CN1107679C

CN1107679C - 3－(2－取代－乙烯基)头孢菌素的z异构体的选择性制造方法

Info

Publication number: CN1107679C
Application number: CN98807781A
Authority: CN
Inventors: 冈田裕美子; 助川政道; 渡边辰男; 村井安; 饭沼胜春; 岩沢博行
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Pharma Co Ltd
Priority date: 1997-06-24
Filing date: 1998-06-24
Publication date: 2003-05-07
Anticipated expiration: 2018-06-24
Also published as: DE69807093D1; EP1016665A4; SK185799A3; BR9810313B1; EA200000065A1; RO120261B1; PL193367B1; HUP0002458A2; JP3713282B2; EA002449B1; SK283525B6; AU7933198A; CA2294178A1; IL133681A; PL339361A1; CZ295599B6; ATE221890T1; AU731265B2; IL133681A0; EP1016665B1

Abstract

在由氯化烃溶剂和低级链烷醇组成的混合溶剂中及+5℃以下的低温度下使通式(I)，〔式中，R¹表示2-(2-N-保护-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰基等，R²表示氢原子等，R³表示氢原子或羧基保护基等，R⁴表示芳基等〕表示的化合物与4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛进行反应，可以以高的选择性和高的收率制造通式(IV)，〔式中，R¹、R²和R³的含义分别与上述相同，R⁸是烷基〕的化合物的Z异构体。

Description

3-(2-取代-乙烯基)头孢菌素的Z异构体的选择性制造方法

技术领域

本发明是关于选择性地以高的收率制造具有2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基作为3位取代基的头孢菌素抗生素的Z异构体(顺式异构体)以及可以用来作为合成该头孢菌素抗生素的中间体的7-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其保护衍生物的Z异构体(顺式异构体)的新方法。另外，本发明还涉及以高的效率简便地制造7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或者7-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或它们的保护衍生物的高纯度的Z异构体(顺式异构体)的新方法。

背景技术

在特公平3-64503(日本专利1698887号)、美国专利4839350号和欧洲专利0175610号的说明书中，记载了由下面的(A)式

表示的7-〔2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸(顺式(syn)异构体、顺式(cis)异构体)，该化合物被称为Cefditoren，是一种很好的头孢菌素抗生素。Cefditoren对于革兰氏阴性细菌的良好抗菌活性是由于该化合物具有下面所述的Z构型，即头孢菌烷环和4-甲基噻唑-5-基按顺式排列结合到Cefditoren的分子的3位乙烯基的碳-碳双键上。

利用三甲基乙酰氧基甲基使上述Cefditoren化合物的4位羧基酯化而得到的7-〔2-甲氧基亚氨基-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸三甲基乙酰氧基甲基酯(顺式(syn)异构体、顺式(cis)异构体)由下面的(B)式表示，

是通用名为Cefditoren pivoxyl的药物前体(参见“Merck Index”，12版，第317页)。一般地说，在3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素抗生素中，其Z异构体(顺式异构体)和各种抗生素特性比起E异构体(反式异构体)要好的多。

包括Cefditoren在内，上述3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素抗生素或其合成用中间体可以用各种方法制造。这些抗生素的制造方法之一是采用Wittig反应的方法。采用Wittig反应制造3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素抗生素或其合成用中间体的方法例如在下列文献中已有记载：特开平3-264590或其对应的美国专利US5233035或欧洲专利EP0175610A2；“Journalof Antibiotics”XLIII卷，8号，1047-1050页(1990)，“Chem.Pharm.Bull.”39卷9号，2433-2436页(1991)，以及PCT申请№ PCT/JP94/01618的国际公开WO95/09171(1995年4月6日公开)或其对应的欧洲专利公开EP0734965 A1的说明书。在这些现有技术的方法中，通过进行Wittig反应工序，所得到的反应生成物通常是以Z异构体和E异构体的混合物。

例如，上述“Journal of Antibiotics”XLIII卷，8号，1047-1050页和“Chem.Pharm.Bull.”39卷9号，2433-2436页中，记载了7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-(Z)-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基)-3-头孢菌烷-4-羧酸的合成时使用的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的制造方法。在该方法中，用碘化钠在丙酮中对7-β-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸的对甲氧基苄基酯进行处理，生成相应的3-碘甲基衍生物，用三苯膦处理该衍生物，生成相应的三苯基磷·碘化物衍生物，然后，在由二氯甲烷和水组成的非均质反应介质中、室温及存在碳酸氢钠的条件下通过Wittig反应使上述三苯基磷·碘化物化合物与5-甲酰基-4-甲基噻唑进行反应，生成7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸的4-甲氧基苄基酯。

上述方法可以用下面所示的反应式表示。

在上述方法中，作为中间体生成上述(F)式的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯，通过Wittig反应使该中间体与(G)式的5-甲酰基-4-甲基噻唑进行反应，生成(H)式的7-β-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯。根据上述文献中的记载，该(H)式的反应生成物是Z异构体(顺式异构体)和E异构体(反式异构体)的4.7∶1的混合物。

该文献“Journal of Antibiotics”中指出，(H)式的化合物的Z异构体和E异构体，即使采用柱色谱也很难彼此分离开。上述文献中还指出，由(H)式的化合物中通过脱保护除去7-苯基乙酰基，然后使其游离的7位与2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酸缩合，将所得到的缩合生成物脱保护，再将所得到的脱保护生成物加到带有非离子性多孔质树脂的柱色谱上，采用分步结晶法，可以离析出目的生成物的Z异构体。因此，最终可以收得的所希望的Z异构体的收率必然很低。

另外，在特开平7-188250及其相应的美国专利US5616703或欧洲专利EP658558 A1的说明书中指出，通过Wittig反应制造的由下面的(J)式

〔式中，R是甲硅烷基的保护基或氢原子〕表示的7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其衍生物组成的反应生成物是Z异构体与E异构体的混合物。特开平7-188250的说明书中指出，7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸的Z/E混合物转变成胺盐，然后将所得到的胺盐进行再结晶而离析出Z异构体的方法。另外，该专利文献中还指出，将上述Z/E混合物加到柱色谱上，尽可能地除去活性较低的E异构体，可以得到Z异构体。

此外，上述PCT国际公开WO95/09171的说明书中记载了由下面所述的两道工序组成的方法：即，使用碳酸氢钠之类的碱，在丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷或水中及室温条件下对由下列(K)式

〔式中，X是CH或N，R¹¹是氨基或被保护的氨基，R¹²是氢原子或羟基亚氨基保护基，R¹³是氢原子、形成盐的阳离子或羧基保护基，R¹⁶是芳基、例如苯基，W是卤原子〕表示的卤化磷·卤化物化合物进行处理，生成由下列(L)式〔式中，R¹¹、R¹²、R¹³和R¹⁶的含义与上面所述相同〕表示的三芳基正膦基亚基化合物的工序；以及，使上述(L)式的化合物与由下列(G’)〔式中，R¹⁴是氢原子，R¹⁵是氢原子、低级烷基、卤代低级烷基或卤原子〕表示的4-取代或未取代的-噻唑-5-甲醛在室温或冷却的温度下、在二氯甲烷、二氯甲烷-水、四氢呋喃或二噁烷中通过Wittig反应进行反应，生成由下列(N)式

〔式中，R¹¹、R¹²、R¹³、R¹⁴和R¹⁵的含义与上面所述相同〕表示的3-乙烯基-头孢菌烷化合物的工序。在这种现有技术方法中，通过Wittig反应使(L)式的正膦基亚基化合物与(G’)式的醛化合物进行反应得到的由(N)式的3-乙烯基-头孢菌烷化合物组成的反应生成物是Z异构体(顺式异构体)和E异构体(反式异构体)的混合物。为了将(N)式的3-乙烯基-头孢菌烷化合物的所需要的Z异构体离析出来加以回收，在上述方法中，必须将Wittig反应工序中得到的反应液先用氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，再在减压下浓缩，将所得到的残渣加到色谱上提纯，使Z异构体与E异构体分离。因此，在上述的现有技术方法中，(N)式的3-乙烯基-头孢菌烷化合物的所需要的Z异构体的实际收率并没有达到可以满足要求的程度。另外，为了制造上述的3-乙烯基-头孢菌烷化合物，在采用Wittig反应的现有技术方法中，还没有使用低级链烷醇作为反应介质的先例。

因此，要求研制、开发出3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素化合物的新的制造方法，该方法在通过Wittig反应使与上述(L)式的化合物相对应的7-〔2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰氨基〕-〔3-(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者7-氨基-或7-N-保护氨基-3-〔(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯与(G’)式的4-取代或未取代的-噻唑-5-甲醛进行反应来制造具有3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕的头孢菌素化合物时，与不需要的E异构体(反式异构体)相比可以以高得多的比例选择性地生成该3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素化合物的合乎需要的Z异构体(顺式异构体)并且可以以高的收率得到所希望的Z异构体。

另外，还要求研制出不需要为了将所需要的Z异构体与生成的E异构体分离而另外进行专门的提纯工序，可以直接从Wittig反应的反应液中以高的收率和高的纯度回收上述所需要的Z异构体的、3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的新的制造方法。

发明公开

即，以往的采用Wittig反应的3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的制造方法具有许多缺点，例如，与E异构体的生成相比，Z异构体的生成的选择性不好，并且，为了将Z异构体与E异构体分离，必须另外进行繁琐的操作，此外，Z异构体的实际收率很低，不能满足要求。

另外，在进行上述现有技术方法时，Wittig反应的工序是采用常规的办法，即反应介质几乎都是使用二氯甲烷或二氯甲烷-水，并且反应温度是采用室温。

为了提供不存在上述现有技术方法的缺点的、3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的新的制造方法，本发明人进行了各种研究，特别是深入地研究了Wittig反应中使用的反应介质、反应温度及其它反应条件，结果出人意料地发现，作为Wittig反应的反应介质使用将氯化烃溶剂与低级链烷醇按一定比例(体积)混合得到的混合溶剂并且反应温度采用5℃以下的温度、最好是0℃～-50℃的温度时，与不需要的E异构体相比可以以高得多的比例在反应液中生成3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的合乎需要的Z异构体，即所需要的Z异构体的生成的选择性得到改善，并且Z异构体的收率得到提高。基于这些发现完成了本发明。

因此，根据本发明的第1发明，提供了由下面的通式(IV)〔式中，R¹、R²和R³以及R⁸的含义与下面所述相同〕表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z异构体的选择性制造方法，其特征在于，该方法是由下述步骤组成，即，在氯化烃溶剂与低级链烷醇的混合比例(体积)为1∶3至1∶0.25范围内的、由氯化烃溶剂和低级链烷醇组成的混合溶剂中及-5℃至-50℃的温度下，使由下面的通式(I)〔式中，R¹表示氢原子或1价的氨基保护基，或者表示下面的(II)式(式中，R⁵是氢原子或1价的氨基保护基并且R⁶是氢原子，或者R⁵和R⁶共同表示1个2价的氨基保护基，R⁷是1-4个碳原子的烷基)所示的2-(2-N-保护-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰基，R²表示氢原子，或者R¹和R²共同表示1个2价的氨基保护基，R³表示氢原子、三甲基乙酰氧基甲基或作为羧基保护基的酯形成基，R⁴表示1-6个碳原子的烷基或芳基〕表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者由下面的通式(I’)〔式中，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上面所述相同〕表示的化合物，与由下面的(III)式

〔式中，R⁸表示氢原子、1-4个碳原子的烷基、三氟甲基或氯基〕表示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛进行反应。

上述本发明的第1发明的方法，与通过Wittig反应制造3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素的现有技术方法相比，在使用按特定比例混合的氯化烃溶剂与低级链烷醇的混合溶剂作为反应介质以及采用5℃以下的反应温度等方面是不同的，但其它的反应操作和条件与现有技术方法相比并没有大的改变。尽管如此，采用本发明的方法可以以良好的选择性和高的收率生成(IV)式的头孢菌烷化合物的所希望的Z异构体，这一点是出乎人们意料之外的。

在本发明的第1方法中，用来作为起始化合物的上述通式(I)的化合物可以采用由下述工序组成的方法来制造：即，将下面的通式(V)

〔式中，R¹、R²和R³的含义与上面所述相同，W是氯原子或溴原子〕的3-卤代甲基-3-头孢菌烷化合物例如在丙酮、或二氯甲烷、或氯仿和水组成的反应介质中及室温条件下用碘化钠或碘化钾进行处理，生成下面的通式(VI)

〔式中，R¹、R²和R³的含义与上面所述相同〕的碘甲基-3-头孢菌烷化合物的工序(i)；在与上述工序(i)中使用的相同的反应介质中及室温下使(VI)式的化合物与下面(VII)式

P(R⁴)₃ (VII)〔式中，R⁴是1-6个碳原子的烷基、优选的是直链烷基，或者是芳基、优选的是苯基或(C₁-C₄)烷基取代的苯基〕的三烷基膦或三芳基膦进行反应，生成下面的通式(VIII)

〔式中，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上面所述相同〕表示的三烷基(或芳基)鏻-甲基化合物的工序(ii)；例如在二氯甲烷或者由氯仿-水组成的反应介质中，在碳酸氢钠或氢氧化钠等碱的水溶液中及室温或冰冷却条件下使(VIII)式的鏻-甲基化合物反应，生成上述通式(I)的三烷基(或芳基)正膦基亚基化合物。作为起始化合物，也可以使用通式(I’)的化合物代替通式(I)的化合物。不需要从上述工序(iii)得到的反应液中分离通式(I)的化合物，直接使用含有通式(I)的化合物的该工序(iii)的反应液，采用单坩埚(onepot)法进行本发明的第1方法，十分简便。

在用来作为起始化合物的通式(I)或(I’)的化合物中，R¹的(或)R⁵可以表示的1价的氨基保护基，只要是合成青霉素和头孢菌素化合物时惯用的氨基保护基即可，没有特别的限制。

这样的1价的氨基保护基的例子有：取代或未取代的一(或二、三)苯基烷基，例如苄基、二苯甲基、三苯甲基，烷酰基，例如甲酰基、乙酰基；低级烷氧基羰基，例如甲氧羰基；芳香族酰基，例如苯甲酰基、甲苯基；杂环羰基，例如噻唑基羰基、四唑基羰基；芳基或芳氧基取代的烷酰基，例如苯基乙酰基、苯氧基乙酰基；芳烷氧基羰基，例如苄氧羰基；或者用杂环取代的烷酰基，例如咪唑基乙酰基、噻唑基乙酰基等。特别优先选用苯基乙酰基作为氨基保护基。另外，在R¹和R²、或者R⁵和R⁶共同表示1个2价的氨基保护基的场合，2价的氨基保护基的例子有取代或未取代的芳亚烷基，例如苯亚甲基、亚水杨基和四氢亚吡喃基。

另外，在上述通式(I)或(I’)的化合物中，R³表示作为羧基保护基的酯形成基的场合，该酯形成基只要是在合成青霉素和头孢菌素化合物时其3位或4位上使用的羧基保护基即可，没有特别的限制。该酯形成基的例子可以举出：低级烷基，例如甲基、乙基、叔丁基；低级链烯基，例如乙烯基、烯丙基；低级烷氧基烷基，例如甲氧基甲基、乙氧基甲基；低级烷基硫代烷基，例如甲基硫代甲基、乙基硫代甲基；低级烷酰氧基烷基，例如乙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基；取代或未取代的一(或二、三)苯基烷基，例如苄基、4-甲氧基苄基、二苯甲基、三苯甲基等。特别优先选用4-甲氧基苄基作为羧基保护基。

R⁴表示低级烷基或芳基。低级烷基是1-6个碳原子的烷基，具体地说可以是甲基、乙基、丙基、正或叔丁基，特别优先选用正丁基。另外，R⁴是芳基时，特别优先选用苯基。

在本发明的第1方法中，作为反应介质而组成混合溶剂的氯化烃系溶剂的例子有一氯、二氯-或三氯-(C₁-C₂)链烷烃，优选的是二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷或者上述的2种或2种以上的混合物。

本发明的方法中使用的混合溶剂的另一个成分是低级链烷醇。该低级链烷醇是1-6个碳原子的烷醇，优选的是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇、或者上述的2种或2种以上的混合物。所使用的混合溶剂特别优先选用由氯仿和正丙醇组成的混合物。

在本发明的方法中，使用氯化烃系溶剂与烷醇系溶剂的混合比例(体积)在1∶3-1∶0.25范围内的混合溶剂，优先选用混合比例在1∶1-1∶0.28、特别是1∶0.5-1∶0.4范围的混合溶剂。混合溶剂的混合比例在1∶3-1∶0.25范围以外时，E异构体的生成量增加，反之，Z异构体的生成量减少。另外，所使用的反应温度对于Z异构体的生成量也有很大影响。在本发明的方法中，是在+5℃～-50℃、特别是在0℃～-50℃的反应温度范围进行反应。在-10℃～-30℃的范围内进行反应时，E异构体的生成量大大减少，与E异构体相比，Z异构体的生成比例大幅度提高。

本发明的第1方法按下列条件进行时，可以得到很好的结果，即，所使用的混合溶剂中的氯化烃溶剂与低级链烷醇的混合比例(体积)在1∶1-1∶0.28的范围，优选的是1∶0.5-1∶0.4的范围内，在-10℃～-30℃、优选的是-18℃～-23℃的温度范围内进行(I)(或I’)式的化合物与(III)式的化合物的反应。在按1∶0.25-1∶0.4的比例(体积)混合的由氯仿或二氯甲烷和正丙醇组成的混合溶剂中及-18℃～-23℃的温度范围内进行反应而实施本发明的第1方法时，相对于E异构体的生成量来说，Z异构体的生成量显著提高。

本发明的第1方法可以按以下所述简便地实施，即，在所使用的混合溶剂中溶解(I)式或(I’)式的起始化合物或者(I’)式的化合物，将所得到的溶液冷却至所要求的反应温度，按化学计量或者比化学计量过剩或大大过剩的量向上述冷却的溶液中添加(III)式的甲醛，一面将所得到的反应混合物保持在所要求的低的反应温度上，一面搅拌，进行12-20小时的反应。

反应结束后根据需要，向所得到的反应液中添加焦亚硫酸钾水溶液进行洗涤，除去残留的醛化合物。另外，(III)式的甲醛化合物与(I)式的化合物中的氨基反应形成席夫碱的场合，最好是添加Girard试剂的乙醇溶液，使席夫碱分解。

进行了这些预处理的反应液，随后用氯化钠水溶液洗净，接着在减压下或常压下蒸发溶剂使之浓缩。向所得到的的浓缩液或固体残渣中添加甲醇、乙酸乙酯或乙酸丁酯，放置一定的时间，所需要的Z异构体结晶析出。此时，少量或微量存在的E异构体对于Z异构体的结晶不会产生不利的影响。这样得到的Z异构体的结晶体，纯度很高，因此不需要为了除去E异构体而另外进行再结晶或色谱等提纯操作。

另外，作为本发明的第1方法的一个实施例，本发明人进行了下述试验：在按1∶0.4的比例(体积比)混合的由二氯甲烷和正丙醇组成的混合溶剂中，作为(I)式的化合物的一个例子，溶解7-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯，向该溶液中添加4-甲基噻唑-5-基-5-甲醛，在-20℃±2℃的反应温度下使所得到的反应混合物搅拌14小时进行反应(参见下文中的实施例3)。反应结束后，将所得到的反应液加到高速液相色谱(HPLC)上，测定反应液中生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔2-4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的Z异构体与E异构体的数量比例。上述HPLC的测定条件如下。

柱：YMC A-812；直径6.0mm×高度150mm

流动相：0.05M磷酸缓冲液-乙腈(1∶1)

检测波长：274nm

测定结果发现，所得到的色谱图中的Z异构体吸收峰下的面积(Z)与E异构体吸收峰下的面积(E)的比例(Z∶E)是45.4∶1。另外制备上述Z异构体和E异构体的标准试样，依据这些试样的HPLC数据，由上述面积比例的数值(Z∶E＝45.4∶1)进行计算，结果，反应液中存在的Z异构体与E异构体的重量比是94.6∶5.4。

为了进行比较，代替上述-20℃±2℃的反应温度，将反应温度设定为+25℃±2℃的范围，除此之外同样操作，重复上述实验。与上面所述同样用HPLC检测所得到的反应液。根据所得到的色谱图中的Z异构体的吸收峰下的面积(Z)与E异构体的吸收峰下的面积(E)的比例(Z∶E)的数值计算，证实反应液中存在的E异构体的量比Z异构体的量大得多。

上述实验仅仅是一个例证，由该实验可以看出，采用本发明的第1方法，Z异构体可以明显地优先于E异构体而生成。

另外，在用本发明的第1方法生成的通式(IV)的3-乙烯基-3-头孢菌烷化合物具有残留的氨基保护基和/或羟基保护基的场合，可以采用常规方法脱去保护基。由该脱保护反应的反应液中，用常规方法回收脱保护生成物时，也可以收得脱保护生成物的高纯度的Z异构体。

此外，本发明人进行了进一步的研究，结果发现，在实施本发明的第1方法时，混合溶剂中的氯化烃选用二氯甲烷或氯仿并且低级链烷醇选用正丙醇，在按1∶1-1∶0.28的比例(体积)将它们混合的混合溶剂中以及-10℃～-30℃的温度下进行(I)式的化合物与(III)式的化合物的反应时，所得到的反应液中生成的(IV)式的生成物的Z异构体比E异构体明显地要多。将该反应液按下面所述的后处理回收Z异构体时，可以以高的收率得到高纯度的Z异构体的结晶体。

因此，本发明的第2发明提供了(IV)式的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的高纯度Z异构体的制造方法，其特征在于，该方法由下述步骤组成，即，使下面的通式(I)

〔式中，R¹表示氢原子或1价的氨基保护基，或者表示下述(II)式〔式中，R⁵是氢原子或1价的氨基保护基并且R⁶是氢原子，或者R⁵与R⁶共同表示1个2价的氨基保护基，R⁷表示1-4个碳原子的烷基〕所示的2-(2-N-保护-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰基，R²表示氢原子，或者R¹与R²共同表示1个2价的氨基保护基，R³表示氢原子、三甲基乙酰氧基甲基或作为羟基保护基的酯形成基，R⁴表示1-6个碳原子的烷基或芳基〕所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯、或者下面的通式(I’)〔式中，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上面所述相同〕所示的化合物，在混合比例(体积)为1∶1-1∶0.28范围内的由二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷和正丙醇组成的混合溶剂中及-10℃～-30℃的温度下，与下面的(III)式〔式中，R⁸表示氢原子、1-4个碳原子的烷基、三氟甲基或氯基〕所示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛进行反应，得到含有下面的通式(IV)

〔式中，R¹、R²和R³以及R⁸的含义分别与上面所述相同〕所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z异构体的反应溶液，用焦亚硫酸钾水溶液洗涤该反应溶液，然后浓缩，向所得到的浓缩液中添加甲醇或乙酸丁酯或者它们的混合物，使(IV)式的化合物的Z异构体结晶。

在本发明的第2方法中，(I)式或(I’)式的起始化合物与(III)式的甲醛化合物的反应，可以按照与本发明的第1方法中相应的反应完全相同的要领进行。另外，在本发明的第2方法中，通过使Z异构体从添加的甲醇或乙酸丁酯中结晶的工序，可以得到Z异构体的结晶体，该结晶体中只存在极微量的E异构体。这样所得到的Z异构体的高纯度的结晶体，在大多数场合下不需要进行提纯。

综上所述可以看出，本发明特别适合用于制造3-(2-取代-乙烯基)-头孢菌素抗生素，另外，本发明还适合用于制造合成该头孢菌素抗生素时使用的中间体。

发明的优选实施方式

下面通过实施例进一步详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。

在下述实施例中，为了评价所生成的(IV)式的化合物的Z异构体与E异构体的比例，将含有这些异构体的反应液或其它溶液加到HPLC上进行测定。所使用的HPLC的测定条件与上面所述的测定条件相同，具体条件如下。

柱：YMC A-312，直径6.0mm×高度150mm

流动相：0.05M磷酸缓冲液-乙腈(1∶1，体积)

检测波长：274nm

实施例1

(a)将7-(4-乙酰氨基亚苄基亚氨基)-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(5g)、三苯基膦(2.7g)和碘化钠(1.5g)溶解在由氯仿(30ml)和水(30ml)组成的非均质的反应介质中。

使所得到的反应混合物在搅拌条件下及32±1℃的温度下反应2.5小时。分离含有生成的7-(4-乙酰氨基亚苄基亚氨基)-3-三苯基磷甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯·碘化物的氯仿层。

将分离出来的该氯仿层冷却至3±1℃，然后添加冷的NaOH水溶液(将0.51g NaOH溶解于30ml水中)，在3℃下反应30分钟。

(b)分离生成的含有7-(4-乙酰氨基亚苄基亚氨基)-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的氯仿层，用硫酸镁干燥。

在经过干燥的氯仿层中添加适量的氯仿，将氯仿的液量调整为54ml。使所得到的上述3-(三苯基正膦基亚基)甲基-头孢菌烷化合物的氯仿溶液冷却至-25℃±2℃，随后添加21.5ml的正丙醇。这样所得到的溶液中的氯仿与正丙醇的混合比例(体积)是1∶0.4。

向该溶液中添加9.3g的4-甲基噻唑-5-甲醛，一面将所得到的反应混合物冷却至-20℃±2℃的温度，一面在搅拌下进行14小时反应。

在冰冷却下用焦亚硫酸钾水溶液和氯化钠水溶液洗净所得到的反应液，然后浓缩。向所得到的浓缩液中添加甲醇进行结晶，得到7-(4-乙酰氨基亚苄基亚氨基)-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的结晶体2.51g(收率43.8％)。将该结晶体溶解在二氯甲烷-乙腈中，在上述测定条件下用HPLC分析该溶液，结果证实，Z异构体的吸收峰下的面积与E异构体的吸收峰下的面积的比例是32.3∶1。根据该面积比例的数值进行评价，证实与Z异构体相比，E异构体只有微量。

本实施例中得到的上述化合物的¹H-NMR数据如下

¹H-NMR：δ值(CDCl₃)

2.18(3H，d，J＝7.0Hz)

2.41(3H，s)

2.24(1H，d，J＝18.3Hz)

3.49(1H，d，J＝18.3Hz)

3.78(3H，s)

5.10(1H，d，J＝12.1Hz)

1

5.15(1H，d，J＝12.1Hz)

5.23(1H，d，J＝5.1Hz)

5.41(1H，d，J＝5.1Hz)

6.30(1H，d，J＝11.7Hz)

6.54(1H，d，J＝11.7Hz)

6.79～7.82(8H，m)

8.58(1H，s)

实施例2 8.78(1H，s)

(a)使用7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(2.6g)作为原料，与实施例1(a)同样操作，进行三苯膦与碘化钠的反应。与实施例1(a)同样用冷的NaOH水溶液处理所得到的反应生成物。

(b)得到含有生成的7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的氯仿层。然后，与实施例1(b)中同样，在氯仿-正丙醇的(1∶0.4)混合溶剂中及-20℃±2℃的温度范围内使该3-(三苯基正膦基亚基)甲基-3-头孢菌烷化合物与4-甲基噻唑-5-甲醛反应14小时。

得到7-〔(Z)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧基亚氨基乙酰氨基〕-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的结晶体2.30g(收率80.8％)。将所得到的生成物加到与上述相同测定条件的HPLC上，测定的结果，所得到的色谱图中的Z异构体的吸收峰下的面积与E异构体的吸收峰下的面积的比例为21.3∶1。

¹H-NMR：δ值(CDCl₃)

2.42(3H，s)

2.24(1H，d，J＝18.7Hz)

3.48(1H，d，J＝18.7Hz)

3.80(3H，s)

4.07(3H，s)

5.09(1H，d，J＝12.0Hz)

5.13(1H，d，J＝12.0Hz)

5.98(1H，m)

6.29(1H，d，J＝11.7Hz)

6.59(1H，d，J＝11.7Hz)

6.81～7.71(19H，m)

8.58(1H，s)

实施例3

使用7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(10.5g)作为原料，与实施例1(a)和(b)同样进行反应和处理。得到7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的结晶体10.2g(收率90.9％)。

在与上述相同的测定条件下将该生成物加到HPLC上进行分析，测定的结果，所得到的色谱图中的Z异构体的吸收峰下的面积与E异构体的吸收峰下的面积的比例是45.4∶1。根据这一数据计算出，Z异构体与E异构体的重量比是17.4∶1。这一比例经过换算相当于94.6∶5.4。由此可以看出，与所得到的生成物中的Z异构体相比，E异构体的比例极小。

¹H-NMR：δ值(CDCl₃)

2.40(3H，s)

3.21(1H，d，J＝18Hz)

3.46(1H，d，J＝18Hz)

3.67(2H，d J＝3.5Hz)

3.81(3H，s)

5.06(1H，d，J＝5Hz)

5.07(1H，d，J＝5Hz)

5.15(1H，d，J＝12Hz)

5.88(1H，dd，J＝5Hz and 9Hz)

6.30(1H，d，J＝12Hz)

6.56(1H，d，J＝12Hz)

6.8～7.4(9H，m)

实施例4 8.60(1H，s)

使用7-苯基乙酰氨基-3-溴甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸叔丁基酯(2.8g)作为原料，与实施例1(a)和(b)同样进行反应和处理。得到7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸叔丁基酯的结晶体0.54g(收率54.3％)。

在与上述相同的测定条件下将该生成物加到HPLC上进行分析，测定的结果，所得到的色谱图中的Z异构体的吸收峰下的面积与E异构体的吸收峰下的面积的比例是29.4∶1。根据这一数据计算出，Z异构体与E异构体的重量比是11.5∶1。这一比例经过换算相当于92∶8。由此可以看出，与所得到的生成物中的Z异构体相比，E异构体的比例极小。

¹H-NMR：δ值(CDCl₃)

1.35(9H，s)

2.44(3H，s)

3.18(1H，d，J＝18.3Hz)

3.44(1H，d，J＝18.3Hz)

3.65(2H，d，J＝2.6Hz)

5.05(1H，d，J＝4.8Hz)

5.87(1H，m)

6.29(1H，d，J＝11.7Hz)

6.61(1H，d，J＝11.7Hz)

7.26～7.71(5H，m)

8.61(1H，s)

实施例5

(a)将7-氨基-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(1.1g)、三苯基膦(0.55g)和碘化钠(0.32g)溶解在由氯仿(6.5ml)和水(6.5ml)组成的非均质的反应介质中。使该反应混合物在32±1℃下反应2小时。分离含有所得到的反应生成物的氯仿层。冷却至3±1℃，然后添加冷的NaOH水溶液(0.17g NaOH溶解于8.6ml水中)，在3±1℃的温度下反应1小时15分钟。

(b)分离含有生成的7-氨基-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的氯仿层。用硫酸镁干燥，然后添加适量的氯仿，将氯仿的液量调整为12ml。使所得到的溶液冷却至25℃±2℃，添加4.6ml的正丙醇，随后添加1.9g的4-甲基噻唑-5-甲醛。所得到反应混合物中的氯仿与正丙醇的混合比例是1∶0.38(体积)。将该反应混合物冷却至-20℃±2℃，在-20℃±2℃的温度范围内及搅拌条件下进行反应。

反应结束后，在冰冷却下用焦亚硫酸钾水溶液洗净反应液，然后添加Girard试剂T(0.67g)的乙醇(6.7ml)溶液，在22℃下反应1小时。用氯化钠水溶液洗净所得到的反应液，然后浓缩。向浓缩液中添加乙酸丁酯进行结晶，得到7-氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的结晶体0.50g(收率56.0％)。

在与上述相同的测定条件下，将该生成物加到HPLC上进行分析，结果发现，所得到的色谱图中的Z异构体的吸收峰下的面积与E异构体的吸收峰下的面积之比是31.9∶1。根据该计算出，Z异构体与E异构体的重量比是13.3∶1。这一比例经过换算相当于93∶7。由此可以看出，与所得到的生成物中的Z异构体相比，E异构体的比例极小。

本实施例中得到的上述化合物的¹H-NMR数据如下

¹H-NMR：δ值(DMSO-d₆)

2.43(3H，s)

2.54(2H，s)

3.79(3H，s)

5.15(2H，d，J＝4.3Hz)

5.22(1H，d，J＝5.1Hz)

5.32(1H，d，J＝5.1Hz)

6.58(1H，d，J＝12.1Hz)

6.80(1H，d，J＝12.1Hz)

9.59(1H，s)

实施例6-25

(a)将7-苯基乙酰氨基-3-氯甲基-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯(6g)、三苯膦(3.4g)和碘化钠(1.94g)溶解在由下面的表1中所示的氯化烃系溶剂(36ml)和水(36ml)组成的非均质反应介质中，在32℃±1℃下反应1.5小时。确认原料消失后，分离有机层，冷却至3±1℃。冷却后，将NaOH水溶液(0.64g NaOH溶解于36ml水中)添加到有机层，在3±1℃的温度下反应30分钟。

(b)确认原料消失后，分离含有生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔(三苯基正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的有机层，用硫酸镁干燥。将有机层冷却至表1中所示的各反应温度。

冷却后，相对于氯化烃系溶剂按表1中所示的确定的比例(溶剂)添加链烷醇。随后，添加4-甲基噻唑-5-甲醛(11.8g)，在表1中所示的反应温度下反应14小时。反应结束后，为了评价反应液中生成的7-苯基乙酰氨基-3-〔2-(4-甲基噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸4-甲氧基苄基酯的Z异构体与E异构体的比例，将反应液加到HPLC上。HPLC的测定条件与上面所述相同。

实施例6-25中采用的反应条件和所得到的结果示于下面的表1(a)中。该表中，BtOH表示丁醇，PrOH表示丙醇，MeOH表示甲醇。

比较例1-2

为了进行比较，按与上述实施例6-25同样的要领在室温(25℃±2℃)下进行与4-甲基噻唑-5-甲醛的反应达14小时。反应结束后，采用HPLC同样测定反应液中的Z异构体与E异构体的比例。

比较例1-2的结果也示于表1(b)中。根据所使用的混合溶剂和反应温度，所得到的化合物中的Z∶E的比例有很大差异。特别是在-20℃±2℃的反应温度条件下进行反应时，由HPLC的吸收峰下面的面积比可以看出，Z异构体是E异构体的20倍以上，某些场合甚至达到30倍以上。由此可知，采用本发明的方法可以有选择性地制造Z异构体。表1(a)

实施例	混合溶剂(混合比、体积)	反应温度(℃)	反应液的HPLC色谱图中的Z异构体与E异构体的吸收峰下的面积比(Z∶E)
实施例	混合溶剂(混合比、体积)	反应温度(℃)	反应液的HPLC色谱图中的Z异构体与E异构体的吸收峰下的面积比(Z∶E)	678910111213141516171819202122232425	CH₂Cl₂-BtOH (1∶3)CH₂cl₂-BtOH (1∶1)CH₂Cl₂-isoPrOH (1∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (1∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (2∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (4∶1)CH₂Cl₂-t-BuOH (4∶1)CH₂Cl₂-BtOH (2∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (3∶2)ClCH₂CH₂Cl-n-PrOH (2∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (7∶2)CH₂Cl₂-n-PrOH (3∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (2∶1)CH₂Cl₂-t-BuOH (2∶1)CH₂Cl₂-n-PrOH (5∶2)CHCl₃-n-PrOH (2∶1)CHCl₃-n-PrOH (5∶2)CHCl₃-n-PrOH (3∶1)CHCl₃-n-PrOH (7∶2)CHCl₃-n-PrOH (4∶1)	+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃+3℃±2℃-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2-20±2	14.8∶116.9∶117.5∶117.9∶119.9∶118.7∶116.9∶119.9∶119.2∶116.2∶120.2∶121.6∶123.5∶125.8∶128.8∶125.0∶131.0∶129.8∶126.8∶127.0∶1

表1(b)

比较例	混合溶剂(混合比、容积)	反应温度(℃)	(Z∶E)
比较例	混合溶剂(混合比、容积)	反应温度(℃)	(Z∶E)	12	CH₂Cl₂-MeOH (1∶8)CH₂Cl₂-BtOH (1∶3)	25℃±2℃25℃±2℃	4.2∶18.0∶1

产业上的应用

综上所述，采用本发明的方法通过Wittig反应制造3-(2-取代乙烯基)-头孢菌烷化合物时，可以以大大多于E异构体的比例优先并且以高的收率生成该头孢菌烷化合物的Z异构体。本发明的方法可以简便而有效地实施。用本发明方法得到的目的生成物，与其中的Z异构体相比，E异构体的含量极小。本发明的方法可以用于制造作为良好抗菌剂的3-(Z)-(2-取代乙烯基)-头孢菌素抗生素或其合成用的中间体。

Claims

1.由下面的通式(IV)表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z异构体的选择性制造方法，

式中，R¹、R²和R³以及R⁸的含义分别与下面所述相同，其特征在于，该方法是由下述步骤组成，即，在氯化烃溶剂与1-6个碳原子的烷醇的体积混合比例为1∶3至1∶0.25范围内的、由氯化烃溶剂和1-6个碳原子的烷醇组成的混合溶剂中及+5℃至-50℃的温度下，使由下面的通式(I)表示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯、式中，R¹表示氢原子或1价的氨基保护基，或者表示下面的通式(II)所示的2-(2-N-保护-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰基，

式中，R⁵是氢原子或1价的氨基保护基并且R⁶是氢原子，或者R⁵和R⁶共同表示1个2价的氨基保护基，R⁷是1-4个碳原子的烷基，且其中R²表示氢原子，或者R¹和R²共同表示1个2价的氨基保护基，R³表示氢原子、三甲基乙酰氧基甲基或作为羧基保护基的酯形成基，R⁴表示1-6个碳原子的烷基或芳基，或者由下面的通式(I’)表示的化合物，式中，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上面所述相同，与由下面的(III)式表示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛进行反应，式中，R⁸表示氢原子、1-4个碳原子的烷基、三氟甲基或氯基。

2.权利要求1所述的方法，其特征是，在0℃～-50℃的温度下进行(I)式的化合物与(III)式的化合物的反应。

3.权利要求1所述的方法，其特征是，所使用的混合溶剂中的氯化烃溶剂与1-6个碳原子的烷醇的体积混合比例在1∶1-1∶0.28的范围，在-10℃～-30℃的温度范围内进行(I)式化合物与(III)式化合物的反应。

4.权利要求1所述的方法，其特征是，氯化烃溶剂是一氯-、二氯-或三氯-(C₁～C₂)烷烃，或者它们的2种或2种以上的混合物。

5.权利要求1所述的方法，其特征是，1-6个碳原子的烷醇选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇、或者它们的2种或2种以上的混合物。

6.权利要求1所述的方法，其特征是，在按1∶0.25-1∶0.4的体积混合比例混合的、由氯仿或二氯甲烷和正丙醇组成的混合溶剂中及-18℃～-23℃的温度范围内进行反应。

7.权利要求1所述的方法，其用于制备(IV)式的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的高纯度Z异构体，其特征在于，该方法由下述步骤组成，即，使下面的通式(I)所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔(三取代-正膦基亚基)甲基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯、式中，R¹表示氢原子或1价的氨基保护基，或者表示下述(II)式所示的2-(2-N-保护-氨基噻唑-4-基)-2-烷氧基亚氨基乙酰基，

式中，R⁵是氢原子或1价的氨基保护基并且R⁶是氢原子，或者R⁵与R⁶共同表示1个2价的氨基保护基，R⁷表示1-4个碳原子的烷基，

R²表示氢原子，或者R¹与R²共同表示1个2价的氨基保护基，R³表示氢原子、三甲基乙酰氧基甲基或作为羧基保护基的酯形成基，R⁴表示1-6个碳原子的烷基或芳基，

或者下面的通式(I’)所示的化合物，式中，R¹、R²、R³和R⁴的含义与上面所述相同；

在体积混合比例为1∶1-1∶0.28范围内的由二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷和正丙醇组成的混合溶剂中及-10℃～-30℃的温度下，与下面的(III)式所示的4-取代或未取代-噻唑-5-甲醛进行反应，式中，R⁸表示氢原子、1-4个碳原子的烷基、三氟甲基或氯基，

得到含有下面的通式(IV)所示的7-N-未取代或取代-氨基-3-〔2-(4-取代或未取代-噻唑-5-基)乙烯基〕-3-头孢菌烷-4-羧酸或其酯的Z异构体的反应溶液，式中，R¹、R²和R³以及R⁸的含义分别与上面所述相同，

用焦亚硫酸钾水溶液洗涤该反应溶液，然后浓缩，向所得到的浓缩液中添加甲醇或乙酸丁酯或者二者的混合物，使(IV)式的化合物的Z异构体结晶。