를 들어 약 2 mg/ml 내지 약 8 mg/ml, 또는 약 5 mg/ml 포함) 범위 농도의 광범위한 범위로 재구성될 수 있다.
나노입자 조성물을 제조하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 예를 들어, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스) 및 운반체 단백질 (예를 들어, 알부민, 예컨대 인간 혈청 알부민 또는 인간 알부민)을 함유하는 나노입자는 고전단력의 조건 (예를 들어, 초음파처리, 고압 균질화 등) 하에 제조될 수 있다. 이들 방법은, 예를 들어 미국 특허 번호 5,916,596; 6,506,405; 6,749,868; 6,537,579, 및 7,820,788, 및 또한 미국 특허 공개 번호 2007/0082838, 2006/0263434 및 PCT 출원 WO08/137148에 개시되어 있다.
간략하게, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 유기 용매 중에 용해시키고, 용액을 운반체 단백질, 예컨대 알부민 용액에 첨가할 수 있다. 이 혼합물에 고압 균질화를 수행한다. 이어서, 유기 용매를 증발에 의해 제거할 수 있다. 수득된 분산액을 추가로 동결건조시킬 수 있다. 적합한 유기 용매는, 예를 들어 케톤, 에스테르, 에테르, 염소화 용매, 및 관련 기술분야에 공지된 다른 용매를 포함한다. 예를 들어, 유기 용매는 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름/에탄올 (예를 들어 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 또는 9:1의 비)일 수 있다.
mTOR 억제제
본원에 기재된 방법은 일부 실시양태에서 mTOR 억제제의 나노입자 조성물의 투여를 포함한다. 본원에 사용된 "mTOR 억제제"는 mTOR의 억제제를 지칭한다. mTOR은 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K)/Akt (단백질 키나제 B) 경로의 하류에 있는 세린/트레오닌-특이적 단백질 키나제이고, 세포 생존, 증식, 스트레스 및 대사의 주요 조절인자이다. mTOR 경로 조절이상은 많은 인간 암종에서 발견되었고, mTOR 억제는 종양 진행에 대한 실질적 억제 효과를 생산하였다.
라파마이신의 포유동물 표적 (mTOR) (또한 라파마이신 또는 FK506 결합 단백질 12-라파마이신 연관 단백질 1 (FRAP1)의 메카니즘적 표적으로 공지됨)은 2종의 별개의 복합체인 mTOR 복합체 1 (mTORC1) 및 mTOR 복합체 2 (mTORC2)에 존재하는 비정형 세린/트레오닌 단백질 키나제이다. mTORC1은 mTOR, mTOR의 조절-연관 단백질 (Raptor), SEC13 단백질 8을 갖는 포유동물 치사인자 (MLST8), PRAS40 및 DEPTOR로 구성된다 (Kim et al. (2002). Cell 110: 163-75; Fang et al. (2001). Science 294 (5548): 1942-5). mTORC1은 다음 4가지의 주요 신호 입력을 통합한다: 영양소 (예컨대 아미노산 및 포스파티드산), 성장 인자 (인슐린), 에너지 및 스트레스 (예컨대 저산소증 및 DNA 손상). 아미노산 이용가능성은 Akt를 통한 mTORC1로의 Rag 및 Ragulator (LAMTOR1-3) 성장 인자 및 호르몬 (예를 들어 인슐린) 신호를 수반하는 경로를 통해 mTORC1로 신호전달하며, 이는 TSC2를 불활성화시켜 mTORC1의 억제를 방지한다. 대안적으로, 낮은 ATP 수준은 TSC2의 AMPK-의존성 활성화 및 raptor의 인산화를 야기하여 mTORC1 신호전달 단백질을 감소시킨다.
활성 mTORC1은 하류 표적 (4E-BP1 및 p70 S6 키나제)의 인산화, 자가포식 (Atg13, ULK1)의 억제, 리보솜 생물발생 및 전사의 활성화 (미토콘드리아 대사 또는 지방생성으로 이어짐)를 통한 mRNA의 번역을 비롯한 수많은 하류 생물학적 효과를 갖는다. 따라서, mTORC1 활성은 상태가 좋을 때 세포 성장을 촉진하거나, 스트레스 동안 또는 상태가 좋지 않을 때 이화 과정을 촉진한다.
mTORC2는 mTOR, mTOR의 라파마이신-비감수성 동반자 (RICTOR), GβL, 및 포유동물 스트레스-활성화 단백질 키나제 상호작용 단백질 1 (mSIN1)로 구성된다. 많은 상류 신호 및 세포 기능이 규정된 (상기 참조) mTORC1과 달리, mTORC2 생물학에 대해서는 공지된 것이 비교적 거의 없다. mTORC2는 F-액틴 스트레스 섬유, 팩실린, RhoA, Rac1, Cdc42 및 단백질 키나제 Cα (PKCα)의 그의 자극을 통하여 세포골격 조직화를 조절한다. mTORC2 성분을 녹다운시키는 것은 액틴 중합에 영향을 미치고, 세포 형태를 교란시킨다는 것이 관찰되었다 (Jacinto et al. (2004). Nat. Cell Biol. 6, 1122-1128; Sarbassov et al. (2004). Curr. Biol. 14, 1296-1302). 이는 mTORC2가 단백질 키나제 Cα (PKCα) 인산화, 팩실린의 인산화 및 그의 집중 부착에 대한 재국재화를 촉진함으로써 액틴 세포골격을 제어하고, RhoA 및 Rac1의 GTP 부하를 제어한다는 것을 제안한다. mTORC2가 이러한 과정을 조절하는 분자 메카니즘은 결정되지 않았다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTORC1의 억제제이다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 mTORC2의 억제제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 리무스 약물이며, 이는 시롤리무스 및 그의 유사체를 포함힌다. 리무스 약물의 예는 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스 및 타크롤리무스 (FK-506)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 템시롤리무스 (CCI-779), 에베롤리무스 (RAD001), 리다포롤리무스 (AP-23573), 데포롤리무스 (MK-8669), 조타롤리무스 (ABT-578), 피메크롤리무스 및 타크롤리무스 (FK-506)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스이다. 시롤리무스는, FKBP-12와 복합체화되고 mTORC1에 결합함으로써 mTOR 경로를 억제하는 마크롤리드 항생제이다.
일부 실시양태에서, mTOR 억제제는 시롤리무스 (라파마이신), BEZ235 (NVP-BEZ235), 에베롤리무스 (또한 RAD001, 조르트레스, 세르티칸 및 아피니토르로 공지됨), AZD8055, 템시롤리무스 (또한 CCI-779 및 토리셀로 공지됨), PI-103, Ku-0063794, INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, PF-04691502, CH5132799, GDC-0980 (RG7422), 토린 1, WAY-600, WYE-125132, WYE-687, GSK2126458, PF-05212384 (PKI-587), PP-121, OSI-027, 팔로미드 529, PP242, XL765, GSK1059615, WYE-354 및 에포롤리무스 (또한 리다포롤리무스 또는 데포롤리무스로 공지됨)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
BEZ235 (NVP-BEZ235)는 mTORC1 촉매 억제제인 이미다조퀴놀린 유도체이다 (Roper J, et al. PLoS One, 2011, 6(9), e25132). 에베롤리무스는 라파마이신의 40-O-(2-히드록시에틸) 유도체이고, 시클로필린 FKBP-12에 결합되고, 이는 또한 mTORC1을 복합체화한다. AZD8055는 mTORC1 (p70S6K 및 4E-BP1)의 인산화를 억제하는 소분자이다. 템시롤리무스는, FK506-결합 단백질과 복합체를 형성하고 mTORC1 복합체에 존재하는 경우에 mTOR의 활성화를 억제하는 소분자이다. PI-103은 라파마이신-감수성 (mTORC1) 복합체의 활성화를 억제하는 소분자이다 (Knight et al. (2006) Cell. 125: 733-47). KU-0063794는 용량-의존성 및 시간-의존성 방식으로 Ser2448에서의 mTORC1의 인산화를 억제하는 소분자이다. INK 128, AZD2014, NVP-BGT226, CH5132799, WYE-687은 mTORC1의 각각의 소분자 억제제이다. PF-04691502는 mTORC1 활성을 억제한다. GDC-0980은 클래스 I PI3 키나제 및 TORC1을 억제하는 경구로 생체이용가능한 소분자이다. 토린 1은 mTOR의 강력한 소분자 억제제이다. WAY-600은 mTOR의 강력하고, ATP-경쟁적이고, 선택적인 억제제이다. WYE-125132는 mTORC1의 ATP-경쟁적 소분자 억제제이다. GSK2126458은 mTORC1의 억제제이다. PKI-587은 PI3Kα, PI3Kγ 및 mTOR의 고도로 강력한 이중 억제제이다. PP-121은 PDGFR, Hck, mTOR, VEGFR2, Src 및 Abl의 다중-표적 억제제이다. OSI-027은 IC50이 각각 22 nM 및 65 nM인 mTORC1 및 mTORC2의 선택적이고 강력한 이중 억제제이다. 팔로미드 529는 ABCB1/ABCG2에 대한 친화도가 결여되고 우수한 뇌 투과를 나타내는 mTORC1의 소분자 억제제이다 (Lin et al. (2013) Int J Cancer DOI: 10.1002/ijc.28126 (발행에 앞서 e-공개됨)). PP242는 선택적 mTOR 억제제이다. XL765는 mTOR, p110α, p110β, p110γ 및 p110δ에 대한 mTOR/PI3k의 이중 억제제이다. GSK1059615는 PI3Kα, PI3Kβ, PI3Kδ, PI3Kγ 및 mTOR의 신규한 이중 억제제이다. WYE-354는 HEK293 세포 (0.2 μM-5 μM)에서 및 HUVEC 세포 (10 nM-1μM)에서 mTORC1을 억제한다. WYE-354는 mTOR의 강력하고, 특이적이고, ATP-경쟁적인 억제제이다. 데포롤리무스 (리다포롤리무스, AP23573, MK-8669)는 선택적 mTOR 억제제이다.
나노입자 조성물 내의 다른 성분
본원에 기재된 나노입자는 다른 작용제, 부형제 또는 안정화제를 포함하는 조성물에 존재할 수 있다. 예를 들어, 나노입자의 음성 제타 전위를 증가시킴으로써 안정성을 증가시키기 위해, 특정의 음으로 하전된 성분이 첨가될 수 있다. 이러한 음으로 하전된 성분은 글리코콜산, 콜산, 케노데옥시콜산, 타우로콜산, 글리코케노데옥시콜산, 타우로케노데옥시콜산, 리토콜산, 우르소데옥시콜산, 데히드로콜산 등으로 이루어진 담즙산의 담즙 염; 하기 포스파티딜콜린: 팔미토일올레오일포스파티딜콜린, 팔미토일리놀레오일포스파티딜콜린, 스테아로일리놀레오일포스파티딜콜린 스테아로일올레오일포스파티딜콜린, 스테아로일아라키도일포스파티딜콜린 및 디팔미토일포스파티딜콜린을 포함하는, 레시틴 (난황) 기재 인지질을 포함하는 인지질을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 다른 인지질은 L-α-디미리스토일포스파티딜콜린 (DMPC), 디올레오일포스파티딜콜린 (DOPC), 디스테아로일포스파티딜콜린 (DSPC), 수소화 대두 포스파티딜콜린 (HSPC), 및 다른 관련 화합물을 포함한다. 음으로 하전된 계면활성제 또는 유화제, 예를 들어 소듐 콜레스테릴 술페이트 등이 또한 첨가제로서 적합하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 인간에게 투여하기에 적합하다. 일부 실시양태에서, 조성물은 포유동물, 예컨대 수의학적 맥락에서 애완 동물 및 농업용 동물에게 투여하기에 적합하다. 나노입자 조성물의 광범위한 적합한 제제가 존재한다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,916,596 및 6,096,331 참조). 하기 제제 및 방법은 단지 예시적인 것이며, 제한하기 위한 것이 아니다. 경구 투여에 적합한 제제는 (a) 액체 용액, 예컨대 희석제, 예컨대 물, 염수 또는 오렌지 주스에 용해된 유효량의 화합물, (b) 고체 또는 과립으로서의, 각각 미리 결정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 사쉐 또는 정제, (c) 적절한 액체 중 현탁액, 및 (d) 적합한 에멀젼으로 이루어질 수 있다. 정제 형태는 락토스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 미세결정질 셀룰로스, 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 크로스카르멜로스 소듐, 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 및 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 보습제, 보존제, 향미제, 및 약리학상 상용성인 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 불활성 기재, 예컨대 젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로스 및 아카시아 중에 활성 성분을 포함하는 파스틸, 활성 성분 이외에 관련 기술분야에 공지된 바와 같은 부형제를 함유하는 에멀젼, 겔 등 뿐만 아니라, 로젠지 형태는 향미제, 통상적으로 수크로스 및 아카시아 또는 트라가칸트 중에 활성 성분을 포함할 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정질 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 염수 용액, 시럽, 메틸셀룰로스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산마그네슘 및 미네랄 오일을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제제는 추가로 윤활제, 습윤제, 유화제 및 현탁화제, 보존제, 감미제 또는 향미제를 포함할 수 있다.
비경구 투여에 적합한 제제는, 항산화제, 완충제, 정박테리아제, 및 제제가 의도한 수용자의 혈액과 상용성이 되도록 하는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비-수성, 등장성 멸균 주사 용액, 및 현탁화제, 가용화제, 증점제, 안정화제 및 보존제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 단위-용량 또는 다중-용량 밀봉 용기, 예컨대 앰플 및 바이알 내에 제공될 수 있고, 주사를 위해 사용 직전에 멸균 액체 부형제, 예를 들어 물의 첨가만을 필요로 하는 냉동-건조된 (동결건조된) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 이전에 기재된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로부터 제조될 수 있다. 주사가능한 제제가 바람직하다.
일부 실시양태에서, 조성물은 약 4.5 내지 약 9.0의 pH 범위, 예를 들어 약 5.0 내지 약 8.0, 약 6.5 내지 약 7.5, 및 약 6.5 내지 약 7.0 중 어느 하나의 pH 범위를 갖도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 조성물의 pH는 약 6 이상, 예를 들어 약 6.5, 7 또는 8 중 어느 하나 이상 (예컨대 약 8)이 되도록 제제화된다. 조성물은 또한, 적합한 장성 개질제, 예컨대 글리세롤을 첨가함으로써 혈액과 등장성이 되도록 제조될 수 있다.
키트, 의약, 및 조성물
본 발명은 또한 본원에 기재된 임의의 방법에서 사용하기 위한 키트, 의약, 조성물, 및 단위 투여 형태를 제공한다.
본 발명의 키트는 리무스 약물-함유 나노입자 조성물 (또는 단위 투여 형태 및/또는 제조품) 및/또는 또 다른 작용제 (예컨대 본원에 기재된 작용제들)를 포함하는 하나 이상의 용기를 포함하고, 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법들 중 어느 하나에 따라 사용하기 위한 지침서를 추가로 포함한다. 키트는 치료에 적합한 개체의 선택에 관한 설명을 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 키트에 제공되는 지침서는 전형적으로 라벨 또는 포장 삽입물 (예를 들어, 키트에 포함되어 있는 종이 시트) 상의 서면 지침서이지만, 기계-판독식 지침서 (예를 들어, 자기 또는 광학 저장 디스크에 저장된 지침서)가 또한 허용된다.
예를 들어, 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물, 및 b) 방광암의 치료를 위한 나노입자 조성물을 투여하는 것에 대한 지침서를 포함한다. 일부 실시양태에서, 키트는 a) mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물; b) 미세관 해체를 억제하는 또 다른 작용제의 유효량; 및 c) 방광암의 치료를 위한 나노입자 조성물 및 다른 작용제를 투여 (예컨대 정맥내 또는 방광내 투여)하기 위한 지침서를 포함한다. 나노입자 및 다른 작용제는 별개의 용기 또는 단일 용기 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 키트는 1개의 독특한 조성물, 또는 2개 이상의 조성물 (이때, 한 조성물은 나노입자를 포함하고, 한 조성물은 또 다른 작용제를 포함함)을 포함할 수 있다.
본 발명의 키트는 적합한 포장 내에 있다. 적합한 포장은 바이알, 병, 단지, 가요성 포장 (예를 들어, 밀봉된 마일라(Mylar) 또는 플라스틱 백) 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 키트는 임의로 추가의 성분, 예컨대 완충제 및 해석적 정보를 제공할 수 있다. 따라서, 본원은 또한 바이알 (예컨대, 밀봉 바이알), 병, 단지, 가요성 포장 등을 포함하는 제조품을 제공한다.
나노입자 조성물의 사용에 관한 지침서는 일반적으로 의도된 치료를 위한 투여량, 투여 스케줄 및 투여 경로와 같은 정보를 포함한다. 용기는 단위 용량, 벌크 패키지 (예를 들어, 다중-용량 패키지) 또는 하위-단위 용량일 수 있다. 예를 들어, 연장된 기간, 예컨대 1주, 8일, 9일, 10일, 11일, 12일, 13일, 2주, 3주, 4주, 6주, 8주, 3개월, 4개월, 5개월, 7개월, 8개월, 9개월 또는 그 초과 중 어느 하나 동안 효과적인 개체의 치료를 제공하기에 충분한 투여량의 본원에 개시된 바와 같은 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물, 예를 들어 시롤리무스)를 함유하는 키트가 제공될 수 있다. 키트는 또한 mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 제약 조성물의 다중 단위 용량 및 사용 지침서를 포함할 수 있으며, 약국, 예를 들어 병원 약국 및 조제 약국에서 저장 및 사용하기에 충분한 양으로 포장될 수 있다.
본원에 기재된 방법에 유용한 의약, 조성물 및 단위 투여 형태가 또한 제공된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제 (예컨대 리무스 약물) 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는, 방광암 치료에 사용하기 위한 의약 (또는 조성물)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자를 포함하는, 미세관 해체를 억제하는 또 다른 작용제와 함께 방광암 치료에 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여 형태)이 제공된다. 일부 실시양태에서, 리무스 약물 및 알부민 (예컨대 인간 혈청 알부민)을 포함하는 나노입자 및 미세관 해체를 억제하는 또 다른 작용제를 포함하는, 방광암 치료에 사용하기 위한 의약 (또는 조성물 또는 단위 투여 형태)이 제공된다.
예시적 실시양태
본원은 일부 실시양태에서 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법을 제공한다.
상기 방법에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 방광내로 투여된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방광암은 비-근육-침습성 방광암이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방광암은 BCG, 미토마이신 C 또는 인터페론으로의 치료에 불응성이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 매주 적어도 1회 투여된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물의 용량은 약 5 내지 약 500 mg (예컨대 약 30 내지 약 400 mg)이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 약 20 내지 약 150 ml의 부피로 투여된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 조성물은 방광내로 투여되고, 여기서 조성물은 약 30분 내지 약 4시간 동안 방광 내에 보유된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 제2 치료제는 면역요법제, 예컨대 BCG이다. 일부 실시양태에서, BCG는 예를 들어, 약 8 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 방광내로 투여된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방법은 개체에게 치료제를 투여하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 알킬화제, 안트라시클린 항생제, 항대사제, 인돌 퀴논, 탁산 및 백금-기반 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 미토마이신, 에피루비신, 독소루비신, 발루비신, 겜시타빈, 아파지쿠온, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 리무스 약물은 시롤리무스이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 조성물 내의 나노입자는 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 나노입자 내의 리무스 약물은 알부민으로 코팅된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방광암은 요로상피 암종이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 방광암은 고등급 방광암이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 개체는 인간이다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 개체는 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택된다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 치료 전에 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 방법은 개체를 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 높은 수준에 기초하여 치료를 위해 선택하는 것을 추가로 포함한다.
상기 방법 중 어느 하나에 따른 (예를 들어, 적용된 바와 같은) 일부 실시양태에서, 치료 후에 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함한다.
통상의 기술자는 여러 실시양태가 본 발명의 범위 및 취지 내에서 가능하다는 것을 인식할 것이다. 본 발명은 이제 하기 비제한적 예를 참조하여 보다 상세하게 기재될 것이다. 하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하지만, 물론 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예
실시예 1: BCG-불응성 비-근육 침습성 방광암 (NMIBC)의 방광내 치료를 위한 Nab-시롤리무스 (mTOR 억제제)의 최대 전달된 용량 (MDD) 및 안전성을 확립하기 위한 1상 임상 시험
BCG-불응성 NMIBC를 갖는 환자는 방광경검사 동안 가시적 종양을 절제한 후 멸균 요도 카테터삽입에 의해 Nab-시롤리무스를 방광내로 제공받는다. 이 연구는 코호트 당 3명의 15명의 환자를 등록한다: 6주의 치료 동안 100 mg/주, 100 mg 2x/주 (전체 매주 용량 200 mg), 300 mg/주, 200 mg 2x/주 (전체 매주 용량 400 mg), 및 400 mg/주. 각각의 치료를 위해, nab-시롤리무스를 100 ml 0.9% 염화나트륨으로 재구성한다. 환자에게 배뇨 전에 2시간 동안 약물을 방광 내에 유지하도록 지시한다. 국립 암 연구소 공통 독성 기준 (NCI CTC) v3.0 등급 2 국부 독성이 발달하면, 치료를 1 용량 동안 지연시키고, 독성이 1 이하의 등급으로 해소되면 다시 시작한다. DLT (용량 제한 독성)는 임의의 등급 3 또는 4 사례로 간주하고, 그 환자를 시험으로부터 즉시 제거한다. 용량 증량은 3+3 규칙에 따라 MDD를 확립한다. 마지막 치료 6주 후에, 환자를 방광경검사 및 생검을 받게 한다. 완전 반응 (CR)은 치료 6주 후에 암-음성 생검으로 규정된다.
환자가 CR을 갖는다면, 환자를 특정한 환자가 받은 최대 용량으로 추가의 매월 유지 점적주입을 받게 한다. 방광경 검사는 3개월마다 실행하고, 환자는 질환 진행까지 최대 6회의 추가 점적주입 동안 요법을 받을 것이다.
전신 및 국부 방광 독성을 치료 및 유지 요법 전반에 걸쳐 모니터링한다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 소변 및 혈액 샘플의 진찰 및 수집을 등록 시, 치료일에, 치료 종료 시, 및 6주 추적 시 실행한다. 종양 및 정상 방광 조직의 생검을 치료 전에, 치료 동안 1회, 투여 14일 전에, 및 치료 6주 후 방광경검사시에 채취한다.
분석: 각각의 방문시에, 환자를 NCI CTC v3.0에 의해 규정된 바와 같은 국부 방광 독성에 대해 모니터링한다. 방문시마다, 환자의 활력 (체중, 혈압 및 맥박) 및 업데이트된 병력을 입수한다. 요 샘플을 딥스틱에 의해 pH에 대해 조사하고, 분석을 위해 실험실로 보낸다. nab-시롤리무스 치료 4시간 후, 혈청 시롤리무스 수준의 분석을 위해 혈액 샘플을 채취한다. 완전한 혈구 계수, 기초 대사 패널, 간 기능 패널, 지질 패널, 및 응고 프로파일을 조직 독성의 징후에 대해 조사한다.
실시예 2: 방광암의 유전자 조작된 마우스 모델에서의 방광내 Nab-시롤리무스 및 BCG의 조합의 효능
이 전임상 연구는 진행성 방광암의 동물 모델을 사용한다. 이들 유전자 조작된 마우스는 방광 상피에서 p53 및 PTEN의 표적화 결실을 갖는다. 아데노-Cre의 전달 후 이러한 방광 상피 내의 p53 및 PTEN의 조합된 결실은 주사 ~6주 후에 인간 질환을 닮은 CIS 발생을 결과한다. 따라서, 아데노-Cre 주사 6주 후에 치료를 개시한다. 본 연구에서 암컷 마우스만을 사용하는데, 이는 요도가 더 복잡한 수컷 마우스와 비교하여 안지오카테터가 요도를 통해 쉽게 통과할 수 있기 때문이다.
수술: 적당한 진정이 흡입 마취에 의해서 달성된 후, 윤활된 안지오카테터 (24G)를 요도를 통해 통과시킨다. 방광을 멸균 PBS로 적셔 소변의 회수 및 이에 따른 방광에서의 적절한 위치설정을 보증한다. 소변은 제거하고 폐기할 것이다. 치료제는 안지오카테터를 통해 방광 안으로 전달될 것이다. 실크 봉합사 (5-0)를 요도 주위에 고정하여 방광내 치료제가 방출되는 것을 방지한다. 봉합사를 2시간의 치료 시간이 달성될 때까지 제자리에 남아있게 한다.
용량: 예비 시험관내 연구는 Nab-시롤리무스가 BCG 생존율에 임의의 영향을 미치는지를 결정한다. 파일럿 실험은 단일 작용제 및 조합 요법의 허용되는 투여량을 결정하기 위해 실행된다. 임상적으로 사용된 용량 (1-8 x 106 CFU/ml)에 기초한 2 x 106 CFU/ml의 BCG 용량 및 BCG-기반 조합 요법으로 사전에 전임상 연구에서 사용된 용량으로 출발한다. Nab-시롤리무스에 대해, 15 mg/kg의 초기 방광내 용량으로 출발한다. 파일럿 실험의 결론 후에, 마우스 (n = 15마리/군)에서의 특정한 연구 용량을 확립한다. 치료 지속기간은 6주이다. 단일 작용제 코호트는 총 2시간의 거주 시간으로 BCG 또는 nab-시롤리무스의 매주 1회 치료를 받는다. 조합 코호트는 월요일에 BCG를 제공받고, 이어서 목요일에는 Nab-시롤리무스를 제공받는다. 대조군은 비히클을 매주 1회 제공받는다. 격주로 체중을 이용하여 약물 독성을 평가한다. 10-15%의 체중 감소 또는 아픈 외관을 갖는 마우스는 인도적 이유를 위해 안락사시킨다. 종점으로서, 종양이 1.5 cm를 초과하면, 마우스를 안락사시킨다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 주기적 초음파 검사를 치료 전에 및 그 후 매 2주마다 실행하여 종양의 존재 및 종양 크기를 모니터링할 것이다. 전임상 시험의 과정에 걸쳐, 독성 또는 감염을 나타내는 고통 또는 체중 감소 (10-15%)의 임의의 신체적 징후에 대해 마우스를 관찰한다.
분석: 모든 생존 마우스를 방광 크기, 중량 및 면역조직화학 (IHC) 분석의 평가를 위해 방광내 치료 6주 후에 희생시켰다. IHC 분석은 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색, mTOR 경로의 마커 (pS6, p-AKT, p-4EBP1), 및 (대식세포, 수지상 세포, T-세포 등을 확인하기 위한) 면역 세포의 마커를 포함한다.
실시예 3: NMIBC를 갖는 환자에서 방광내 nab-시롤리무스의 전신 및 표적 조직 약물 노출의 평가
1/2상 임상 시험 동안, nab-시롤리무스 투여 4시간 후에 혈액 샘플을 채취하고, EDTA-처리된 튜브에 수집하고, 분석까지 -80℃에서 저장한다. 시롤리무스 수준을 측정하기 위한 방광 조직 생검 샘플 (환자당 5개 샘플)을 14일째 투여 직전에 방광경검사를 통해 채취한다. 조직 샘플을 15 ml 동결바이알에 수집하고, 드라이 아이스 상에서 급속 동결시키고, 분석까지 -80℃에서 저장한다.
분석: 혈청 및 방광 조직 샘플 내의 시롤리무스 수준은 액체 크로마토그래피/질량 분광측정법 (LC/MS)에 의해 측정한다. 표적 방광 조직 내의 시롤리무스 농도는 임상 효능 데이터 및 약동학적 바이오마커와 서로 관련시켜 유효한 생물학적 용량을 확립하는 것을 돕는다.
실시예 4: 환자 조직 샘플에서의 표적 바이오마커 억제 및 다른 관련 분자 마커의 평가
기준선에서 및 치료 6주 후에 활성화된 mTOR 수준을 평가하여, 환자 집단의 전처리 스크리닝에 대한 임상 값을 결정하는 것을 돕는다. 치료 후 mTOR 경로 억제의 증명은 nab-시롤리무스의 특이성 및 효능의 명백한 징후를 제공하고 임상 반응을 잠재적으로 예상할 수 있다. 여러 바이오마커는 mTOR 경로 (p-S6K, p-AKT, p-4EBP1) 및 방광암 (Ki67)에 특히 관련되어 있고, 검사될 것이다. P-S6은 mTOR 경로 활성화의 바이오마커이며, 이는 mTOR 활성이 억제되는 경우에 감소될 것으로 예상된다. Ki67은 증식을 위한 세포 마커이고 방광암에서 상승된다. 시롤리무스 및 그의 유사체에 의한 mTORC1의 억제에 따라, p-Akt는 mTORC2의 피드백 활성화를 통해 증가되며, 이는 시롤리무스 치료의 부작용 및 내성을 초래할 수 있다. 다른 잠재적 분자 마커는 p53, p63, 스타트민, 타우, Ki67, 및 SPARC를 포함할 것이다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 치료 전에, 종양 및 정상 조직 샘플을 방광경검사 동안 가시적 종양의 절제에 의해 수집한다. 추가의 정상 조직 샘플 (및 이용가능하다면 종양 샘플)을 치료 14일 전 및 치료 6주 후에 방광경검사로 수집한다. 샘플을 바로 동결시키고 절개한다.
분석: 샘플을 면역조직화학 (H&E 염색, 및 p-S6K, p-AKT, p-4EBP1 등에 대한 항체 사용)에 의해 분석한다. 슬라이드를 다양한 바이오마커의 염색 강도에 대해 병리학자에 의해 점수화한다. 증식성 세포의 정량화는 상기 기재된 바와 같이 행한다. 기준선에서 및 치료 동안의 바이오마커 상태는 피셔(Fisher)의 정확한 시험에 따른 임상 반응과 서로 관련시켜 방광내 Nab-시롤리무스 요법으로 치료된 NMIBC 환자에 대한 이러한 바이오마커의 예상 값을 조사한다.
실시예 5: BCG-불응성 NMIBC에서의 방광내 nab-시롤리무스의 효능, 안전성, 및 잠재적 예상 바이오마커를 평가하기 위한 2상 임상 연구
연구 설계: 임상 1상 용량 증량 연구를 MDD에서 등록된 29명 이하의 환자로의 이러한 임상 2상 연구로 확대하여, 완전한 반응자의 비율에 의해 측정되는 BCG-불응성 NMIBC의 치료에서의 nab-시롤리무스의 유용성을 평가한다. 제1 단계 (시몬 2-단계 방법)에서 10명의 환자를 등록한다. 2명 이상의 환자가 반응하면, 제2 단계에서 추가 19명을 등록한다. 제1 단계에서 단지 1명의 반응이 관찰되거나 반응이 관찰되지 않으면, 효능 부족으로 인해 연구를 종결한다. 5%의 제I형 오류 및 20%의 제II형 오류의 본 발명의 작업 특성에 기초하여, 등록될 것으로 예상되는 환자의 수는 평균 15명일 것이고, 연구에 충분한 검정력을 부여하기 위해서는 최대 총 29명일 것이다. 환자 치료 프로토콜은 1상 연구와 동일하다. 환자가 CR을 갖는다면, 환자를 MDD로의 추가의 매월 유지 점적주입을 받게 한다. 방광경 검사를 매 3개월마다 실행하고, 질환 진행까지 또는 최대 6회의 추가의 점적주입 동안 환자는 요법을 계속 받는다. 환자를 연구 및 유지 요법 전반에 걸쳐 국부 및 전신 독성에 대해 모니터링한다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 환자 종양 및 정상 방광 조직 샘플을 치료 전에, 치료 동안 및 치료 후에 채취한다. 혈액 및 요 샘플은 또한 상기 기재된 바와 같이 여러 시점에서 채취한다.
분석: 환자 샘플을 상기 기재된 절차에 따라 평가한다. CR은 치료 6주 후 방광경검사에서 암-음성 생검으로 규정된다. 안전성 평가는 표준 NCI 기준에 따른다.
실시예 6: BCG-불응성 NMIBC에서의 방광내 nab-시롤리무스 + BCG의 효능, 안전성 및 잠재적 예상 바이오마커를 평가하기 위한 2상 임상 연구
연구 설계: BCG를 50 ml 염수 중 81 mg BCG의 매주 임상적으로 사용된 방광내 용량으로 투여한다. BCG는 또한 표준 81 mg 용량의 절반 또는 1/3로 사용할 수 있다. Nab-시롤리무스의 확립된 MDD로, 20명 이하의 환자를 방광내 nab-시롤리무스 + BCG의 조합으로 치료한다. 환자 등록 및 통계적 고려는 등록 2 단계이며, 상기 연구와 유사하다. 조합 치료 (함께 또는 순차적으로 주어진 약물)의 스케줄링은 실시예 2로부터 결정한다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 환자 종양 및 방광 조직 샘플을 치료 전에, 치료 동안 및 치료 후에 채취한다. 혈액 및 요 샘플을 (국부 면역 반응의 지시자로서의 시토카인 수준을 위해) 또한 다수의 시점에서 채취한다.
분석: 환자 샘플을 상기 나열된 절차에 따라 평가한다. 환자를 치료 6주 후 방광경검사 및 생검에 의해 효능에 대해 평가한다. CR은 치료 6주 후 방광경검사에서 암-음성 생검으로 규정된다.
실시예 7: BCG-불응성 NMIBC에서의 방광내 nab-시롤리무스 및 미토마이신 C 조합의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 임상 연구
설계: nab-시롤리무스의 적절한 용량을 80-100 mL 염수 중에 재구성하고, 6주의 매주 1-2시간 치료를 위해 방광내 카테터를 통해 투여한다. 미토마이신 C를 주사를 위한 멸균수 40 mL 중 40 mg로 6주 동안 주 1회 방광내로 투여한다. 20명 이하의 환자를 방광내 nab-시롤리무스 및 미토마이신 C의 조합으로 치료한다. 조합 치료의 스케줄링은 목표 1 및 3의 결과로부터 결정한다. 약물을 동일한 날에 순차적으로 제공하며, 이를 각각 방광 내에 2시간 보유하게 한다. 환자가 CR을 갖는다면, 환자가 Nab-시롤리무스 및 미토마이신 C의 추가의 매월 유지 점적주입을 받게 한다. 방광경 검사를 매 3개월마다 실행하고, 환자를 질환 진행까지 또는 최대 6회의 추가의 점적주입 동안 요법을 계속 받게 한다. 환자를 연구 및 유지 요법 전반에 걸쳐 국부 및 전신 독성에 대해 모니터링한다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 소변 및 혈액 샘플의 진찰 및 수집을 등록 시, 치료일에, 치료 종료 시, 및 6주 추적 시 실행한다. 종양 및 정상 방광 조직의 생검을 치료 전에, 치료 동안 1회, 투여 14일 전에, 및 치료 6주 후에 방광경검사에 의해 채취할 것이다.
분석: 환자 샘플을 상기 절차에 따라 평가한다. 환자를 치료 6주 후 방광경검사 및 생검에 의해 효능에 대해 평가할 것이다.
실시예 8: 방광암의 이종이식편 모델 (T24)에서의 Nab-시롤리무스 및 다양한 작용제의 조합의 효능
T24 인간 방광암 세포를 10% FBS, 100 U/ml 페니실린 및 100 μg/mL 스트렙토마이신, 800 mg/L NaHCO3 및 3.6g HEPES로 보충된 RPMI 1640 중에서 37℃ 및 5% CO2에서 배양한다. 수컷 NCr nu/nu 누드 마우스를 사용할 것이다. 연구는 5 내지 6주령의 100마리의 마우스를 필요로 할 것이다. 동물의 체중은 이식일에 20-30 그램일 것이다. 동물은 케이지 번호 및 귀 펀치에 의해 식별한다. 대략 100마리의 마우스를 연구를 위해 평균 종양 부피가 대략 100 mm3에 도달하면 사용한다. 마우스를 투여 전에 각 군 내에 10마리의 동물로, 10개의 연구군으로 무작위로 배정할 것이다. 연구군 및 치료 스케줄은 하기 표에 나열한다.
Figure pct00001
조합 치료의 항종양 활성을 단일 작용제에 대해 비교하기 위해, 염수 대조군, nab-시롤리무스, 미토마이신 C, 시스플라틴, 겜시타빈, 발루비신 및 각각 nab-시롤리무스와 조합된 미토마이신 C, 시스플라틴, 겜시타빈 또는 발루비신의 조합 치료군을 비롯하여, T24 인간 방광암 이종이식편을 갖는 마우스의 10개의 치료군을 사용한다. 마우스를 4주 동안 치료하고, 종양을 연구 종료까지 매주 2회 디지털 캘리퍼로 측정한다. 동물 체중을 매주 2회 측정하고, 동물을 고통 또는 유의한 체중 감소 (10-15%)의 임의의 신체 징후에 대해 모니터링한다.
분석: 종양 크기 데이터를 각각의 치료 요법에 의해 종양 성장 억제에 대해 분석한다. 종양 성장 곡선의 통계적 분석은 ANOVA를 사용하여 실행한다.
실시예 9: BCG-불응성 NMIBC에서의 방광내 nab-시롤리무스 및 겜시타빈 조합의 효능 및 안전성을 평가하기 위한 2상 임상 연구
설계: nab-시롤리무스의 적절한 용량을 100 mL 염수 중에 재구성하고, 6주의 치료 동안 방광내 카테터를 통해 투여한다. 겜시타빈을 대략 50 ml 중 2 g의 용량으로 매주 1회 6주 동안 1-2시간 동안 방광내로 투여한다. 20명 이하의 환자를 방광내 nab-시롤리무스 및 미토마이신 C의 조합으로 치료한다. 약물을 동일한 날에 순차적으로 제공하며, 이를 각각 방광 내에 2시간 보유하게 한다. 환자가 CR을 갖는다면, 환자가 Nab-시롤리무스 및 미토마이신 C의 추가의 매월 유지 점적주입을 받게 한다. 방광경 검사를 매 3개월마다 실행하고, 환자를 질환 진행까지 또는 최대 6회의 추가의 점적주입 동안 요법을 계속 받게 한다. 환자를 연구 및 유지 요법 전반에 걸쳐 국부 및 전신 독성에 대해 모니터링한다.
샘플의 수집 및 프로세싱: 소변 및 혈액 샘플의 진찰 및 수집을 등록 시, 치료일에, 치료 종료 시, 및 6주 추적 시 실행한다. 종양 및 정상 방광 조직의 생검을 치료 전에, 치료 동안 1회, 투여 14일 전에, 및 치료 6주 후에 방광경검사에 의해 채취할 것이다.
분석: 환자 샘플을 상기 절차에 따라 평가한다. 환자는 치료 6주 후 방광경검사 및 생검에 의해 효능에 대해 평가할 것이다.

Claims (26)

  1. 개체에게 리무스 약물 및 알부민을 포함하는 나노입자를 포함하는 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 개체에서 방광암을 치료하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 나노입자 조성물이 방광내로 투여되는 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 방광암이 비-근육-침습성 방광암인 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암이 BCG, 미토마이신 C 또는 인터페론으로의 치료에 불응성인 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 매주 적어도 1회 투여되는 것인 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 5 내지 약 500 mg인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 나노입자 조성물 내의 리무스 약물의 용량이 약 30 내지 약 400 mg인 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 나노입자 조성물이 약 20 내지 약 150 ml의 부피로 투여되는 것인 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 조성물이 방광내로 투여되고, 약 30분 내지 약 4시간 동안 방광 내에 보유되는 것인 방법.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제2 치료제의 유효량을 투여하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 제2 치료제가 면역요법제인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 제2 치료제가 BCG인 방법.
  13. 제12항에 있어서, BCG가 방광내로 투여되는 것인 방법.
  14. 제13항에 있어서, BCG가 약 8 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 투여되는 것인 방법.
  15. 제10항에 있어서, 제2 치료제가 알킬화제, 안트라시클린 항생제, 항대사제, 인돌퀴논, 탁산, 및 백금-기반 작용제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 제2 치료제가 미토마이신, 에피루비신, 독소루비신, 발루비신, 겜시타빈, 아파지쿠온, 도세탁셀, 파클리탁셀 및 시스플라틴으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 리무스 약물이 시롤리무스인 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물 내의 나노입자가 약 200 nm 이하의 평균 직경을 갖는 것인 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 나노입자 내의 리무스 약물이 알부민으로 코팅된 것인 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암이 요로상피 암종인 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 방광암이 고등급 방광암인 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 인간인 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 개체가 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준에 기초하여 치료를 위해 선택되는 것인 방법.
  24. 제23항에 있어서, 치료 전에 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 높은 수준에 기초하여 치료를 위한 개체를 선택하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 치료 후에 p-S6K, pAKT, p-4EBP1, Ki67, p53, p63, 스타트민, 타우, SPARC, p73, c-myc 및 시클린 D1 중 하나 이상의 수준을 결정하는 것을 추가로 포함하는 방법.
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