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CN110891935A - 双环化合物及其在癌症治疗中的用途 - Google Patents

双环化合物及其在癌症治疗中的用途 Download PDF

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CN110891935A CN201880040801.7A CN201880040801A CN110891935A CN 110891935 A CN110891935 A CN 110891935A CN 201880040801 A CN201880040801 A CN 201880040801A CN 110891935 A CN110891935 A CN 110891935A
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詹森·大卫·伯奇
奥斯汀·吉-宇·陈
乔·弗雷德·纳格米佐
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Tempest Therapeutics Inc
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Abstract

本公开涉及式I的新型化合物及其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和前药，其可用于预防(例如，延缓其发作或降低其发生风险)和治疗(例如，控制、减轻或减缓其进展)癌症，包括胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。本公开的化合物是EP4受体的选择性拮抗剂，并且是对可以通过阻断PGE2介导的信号传导而得到改善的各种疾病的有用治疗。

Description

双环化合物及其在癌症治疗中的用途
交叉引用
本申请要求2017年4月18日提交的第62/486,765号美国临时申请的权益，该临时申请通过引用整体并入本文。
背景技术
本公开涉及杂芳基羧酰胺衍生物，含有此类化合物的药物组合物，以及使用此类化合物预防和治疗癌症的方法。
前列腺素E2(PGE2)是一种内源性分子，通过其对EP4受体的激动作用和对所产生的信号级联的激活，已被证明在炎症消退(Chen等人,British J.Pharmacol.2010,160,p.292)和T细胞受体信号传导抑制(Wiemer等人,J.Immunology 2011,187,p.3663)中起关键作用。尽管这种对炎症应答的抑制对于防止例如通过外源病原体入侵触发的炎症应答成功发生之后的过度细胞损伤至关重要，但已经证明某些肿瘤也可以劫持这种机制作为创建免疫抑制性微环境的方式，肿瘤细胞可以在该环境中增殖(Whiteside,ExpertOpin.Bio.Th.2010,10,p.1019)。
实际上，免疫抑制性肿瘤微环境的主要标志之一是存在大量的骨髓来源的抑制细胞(MDSC)和2型肿瘤相关巨噬细胞(TAM)，这些细胞与患有胃癌、卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌、肝细胞癌(HCC)、头颈癌和其它类型癌症的患者中的不良总体生存率显著相关(Qian等人,Cell.2010,141,p.39；Gabitass等人,Cancer Immunol.Immunother.2011,60,p.1419)。肿瘤细胞会明显大量产生的PGE2与未成熟单核细胞上的EP4受体的接合(Ochs等人,J.Neurochem.2016,136,p.1142；Zelenay,S.等人,Cell 2015,162,p.1257)，已被证明会使这些未成熟单核细胞的分化偏向免疫抑制性MDSC和TAM谱系(Mao,等人,Clin.CancerRes.2014,20,p.4096；Wang等人,Trends in Molecular Medicine 2016,22,p.1)。
此外，最近的研究揭示，在一些情况下，肿瘤细胞还通过PGE2刺激EP4受体来介导周围肿瘤微环境中吲哚胺2,3-二加氧酶(IDO)和/或色氨酸2,3-脱氧酶(TDO)的上调(Ochs等人,J.Neurochem.2016,136,p.1142；Hung等人,Breast Cancer Research,2014,16,p.410)。由于作为IDO和TDO酶的底物，色氨酸对于细胞毒性Teff细胞的增殖和活化是必不可少的，而IDO和TDO酶的产物炔尿氨酸(kyneurenine)对于免疫抑制性Treg细胞的增殖和活化是必不可少的(Dounay等人,J.Med.Chem.2015,58,p.8762)，因此IDO和/或TDO活性的抑制代表了治疗各种癌症的有前途的途径(Jochems等人,Oncotarget 2016,7,p.37762)。事实上，已报道epacadostat——来自Incyte的一种有效且选择性的IDO抑制剂——当与派姆单抗(pembrolizumab)联合使用时，使IIIB或IV期晚期黑素瘤患者的总体反应率得到提高。根据所有这些观察和研究，因此有理由认为，EP4的拮抗作用将会代表一种合理且有效的治疗晚期癌症的方法，既可以作为单一药物，也可以与其它抗癌疗法联合使用。
发明内容
本文提供的一些实施方案描述了式I化合物，其为EP4受体的有效且选择性的拮抗剂，式I的药学上可接受的盐，包含此类化合物的药学上可接受的组合物，以及此类化合物在治疗可通过阻断PGE2介导的信号传导而得到改善的各种疾病(特别是癌症)中的用途。为了治疗癌症，在一些情况下，式I化合物单独使用或与其它癌症疗法联合使用，所述其它癌症疗法例如是放射、针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4的抗体(即抗CTLA4药物，如伊匹木单抗(ipilimumab)等)、针对程序性死亡配体1的抗体(即抗PD-L1药物，如阿妥珠单抗(atezolizumab)，奥维单抗(avelumab)等)、针对程序性细胞死亡蛋白1的抗体(即抗PD-1药物，如纳武单抗(nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)等)或细胞毒剂(即烷化剂，如顺铂、达卡巴嗪、苯丁酸氮芥等；抗代谢物，如甲氨蝶呤、氟达拉滨、吉西他滨等；抗微管剂，如长春碱、紫杉醇等；拓扑异构酶抑制剂，如托泊替康、多柔比星等；以及其它)。本文提供的其它实施方案描述了制备式I化合物的方法，以及制备在本文所述化合物的合成中使用的中间体的方法。
本文提供的一些实施方案描述了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000031
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药；
其中
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自：(a)C1-C6烷基，(b)C3-C7环烷基，(c)杂环，(d)芳基，(e)杂芳基，(f)卤素，(g)CN，(h)ORb，(i)N(Rb)C(＝O)Rc，(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，(k)S(＝O)mRb，(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，(n)SF5，和(o)C1-C6卤代烷基；
W选自：(a)C(＝O)OR5，(b)C(＝O)NHOH，(c)S(＝O)2NHRb，(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，(f)1H-四唑，(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，(k)四唑-5(4H)-酮，和(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：(a)键，(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，(c)O，和(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C6环烷基，和(d)C1-C6卤代烷基，其中R2不是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C6环烷基，(d)芳基，(e)杂芳基，(f)卤素，(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
或者以上R1、R2、R3和R4如下选择：
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3和R2合起来代表(CH2)n，(CH2)nO(CH2)p，(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；且
R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基；
R5选自(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)芳基，(d)芳烷基，(e)CH(R7)OC(＝O)R8，(f)CH(R7)OC(＝O)OR8，和(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure BDA0002324590380000041
其中R6为C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C3-C6-环烷基；
Ra选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)芳基，(e)ORb，(f)氰基，(g)杂芳基，(h)C3-C6环烷基，和(i)C1-C6卤代烷基；
Ra’选自：(a)氰基，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)芳基，(e)ORb，(f)杂芳基，(g)C3-C6环烷基，和(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)C3-C6环烷基，(f)C2-C6杂环，或(g)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
本文提供的一些实施方案描述了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000051
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药；
其中
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自：(a)C1-C6烷基，(b)C3-C7环烷基，(c)杂环，(d)芳基，(e)杂芳基，(f)卤素，(g)CN，(h)ORb，(i)N(Rb)C(＝O)Rc，(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，(k)S(＝O)mRb，(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，(n)SF5，和(o)C1-C6卤代烷基；
W选自：(a)C(＝O)OR5，(b)C(＝O)NHOH，(c)S(＝O)2NHRb，(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，(f)1H-四唑，(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，(k)四唑-5(4H)-酮，和(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：(a)键，(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，(c)O，和(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C6环烷基，和(d)C1-C6卤代烷基，其中R2不是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)C3-C6环烷基，(d)芳基，(e)杂芳基，(f)卤素，(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
或者以上R1、R2、R3和R4如下选择：
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；且
R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基；
R5选自(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)芳基，(d)芳烷基，(e)CH(R7)OC(＝O)R8，(f)CH(R7)OC(＝O)OR8，和(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure BDA0002324590380000071
其中R6为C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C3-C6-环烷基；
Ra选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)芳基，(e)ORb，(f)氰基，(g)杂芳基，(h)C3-C6环烷基，和(i)C1-C6卤代烷基；
Ra’选自：(a)氰基，(b)C1-C6烷基，(c)卤素，(d)芳基，(e)ORb，(f)杂芳基，(g)C3-C6环烷基，和(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自：(a)H，(b)C1-C6烷基，(c)芳基，(d)杂芳基，(e)C3-C6环烷基，或(f)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
在一些实施方案中，Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5和
(o)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，W选自：
(a)CO2H，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N。
在一些实施方案中，Y选自：(a)键，(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，(c)O，和(d)NRb。
在一些实施方案中，Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1和R2不都是H。
在一些实施方案中，R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，和
(g)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-。
在一些实施方案中，R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p。
在一些实施方案中，Ra选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，和
(i)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra’选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，和
(h)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rb和Rc独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，p为1、2或3。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra。在一些实施方案中，Ra为H或卤素原子。
在一些实施方案中，W选自：(a)CO2H和(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，Z为-CH2-。
在一些实施方案中，Y为键或-CH2-。
在一些实施方案中，R1和R2合起来代表-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施方案中，Y为-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-
或-CH2CH2-。
本文提供的一些实施方案描述了具有式Ia结构的式I化合物：
Figure BDA0002324590380000121
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或
C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-
Ra。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，W选自：(a)CO2H和(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，Y为键或-CH2-。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：(a)H，(b)C1-C3烷基，和(c)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra选自H和卤素。
在一些实施方案中，Y为键，且n为1。
本文提供的一些实施方案描述了具有式Ib结构的式I化合物：
Figure BDA0002324590380000131
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，W选自：(a)CO2H和(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，R4选自：(a)H，(b)C1-C3，和(c)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra选自H和卤素。
在一些实施方案中，n为1。
本文提供的一些实施方案描述了具有式Ic或Id的式I化合物：
Figure BDA0002324590380000141
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，Ra选自H和卤素。
在一些实施方案中，Rd选自：
(a)CN，
(b)C1-C3烷基，
(c)SF5，
(d)C1-C3卤代烷基，
(e)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(f)杂环，
(g)芳基，和
(h)杂芳基。
在一些实施方案中，Rd选自：(a)CN，(b)C1-C3烷基，(c)SF5，和(d)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5为CH；或X1、X2、X3、X4和X5之一为C-Ra并且其余的为CH，且Ra为卤素。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸；
3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；
顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；
N-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；和
2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药。
本文提供的一些实施方案描述了药物组合物，其包含式I、Ia、Ib、Ic或Id中任一个的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或其前药，以及药学上可接受的载体。
本文提供的一些实施方案描述了用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用式I、Ia、Ib、Ic或Id中任一个的化合物，或前述任一个的药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或其前药，或包含式I、Ia、Ib、Ic或Id中任一种或前述任一个的药学上可接受的盐的药物组合物。
在一些实施方案中，所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包含选自抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的附加药剂。
附图说明
图1A和1B说明了化合物A在鼠结肠癌模型中对肿瘤体积的影响。
具体实施方式
在一些实施方案中，本文提供了选择性EP4受体拮抗剂和包含这些化合物(即选择性EP4受体拮抗剂)的组合物。所述化合物和组合物可用于治疗癌症。
本文提供的一些实施方案描述了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000211
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在某些实施方案中，本文提供了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000221
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5；和
(o)C1-C6卤代烷基。
W选自：
(a)CO2H，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基；
其中R1和R2不都是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-
或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；或者
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；
Ra选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，
(i)C1-C6卤代烷基；
Ra’选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，和
(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，
(f)C2-C6杂环和
(g)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
在某些实施方案中，本文提供了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000251
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，其中：
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5；和
(o)C1-C6卤代烷基。
W选自：
(a)CO2H，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基；
其中R1和R2不都是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；或者
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；
Ra选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，
(i)C1-C6卤代烷基；
Ra’选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，和
(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
在一些实施方案中，Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个独立地选自下组的取代基取代：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5，和
(o)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Ar为单取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为二取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为三取代的苯基。在一些实施方案中，Ar为单取代的吡啶基。在一些实施方案中，Ar为单取代的嘧啶基。在一些实施方案中，Ar为二取代的吡啶基。在一些实施方案中，Ar为二取代的嘧啶基。在一些实施方案中，该单取代的基团被CN(氰基)、卤素、CF3、CF2H、SF5或未取代的C1-C6烷基取代。在一些实施方案中，该单取代的基团被CN(氰基)、卤素、卤代烷基、芳基、杂芳基、卤代烷氧基、杂环或烷基取代。在一些实施方案中，该单取代的基团被CN(氰基)、卤素、卤代烷基、苯基、吡啶基、卤代烷氧基或杂环取代。在一些实施方案中，Ar为被1至3个取代基取代的苯基，该取代基选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环、CN(氰基)、卤素、卤代烷基、SF5、-ORb和烷基；并且每个Rb独立地为H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，W选自：
(a)CO2H，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb.
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，条件是X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N。
在一些实施方案中，Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb。
在一些实施方案中，Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R1和R2不都是H。
在一些实施方案中，R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，和
(g)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-。
在一些实施方案中，R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p。
在一些实施方案中，Ra选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，和
(i)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra’选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，和
(h)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rb和Rc独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环。
在一些实施方案中，m为0、1或2。
在一些实施方案中，n为1、2或3。
在一些实施方案中，p为1、2或3。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，Ra为H或卤素原子。
在一些实施方案中，W选自：
(a)CO2H和
(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，Z为-CH2-。
在一些实施方案中，Y为键或-CH2-。
在一些实施方案中，R1和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在一些实施方案中，R1和R2合起来代表-CH2-或-CH2CH2-。
在一些实施方案中，Y为直接键或-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，Y为-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在一些实施方案中，Y为-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-或-CH2CH2-。
一些实施方案提供了具有式Ia的化合物：
Figure BDA0002324590380000341
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，W选自：(a)CO2H和(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，Y为键或-CH2-。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，R3和R4独立地选自：(a)H，(b)C1-C3烷基，(c)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，Ra选自：(a)H和(b)卤素。
在一些实施方案中，Y为键，且n为1。
一些实施方案提供了具有式Ib的化合物：
Figure BDA0002324590380000361
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基；
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，和
(e)C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-
Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，W选自：(a)CO2H和(b)1H-四唑。
在一些实施方案中，n为1或2。
在一些实施方案中，R4选自：(a)H，(b)C1-C3烷基，和(c)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，n为1且Ra选自：(a)H和(b)卤素。
本文提供的一些实施方案描述了具有式Ic或Id结构的式I化合物：
Figure BDA0002324590380000371
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在一些实施方案中，Ra选自：(a)H和(b)卤素。
在一些实施方案中，Rd选自：
(a)CN，
(b)C1-C3烷基，
(c)SF5，和
(d)C1-C3卤代烷基，
(e)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(f)杂环，
(g)芳基，和
(h)杂芳基。
在一些实施方案中，Rd选自：
(a)CN，
(b)C1-C3烷基，
(c)SF5，和
(d)C1-C3卤代烷基。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5为CH；或者X1、X2、X3、X4和X5之一为C-Ra并且其余的为CH，且Ra为卤素。
在一些实施方案中，R1和R2合起来代表CH2，Ar为单取代的芳基，和Y为键。在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5为CH，R1和R2合起来代表CH2，Ar为单取代的芳基，且Y为键。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5之一为C-Ra并且其余的为CH，Ra为卤素，R1和R2合起来代表CH2，Ar为单取代的芳基，且Y为键。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5之一为N并且其余的为CH，R1和R2合起来代表CH2，Ar为单取代的芳基，且Y为键。在一些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的两个为N并且其余的为CH，R1和R2合起来代表CH2，Ar为单取代的芳基，且Y为键。
在某些实施方案中，所述单取代的芳基被苯基、吡啶基、杂环、CN(氰基)、卤素、C1-C6卤代烷基、SF5或卤代烷氧基取代。
在某些实施方案中，本文提供了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000391
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中：
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5；和
(o)C1-C6卤代烷基
W选自：
(a)C(＝O)OR5，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基；
其中R2不是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，和
(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
或者以上R1、R2、R3和R4如下选择：
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；且
R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基；
R5选自
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)芳烷基，
(e)CH(R7)OC(＝O)R8，
(f)CH(R7)OC(＝O)OR8，和
(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure BDA0002324590380000421
其中R6为C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C3-C6-环烷基；
每个Ra独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，和
(i)C1-C6卤代烷基；
每个Ra’独立地选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，
(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
在某些实施方案中，本文提供了式I化合物：
Figure BDA0002324590380000431
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中：
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5；和
(o)C1-C6卤代烷基。
W选自：
(a)C(＝O)OR5，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基；
其中R2不是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
或者以上R1、R2、R3和R4如下选择：
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；且
R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基；
R5选自
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)芳烷基，
(e)CH(R7)OC(＝O)R8，
(f)CH(R7)OC(＝O)OR8，和
(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure BDA0002324590380000461
其中R6为C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C3-C6-环烷基；
每个Ra独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)ORb，
(e)氰基，
(f)C3-C6环烷基，和
(g)C1-C6卤代烷基；
每个Ra’独立地选自：
(a)C1-C6烷基，
(b)卤素，和
(c)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
在某些实施方案中，X2为C-Ra；X1、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa；且Ra选自H、C1-C6烷基、卤素、芳基、ORb、氰基、杂芳基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基。
在另外某些实施方案中，X2和X3为C-Ra；X1、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X4和X5中的不超过2个为N；且Ra选自H、C1-C6烷基、卤素、芳基、ORb、氰基、杂芳基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基。
在另外某些实施方案中，X2为CH；且X3为CH或C-(卤素)；X1、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X4和X5中的不超过2个为N；且Ra选自H、C1-C6烷基、卤素、芳基、ORb、氰基、杂芳基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基。在另外某些实施方案中，X2为CH；且X3为CH或C-(卤素)；X1、X4和X5各自独立地为N或CH，其中X1、X4和X5中的不超过2个为N。
在某些实施方案中，X1为N或C-Ra；X2、X3、X4和X5为C-Ra；且Ra选自H、C1-C6烷基、卤素、芳基、ORb、氰基、杂芳基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基。在另外某些实施方案中，X1为N或CH；X2为CH或C-(卤素)，且X3、X4和X5为CH。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
在某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra。在另外某些实施方案中，X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为CH。
在某些实施方案中，Ra为H或卤素原子。
在某些实施方案中，Z为-CH2-。
在某些实施方案中，Y为键或-CH2-。
在某些实施方案中，R1和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2。
在某些实施方案中，Y为-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
在某些实施方案中，Z为-CH2-；Y为键或-CH2-；R1和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2。在另外某些实施方案中，Z为-CH2-；Y为键；且R1和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2。
在某些实施方案中，Z为-CH2-；Y为键或-CH2-；且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。在另外某些实施方案中，Z为-CH2-；Y为键；且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-
或-CH2CH2CH2-。在另外某些实施方案中，Z为-CH2-；Y为键；且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-；R1为H；且R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，Ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
在某些实施方案中，W选自：
(a)C(＝O)OR5，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb，
R5选自
(h)H，
(i)C1-C6烷基，
(j)芳基，
(k)芳烷基，
(l)CH(R7)OC(＝O)R8，
(m)CH(R7)OC(＝O)OR8，和
(n)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure BDA0002324590380000501
其中R6为C1-C6烷基；且
Rb选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基。
在某些实施方案中，W为CO2H或1H-四唑。
在一些实施方案中，所述化合物选自：
2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]-戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸；
3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；
N-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；(R)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
rac-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
rac-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；和
2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
本文提供的一些实施方案描述了包含前述实施方案中任一项的化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。在一些实施方案中，该药物组合物包含式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药，以及药学上可接受的载体。
本文提供的一些实施方案描述了用于治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的患者施用前述实施方案中任一项的化合物或药物组合物。在一些实施方案中，该化合物是式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物。在一些实施方案中，该组合物包含药学上可接受的载体和式I、式Ia、式Ib、式Ic或式Id的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
在一些实施方案中，所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
在一些实施方案中，所述治疗进一步包含选自抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的附加药剂。
在任何前述实施方案中的一些情况下，对于式I、Ia和Ib的化合物，Ar为取代的苯基。苯基的取代基的实例包括CN、卤代甲基(如CF3和CHF2)和SF5。在一些实施方案中，苯基的取代基为CN(氰基)、卤素、卤代烷基、苯基、吡啶基、卤代烷氧基、杂环或SF5。
在一些实施方案中，每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra；且Ra选自H和卤素(如氯和氟)。因此，每个Ra可以与其它Ra相同或不同。在一种情况下，X1、X2、X3、X4和X5各自为CH。在另一种情况下，X1、X2、X3、X4和X5之一为-C(F)-或-C(Cl)-且其余的各自为CH。
在任何前述实施方案中的某些情况下，对于式I、Ia和Ib的化合物，R1和R2一起为-CH2-。
在任何前述实施方案中的一些情况下，对于式I、Ia和Ib的化合物，R3和R2一起为-CH2-。
在任何前述实施方案中的一些情况下，对于式I、Ia和Ib的化合物，W为-CO2H、-CONHSO2-苯基、-NHCONHSO2-苯基和四唑基。在一种情况下，W为-CO2H。在另一种情况下，W为四唑基。
实施方案的任何特征均适用于本文提出的所有实施方案。而且，实施方案的任何特征均可以以任何方式与本文描述的其它实施方案独立地部分或全部地组合，例如，一个、两个或三个或更多个实施方案可以全部或部分地组合。此外，实施方案的任何特征对于其它实施方案也可以是可选的。方法的任何实施方案可以包括化合物的另一个实施方案，并且化合物的任何实施方案可以被配置用于执行另一个实施方案的方法。
定义
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开的申请和其它出版物均通过引用整体并入。在本文术语有多个定义的情况下，以本节中的定义为准，除非另有说明。
除非上下文中另有明确说明，否则如在说明书和所附权利要求中所用的，单数形式“一个”、“一种”和“所述(该)”包括复数指示物。除非另外指出，否则使用质谱法、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非另有说明，否则“或”或“和”的使用意为“和/或”。此外，术语“包括”以及其它形式如“包含”、“含有”和“具有”的使用不是限制性的。如在本说明书中所用的，无论是在过渡性短语中还是在权利要求的主体中，术语“包括”和“包含”均应被解释为具有开放式含义。也就是说，这些术语将与短语“至少具有”或“至少包括”同义地解释。当在过程的语境中使用时，术语“包括”表示该过程至少包括所列举的步骤，但是可以包括另外的步骤。当在化合物、组合物或装置的语境中使用时，术语“包含”表示该化合物、组合物或装置至少包括所列举的特征或组分，但是也可以包括另外的特征或组分。
术语“患者”包括哺乳动物，如小鼠、大鼠、牛、绵羊、猪、兔、山羊、马、猴子、狗、猫和人。在一些实施方案中，患者是人。
术语“卤代”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘的任何基团。
术语“烷基”是指饱和烃链，其可以是直链或支链的，包含指定数目的碳原子。例如，C1-C6烷基表示该基团中可以具有1至6个(含)碳原子。在一些实施方案中，烷基为C1-C6烷基，其代表具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
术语“环烷基”是指具有所示环碳原子数的完全饱和的单环、双环、三环或其它多环烃基。多环环烷基可以是稠合、桥连或螺环体系。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和降冰片基。在一些实施方案中，环烷基是单环C3-C8环烷基。
术语“卤代烷基”是指其中至少一个氢原子被卤素取代的烷基。在一些实施方案中，一个以上的氢原子(例如2、3、4、5或6个)被卤素替代。在这些实施方案中，氢原子可各自被相同的卤素(例如氟)替代，或者氢原子可被不同卤素(例如氟和氯)的组合替代。“卤代烷基”还包括其中所有氢均已被卤素替代的烷基部分(有时在本文中称为全卤代烷基，例如，全氟烷基，如三氟甲基)。
如本文所提及的，术语“烷氧基”是指式-O-(烷基)的基团。烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基或己氧基。同样、术语“硫代烷氧基”是指式-S-(烷基)的基团。术语“卤代烷氧基”和“硫代卤代烷氧基”分别是指-O-(卤代烷基)和-S-(卤代烷基)。
术语“芳烷基”是指其中烷基氢原子被芳基替代的烷基部分。烷基部分的一个碳用作芳烷基与另一部分的连接点。“芳烷基”的非限制性实例包括苄基、2-苯基乙基和3-苯基丙基。
术语“烯基”是指含有指定数目的碳原子并具有一个或多个碳-碳双键的直链或支链烃链。烯基可包括例如乙烯基、烯丙基、1-丁烯基和2-己烯基。在一些实施方案中，烯基为C2-C6烯基。
术语“炔基”是指含有指定数目的碳原子并具有一个或多个碳-碳三键的直链或支链烃链。炔基可包括例如乙炔基、炔丙基、1-丁炔基和2-己炔基。在一些实施方案中，炔基为C2-C6炔基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”表示稳定的4、5、6或7元单环或稳定的6、7、8、9、10、11或12元双环杂环体系，其包含至少一个非芳族(即饱和或部分不饱和)的环，该环由碳原子和1-4个，优选至多3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫原子可任选被氧化为N-氧化物、亚砜或砜，并且其中氮原子可任选地被季铵化。杂环可以通过环碳原子或如果可能的话通过环氮原子键合。双环杂环体系可以是稠合、桥接或螺环双环杂环体系。在一些实施方案中，杂环基为具有4至7个，优选4至6个环原子的单环，其中1或2个为独立地选自N、O和S的杂原子。在一些实施方案中，杂环基为双环的，并且在这种情况下，第二个环可以是由碳原子和1-4个，优选至多三个独立地选自N、O和S的杂原子组成的芳族或非芳族环，或者第二个环可以是如本文所定义的苯环或“环烷基”或“环烯基”。此类杂环基的实例包括但不限于氮杂环丁烷、色满、二氢呋喃、二氢吡喃、二氧杂环己烷、二氧戊环、六氢氮杂
Figure BDA0002324590380000581
、咪唑烷、咪唑啉、吲哚啉、异色满、异吲哚啉、异噻唑啉、异噻唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、吗啉、噁唑啉、噁唑烷、氧杂环丁烷、哌嗪、哌啶、二氢吡啶、四氢吡啶、二氢哒嗪、吡喃、吡唑烷、吡唑啉、吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢吡喃、硫吗啉、四氢噻吩、噻唑啉、噻唑烷、硫代吗啉、噻丁环、四氢噻吩、环丁砜、1,3-二氧戊环、1,3-噁唑烷、1,3-噻唑烷、四氢噻喃、四氢三嗪、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、六氢三嗪、四氢噁嗪、四氢嘧啶、全氢氮杂
Figure BDA0002324590380000582
、全氢-1,4-二氮杂
Figure BDA0002324590380000583
、全氢-1,4-氧氮杂
Figure BDA0002324590380000584
、7-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.2.0]庚烷、7-氮杂双环[4.1.0]庚烷、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、莨菪烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、二氢苯并呋喃、二吡苯并咪唑基、二氢苯并噁唑和二氢苯并噻唑基，及其N-氧化物或砜或亚砜。
如本文所用的术语“芳基”旨在表示每个环中具有至多6个成员(即，总共6至10个环原子)的任何稳定的单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。例如，C6-C10芳基，如苯基、萘基、四氢萘基、茚满基或1H-茚基。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“芳基”旨在包括任选地被一个或多个取代基取代的芳基，该取代基独立地选自CN(氰基)、卤素、卤代烷基、-ORx、N(Rx)2-或烷基；其中每个Rx独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基。
除非另有说明，否则本文所用的术语“杂芳基”表示稳定的5、6或7元单环或稳定的9或10元稠合双环体系，其包含至少一个芳环，其由碳原子和1至4个，优选至多3个选自N、O和S的杂原子组成，其中氮和硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。在作为双环基团的“杂芳基”的情况下，第二个环不需要是芳族的并且不需要包含杂原子。因此，双环“杂芳基”包括，例如，如上所定义的稳定的5或6元单环芳族环，其由碳原子和1-4个，优选至多3个杂原子组成，与苯环或如上文所定义的第二个单环“杂芳基”或“杂环基”、“环烷基”或“环烯基”稠合。杂芳基的实例包括但不限于苯并咪唑、苯并吡唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑、苯并呋喃、异苯并呋喃、苯并噻唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噁唑、噌啉、呋喃、呋咱、咪唑、吲唑、吲哚、吲哚嗪、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、喹唑啉、喹啉、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三嗪、三唑、苯并咪唑、苯并噻二唑、异吲哚、吡咯并吡啶、咪唑并吡啶如咪唑并[1,2-a]吡啶、吡唑并吡啶、吡咯并嘧啶及其N-氧化物。除非在说明书中另有具体说明，否则术语“杂芳基”旨在包括任选地被一个或多个独立地选自CN(氰基)、卤素、卤代烷基、-ORx、-N(Rx)2-或烷基的取代基取代的杂芳基；其中每个Rx独立地为H、烷基、卤代烷基、环烷基或杂环基。
术语“治疗”或“处理”通常是指一旦确定病况，就控制、减轻、改善、减缓其进展或消除该病况的进程。除其惯常含义外，术语“预防”或“防止”还指延缓所述病况或可能导致该病况的过程的发作或降低其发生风险或病况症状的复发。
术语“治疗有效量”或“有效量”是足以产生有益或期望的临床结果的量。可以通过一次或多次给药来施用有效量。有效量通常足以缓解、改善、稳定、逆转、减慢或延迟疾病状态的进展。
除非另有说明，否则本文所用的任何保护基、氨基酸和其它化合物的缩写均符合它们的常用用法、公认的缩写或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见Biochem.11:942-944(1972)。
化合物形式和盐
在一些实施方案中，本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心，因而作为外消旋体或外消旋混合物、对映体富集的混合物、单一对映体、单独的非对映体和非对映体混合物存在。在一些实施方案中，本文所述的化合物，无论是通过不对称中心的性质还是通过受限的旋转，都以异构体(例如对映体、非对映体)的形式存在。
还应当理解，当在本公开的化合物中存在两个或更多个不对称中心时，示例性结构的几种非对映体和对映体通常是可能的，并且纯非对映体和纯对映体代表优选的实施方案。预期纯立体异构体、纯非对映体、纯对映体及其混合物在本公开的范围内。当化合物包含立体化学时，如果尚未分离出立体异构体，则将化合物命名为“(外消旋)”或“rac”，如果已拆分出立体异构体，则将其命名为“(R)或(S)”。在某些实施方案中，本文公开的化合物具有轴向手性，特别是在含有螺环[3.3]庚烷的化合物的情况下。当存在单个立体异构体时，也将它们称为“(R)或(S)”，而不是IUPAC惯常的“(aR)或(aS)”，其中“a”表示轴向手性。
本公开的化合物的所有异构体，无论是分离的、纯的、部分纯的还是外消旋混合物，都包括在本公开的范围内。所述异构体的纯化和所述异构混合物的分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。例如，可以通过色谱方法或结晶将非对映体混合物分离成单独的异构体，或者可以通过在手性相上进行色谱过程或通过拆分将外消旋物分离成相应的对映体。
本公开的化合物包括所有顺式(cis)、反式(trans)、顺(syn)、反(anti)、entgegen(E)和zusammen(Z)异构体及其混合物。在一些实施方案中，本文描述的化合物以多种互变异构形式存在。在这样的情况下，即使仅可以代表单个互变异构形式，本公开明确地包括本文所述化合物的所有互变异构形式。另外，在本公开中使用的术语涵盖可能发生互变异构的基团的情况下，所有互变异构形式均明确包括在其下。例如，羟基取代的杂芳基包括2-羟基吡啶以及2-吡啶酮、1-羟基异喹啉以及1-氧代-1,2-二羟基异喹啉等。此类化合物的所有此类异构形式均明确包括在本公开中。
本公开的化合物包括化合物本身，以及它们的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物和它们的前药，如果适用的话。用于本公开的目的的盐优选是根据本公开的化合物的药学上可接受的盐。还包括本身不适合于药物用途但可以例如用于分离或纯化根据本发明的化合物的盐。例如，可以在阴离子与本文所述化合物上的带正电荷的取代基(例如，氨基)之间形成盐。合适的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根、柠檬酸根、甲磺酸根、三氟乙酸根和乙酸根。同样，在阳离子与本文所述化合物上的带负电荷的取代基(例如，羧酸根)之间也可形成盐。合适的阳离子包括钠离子、钾离子、镁离子、钙离子和铵阳离子，如四甲基铵离子。
如本文所用的，“药学上可接受的盐”是指其中母体化合物通过制备其酸或碱式盐而被修饰的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基例如胺的无机或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属或有机盐；等等。当本公开的化合物是碱性时，药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐或季铵盐。例如，这类常规的无毒盐包括由诸如盐酸、氢溴酸、磺酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸衍生的盐；以及由诸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、巴莫酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、樟脑磺酸、葡糖酸、扁桃酸、粘胶、泛酸、草酸、羟乙磺酸等有机酸制备的盐。
当本发明的化合物是酸性的时，可以从药学上可接受的无毒碱(包括无机碱和有机碱)制备盐。在一些实施方案中，药学上可接受的盐是锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二环己基胺盐、N-甲基-D-葡糖胺盐、三(羟甲基)甲胺盐、精氨酸盐、赖氨酸盐等。
合适的盐的清单可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,第17版,MackPublishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418；S.M.Berge等人,“PharmaceuticalSalts”,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；和“Pharmaceutical Salts:Properties,Selection，和Use.A Handbook”；Wermuth,C.G.和Stahl,P.H.(编)Verlag Helvetica Chimica Acta,Zurich,2002[ISBN3-906390-26-8]；它们中的每一个均通过引用整体并入本文。
在本发明的上下文中，溶剂化物被指定为根据本公开的化合物的那些形式，其通过与溶剂分子的化学计量配位形成固态或液态的复合物。水合物是溶剂化物的一种特殊形式，其中与水发生配位。在本公开的上下文中，水合物是优选的溶剂化物。溶剂化物的形成在“Solvents and Solvent Effects in Organic Chemistry”；Reichardt,C.and WeltonT.；John Wiley&Sons,2011[ISBN:978-3-527-32473-6]中有更详细的描述，其内容通过引用整体并入本文。本领域普通技术人员将认识到本公开的溶剂化物。
本发明还涵盖根据本公开的化合物的所有合适的同位素变体，无论是否具有放射性。根据本公开的化合物的同位素变体应理解为是指这样的化合物，其中根据本公开的化合物中的至少一个原子已经被交换为具有相同原子序数，但是原子质量与通常或主要存在于自然界中的原子质量不同的另一原子。可以掺入根据本公开的化合物中的同位素的实例是氢、碳、氮、氧、氟、氯、溴和碘的同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I和131I。根据本公开的化合物的特定同位素变体，特别是其中已掺入一种或多种放射性同位素的那些，对于例如检查作用机理或活性化合物的体内分布可能是有益的。由于相对容易的可制备性和可检测性，特别是用3H、14C和/或18F同位素标记的化合物适用于该目的。另外，同位素的掺入，例如氘的掺入，由于化合物的更高的代谢稳定性，例如延长了体内半衰期或减少了所需的活性剂量，可导致特定的治疗益处。因此，在一些情况下，根据本公开的化合物的这类修饰也可以构成本发明的优选实施方案。在一些实施方案中，本文描述的化合物的氢原子可以被氘原子代替。可以通过本领域技术人员已知的方法，例如通过以下描述的方法和工作实施例中描述的方法，通过使用特定试剂和/或其中起始化合物的相应同位素修饰，来制备根据本公开的化合物的同位素变体。
本公开在其范围内包括式I化合物以及式Ia、Ib、Ic和Id的前药。前药通常是药物前体，其在施用至受试者后，通过一些过程(如通过化学水解或代谢途径的转化)转化为活性或更具活性的物质。因此，在本公开的治疗方法中，术语“施用”或“给药”化合物应涵盖用具体公开的化合物或可能未具体公开但在施用于患者后在体内转化为指定化合物的化合物治疗所描述的各种病况。选择和制备合适的前药衍生物的常规程序描述于例如“Designof Prodrugs,”ed.H.Bundgaard,Elsevier,1985(Amsterdam,NL)，其内容通过引用整体并入本文。前药的实例包括羧酸基团的C1-C6烷基酯，其在施用于受试者时能够提供活性化合物。
药物组合物
如本文所用的，术语“药物组合物”旨在涵盖包含活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或多种成分的组合、复合或聚集，或一种或多种成分的解离，或一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接产生的任何产品。因此，本公开的药物组合物包括通过将本公开的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或盐的溶剂化物与药学上可接受的载体混合制成的任何组合物。
术语“药学上可接受的载体”是指可以与本公开的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、溶剂化物的盐或前药一起施用于患者的载体或辅剂，当以足以递送治疗量的化合物的剂量施用时，其不会破坏其药理活性并且是无毒的。
在一些实施方案中，本申请的化合物以约1mg至1,000mg、约2mg至900mg、约3mg至800mg、约4mg至700mg、约5mg至600mg、约10mg至500mg、约50mg至400mg、约100mg至300mg、约150mg至250mg或介于两者之间的任何数值施用。在一些实施方案中，每日总剂量可以在一天中分成几部分施用，例如每天一次、每天两次、每天三次或每天四次。在一些实施方案中，可以每周一次、每周两次、每周三次、每周四次、每周五次或每周六次施用总剂量。
在一些实施方案中，用于注射的本公开的药物组合物包含药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳剂以及在临使用前重建成无菌可注射溶液或分散液的无菌粉剂。适当的水性和非水性载体、稀释剂、溶剂或媒介物的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、它们的合适的混合物、植物油(如橄榄油)和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用诸如卵磷脂的涂层材料，在分散体的情况下通过维持所需要的颗粒大小，以及通过使用表面活性剂，可维持适当的流动性。
在一些实施方案中，药物组合物还可含有辅剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。可通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等，确保防止微生物作的作用。还可期望包含等张剂，如糖、氯化钠等。可注射药物形式的延长吸收可通过包含延迟吸收剂如单硬脂酸铝和明胶来实现。如果需要并且为了更有效地分配，可以将化合物掺入缓慢释放或靶向递送系统如聚合物基质、脂质体和微球中。
在一些实施方案中，作为可注射制剂的药物组合物可以例如通过经细菌截留过滤器的过滤，或通过并入可在临使用前溶解或分散在无菌水或其它无菌可注射介质中的无菌固体药物组合物形式的灭菌剂进行灭菌。
在一些实施方案中，本发明药物组合物的固体剂型用于口服施用。在一些实施方案中，口服剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的、药学上可接受的赋形剂或载体如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下物质相混合：a)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)保湿剂，诸如甘油，d)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解迟延剂，诸如石蜡，f)吸收促进剂，诸如季铵化合物，g)湿润剂，例如乙酰基醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸附剂，诸如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，剂型还可包含缓冲剂。
相似类型的固体药物组合物还使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂作为软和硬填充的明胶胶囊中的填充剂。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂和颗粒剂的本发明药物组合物的固体剂型可采用包衣和壳(诸如肠溶衣和药物配制领域已知的其它包衣)来制备。它们任选地包含遮光剂，并且还可以是仅在或优先在肠道的某一部分，任选以延迟方式释放活性成分的制剂。可使用的嵌入药物组合物的实例包括聚合物质和蜡。
如果合适，活性化合物也可以与一种或多种上述赋形剂呈微胶囊化形式。
一些实施方案提供了用于口服施用的本发明药物组合物的液体剂型。在一些实施方案中，液体剂量包括药学上可接受的乳剂、溶液、悬浮剂、糖浆和酏剂。除了活性化合物外，液体剂型还可含有在本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨糖醇的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂外，口服药物组合物还可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
除活性化合物外，本发明化合物的悬浮液还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和山梨糖醇酐酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶及其混合物。
用于直肠或阴道给药的药物组合物优选为栓剂，该栓剂可通过将化合物与合适的非刺激性赋形剂或载体如可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡混合来制备，所述非刺激性赋形剂或载体在室温下为固体但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内融化并释放出活性化合物。
用于局部施用本公开的化合物或药物组合物的剂型包括粉剂、贴剂、喷雾剂、软膏和吸入剂。将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲液或推进剂混合。
用途
一些实施方案提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。在一些实施方案中，该癌症包括但不限于：胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症是黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是头颈癌、口腔癌或食道癌。在一些实施方案中，该癌症是骨癌。在一些实施方案中，该癌症是腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌、肠癌、结肠癌或膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症是肝细胞癌或肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是卵巢癌或宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐是式Ia、Ib、Ic、Id的化合物或前述任一个的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了预防癌症发作和/或复发的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
一些实施方案提供了治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的包含式I化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药的组合物。在一些实施方案中，该癌症包括但不限于：胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症是黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是头颈癌、口腔癌或食道癌。在一些实施方案中，该癌症是骨癌。在一些实施方案中，该癌症是腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌、肠癌、结肠癌或膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症是肝细胞癌或肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是卵巢癌或宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐是式Ia、Ib、Ic、Id的化合物或前述任一个的药学上可接受的盐。
一些实施方案提供了预防癌症发作和/或复发的方法，其包括向有需要的患者施用治疗有效量的式I化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
一些实施方案提供了用于治疗癌症的式I化合物。在一些实施方案中，该癌症包括但不限于：胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症是黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是头颈癌、口腔癌或食道癌。在一些实施方案中，该癌症是骨癌。在一些实施方案中，该癌症是腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌、肠癌、结肠癌或膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症是肝细胞癌或肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是卵巢癌或宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。
一些实施方案提供了用于预防癌症的发作和/或复发的式I化合物。
一些实施方案提供了用于制备治疗癌症的药物的式I化合物。在一些实施方案中，该癌症包括但不限于：胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胶质母细胞瘤。在一些实施方案中，该癌症是黑素瘤、基底细胞癌或鳞状细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是头颈癌，口腔癌或食道癌。在一些实施方案中，该癌症是骨癌。在一些实施方案中，该癌症是腺癌。在一些实施方案中，该癌症是胃癌、肠癌、结肠癌或膀胱癌。在一些实施方案中，该癌症是肝细胞癌或肾细胞癌。在一些实施方案中，该癌症是胰腺癌。在一些实施方案中，该癌症是肺癌。在一些实施方案中，该癌症是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，该癌症是前列腺癌。在一些实施方案中，该癌症是卵巢癌或宫颈癌。在一些实施方案中，该癌症是乳腺癌。
一些实施方案提供了用于制备预防癌症的发作和/或复发的药物的式I化合物。
施用
本文所述的化合物和组合物可以例如通过以下途径施用：肠胃外(例如，皮下、皮内、静脉内、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、胸骨内、鞘内、病灶内和通过颅内注射或输注技术)、吸入喷雾剂、局部、直肠、经鼻、经颊、阴道、阴道、经由植入的储库、注射、皮下、腹膜内、经粘膜或在眼科制剂中，剂量范围为约0.01mg/kg至约1000mg/kg，或介于其间的任何值(例如，约0.01至约100mg/kg，约0.1至约100mg/kg，约1至约100mg/kg，约1至约10mg/kg，或介于其间的任何值)，每隔4到120小时，或介于之间的任何值。动物和人的剂量之间的相互关系(基于每平方米身体表面的毫克数)在Freireich等人,CancerChemother.Rep.50,219-244(1966)中描述，并且是本领域技术人员所知晓的。体表面积可由本领域技术人员根据患者的身高和体重大致确定。参见，例如，Scientific Tables,Geigy Pharmaceuticals,Ardsley,N.Y.,537(1970)。在某些实施方案中，组合物通过口服或注射施用。本文的方法预期施用有效量的化合物或化合物组合物以达到期望或陈述的效果。通常，本公开的药物组合物将每天约1至约6次施用，或者作为连续输注施用。这样的施用可以用作慢性或急性疗法。
可能需要比上述剂量更低或更高的剂量。针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所用具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄率、药物组合、疾病、状况或症状的严重程度和病程、患者对疾病的倾向以及主治医师的判断。
在一些实施方案中，剂型包括约0.001毫克至约2,000毫克，或介于两者之间的任何值(包括约0.001毫克至约1,000毫克，约0.001毫克至约500毫克，约0.01毫克至约250毫克，约0.01毫克至约100毫克，约0.05毫克至约50毫克，以及约0.1毫克至约25毫克，或之间的任何值)的式I化合物(和/或本文所述其它通式中任一个的化合物)或其盐(例如，药学上可接受的盐)，它们如本文其它地方所定义。剂型可以进一步包含药学上可接受的载体和/或另外的治疗剂。
合适的剂量水平可以通过治疗癌症领域的技术人员已知的任何合适方法来确定。优选地，活性物质以每天1-4次的频率施用以供局部施用，或者如果使用药物递送系统则以较低的频率施用。
然而，可以改变本公开的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平和给药时程，以便获得对于特定患者、组合物和给药方式有效地实现期望的治疗反应、对患者无毒的活性成分的量。因此，在适当情况下可能有必要偏离规定的量，尤其是根据患者的年龄、性别、体重、饮食和总体健康状况，给药途径，对活性成分的个体反应，制品的性质，以及进行给药的时间或间隔。因此，在一些情况下以小于上述最小量进行施用可能是令人满意的，而在其它情况下，必须超过规定的上限。在较大剂量施用的情况下，建议将它们分成在一天中散布的多个独立剂量。
在一些实施方案中，本公开的化合物可以与用于治疗癌症的一种或多种另外的药剂共同施用。在一些实施方案中，另外的药剂包括但不限于：烷化剂，如环磷酰胺、苯丁酸氮芥、氮芥、异环磷酰胺或美法仑；抗代谢物，如甲氨蝶呤、阿糖胞苷、吉西他滨、氟达拉滨、6-巯基嘌呤、咪唑硫嘌呤或5-氟尿嘧啶；抗有丝分裂剂，如长春新碱、长春碱、长春地辛、长春瑞滨、紫杉醇或多西紫杉醇；铂衍生物，如顺铂、卡铂或奥沙利铂；激素治疗剂，如他莫昔芬；芳香酶抑制剂，如比卡鲁胺、阿那曲唑、依西美坦或来曲唑；信号抑制剂，例如伊马替尼(酪氨酸激酶抑制剂；Gleevac)、吉非替尼(EGFR抑制剂；易瑞沙)或厄洛替尼(TKI受体，其作用于EGFR；特罗凯)；单克隆抗体，如曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、inotuzumab或ozogamicins，以及其它抗体-药物缀合物，如ado-曲妥珠单抗；抗血管生成剂，例如贝伐珠单抗、索拉非尼(酪氨酸蛋白激酶)、帕唑帕尼或舒尼替尼(受体酪氨酸激酶抑制剂)；替沃扎尼、阿昔替尼和西地尼布；替尼类(酪氨酸激酶抑制剂)，如拉帕替尼；生物反应调节剂，如干扰素-α；拓扑异构酶抑制剂，如喜树碱(包括伊立替康和托泊替康)、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸盐或替尼泊苷；蒽环类药物，如多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、沙柔比星、阿柔比星、卡柔比星和戊柔比星；其它细胞毒性剂，如放线菌素、博来霉素、普卡霉素或丝裂霉素；mTOR抑制剂，如雷帕霉素、替西罗莫司和依维莫司；以及抗体疗法，例如CTLA4抗体疗法、PDL1抗体疗法和PD1抗体疗法。
术语“CTLA4抗体”和“抗CTLA4”是指针对细胞毒性T淋巴细胞抗原4(CTLA4)的一种或多种抗体。示例性抗体包括但不限于作为CTLA4拮抗剂的抗体或美国专利8,685,394和8,709,417中所述的CTLA4抗体。抗体的一些实施方案包括伊匹木单抗(
Figure BDA0002324590380000711
Bristol-Myers Squibb)和CP-675,206(曲美木单抗，Pfizer)。在一个特定的实施方案中，该抗体是伊匹木单抗。
“PDL1抗体”或“抗PDL1”是指针对程序性死亡配体1(PDL1)的抗体。示例性抗体包括但不限于美国专利8,217,149、8,383,796、8,552,154和8,617,546中列出的抗体。所述抗体的一些实施方案包括奥维单抗(avelumab)(Merck KGA/Pfizer)、durvalumab(AstraZeneca)和阿特珠单抗(atezolizumab)(Roche)。在一个特定的实施方案中，该抗体是阿特珠单抗。
术语“PD1抗体”和“抗PD1”是指针对程序性死亡蛋白1(PD1)的抗体。示例性抗体包括但不限于美国专利7,029,674、7,488,802、7,521,051、8,008,449、8,354,509、8,617,546和8,709,417中列出的抗体。所述抗体的具体实施方案包括BGB-A317、纳武单抗(
Figure BDA0002324590380000721
Bristol-Myers Squibb)、labrolizumab(Merck)和派姆单抗(
Figure BDA0002324590380000722
Merck)。
在一些实施方案中，抗体，例如抗CTLA4、抗PDL1或抗PD1，在施用前将与无毒的药学上可接受的载体物质(例如生理盐水或磷酸盐缓冲盐水)混合。可以使用任何医学上合适的程序进行施用，例如，包括但不限于静脉内或动脉内给药，以及注射入脑脊髓液中。在某些情况下，腹膜内、皮内、腔内、鞘内或直接施用于肿瘤或供养肿瘤的动脉可能是有利的。
本文所用的术语“抗体”包括可能适用于本文所公开的医学用途的所有类型的免疫球蛋白，包括IgG、IgM、IgA、IgD和IgE或其片段。抗体可以是单克隆的或多克隆的，并且可以来源于任何物种来源，包括例如小鼠、大鼠、兔、马或人。保留与本公开中使用的抗体所结合的蛋白质或表位例如CTLA4、PDL1或PD1特异性结合的抗体片段包括在术语“抗体”的范围内。此类片段可以通过已知技术产生。抗体可以是嵌合的或人源化的，特别是当它们用于治疗目的时。可以使用本领域已知的方法获得或制备抗体。
在一些实施方案中，其它免疫疗法靶标，如IDO抑制剂，例如epacadostat，也可以与本公开的化合物联合使用。
在一些实施方案中，另外的药剂可以作为多剂量方案的一部分与本公开的化合物分开施用(例如，与一种或多种式I化合物顺序地或以不同的重叠时间表施用)。在其它实施方案中，这些药剂可以是单一剂型的一部分，与本公开的化合物一起混合在单一组合物中。在一些实施方案中，这些药剂可以作为与一种或多种式I化合物大约同时施用的单独剂量施用(例如，与一种或多种式(I)化合物(和/或任何其它通式的化合物，包括任何亚属或其具体化合物)同时施用)。在一些实施方案中，联合疗法中的至少一种治疗剂使用与当该药剂用作治疗相同癌症的单一疗法时通常采用的相同剂量方案(治疗剂量、频率和持续时间)来施用。在一些实施方案中，与当该药物用作单一疗法时相比，该患者在该联合疗法中接受的治疗剂中的至少一种的总量较低，例如，较小的剂量、较不频繁的剂量和/或较短的治疗持续时间。
当本公开的组合物包括本文所述通式的化合物和一种或多种附加药剂的组合时，所述化合物和附加药剂两者可以以单药治疗方案中正常施用剂量的约1％至100％之间的剂量水平存在，更优选地以约5％至100％之间的剂量水平存在。
生物功能
本公开的实用性可以通过以下一种或多种方法或本领域已知的其它方法来证明：
体外测定
使用稳定转染的HEK293细胞在功能性钙通量测定中测试了本公开的化合物。用EP1、EP2、EP3和EP4转染的细胞购自Eurofins Discovery Services(St.Charles,Missouri)。每个受体亚型都添加了额外的混杂G蛋白，以与钙信号传导途径偶联。所用的亲代细胞系还表达新的Clytin变体——一种钙激活的光蛋白，从而允许进行灵敏的发光检测。
将细胞以每孔50,000个细胞接种在黑色的透明底96孔板中。将接种的细胞在室温下静置30分钟，然后转移到潮湿的37℃，5％CO2培养箱中18-24小时。在测定当天制备测定缓冲液(含20mM HEPES的HBSS)和上样缓冲液(测定缓冲液加10μM腔肠素)。如下进行测定：从测定板中吸出培养基并用测定缓冲液洗涤一次，然后用上样缓冲液代替，并在室温下将细胞孵育1.5小时。在非结合板上在测定缓冲液中以3x终浓度制备化合物。将化合物添加到细胞板上，并在室温下孵育30分钟。前列腺素受体配体PGE2以4倍稀释比例制备，最终浓度为10nM。使用100ms集成发光方案，将板在FlexstationTM上运行总共60秒，并在15秒时添加配体。从由曲线下面积测量的相对光单位获得数据。
表1
Figure BDA0002324590380000741
Figure BDA0002324590380000751
体内肿瘤模型
向雌性Balb/C小鼠中植入在2x106个细胞/mL++PBS溶液中的1x106个CT26结肠癌细胞(
Figure BDA0002324590380000752
CRL-2638TM)。将细胞皮下注射到左后胁。用卡尺测量肿瘤，并使用下式计算肿瘤体积：肿瘤体积＝(长度×宽度2)/2。当肿瘤体积为约150mm3时，将小鼠随机分组(每组10只动物)，并用媒介物(0.5％methocel PO，bid，11天)或测试化合物(30mg/kg PO，bid，11天)。每周测定3次肿瘤体积，直至研究终止。化合物A的结果在图1A和1B中提供。
化合物的制备
用于合成的起始原料是合成的或从商业来源获得的，例如但不限于Sigma-Aldrich、Fluka、Acros Organics、Alfa Aesar、Enamine、PharmaBlock、VWR Scientific等。反相和正相色谱柱购自Teledyne ISCO,Inc.(NE)。使用Bruker Fourier 300MHz光谱仪和适当的氘代溶剂进行核磁共振(NMR)分析。LCMS谱图在Shimazu LCMS-2020系列质谱仪上使用电喷雾电离(ESI)和Luna C18 5μM，2.0×50mm柱获得，用95:5至0:100H2O:MeCN+0.1％甲酸在3.5分钟内以0.7mL/min流速洗脱。制备化合物的一般方法可以利用适当的试剂和条件进行修改，以便引入在本文提供的结构中所见的各种部分。
缩写
Figure BDA0002324590380000761
Figure BDA0002324590380000771
通用合成方案
本公开的式I化合物可以在适当的偶联剂如HATU、CDI等和合适的碱如三乙胺、乙基二异丙胺等的存在下例如由胺(1)或其相应的铵盐和羧酸(2)制备。或者，可以通过使用诸如亚硫酰氯、草酰氯等试剂将其转化成相应的酰氯而将该酸预活化。使用适合于3中的官能团“G”的特性和I中的官能团“W”的所需特性的合成方法，将所得酰胺3转化为目标化合物I。此类转化的例子包括但不限于仅限于：
(a)酯水解(即“G”＝CO2R，其中R可以是甲基、乙基、苄基、叔丁基等；且“W”＝CO2H)，使用公知的条件，如酸介导的水解(即HCl、TFA、H2SO4等)、碱介导的水解作用(即NaOH、LiOH、Bu4NOH等)、亲核试剂介导的水解作用(即LiI、TMSI、Me3SnOH等)、酶介导的水解(猪肝酯酶、南极假丝酵母脂肪酶、皱纹假丝酵母脂肪酶等)、金属介导的氢解(Pd/C和H2、Pd(PPh3)4和PMHS等)。
或者，在水解之前，可以首先将上述酯基衍生化(即，通过相应的烯醇化物，在α-碳处的单烷基或双烷基化或芳基化(如果可及)等)。
(b)腈的反应(即“G”＝CN)–
(i)形成四唑(即“W”＝
Figure BDA0002324590380000781
)，方法是与适当的叠氮化物源(即NaN3、Bu3SnN3、Bu4NN3等)一起，通常在合适的促进剂(例如ZnBr2、Bu2Sn＝O、NH4Cl等)的存在下，加热3；
(ii)形成草二酮(oxadiazalone)(即“W”＝
Figure BDA0002324590380000782
)，方法是与羟胺一起加热3，然后用CDI等处理所得的N-羟基脒；和
(iii)形成羧酸(即“W”＝CO2H)，方法是与KOH水溶液和乙二醇等一起加热3。
(c)羧酸的精制(即“G”＝CO2H)–
(i)在Y为键的情况下，使用Arndt-Eistert同系化等，得到Y为CH2的相应化合物；
(ii)在偶联剂如DCC等的存在下，通过将3与磺酰胺偶联而形成酰基磺酰胺；
(iii)在偶联剂如T3P等的存在下，通过将3与羟胺偶联形成异羟肟酸。
方案1
Figure BDA0002324590380000791
用于方案1中描述的偶联的羧酸2可以在适当的碱(即NaH、Cs2CO3、KOtBu等)的存在下，由酯5通过其被Ar-CH2-LG(即6)的初始N-烷基化来制备，其中LG为离去基团，如卤化物、甲磺酸、甲苯磺酸或例如。随后使用本领域技术人员已知的方法，包括上述方法，将酯7水解，得到羧酸2。
方案2
Figure BDA0002324590380000792
化合物6是可商购获得的，或者可以方便地由酯8制备，例如通过使用诸如DIBAL-H、LiBH4、LiAlH4等试剂将化合物8初始还原(方案3)为相应的醇9。在适当的碱如NEt3、吡啶、DABCO等的存在下，用甲磺酰氯、甲苯磺酰酐、PBr3等处理醇9得到相应的化合物6。此外，使用氘代还原剂如LiAlD4将8还原，可得到在9的苄基碳原子上含有稳定的氘同位素的类似物。
方案3
Figure BDA0002324590380000793
或者，可通过胺10与酯11的初始芳基化反应得到酯中间体7，以提供苯胺酯12，然后进行适当的环合反应(方案4)。可以通过适当官能化的芳基氟化物(即11，其中Hal＝F)的直接SNAr置换或通过适当官能化的芳基碘化物(即11，其中Hal＝I)的金属催化偶联来实现10的芳基化。环合反应可能需要酯12上的苯胺氮向侧链炔烃(即12，其中FG＝炔烃)上的金属催化杂环化，以生成稠合的联芳基酯7a，或在还原金属(即12，其中FG＝NO2)的存在下，中间酯12与甲酸等的酸促进的缩合，以以生成稠合的联芳基酯7b。
方案4
Figure BDA0002324590380000801
用于方案1中描述的偶联的胺1可以由羧酸13(方案5)通过Curtius重排(即通过酰基叠氮化物：14，其中FG＝N3)、Hoffmann重排(即通过伯酰胺：14，其中FG＝NH2)、Lossen重排(即通过异羟肟酸：14，其中FG＝NHOH)等来制备。用于重排反应的前体(即14)的制备，以及用于重排反应的试剂和条件，对于本领域技术人员而言是熟知的，并且在诸如March’sAdvanced Organic Chemistry,第7版,John Wiley&Sons,2013等标准教科书中描述。可以使用本领域技术人员已知的条件将所得的产物氨基甲酸酯15直接脱保护以显露出所需的胺1(即，当R为叔丁基时，通过用HCl、TFA等处理；或者当R为苄基时，在诸如Pd/C、Pt/C等催化剂的存在下氢化)。或者，可以推迟氨基甲酸酯保护基的去除，直到完成了对氮远端的官能团的所有期望的化学操作。
Figure BDA0002324590380000802
在酰胺16(方案6)的Ar被卤素如Br或I取代的情况下，可以认为将其转化为(杂)芳基酰胺17或杂环酰胺18是理想的。使用本领域技术人员已知的金属催化反应可以容易地实现这种官能团转化。这类转化的实例可以包括但不限于：(a)使用(杂)芳基硼酸或(杂)芳基硼酸酯作为偶联配偶体、XPhos palladocycle、Pd(dppf)Cl2或任何其它合适的钯配体络合物作为催化剂以及磷酸钾、碳酸钠水溶液等作为碱的Suzuki反应；(b)使用伯胺或仲胺作为偶联配偶体、RuPhos palladocycle、BrettPhos palladocycle或任何其它合适的钯配体络合物作为催化剂以及叔戊醇钠、叔丁醇钾等作为碱的Buchwald-Hartwig反应。
方案6
Figure BDA0002324590380000811
中间体的制备
中间体酸1：1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000812
向冷却至0℃的1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)的DMF(0.29M)溶液中加入叔丁醇钾(1.2eq.)，以使反应温度不超过5℃。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌30min。将该溶液重新冷却至0℃，并逐滴加入在DMF(0.69M)中的4-(溴甲基)苄腈(1.2eq.)。使反应混合物经16小时缓慢升温至室温，然后加入冰水猝灭，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物进一步用水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色粘性油状物的粗反应产物，将其通过柱色谱法纯化(SiO2，梯度洗脱，9:1己烷/EtOAc至EtOAc)，得到呈无色油状物的产物，其在静置时固化(75％产率)。
将1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酸(1eq.)溶解在THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.1M)中。添加LiOH(5eq.，2N水溶液)，并将溶液在50℃下加热3h。将反应混合物冷却至室温，然后用HCl(5eq.，1N水溶液)中和。将该悬浮液用EtOAc萃取。合并的有机萃取物用水和盐水进一步洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色粘性油状物的粗反应产物，其在静置时固化。在甲苯中研磨，得到呈白色结晶固体的产物(67％产率)。
中间体酸2：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000821
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸3：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000822
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸4：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000823
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸5：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000831
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸6：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000832
将1H-吲唑-7-甲酸甲酯(1eq.)和碳酸铯(3eq.)在DMF(0.74M)中的悬浮液冷却至0℃，然后逐滴加入1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.在DMF中0.89M)。使反应混合物在16h内缓慢升温至室温，然后用冰水猝灭并用TBME萃取。合并的有机萃取物用水和盐水进一步洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈金黄色油状物的粗反应产物，将其用柱色谱法纯化(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)，得到呈无色油状物的产物(76％产率)。
将来自前一步的产物(1eq.)溶解在THF和甲醇的3:2(v/v)溶液(0.11M)中，并加入LiOH(3eq.，2N水溶液)。将得到的溶液在室温下搅拌16h，并用HCl(3eq.，1N水溶液)中和。将得到的悬浮液用EtOAc萃取，并将合并的有机萃取液进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液，得到呈粘性油状物的粗反应产物。从TBME和己烷中重结晶得到呈白色结晶固体的产物(60％产率)。
中间体酸7：1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000833
将2-氟-3-硝基苯甲酸甲酯(1eq.)、(4-(三氟甲基)苯基)甲胺(1.5
eq.)和碳酸钾(2eq.)在DMF(0.24M)中合并，并将悬浮液在80℃下加热2h。将反应冷却至室温，用EtOAc稀释，并依次用10％NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机层经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈黄色半固体的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至3:7(v/v)Hex:EtOAc)纯化得到呈金黄色油状物的3-硝基-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯(56％产率)。
将3-硝基-2-((4-(三氟甲基)苄基)氨基)苯甲酸甲酯(1eq.)、铁粉(10eq.)和氯化铵(10eq.)溶解于2-丙醇和甲酸的1:1(v/v)溶液(0.05M)中。将容器紧密密封并在80℃下加热3h。将悬浮液冷却至室温，用2-丙醇稀释并通过celite过滤。真空浓缩滤液，并将所得残余物吸收在DCM中。然后将溶液依次用1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈橙色油状物的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈橙色油状物的1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(31％产率)。
将1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸甲酯(1eq.)溶解于THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.04M)中，添加LiOH(3eq.，2N水溶液)。将溶液在室温下搅拌16h，然后用HCl(3eq.，1N水溶液)中和。真空除去挥发物，并将固体残余物在水中研磨，得到呈白色结晶固体的1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酸(58％产率)。
中间体酸8：1-((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000841
将4-(三氟甲基)苯甲酸甲酯(1eq.)溶解在THF(0.3M)中，并冷却至0℃。添加氘化锂铝(1eq.)，并在16h内使所得悬浮液缓慢升温至室温。将反应冷却至0℃，并用1N HCl水溶液猝灭，然后用DCM萃取。然后将合并的有机萃取物用水和盐水进一步洗涤，经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈无色油状物的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，Hex至3:7(v/v)Hex:EtOAc)纯化得到呈无色油状物的(4-(三氟甲基)苯基)-甲烷-d2-醇(61％产率)。
将(4-(三氟甲基)苯基)-甲烷-d2-醇(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)在DCM(0.39M)中合并，冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(1.2eq.)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌1.5h。然后将反应混合物用TBME稀释，并依次用水、1N NaOH水溶液、1N HCl水溶液、水、最后用盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈无色油状物的所需粗品((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-甲磺酸酯(>99％产率)。
将1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)溶解于DMF(0.32M)中，并冷却至0℃。在20min内添加叔丁醇钾(1.2eq.)，以使内部反应温度不超过5℃。将得到的悬浮液在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌30min，然后冷却回0℃。作为DMF(0.2M)溶液逐滴加入来自前一步的((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-甲磺酸酯(1.2eq.)。在16h内使所得反应混合物缓慢升温至室温，然后用氧化氘猝灭并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物进一步用水、10％NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈粘性油状物的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈无色油状物的1-((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(59％产率)。
将1-((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)溶解在THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.1M)可，并加入LiOH(3eq.，2N水溶液)。将所得溶液在50℃下加热3h，冷却至室温，然后用HCl(3eq.，1N水溶液)中和。过滤得到的悬浮液，并将固体滤饼用甲醇和水的1:1(v/v)冷溶液冲洗。将产物1-((4-(三氟甲基)苯基)-甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酸在真空中干燥16h，得到结晶固体(61％产率)。
中间体酸9：4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000861
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸10：5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000862
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用5-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸11：5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000863
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用5-氯-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸12：6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000864
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用6-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸13：1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000871
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用1-(氯甲基)-4-(二氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸14：1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000872
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(氯甲基)-4-(二氟甲基)苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸15：1-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000873
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-(五氟硫基)苄基溴化物(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸16：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000874
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-(溴甲基)-1,1’-联苯基(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸17：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000875
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用4-(溴甲基)-1,1’-联苯基(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体酸18：1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000881
以与中间体酸6类似的方式制备，但使用4-(溴甲基)-1,1’-联苯基(1.2eq.)代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。
中间体酸19：1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000882
以与中间体酸6类似的方式制备，但使用1-(溴甲基)-4-(三氟甲氧基)苯(1.2eq.)代替1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯。
中间体酸20：4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酸
Figure BDA0002324590380000883
以与中间体酸1类似的方式制备，但使用4-氟-1H-吲哚-7-甲酸甲酯(1eq.)代替1H-吲哚-7-甲酸甲酯；并使用1-(溴甲基)-4-碘苯(1.2eq.)代替4-(溴甲基)苄腈。
中间体胺1：2-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002324590380000884
将3-(甲氧羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1eq.)溶解于叔丁醇(0.25M)中，并依次加入三乙胺(1eq.)和二苯基磷酰基叠氮化物(1.5eq.)。将得到的溶液在室温下搅拌1h，然后在80℃下加热22h。然后真空除去挥发物，并将所得残余物吸收在EtOAc中。然后将有机层依次用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈粘性油状物的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至1:1(v/v)Hex:EtOAc)纯化得到呈白色结晶固体的3-((叔丁氧羰基)氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(79％产率)。
将3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(1eq.)溶解在THF(0.13M)中，将溶液冷却至0℃，并逐滴加入LiBH4(10eq.，1M THF溶液)。在18h内使所得混合物缓慢升温至室温，用10％NH4Cl水溶液猝灭，并真空除去挥发物。然后将得到的含水残余物进一步用水稀释，并用EtOAc和Me-THF萃取。然后将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至3:7(v/v)Hex:EtOAc)纯化得到呈白色结晶固体的(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(78％产率)。
将(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)在DCM(0.21M)中合并，冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(1.2eq.)。所得溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌18h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈白色结晶固体的所需粗品(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯(99％产率)。
将(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯(1eq.)和KCN(2eq.)在DMF(0.075M)中合并，并在70℃下加热24h。将粗反应混合物冷却至室温，用TBME稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈浅黄色油状物的(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(92％产率)。
将(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.)溶解于乙醇(0.14M)中，并用气态HCl鼓泡(冷却下)10min。然后将反应容器紧密密封并在75℃下加热48h，然后冷却至室温并小心排气。加入水(10eq.)，并将反应混合物在室温搅拌3h。真空除去挥发物，并将所得残余物在乙醇和DCM中研磨30min，过滤，然后将滤液真空浓缩，得到呈吸湿性固体的所需粗品2-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸乙酯盐酸盐(93％产率)。
中间体胺2：2-(3-(氯-λ5-氮烷基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙腈
Figure BDA0002324590380000901
将(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.，中间胺1，步骤4)溶解于DCM(0.071M)中，冷却至0℃，并逐滴加入HCl(30eq.，4M二氧杂环己烷溶液)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌2h。真空除去挥发物，得到呈浅黄色泡沫的标题化合物(99％产率)。
中间体胺3：2-(4-氨基双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸乙酯盐酸盐
Figure BDA0002324590380000902
将4-((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.1.1]己烷-1-甲酸(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)溶解在THF(0.22M)中，冷却至-15℃，并用逐滴加入氯甲酸乙酯(1.5eq.)。将得到的混合物在-15℃下搅拌3h，用TBME稀释，依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将粗制的混合酸酐中间体吸收于甲醇(0.22M)中，冷却至0℃，并在30min内分批添加LiBH4(6eq.)。在16h内使所得混合物缓慢升温至室温，并用10％NH4Cl水溶液猝灭。真空除去挥发物，并将所得含水残余物进一步用水稀释并用EtOAc萃取。然后将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至3:7(v/v)Hex:EtOAc)纯化得到呈白色结晶固体的(4-(羟基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(88％产率)。
将(4-(羟基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)在DCM(0.13M)中合并，冷却至0℃，并逐滴加入甲磺酰氯(1.2eq.)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，在室温下搅拌18h，用EtOAc稀释，并依次用水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈白色结晶固体的粗品4-(((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯(99％产率)。
将4-(((叔丁氧羰基)氨基)双环[2.1.1]己烷-1-基)甲基甲磺酸酯(1eq.)和KCN(2eq.)在DMF(0.055M)中合并，并在80℃下加热24h。将粗反应混合物冷却至室温，用TBME稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈淡黄色油状物的粗品(4-(氰基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(99％产率)。
将(4-(氰基甲基)双环[2.1.1]己烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.)溶解于乙醇(0.05M)中，并在冷却下鼓入气态HCl 10min。将反应容器紧密密封并在80℃下加热48h，冷却至室温并小心排气。加入水(10eq.)，并将混合物在室温下搅拌2h。真空除去挥发物，并将所得残余物在乙醇和DCM中研磨30min，过滤，并将滤液真空浓缩，得到呈吸湿性固体的所需粗产物(96％产率)。
实施例
虽然本文已经示出并描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员显而易见的是，这些实施方案只是通过示例的方式提供的。在不脱离本公开内容的情况下，本领域技术人员将会想到许多变化、改变和替换。应当理解，本文中所述的本发明实施方案的各种替代方案可用于实施本公开。旨在由以下权利要求书限定本公开的范围，由此涵盖这些权利要求的范围内的方法和结构及其等同物。
实施例1：2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380000921
步骤1：2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸乙酯：将中间体酸1(1eq.)、中间体胺1(1.5eq.)和HATU(1.5eq.)溶解在DMF(0.09M)中。然后向其中加入乙基-二异丙基胺(3eq.)，并将得到的黄色溶液在室温下搅拌18h。将粗反应混合物用EtOAc稀释，并依次用水、10％NaHCO3水溶液、10％NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。有机萃取物经MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)进一步纯化得到呈浅黄色固体的产物(54％产率)。
步骤2：2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸：将来自前一步的2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸乙酯(1eq.)溶解于THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.02M)中，加入LiOH(5eq.，2N水溶液)，并将得到的溶液在50℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，然后用HCl(5eq.，1N水溶液)中和。然后在真空中除去挥发物，并对所得残余物直接进行反相柱色谱法(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并具有产物的级分并真空浓缩。然后将所得的水性悬浮液用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，并过滤。在甲苯中进一步研磨后真空浓缩滤液，得到呈白色结晶固体的产物(77％产率)。ESI+:M+1:400.ESI-:M-1:398。
实施例2：2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1- 基)乙酸
Figure BDA0002324590380000931
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸2(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:443.ESI-:M-1:441。
实施例3：2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380000932
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸3(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:444.ESI-:M-1:442。
实施例4：2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380000933
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸4(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:444.ESI-:M-1:442。
实施例5：2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380000934
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸5(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:444.ESI-:M-1:442。
实施例6：2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1- 基)乙酸
Figure BDA0002324590380000941
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸6(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:444.ESI-:M-1:442。
实施例7：2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380000942
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸8(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:445.ESI-:M-1:443。
实施例8：(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸 和(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(对映体8a 和对映体8b)
Figure BDA0002324590380000943
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸2(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。通过手性SFC(固定相：AD 10x 250mm，5μm；流动相：25％甲醇，100巴CO2；柱温：35℃；流速：10mL/min)将步骤2得到的外消旋产物进一步拆分成两个对映体富集(>99％e.e.)的对映体。第一个洗脱的对映体；RT:3.16min,ESI+:M+1:457.ESI-:M-1:455。第二个洗脱的对映体；RT:5.32min,ESI+:M+1:457.ESI-:M-1:455。
实施例9：rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-甲酸
Figure BDA0002324590380000951
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸3(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。
实施例10：(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-甲酸和(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺 基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸(对映体10a和对映体10b)
Figure BDA0002324590380000952
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸4(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。通过手性SFC(固定相：OJ 10x 250mm，5μm；流动相：25％甲醇，100巴CO2；柱温：35℃；流速：10mL/min)将步骤2得到的外消旋产物进一步拆分成两个对映体富集(>99％e.e.)的对映体。第一个洗脱的对映体；RT:3.10min,ESI+:M+1:458。第二个洗脱的对映体；RT:4.60min,ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。
实施例11：rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺 [3.3]庚烷-2-甲酸
Figure BDA0002324590380000961
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸5(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。
实施例12：rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲 酸
Figure BDA0002324590380000962
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸6(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。
实施例13：rac-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-甲酸
Figure BDA0002324590380000963
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸7(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:458.ESI-:M-1:456。
实施例14：3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1- 基)丙酸
实施例15：顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁 基)丙酸
Figure BDA0002324590380000971
步骤1：(3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯：将(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.，中间体胺1，步骤2)和碳酸氢钠(1.5eq.)悬浮在DCM(0.034M)中。将戴斯-马丁氧化剂(1.2eq.)加入反应混合物中，并在室温下搅拌1.5h。然后将反应混合物用TBME稀释，并依次用10％Na2S2O3水溶液、1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈白色结晶固体的所需粗产物(68％产率)。
步骤2：(E)-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙烯酸甲酯：将来自前一步的(3-甲酰基双环[1.1.1]戊烷-1-基)氨基甲酸叔丁酯(1eq.)溶解在THF(0.034M)中，并加入2-(三苯基膦亚基)乙酸甲酯(1eq.)。将得到的溶液在室温下搅拌18h，然后用TBME稀释，并依次用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈粘性油状物的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至3:7(v/v)Hex:EtOAc)进一步纯化得到呈无色油状物的产物(94％产率)。
步骤3：3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁基)丙酸甲酯：将来自上一步的(E)-3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙烯酸甲酯(1eq.)和钯(0.06eq.，碳载10％(w/w)，干燥)在甲醇和EtOAc的1:1(v/v)溶液(0.032M)中混合。然后将所得的悬浮液用氮气脱氧10min，将反应容器抽空并用氢气回填，并在室温下在氢气球下搅拌2h。然后将反应用DCM猝灭，并将得到的悬浮液通过celite过滤。真空浓缩滤液得到呈白色泡沫的3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁基)丙酸甲酯的1.7:1混合物(81％产率)。
步骤4：3-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯盐酸盐和顺式-3-(3-氨基-3-甲基环丁基)丙酸甲酯盐酸盐：将来自上一步的3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲基环丁基)丙酸甲酯的混合物溶解于DCM(0.051M)中，并在0℃下滴加HCl(10eq.，4M二氧杂环己烷溶液)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌4h。然后将挥发物真空蒸发，得到呈白色泡沫的3-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯盐酸盐和顺式-3-(3-氨基-3-甲基环丁基)丙酸甲酯盐酸盐的1.7:1混合物(99％产率)。
步骤5：3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸甲酯：将中间体酸2(1eq.)、来自上一步的3-(3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯盐酸盐和顺式-3-(3-氨基-3-甲基环丁基)丙酸甲酯盐酸盐的混合物(1.5eq.)和HATU(1.5eq.)溶解于DMF(0.13M)中。加入乙基二异丙基胺(3eq.)，并将所得溶液在室温下搅拌18h。将粗反应混合物用EtOAc稀释，并依次用水、10％NaHCO3水溶液、10％NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈淡黄色泡沫的3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸甲酯(67％产率)。
步骤6：3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸和顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸：将来自上一步的3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸甲酯和顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸甲酯溶解于THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.057M)中，并加入LiOH(3eq.，2N水溶液)。将得到的溶液在室温下搅拌16h，并用HCl(3eq.，1N水溶液)中和。然后在真空中除去挥发物，并将所得残余物通过手性SFC(固定相：AD 10x 250mm，5μm；流动相：25％甲醇，100巴CO2；柱温：35℃；流速：10mL/min)直接纯化。第二个洗脱峰：3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸，实施例14，ESI+:M+1:459.ESI-:M-1:457。第一个洗脱峰：顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸，实施例15，ESI+:M+1:459.ESI-:M-1:457。
实施例16：N-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三 氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002324590380000991
将2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(1eq.，实施例2)、EDCI(1.4eq.)、苯磺酰胺(1.4eq.)和DMAP(1.4eq.)在DCM(0.019M)中合并。加入乙基二异丙基胺(1.4eq.)，并将所得溶液在室温下搅拌18h。然后将反应混合物用EtOAc稀释并依次用1N HCl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液得到呈灰白色固体的粗反应产物。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc至10:1(v/v)EtOAc:MeOH)进一步纯化得到呈白色粉末的标题化合物(30％产率)。ESI+:M+1:582.ESI-:M-1:580。
实施例17：N-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟 甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002324590380000992
步骤1：3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯：将中间体酸2(1eq.)、3-氨基双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)和HATU(1.5eq.)溶解在DMF(0.09M)中，并加入乙基-二异丙基胺(3eq.)。将得到的溶液在室温下搅拌18h，用EtOAc稀释，并依次用水、10％NaHCO3水溶液、10％NH4Cl水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，1:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈浅黄色固体的产物(71％产率)。
步骤2：3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸：将来自上一步的3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯溶解于THF和甲醇的2:1(v/v)溶液(0.03M)中，并加入LiOH(5eq.，2N水溶液)。将所得溶液在50℃下搅拌18h，冷却至室温，并用HCl(5eq.，1N水溶液)中和。然后在真空中除去挥发物，并将所得残余物直接进行反相柱色谱法(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并具有产物的级分并真空浓缩。然后通过添加饱和NaHCO3水溶液中和所得的水性悬浮液并用EtOAc萃取。合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈白色结晶固体的产物(55％产率)。
步骤3：N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将来自上一步的3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-甲酸(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)溶解于THF(0.12M)中，将溶液冷却至-15℃，并逐滴加入氯甲酸乙酯(1.5eq.)。将反应混合物在-15℃下搅拌3h，用TBME稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。将粗制的混合酸酐中间体吸收于甲醇(0.12M)中，并在0℃下添加LiBH4(6eq.)。然后在16h内使所得混合物缓慢升温至室温，用10％NH4Cl水溶液猝灭，并真空除去挥发物。然后将得到的含水残余物进一步用水稀释并用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，4:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈白色泡沫的产物(60％产率)。
步骤4：(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯：将来自上一步的N-(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1eq.)和三乙胺(1.5eq.)溶解于DCM(0.087M)中，并在0℃下逐滴加入甲磺酰氯(1.2eq.)。将所得溶液在0℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌18h。然后将反应混合物用EtOAc稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩滤液，得到呈淡黄色泡沫的所需粗产物(89％产率)。
步骤5：N-(3-(叠氮基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将来自上一步的(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)甲基甲磺酸酯(1eq.)和叠氮化钠(2eq.)在DMF(0.12M)中合并，并在80℃下加热24h。然后将粗反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并依次用水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，4:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈白色结晶固体的产物(47％产率)。
步骤6：N-(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将来自上一步的N-(3-(叠氮基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1eq.)和三苯基膦(1.5eq.)溶解于THF和水的3:1(v/v)溶液(0.028M)中。将所得混合物在45℃下加热48h，冷却至室温，并通过rpHPLC(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)直接纯化。合并具有产物的级分并真空浓缩。然后将得到的水性悬浮液用1N NaOH水溶液中和，并用DCM萃取。合并的有机萃取物进一步用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。真空浓缩滤液得到呈无色油状物的产物(77％产率)。
步骤7：N-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将来自上一步的N-(3-(氨基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1eq.)溶解在DCM(0.042M)中，并加入异氰酸苯磺酰酯(1.1eq.)。将所得混合物在室温下搅拌18h，真空除去挥发物，并将所得残余物直接通过rpHPLC(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并具有产物的级分，真空浓缩，得到呈白色泡沫的标题化合物(52％产率)。ESI+:M+1:597.ESI-:M-1:595。
实施例18：N-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄 基)-1H-吲哚-7-甲酰胺
Figure BDA0002324590380001021
步骤1：N-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将中间体胺2(1.5eq.)和HATU(1.5eq.)溶解在DMF(0.55M)中，并加入乙基二异丙基胺(3eq.)。将得到的溶液在室温下搅拌18h，用TBME稀释，并依次用水、1N NaOH水溶液、水和盐水洗涤。然后将有机萃取物用MgSO4干燥，过滤，并将滤液真空浓缩。通过柱色谱法(SiO2，9:1(v/v)Hex:EtOAc至EtOAc)纯化得到呈白色结晶固体的产物(62％产率)。
步骤2：N-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺：将来自上一步的N-(3-(氰基甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺(1eq.)、叠氮化钠(2eq.)和二丁基氧化锡(IV)(0.1eq.)在NMP和水的1:1(v/v)溶液(0.052M)中合并。将反应容器紧密密封，并在防爆罩后于110℃加热1周。将所得混合物冷却至室温，然后直接进行rpHPLC(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并含有产物的级分，真空浓缩，得到呈白色泡沫的标题化合物(45％产率)。ESI+:M+1:467.ESI-:M-1:465。
实施例19：2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1- 基)乙酸
Figure BDA0002324590380001031
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸2(1eq.)代替中间体酸1以及使用中间体胺3(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:457.ESI-:M-1:455。
实施例20：(R)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-甲酸和(S)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲 酸(对映体20a和对映体20b)
Figure BDA0002324590380001032
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸9(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:475.ESI-:M-1:473。通过手性SFC(固定相：AD 10x 250mm，5μm；流动相：25％甲醇，100巴CO2；柱温：35℃；流速：10mL/min)将步骤2得到的外消旋产物进一步拆分成两个对映体富集(>99％e.e.)的对映体。第一个洗脱的对映体；RT:3.96min,ESI+:M+1:475。第二个洗脱的对映体；RT:7.66min,ESI+:M+1:475.ESI-:M-1:473。
实施例21：rac-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-甲酸
Figure BDA0002324590380001033
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸10(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:475.ESI-:M-1:473。
实施例22：rac-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-甲酸
Figure BDA0002324590380001041
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸11(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:491.ESI-:M-1:489。
实施例23：rac-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-甲酸
Figure BDA0002324590380001042
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸12(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:475.ESI-:M-1:473。
实施例24：rac-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸
Figure BDA0002324590380001043
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:414.ESI-:M-1:412。
实施例25：rac-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲 酸
Figure BDA0002324590380001051
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸13(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸甲酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:439.ESI-:M-1:437。
实施例26：2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1- 基)乙酸
Figure BDA0002324590380001052
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸13(1eq.)代替中间体酸1以及使用中间体胺3(1.5eq.)代替中间体胺1。
ESI+:M+1:439.ESI-:M-1:437。
实施例27：2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊 烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001053
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸9(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:461.ESI-:M-1:459。
实施例28：2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己 烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001054
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸9(1eq.)代替中间体酸1以及使用中间体胺3(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:475.ESI-:M-1:473。
实施例29：2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1] 己烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001061
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸15(1eq.)代替中间体酸1以及使用中间体胺3(1.5eq.)代替中间体胺1。
ESI+:M+1:515.ESI-:M-1:513。
实施例30：rac-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚 烷-2-甲酸
Figure BDA0002324590380001062
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸15(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-甲基6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:515.ESI-:M-1:513。
实施例31：rac-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷- 2-甲酸
Figure BDA0002324590380001063
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸14(1eq.)代替中间体酸1以及使用rac-甲基6-氨基螺[3.3]庚烷-2-甲酸酯盐酸盐(1.5eq.)代替中间体胺1。ESI+:M+1:457.ESI-:M-1:455。
实施例32：2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊 烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001071
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸14(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:443.ESI-:M-1:441。
实施例33：2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊 烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001072
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸9(1eq.)代替中间体酸1in步骤1.ESI+:M+1:461.ESI-:M-1:459。
实施例34：2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1] 戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001073
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸16(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:451.ESI-:M-1:449。
实施例35：2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环 [1.1.1]戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001074
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸17(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:469.ESI-:M-1:467。
实施例36：2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1] 戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001081
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸18(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:452.ESI-:M-1:450。
实施例37：2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷- 1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001082
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸19(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:460.ESI-:M-1:458。
实施例38：2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基) 乙酸
Figure BDA0002324590380001083
以与实施例1类似的方式制备，但在步骤1中使用中间体酸20(1eq.)代替中间体酸1。ESI+:M+1:519.ESI-:M-1:517。
实施例39：2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1] 戊烷-1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001084
将2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(1eq.，实施例38)、4-吡啶基硼酸(3eq.)和XPhos-钯第三代预催化剂复合物(0.1eq.)在二氧杂环己烷(0.14M)中合并。通过用氮气流进行表面下吹扫将所得的黄色溶液脱氧15min。然后将磷酸钾(3eq.的2N水溶液)加入反应混合物中，并将所得的两相溶液通过用氮气流的表面下吹扫进一步脱氧另外15min。然后将反应容器紧密密封并在80℃下加热12h。将所得混合物冷却至室温，然后直接进行rpHPLC(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并具有产物的级分，真空浓缩，得到呈灰白色固体的标题化合物(53％产率)。ESI+:M+1:470.ESI-:M-1:468。
实施例40：2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷- 1-基)乙酸
Figure BDA0002324590380001091
将2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸(1eq.，实施例38)、吗啉(2eq.)，RuPhos-钯第二代预催化剂复合物(0.05eq.)和叔戊醇钠(2.5eq.)在二氧杂环己烷(0.055M)中合并。通过用氮气流进行表面下吹扫将所得的橙红色悬浮液脱氧15min。然后将反应容器紧密密封并在80℃下加热12h。将所得混合物冷却至室温，然后直接进行rpHPLC(C18，9:1(v/v)H2O:MeCN+0.1％甲酸至MeCN+0.1％甲酸)。合并具有产物的级分，真空浓缩，得到呈灰白色固体人标题化合物(53％产率)。ESI+:M+1:478.ESI-:M-1:476。
上述实施方案仅是示例性的，并且本领域技术人员将认识到或将能够仅使用常规实验就能确定具体化合物、材料和程序的许多等同形式。所有这些等同形式都被认为在所要求保护的主题的范围内，并且被所附权利要求所涵盖。

Claims (23)

1.式I化合物：
Figure FDA0002324590370000011
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中：
Ar为芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基各自任选地被1至3个取代基取代，该取代基独立地选自：
(a)C1-C6烷基，
(b)C3-C7环烷基，
(c)杂环，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)CN，
(h)ORb，
(i)N(Rb)C(＝O)Rc，
(j)C(＝O)N(Rb)(Rc)，
(k)S(＝O)mRb，
(l)S(＝O)2N(Rb)(Rc)，
(m)N(Rb)S(＝O)2Rc，
(n)SF5；和
(o)C1-C6卤代烷基
W选自：
(a)C(＝O)OR5，
(b)C(＝O)NHOH，
(c)S(＝O)2NHRb，
(d)S(＝O)2NHC(＝O)Rb，
(e)NHC(＝O)NHSO2Rb，
(f)1H-四唑，
(g)1,2,4-噁二唑-5(4H)酮，
(h)1,2,4-噻二唑-5(4H)酮，
(i)1,2,4-噁二唑-5(4H)-硫酮，
(j)1,2,4-三唑-5(4H)-酮，
(k)四唑-5(4H)-酮，和
(l)C(＝O)NHS(＝O)2Rb；
X1、X2、X3、X4和X5各自独立地为N或CRa，其中X1、X2、X3、X4和X5中的不超过2个为N；
Y选自：
(a)键，
(b)(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代，
(c)O，和
(d)NRb；
Z为(CH2)n，其中1至4个氢原子可以被Ra’替代；
R1和R2独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，和
(d)C1-C6卤代烷基；
其中R2不是H；或者
R1和R2合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-
或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)C3-C6环烷基，
(d)芳基，
(e)杂芳基，
(f)卤素，
(g)C1-C6卤代烷基；或者
R3和R4合起来代表-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nNRb(CH2)p-
或-(CH2)nS(＝O)m(CH2)p-；
或者以上R1、R2、R3和R4如下选择：
R1选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基和C1-C6卤代烷基；
R3和R2合起来代表(CH2)n、(CH2)nO(CH2)p、(CH2)nNRb(CH2)p或
(CH2)nS(＝O)m(CH2)p；且
R4选自H、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、芳基、杂芳基、卤素和C1-C6卤代烷基；
R5选自
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)芳烷基，
(e)CH(R7)OC(＝O)R8，
(f)CH(R7)OC(＝O)OR8，和
(g)具有下式的(5-烷基-2-氧代-1,3-二氧杂环戊烯-4-基)甲基基团：
Figure FDA0002324590370000031
其中R6为C1-C6烷基；
R7为氢或C1-C6烷基；
R8为C1-C6烷基或C3-C6-环烷基；
Ra选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)氰基，
(g)杂芳基，
(h)C3-C6环烷基，和
(i)C1-C6卤代烷基；
Ra’选自：
(a)氰基，
(b)C1-C6烷基，
(c)卤素，
(d)芳基，
(e)ORb，
(f)杂芳基，
(g)C3-C6环烷基，和
(h)C1-C6卤代烷基；
Rb和Rc独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)芳基，
(d)杂芳基，
(e)C3-C6环烷基，和
(f)C1-C6卤代烷基；或者
Rb和Rc与它们均连接的N一起形成任选地具有选自N、O和S的额外杂原子的3至6元杂环；
m为0、1或2；
n为1、2或3；且
p为1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中Ar为任选地被1至3个取代基取代的芳基或杂芳基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基；
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的化合物，其中Ar为苯基。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5中的每一个独立地为C-Ra。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，Ra为H或卤素原子。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中W选自：
(a)CO2H；和
(b)1H-四唑。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中Z为-CH2-。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为键或-CH2-。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中R1和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
11.根据权利要求1至8中任一项所述的化合物，其中Y为-CH2-，且R3和R2合起来代表-CH2-、-CH2CH2-或-CH2CH2CH2-。
12.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ia：
Figure FDA0002324590370000061
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中
Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基；
每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra；
W选自：
(a)CO2H和
(b)1H-四唑；
Y为键或-CH2-；
n为1或2；
R3和R4独立地选自：
(a)H，
(b)C1-C3烷基，和
(c)C1-C3卤代烷基；
Ra选自：
(a)H和
(b)卤素。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中Y为键，且n为1。
14.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ib：
Figure FDA0002324590370000071
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中
Ar为任选地被1至3个取代基取代的苯基，该取代基独立地选自：
(a)卤素，
(b)氰基，
(c)C1-C6烷基，
(d)SF5，
(e)C1-C6卤代烷基，
(f)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或C1-C6卤代烷基，
(g)杂环，
(h)芳基，和
(i)杂芳基；
每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra；
W选自：
(a)CO2H和
(b)1H-四唑；
n为1或2；
R4选自：
(a)H，
(b)C1-C3烷基，和
(c)C1-C3卤代烷基；
Ra选自：
(a)H和
(b)卤素。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中n为1。
16.根据权利要求1所述的化合物，其具有式Ic或Id：
Figure FDA0002324590370000081
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，其中
每个X1、X2、X3、X4和X5独立地为C-Ra，或者X1、X2、X3、X4和X5之一为N，并且其余的各自独立地为C-Ra；
Ra选自：
(a)H和
(b)卤素；
Rd选自：
(a)CN，
(b)C1-C3烷基，
(c)SF5，
(d)C1-C3卤代烷基，
(e)ORb，其中Rb为C1-C6烷基、芳基、杂芳基、C3-C6环烷基或
C1-C6卤代烷基，
(f)杂环，
(g)芳基，和
(h)杂芳基。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的化合物，其中每个X1、X2、X3、X4和X5为CH；或者X1、X2、X3、X4和X5之一为C-Ra并且其余的为CH，且Ra为卤素。
18.根据权利要求1所述的化合物，其选自：
2-(3-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-((4-(三氟甲基)苯基)甲基-d2)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-苯并[d]咪唑-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
3-(3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)丙酸；
3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；
顺式-3-(3-甲基-3-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)环丁基)丙酸；
N-(3-(2-氧代-2-(苯基磺酰胺基)乙基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((3-(苯基磺酰基)脲基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
N-(3-((1H-四唑-5-基)甲基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺；
2-(4-(1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(5-氯-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(6-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-氰基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(4-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(4-(4-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
2-(4-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[2.1.1]己烷-1-基)乙酸；
6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-((4-(五氟硫醇)苯基)甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(R)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
(S)-6-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)螺[3.3]庚烷-2-甲酸；
2-(3-(1-(4-(二氟甲基)苄基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(5-氟-1-(4-(三氟甲基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-4-氟-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-([1,1’-联苯基]-4-基甲基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(1-(4-(三氟甲氧基)苄基)-1H-吲唑-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-碘苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
2-(3-(4-氟-1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；和
2-(3-(4-氟-1-(4-吗啉基苄基)-1H-吲哚-7-甲酰胺基)双环[1.1.1]戊烷-1-基)乙酸；
或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物或前药。
19.一种药物组合物，其包含根据权利要求1至18中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物、盐的溶剂化物、水合物、单个立体异构体、立体异构体的混合物、立体异构体的外消旋混合物或前药，以及药学上可接受的载体。
20.一种治疗癌症的方法，其包括向有需要的患者施用根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或根据权利要求19所述的药物组合物。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述癌症选自胶质母细胞瘤、骨癌、头颈癌、黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、腺癌、口腔癌、食道癌、胃癌、肠癌、结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
22.根据权利要求20或权利要求21所述的方法，其中所述癌症选自结肠癌、膀胱癌、肝细胞癌、胰腺癌、卵巢癌、宫颈癌、肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的方法，其中所述治疗进一步包括选自抗PD-1抗体和抗PD-L1抗体的附加药剂。
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