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CN1492867A - 新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在制备头孢菌素化合物中的应用 - Google Patents

新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在制备头孢菌素化合物中的应用 Download PDF

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CN1492867A
CN1492867A CNA018229824A CN01822982A CN1492867A CN 1492867 A CN1492867 A CN 1492867A CN A018229824 A CNA018229824 A CN A018229824A CN 01822982 A CN01822982 A CN 01822982A CN 1492867 A CN1492867 A CN 1492867A
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CNA018229824A
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�˶��ʡ��Ͷ����ء���ʲ�˵�
潘杜朗·巴尔万特·德什潘德
�¬
帕尔文·库马尔·卢特拉
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Orchid Pharma Ltd
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Orchid Chemicals and Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

本发明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸硫酯衍生物。本发明还提供了制备硫酯衍生物的方法以及硫酯衍生物与头孢烯羧酸反应以制备通式(II)的头孢菌素抗生素的方法。

Description

新的噻唑乙酸硫酯衍生物及其在制备头孢菌素化合物中的应用
技术领域
本发明涉及通式(I)的新的噻唑乙酸硫酯衍生物。本发明还涉及制备硫酯衍生物的新方法。硫酯衍生物是制备式(II)的头孢菌素抗生素的反应中间体。此外，本发明还涉及使用所述硫酯衍生物制备头孢菌素抗生素的方法。
其中，R1代表H，三苯甲基，CH3，CRaRbCOOR3
(Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，
R2代表C1-C4烷基或苯基。
背景技术
式(IV)羧酸的活化形式酰氯，酸酐，酯，酰胺等在化学文献中都有过报导。以酰氯形式进行活化时需要对氨基进行保护和脱保护。
美国专利5,856,502报导了通过SO2Cl2/DMF活化所述(IV)的酸，美国专利5037988报导了使用SOCl2/DMF进行活化。这些方法具有其局限性，即使用了有害的、气味刺激的化学物质如SOCl2，SO2Cl2和苯，甲苯等溶剂，并且这些苛刻的条件还需要在工业化规模的反应中采用。在美国专利4,576,749和4,548,748中，式(IV)的酸是通过与1-羟基苯并三唑(HOBT)或2-巯基苯并三唑(MBT)在二环己基碳二亚胺(DCC)的存在下被活化，生成式(IV)酸的酯，然后与头孢烯反应得到头孢烯抗生素。该方法不但耗时，而且收率低，不是适宜的方法。
美国专利4767852公开了用2-巯基苯并噻唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚胺乙酸酯(MAEM)酰化7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸制备头孢烯的方法。相类似地，美国专利号5026843(1991)公开了利用MAEM作为酰化试剂酰化ACT制备头孢曲松(ceftriaxone)二钠盐半七水合物的方法，该法的收率和产品质量都很好。MAEM成为制备具有肟基且头孢烯化合物的7位为2-氨基噻唑基的头孢菌素的标准酰化试剂。
然而，从式(III)的酸和2，2’-二硫代-双-苯并噻唑合成MAEM需要使用昂贵的缩合剂三苯基膦(TPP)。而且，在式(III)的7-氨基-3-头孢烯-4-羧酸化合物与MAEM的缩合反应中，会产生毒性副产物MBT，参见ChemicalAbstracts，111，19243p(1989)，该副产物很难完全除去。
可见，现有技术中描述的这些抗生素的制备方法复杂，包括保护，脱保护，而且伴有毒性副产物的产生。因此，需要开发一种新的能将2-氨基噻唑部分转移到式(III)的头孢烯化合物中的酰化试剂，且该方法具有良好收率并且没有毒性副产物生成。根据同样的设计思路，D.G.Walker，Tet.Lett.1990，31，6481报导了使用一种新型的硫酯酰化头孢烯部分得到头孢吡肟硫酸酯(cefepimesulfate)，但使用这种硫酯的收率为54-73％，这对于在工业规模上使用的方法不是一个理想的收率。Tet.Lett.1990，31，6481报导的这种硫酯的用途只用于制备头孢吡肟，而没有用于其它头孢菌素的制备。美国专利号5869649报道了将该硫酯用于制备其它三种重要的头孢菌素抗生素。
发明内容
本发明的首要目的是制备通式(I)噻唑乙酸的新硫酯衍生物，其优于现存的反应型衍生物并且适用于制备头孢菌素抗生素。
本发明的另一目的是提供从通式(IV)的噻唑乙酸和通式(VI)的硫代噁二唑合成式(I)硫酯衍生物的方法。
本发明的再一目的是提供一种制备式(II)头孢菌素抗生素的简单、高收率且有成本有效的方法。
本发明的又一目的是制备高纯度且无毒性副产物的头孢菌素抗生素。
本发明的再一目的是提供一种从所述的新硫酯衍生物制备通式(II)头孢菌素抗生素的方法。
发明概述
本发明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本发明还提供了制备所述硫酯衍生物的方法。所得的硫酯衍生物与通式(III)的7-氨基头孢烯羧酸反应以制备通式(II)的头孢菌素抗生素化合物。
发明详述
本发明提供了通式(I)的新型硫酯衍生物，其通过现有技术中未见报导过的新方法而制备。使用这些化合物制备头孢烯衍生物获得了不同于其它方法的全新方法。新型噻唑乙酸衍生物如式(I)所示
Figure A0182298200081
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3
(Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)；
R2代表C1-C4烷基或苯基。
式(IV)噻唑乙酸与式(VI)的硫代噁二唑于有机溶剂中在有机碱的存在下进行反应，合成了化合物(I)。缩合反应是在式(V)缩合剂的存在进行的，反应温度维持在10℃至30℃之间。
Figure A0182298200091
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3
(Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)，
R2代表C1-C4烷基或苯基。
Figure A0182298200092
其中，R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3，
Figure A0182298200093
或标准的头孢菌素取代基；
R5是氢，盐或羧基保护基；
R6是氢或甲硅烷基。
在一种实施方式中，有机溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
在另一种实施方式中，缩合剂是双-(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯。
在另外一种实施方式中，有机碱选自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基吗啉及其混合物。
所得的化合物(I)与通式(III)的7-氨基头孢烯羧酸于有机溶剂中，在有机碱的存在下进行反应，制备得到通式(II)的头孢菌素抗生素。
可以采用以下易于转化成自由羧酸的基团将羧基保护成酯，例如，对-甲氧苯基，对-硝基苯基，二苯甲基，苯甲酰甲基，三甲基硅基。
其中，R1，R2，R4，R5和R6的定义如上。
采用本发明提供的制备方法得到的头孢菌素抗生素的纯度高(95-99％)，收率好(79-95％)，无需保护氨基的酰化试剂，并且避免了产生毒性副产物2-硫代苯并噻唑。
头孢烯化合物(III)的取代基R4代表甲基，乙酰氧甲基，甲氧甲基，乙烯基，吡啶甲基，丙烯基，2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-硫醇基，呋喃基-2-羰基硫醇基或者是由R4定义标准的头孢菌素的取代基。通常，R4代表-CH2-X-，其中，X为任意有机或无机亲核化合物的残基，例如，卤素，羟基，氰基，巯基，叠氮基，氨基等。进一步地，X优选为任意5或6员杂环硫醇基。杂环硫醇包括一至四个杂原子，其选自氮，氧和/或硫。五员环的实例有1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1H-四唑基，1，2，4-四唑基，1，2，3，-四唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基等。六员杂环的例子有吡啶基，嘧啶基，N-氧化吡啶基(pyridinyl-N-oxide)等。
R5代表氢，盐或标准的羧基保护基团。
R6为氢或甲硅烷基。
头孢烯化合物(III)与硫酯(I)的缩合有两种方法：(a)将化合物(III)(当R6是H)与化合物(I)在含水的有机溶剂中进行酰化；(b)将化合物(III)(当R6是甲硅烷基)与化合物(I)在非质子有机溶剂中进行酰化。两种方法相类似，且得到的头孢菌素抗生素(II)的收率和纯度都很高。
化合物(III)(当R6是H)在易与水混溶的溶剂如四氢呋喃(THF)，乙腈，丙酮，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等的存在下进行酰化，优选溶剂为THF和乙腈。
在本发明的一种实施方式中，式(III)(当R6是甲硅烷基)的化合物在非质子溶剂，如卤代烃，甲苯，烷基醚等中进行酰化，优选溶剂为二氯甲烷。反应中适用的硅烷化试剂为六甲基二硅烷，双(三甲基)硅乙酰胺和氯化三甲基硅烷。
在本发明的另一种实施方式中，有机碱选自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，N-烷基吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基吗啉，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
尝试将2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的新型硫酯应用于各种羧酸和胺的连接反应中。大多数生成酰胺的反应都具有良好的结果。L-丙氨酸，5-甲基异噁唑-4-羧酸，2-噻吩乙酸等都可由上述硫醇活化。下表总结了几个反应结果。
Figure A0182298200111
在一种实施方式中，R4代表甲基，乙烯基，甲氧甲基，吡啶甲基，乙酰氧甲基，(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，呋喃羰基硫甲基或标准的头孢菌素取代基。
在另一种实施方式中，R1代表氢，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3
(Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基)。
在另一种实施方式中，R5为氢或碱金属盐。
在另一种实施方式中，碱金属盐选自钠盐，钾盐和锂盐。
在另一种实施方式中，式(II)的化合物是顺式异构体。
在另一种实施方式中，R6为甲硅烷基，酰化反应是在非质子溶剂，如卤代烃，甲苯，烷基醚，优选为二氯甲烷中进行的。
在另一种实施方式中，R2为甲基，R4代表(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，该化合物的纯化是通过将粗产物溶于水和易与水混溶的有机溶剂的混合物中进行的。所述易与水混溶的有机溶剂选自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
在另一种实施方式中，有机碱选自三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
在一种实施方式中，R2为甲基，R4为(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，带颜色杂质在-10℃至0℃下被分离，并在选自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物等易与水混溶的有机溶剂中进行沉淀。
本发明提供了通式(I)的新型噻唑乙酸的硫酯衍生物。本发明还提供了所述硫酯的制备方法，其为通式(IV)的噻唑乙酸与通式(VI)的2-巯基-5取代的-1，3，4-噁二唑(VI的制备，J.Am.Chem.Soc.，1955，77，400)在有机碱的存在下，式(V)缩合剂双-(2-氧代-恶唑烷基)次膦酰氯(V的制备，Synthesis，1980，547)的帮助下在溶剂中反应制得。得到的硫酯衍生物与通式(III)的7-氨基-头孢烯羧酸反应生成通式(II)的头孢菌素抗生素化合物。如此制得的头孢菌素抗生素具有高纯度(95-99％)。该方法得到的头孢菌素的收率高(79-95％)，酰化试剂的氨基也无需保护，并且没有生成毒性副产物2-巯基苯并噻唑。
通过不同的方式运用本公开的发明或用公开的范围改造本发明可以得到许多其它的有益结果。然而，因为本发明的主要特征在于通式(I)的噻唑乙酸的新的反应型的硫酯衍生物在制备头孢菌素抗生素的应用，本发明的技术范围不应受到以下实施例的限制。
以下实施例用于举例说明，并不限制本发明。
实施例I
2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯(I)的合成
将(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混悬在干燥的二氯甲烷(150ml)中，然后于0-5℃一次性加入双-(2-氧-噁唑烷基)次瞵酰氯(25.4g)，搅拌1个小时。于0-5℃加入2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(21.3g)。搅拌反应混合物3-4个小时。反应完成后，在反应液中加入100ml的蒸馏水并搅拌该混合物10分钟。分离有机层，依次用2％的碳酸氢盐水溶液(100×2ml)和饱和食盐水(100ml)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。在残余物中加入IPE(异丙基醚)(300ml)，过滤出固体，用IPE(100ml)洗涤。干燥后得到30.6g(收率85％)的标题化合物，其为淡黄色的固体。
熔点：109-110℃
1HNMR(DMSO-d6)：δ3.90(3H，s，N-OCH3)，7.11(1H，s，噻唑环质子)，7.29(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)
13C-NMR(丙酮-d6)：δ63.16，108.7，122.1，129.7，132.6，133.7，141.6，146.75，159.3，159.6，169.7，173.1。
实施例II
2-巯基-5-甲基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸酯的合成
将(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)甲氧亚氨基乙酸(20.1g)，三乙胺(22.2g)混悬在干燥的二氯甲烷(150ml)中，然后于0-5℃一次性加入双-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵酰氯(25.4g)，搅拌1个小时。于0-5℃加入2-巯基-5-甲基-1，3，4-噁二唑(13.0g)。搅拌反应混合物3-4小时。然后以实施例I描述的相同方法操作，最后得到25.8g(收率84％)的标题化合物，其为淡黄色的固体。
熔点：80-81℃
1HNMR(DMSO-d6)：δ2.42(3H，s，CH3)，3.8(3H，s，OCH3)，7.06(1H，s，噻唑环)，7.3(2H，bs，NH2)
13C-NMR(DMSO-d6)：δ11.8，67.9，109.0，141.0，146.9，160.0，161.5，
169.8，173.7。
实施例III
2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑基-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)-甲氧亚氨基乙酸酯的合成
将(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧羰基)甲氧亚氨基乙酸(3.88g)悬浮于干燥的二氯甲烷(40ml)中，于0-10℃下加入TEA(三乙胺)(3.33g)，随后加入双-(2-氧代-噁唑烷基)次瞵酰氯(3.81g)，搅拌该混合物1个小时。然后加入2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑(2.6g)。用HPLC监控反应。反应完全后，以实施例I描述的相同方法操作，最后得到4.5g(72％)的标题化合物，其为淡黄色的固体。
熔点：115-117℃
1HNMR：δ3.61(3H，s，-COOCH3)，4.79(2H，s，-OCH2-CO)，7.14(1H，s，噻唑H)，7.34(2H，bs，NH2)，7.6-7.9(5H，m，-C6H5)
13C-NMR：δ52.6，72.1，109.9，111.1，127.4，129.8，133.8，141.1，147.7，159.3，159.9，169.4，166.7。
实施例IV
7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺基]乙酰氨基]-3-[[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-头孢烯-4-羧酸二钠盐半七水合物(头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium))
将7-氨基-3-[[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-头孢烯-4-羧酸(20.0g)和2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(23.3g)混悬于THF(180ml)，H2O(80ml)和DMAc(二甲基乙酰胺)(30ml)的混合溶剂中，搅拌并维持温度在0-1℃。在5℃下，保持PH值为7.5-8.5，于2-3个小时内加入三乙胺(11.9ml)。用HPLC监控反应进程。反应完全后，用二氯甲烷萃取该混合物(3×100ml)。分出水层并用活性炭处理(0.2g)。加入2-乙基己酸钠(30.5g)的丙酮溶液，于10-15℃过滤，搅拌1.5个小时。于10-15℃，一个小时内加入400ml丙酮，使结晶完全。在氮气中过滤产物，将饼状潮湿固体溶解在水和丙酮(1∶2)的混合溶剂中，并冷却至-10℃。分离出有颜色的杂质。倾出溶液，在18-20℃下用丙酮(600ml)稀释。在氮气中过滤出沉淀的固体，并用丙酮(20ml)洗涤。40-45℃下真空干燥，得到纯净的头孢曲松钠28.5g(收率89％)。
HPLC(纯度)：99.0％
实施例V
7-[[(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺基]乙酰氨基]-3-[[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-头孢烯-4-羧酸二钠盐半七水合物(头孢曲松钠(Ceftriaxone sodium))
将7-氨基-3-[[(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫]甲基]3-头孢烯-4-羧酸(20.0g)悬浮在二氯甲烷(200ml)中，然后加入六甲基二硅烷(15.0g)和三甲基硅烷(3.0g)。悬浮液回流2-3个小时，得到澄清溶液。冷却至0℃，缓慢加入三乙胺(13.6g)。同一温度下，加入2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(23.3g)，用HPLC监控反应进程。反应完全后，加入200ml的水，调节PH至7.0。分出水层，活性炭处理后用2-乙基己酸钠(30.5g)的丙酮溶液处理，其后反应步骤如实施例IV所述方法进行，得到头孢曲松钠粗品25.0g。
实施例VI
3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺)乙酰胺]3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻酸(Cefotaxime acid))
在惰性气体中搅拌THF(250ml)、水(150ml)和N，N-二甲基乙酰胺(25.0ml)的混合物。于0-1℃，加入7-氨基头孢烷酸(25.0g)和2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(39.8g)。于反应体系中缓慢加入三乙胺(20.4g)，维持PH7.5-8.5。HPLC监控反应进程。4-5个小时后，用二氯甲烷萃取反应混合物。水层用活性炭(0125g)处理。滤液中加入乙酸乙酯并在10℃用稀盐酸酸化至PH为3.0。过滤后得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤，然后40-45℃下真空干燥，得到头孢氨噻40.9g(收率98％)。
HPLC(纯度)＝98-99％
实施例VII
3-乙酰氧甲基-7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺)乙酰胺]3-头孢烯-4-羧酸(头孢氨噻酸(Cefotaxime acid))
将7-氨基头孢烷酸(25.0g)加入到二氯甲烷(200ml)中，再加入六甲基二硅烷(14.7g)和三甲基硅烷(5.1g)，回流悬浮液至得到澄清溶液。冷却该溶液至0℃，并于其中加入三乙胺(13.9g)。在0℃下，加入2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(39.0g)，HPLC监控反应进程。4-5个小时后，HPLC显示7-氨基头孢烷酸消失。于反应混合液中加入200ml的水，并用三乙胺调节混合液的PH为7.0-7.5。分出水层并用活性炭处理。水层中加入乙酸乙酯并在10℃下调节PH值至3.0。过滤得到的固体用水和乙酸乙酯洗涤。40℃下真空干燥，得到头孢氨噻酸36.2g(收率80％)。
HPLC(纯度)＝99.5％
实施例VIII
7-[[(Z)-2-(氨基噻唑-4-基)-(羧基甲氧亚胺)乙酰胺]-3-乙烯基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢克肟(Cefixime))
于0-1℃下，在惰性气体中搅拌THF(200ml)和水(200ml)的混合物，并加入7-氨基-3-乙烯-3-头孢烯-4-羧酸(21.4g)和2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(46.0g)。缓慢加入三乙胺(15.1g)，于0-5℃下，维持PH为7.5-8.5，搅拌反应混合物。HPLC监控反应进程。反应完全后，如实施例V所述操作进行。将潮湿的产物浸入水中，于0-2℃下用氢氧化钠(7.19g)水溶液处理。10分钟后，加入乙酸使PH降低至7.0。溶液用活性炭处理，过滤，并用1N盐酸酸化。过滤出沉淀的固体，用水洗涤，真空干燥，得到头孢克肟36.2g(收率80％)。
HPLC(纯度)＝99.5％
实施例IX
7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺)乙酰胺]3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢他美酸(Cefetamet acid))
7-氨基二乙酰氧基-头孢烷酸(2.14g)，活性酯，2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(3.97g)悬浮在THF(四氢呋喃)(20ml)和水(20ml)的混合液中。缓慢加入TEA。以各实施例中描述的相同方法进行反应，得到头孢他美3.65g(收率92％)。
HPLC(纯度)：99.0％
实施例X
7-[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺]3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(头孢泊肟酸(Cefpodoxime acid))
7-氨基-3-甲氧甲基-3-头孢烯-4-羧酸(24.2g)和2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(39.7g)悬浮在400ml的THF和水(1∶1)的混合液中。于10℃下加入TEA以维持PH7-8。反应的进行和监控如实施例IV所描述的方法进行。分离水层，用16-18％的硫酸调节其PH为2.7。将固体冷却至10℃，过滤，用水(3×50ml)洗涤，最后用丙酮洗，得到头孢泊肟酸37.5g(收率88％)。
HPLC(纯度)：98.0％
实施例XI
7-[[(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(甲氧亚胺基)乙酰胺]-3-(呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(头孢噻呋(Ceftiofur))
7-氨基-3-[(2-呋喃羰基)硫甲基]-3-头孢烯-4-羧酸(3.4g)和2-巯基-5-苯基-1，3，4-噁二唑-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)2-甲氧亚胺乙酸酯(4.0g)在5℃下加入至THF(35ml)和水(35ml)的混合液中。在反应过程中加入TEA以维持PH在7.5至8.5之间。反应完全后，用二氯甲烷(25ml×3)萃取反应液。水层用15ml的THF稀释，加入1N盐酸使PH值降至3。加入盐使该溶液达到饱和。分离有机层，用浓盐酸将PH进一步调至0.5。加入IPE(250ml)使头孢噻呋盐酸盐沉淀，为4.43g(收率79.0％)。
HPLC(纯度)：98％

Claims (13)

1.一种新的噻唑乙酸衍生物，如式(I)所示
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；
R2代表C1-C4烷基或苯基。
2.一种制备式(I)噻唑乙酸衍生物的方法，所述方法包括在有机溶剂，有机碱和缩合剂的存在下，于-10至+30℃的温度范围内，使式(IV)的噻唑乙酸与式(VI)的硫代噁二唑进行反应的步骤，
其中，所述的式(IV)的噻唑乙酸为
R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；
而所述的式(VI)的硫代噁二唑为
R2代表C1-C4烷基或苯基。
3.如权利要求2所述的方法，其中，所述的有机溶剂选自二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺，丙酮，四氯化碳及其混合物。
4.如权利要求2所述的方法，其中，所述的有机碱选自三乙胺，二乙胺，三丁基胺，吡啶，N-烷基苯胺，1，8-二氮杂双环[5.4.2]十一-7-烯，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，N-甲基吗啉及其混合物。
5.如权利要求2所述的方法，其中，所述的缩合剂为双-(2-氧代-噁唑烷基)次膦酰氯。
6.一种制备式(II)化合物的方法
Figure A0182298200031
其中，R1代表H，三苯甲基，甲基，CRaRbCOOR3，Ra和Rb分别代表氢或甲基，R3代表H或C1-C7烷基；
R4是CH3，-CH＝CH2，CH2OCH3，CH2OCOCH3，
Figure A0182298200032
或标准的头孢菌素取代基；
R5是氢，盐或羧基保护基；
R6是氢或甲硅烷基，
该方法包括在有机溶剂、有机碱和硅烷化试剂存在下，于-10℃至+30℃的温度范围内用式(I)化合物酰化式(III)化合物，
所述的式(III)化合物为
其中，R4，R5和R6的定义如上；
所述的式(I)化合物为
Figure A0182298200042
其中，R1和R2的定义如上。
7.如权利要求6所述的方法，其中，R5是氢或碱金属盐。
8.如权利要求6所述的方法，其中，所述的式(II)化合物是顺式异构体。
9.如权利要求6所述的方法，其中，R6是氢，酰化是在水和有机溶剂的存在下进行，该有机溶剂选自四氢呋喃，N，N-二甲基乙酰胺，N，N-二甲基甲酰胺，二噁烷及其混合物。
10.如权利要求6所述的方法，其中，R6是甲硅烷基，酰化在非质子溶剂，如卤代烃，甲苯，烷基醚中进行，优选在二氯甲烷中进行。
11.如权利要求6所述的方法，其中，所述的有机碱选自三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基吡啶，N-甲基苯胺，1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯，1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷，4-二甲基氨基吡啶及其混合物。
12.如权利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，通过将产物粗品溶解在水和易与水混溶的有机溶剂的混合液中进行纯化，易与水混溶的有机溶剂选自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
13.如权利要求6所述的方法，其中，R2是甲基，R4是(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-基)硫甲基，有色杂质在-10℃至0℃下分离，并在易与水混溶的有机溶剂中沉淀，易与水混溶的有机溶剂选自丙酮，IPA，二噁烷及其混合物。
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