CN1282652C - 3－氯甲基－3－头孢烯衍生物结晶的制造方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种不间断反应就能以高收率、高纯度制造3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的方法。通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法是在含有醇和醚的溶剂中、在pH为8以下的条件下，使通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐进行反应，(式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基)。
Description
技术领域
本发明涉及3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，特别涉及能够得到可用作3-氯甲基-3-头孢烯系各种抗菌素的合成中间体的、以下述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法。
(式中，R2、R3表示取代的或未取代的芳香族烃基)。
背景技术
已知由上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物是一种可用作合成头孢菌素类抗菌素的合成中间体的化合物(特开昭59-172493号公报、特开昭58-72591号公报、特开昭60-255796号公报、特开昭61-5084号公报、特开平1-156984号公报、特开平1-308287号公报、国际公开号WO 99/10352号公报、国际公开号WO 98/58932号公报等)。
过去，以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，例如，提出过使3-乙酰氧基甲基头孢菌素衍生物的3位乙酰氧基甲基的乙酰氧基在三氯化硼等Lewis酸存在下进行卤化的方法(Tetradedronlett.，3991p.1974)、将由青霉素G制备的2-吖丁啶酮衍生物经电解反应氯化以后，通过碱处理闭环形成头孢烯衍生物的方法(Tetradedronlett.，23，2187p，1982)的方法、按照如下的反应式(1)，
反应式(1)
在碱土族金属碳酸盐存在下，将7-取代氨基-3-羟甲基-3-头孢烯-4-羧酸酯(化合物(3))与氯化试剂进行反应的方法(特开平4-66584号公报)；按照如下的反应式(2)，
在碱存在下，使吖丁啶酮衍生物(化合物(1a))在有机溶剂中进行反应的方法(特开昭58-74689号公报)。
其中，特开昭58-74689号公报是制造油状3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法，该方法是将原料吖丁啶酮衍生物(化合物(1a))与反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物一起溶解于用作反应溶剂的N，N-二甲基甲酰胺中，将弱碱性的氨或者氨水用作碱，在防止反应生成物分解的同时进行反应，得到油状的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法。
另外，在特开昭58-74689号公报中，作为反应溶剂可以举出甲醇、乙醇、异丙醇等醇，作为碱可以举出强碱性的氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，但由于醇不能溶解作为反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，因而不能得到油状物，而且由于如果这些醇和碱反应生成水，使此水中溶有碱，从而使反应体系的pH值升高呈碱性，就会使反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物分解，从而降低了收率。
并且，由于在3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的分子中有反应活性很高的氯原子，在油状物的状态下不稳定，例如在室温下保存时会释放出盐酸而促进自分解，导致品质降低，因此人们希望能得到在温和的条件下具有较长时间稳定性的产物。
因此，就提出了从油状物制成结晶得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法。
例如，在国际公开号WO99/10352号公报中，提出了一种使3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的油状物的N，N-二甲基甲酰胺溶液在冷却的醇或醇·水中结晶析出，得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶物的方法。
但是，根据WO 99/10352号公报，一旦合成了3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的油状物，必须再经过结晶析出这样的复杂工序，不利于工业生产。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种能通过反应连续地以高收率和高纯度得到可用作头孢菌素系的各种抗菌素合成中间体的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶的、有利于工业生产的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法。
鉴于上述的课题，本发明人等对通过反应不间断地得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的方法进行锐意研究的累积结果，发现了原料氯化吖丁啶酮衍生物和醇的组合，而且发现了不会溶解3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的醇和可溶解原料氯化吖丁啶酮衍生物和反应副产物杂质的醚的组合，以作为反应溶剂。按照该反应体系，如果在无水状态下，在特定范围的pH值下控制反应的进行，就能够通过反应，不间断地高收率且高纯度地得到由上述通式(2)表示的作为目的物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，从而完成本发明。
即，本发明是如下述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，在含醇溶剂中、pH为8以下的条件下，使如下述通式(1)
(式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基。)
(式中，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基。)
所示的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐进行反应。
并且，本发明提供了一种如下述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，在含醇和醚的溶剂中、pH值为8以下的条件下，使如下述通式(1)所示的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐进行反应。
(式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基)；
(式中，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基)。
在本发明中，优选为将溶解在含醚溶剂中的上述氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)、和溶解在含醇溶剂中的醇盐溶液(B)，加入含醇溶液(C)中进行反应。
优选在上述含醇溶液(C)中，加入作为溶解在含醚溶剂中的氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)的一部分的、含有反应当量为5～30mol％的氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)之后，将其余的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)与溶解在含醇溶剂中的醇盐溶液(B)同时加入到上述含醇溶液(C)中进行反应。
上述氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐的反应，优选为以1mol的氯化吖丁啶酮衍生物对0.8～1.5mol醇盐的比例进行反应。
上述醇优选为，选自甲醇或乙醇中的至少一种。
上述醚优选为二噁烷。
上述醇盐优选为甲醇钠或乙醇钠。
上述反应优选在5℃以下进行。
上述含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)优选为将氯化吖丁啶酮衍生物溶解于二噁烷或醇中而成的溶液。
上述含有醇盐的溶液(B)优选为将醇盐溶于醇而成的溶液。
上述含醇溶液(C)优选为醇和二噁烷的混合溶剂。
优选为通过滴加来添加上述溶液(A)和溶液(B)以进行反应。
上述反应优选为在无水状态下进行。
具体实施方式
下面详细地说明本发明。
本发明提供如下述通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，将溶解于含醚溶剂中的如下述通式(1)所示的氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)(下面记作“含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)”)；和溶解于含醇溶剂中的醇盐溶液(B)(下面记作“含有醇盐的溶液(B)”)滴加到含醇溶液(C)中，在pH为8以下的条件下进行反应。
(式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基。)
并且，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)的滴加量，优选为在上述含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和上述含有醇盐的溶液(B)中，相对于1mol的氯化吖丁啶酮，醇盐的摩尔比为0.8～1.5倍mol。
并且，滴加量优选为，在滴加结束时，反应溶剂中醇含量为30～95重量％。
并且，上述反应优选为配制成含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，先使氯化吖丁啶酮衍生物的反应当量为5～30mol％地将一部分含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)滴加到含醇溶剂中，再将其余的含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)与含有醇盐的溶液(B)同时滴加到含醇溶液(C)中地进行反应。
并且，上述含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)优选是由二噁烷和醇的混合溶剂溶解氯化吖丁啶酮衍生物得到的溶液。
而上述含有醇盐的溶液(B)优选是由醇盐溶解于醇而成的溶液。
并且，上述含醇溶液(C)优选是醇和二噁烷的混合溶剂。
下面表示本发明的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶制造方法的反应式。
然后说明本发明的制造方法中所用的上述溶液(A)～(C)。
<含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)>
作为用于本发明的原料的以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物(下面也记作“氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))”)的R1表示取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂环残基。作为芳基，具体可以举出苯基、p-甲基苯基、p-甲氧基苯基、p-硝基苯基、p-氯苯基、五氯苯基等。而作为取代的或未取代的杂环残基，可以举出2-吡啶基、2-苯并噻唑基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基等。
而R2和R3表示取代的或未取代的芳香族烃基。具体可以举出苄基、p-甲氧基苄基、苯基、p-甲苯基等，R2和R3可以相同，也可以不同。
由上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，例如在通式(1)中R2是苯基，R3是p-甲氧基苄基的化合物，可以噻唑啉吖丁啶酮衍生物为原料，由如下所示的反应式(3)和反应式(4)的2步反应来制造(参照特公平5-9425号公报)。
反应式(3)
反应式(4)
(式中，R1与前面具有相同的意义)。
<含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)>
可将按照上述反应式(4)得到的反应生成物氯化吖丁啶酮衍生物溶解于溶剂的溶液经调整后用作本发明的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)。
并且，作为用于本发明的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，可使用以溶剂溶解上述氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1a))、并调节到预定浓度后的溶液。
含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)是使用以溶剂溶解上述氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))、并调节到预定浓度的溶液。
作为可溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶剂，可以举出例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤代烃；二乙醚、二丁醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；乙腈、丁腈等腈类；戊烷、己烷、环己烷等烃类，这些溶剂可以使用一种或两种以上(下面称为“溶剂A”)。其中优选为二噁烷。
这些溶剂的含量，相对于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))为50～500重量份，优选100～500重量份。
可以将这样的溶解有氯化吖丁啶酮衍生物后的溶液原样使用，但由于这样的溶液粘度很高，因此优选在这样的溶液中添加可溶解氯化吖丁啶酮衍生物的醇(在下面称为“溶剂A2”)来降低粘度，以便于滴加时的操作。就可以使用的醇来说，例如可使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇中的一种或两种以上。其中作为所用的低级醇，如果使用甲醇或乙醇在下述反应条件下进行反应时，因为能够以高收率而且高纯度地得到以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，所以是特别优选的。
此时，醇(A2溶剂)的配比量，优选为相对于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))在100～500重量份、更优选为200～300重量份的范围内。
含有这样的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，其氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的含量为0.05～1mol/L，优选为0.1～0.5mol/L。
<含有醇盐的溶液(B)>
本发明特征为：在结晶反应中使用醇盐。
可用于本发明的醇盐用通式R4-OM表示。式中的R4是碳原子数1～4的直链或支链的低级烷基，例如可以举出甲基、乙基、异丙基、正丁基等烷基。式中的M表示锂、钠、钾等碱金属。
作为醇盐化合物，具体地可以举出例如甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、甲醇锂、乙醇锂、t-丁醇钾等，可以使用这些醇盐中的一种或两种以上。
其中，作为醇盐，优选使用甲醇钠或乙醇钠。
含有醇盐的溶液(B)是使用溶剂溶解上述醇盐并调节到预定浓度的溶液。
作为溶解上述醇盐的溶剂(在下面称为“溶剂B1”)，优选使用醇，具体可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等，可以使用其中的一种或两种以上。其中优选使用甲醇或乙醇。
<含醇溶液(C)>
含醇溶液至少要使用醇(在下面称为“溶剂C1”)的单独溶剂，或者与其它溶剂(在下面称为“溶剂C2”)的混合溶剂。作为可用的醇，可以举出甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等低级醇，可以使用这些醇中的一种或两种以上。其中作为醇，优选使用甲醇或乙醇。
醇可溶解以通式(1)表示的原料氯化吖丁啶酮衍生物，但为了不致溶解以通式(2)表示的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，优选使用能够使反应生成物作为直接结晶回收的反应溶剂。
并且由于与醇(溶剂C1)混合的其它溶剂(溶剂C2)可溶解原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，并可溶解反应结束时成为杂质的未反应原料氯化吖丁啶酮衍生物或反应副产物等杂质，所以可由反应液中高纯度地回收以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。作为这样的溶剂，可以举出例如甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤代烃；二乙醚、二丁醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；乙腈、丁腈等腈类；苯、己烷、环己烷等烃类，可以使用这些溶剂中的一种或两种以上。其中优选使用二噁烷。
如果醇(溶剂C1)和其它溶剂(溶剂C2)，以相对于100重量份的醇(溶剂C1)，其它溶剂(溶剂C2)为10～30重量份，优选10～20重量份的混合比例，在下述条件下进行反应，就能够以高收率和高纯度得到以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物晶体，因此为优选，另一方面，当其它溶剂(溶剂C2)不到10重量份时，随着反应的进行，生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶就会在结晶时与反应副产物等杂质结成团状，从而不能以高纯度和高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，当超过30重量份时，由于生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶溶解而导致收率降低，因此不予采用。
含醇溶液(C)的用量，相对于100重量份的以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，优选使用300～2000重量份，更优选500～1000重量份，当不到500重量份时，反应难以进行，同时会残留未反应的原料，而超过1000重量份时，由于要使用多于必要量的溶剂，在工业上是不利的。
<反应条件>
本发明的以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，将含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)滴加到含醇溶液(C)中，在pH为8以下的条件下进行反应。
在本发明中，在pH值8以下、优选在pH值6～8进行反应。将反应中的pH值定在此范围的理由是因为反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶对碱极不稳定，在pH值8以上时，在反应过程中就会分解，而不能以高纯度和高收率得到目的物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此不予选用。
由于反应进行很快，反应中pH值的测定优选为，例如由反应体系中取出反应液到石蕊试纸上，在上面滴加水来进行测定，或采取少量反应液，在添加两倍的水后，由pH计等进行测定。由于未反应醇盐表示弱碱性基团，所以反应中的pH值上升，而更加倾向于碱性。
因此，在本发明中的反应，优选在上述pH值的范围内将含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)滴加到含醇溶液(C)中。
并且，含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)的滴加量，如果以相对于含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)中的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的含有醇盐的溶液(B)中的醇盐的摩尔比为0.8～1.5倍mol、优选1.1～1.2倍mol的比例滴加，由于可减少未反应原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的残留量，就能够以高纯度和高收率得到生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，所以是优选的，而在不到0.8倍mol时，未反应原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的残留量在必要值以上，而如果超过1.5倍mol时，反应液的pH值就会超过8而呈碱性，生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶会分解，因此不予选用。
另外，含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)的滴加量，优选为使得它们在滴加结束时的溶液(A)～溶液(C)的全部反应溶剂中(溶剂A1+溶剂A2+溶剂B1+溶剂C1+溶剂C2)的醇含量(溶剂A2+溶剂B1+溶剂C1)为30～95重量％，优选为60～90重量％。如果滴加结束时的反应溶剂中醇含量不到30重量％时，反应原料的醇盐难以溶解在反应液中，并且会导致3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶溶解而降低收率，另一方面，如果按照超过95重量％的比例进行反应，由于不能溶解生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶在结晶时的反应副产物等杂质，使这些杂质结成团状，所以就不能以高纯度和高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此不予选用。
特别是在本发明中，如果对于含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的溶液(A)，作为可溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶剂，使用了二噁烷(溶剂A1)与甲醇和/或乙醇(溶剂A2)的混合溶剂，作为含有醇盐的溶液(B)，使用了甲醇和/或乙醇(溶剂B1)，并且，作为含醇溶剂(C)使用了甲醇和/或乙醇(溶剂C1)与二噁烷(溶剂C2)的混合溶剂，在滴加结束时的反应溶剂(溶剂A1+溶剂A2+溶剂B1+溶剂C1+溶剂C2)中的甲醇和/或乙醇的含量为20～60重量％，优选为30～50重量％，就能够以高收率和高纯度得到以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此是特别优选的。
将含有上述氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)滴加到含醇溶液(C)中的方法，可以举出如下所述的1～2的滴加方法。
1.配制含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(溶液A)和含有上述醇盐的溶液(B)，在滴加含有上述醇盐的溶液(B)之前，滴加含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，将溶液(A)和(B)连续地或断续地滴加到含醇溶液(C)中，使反应体系的pH值处于上述范围内的方法(下文称为“滴加方法1”。)。
2.配制含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，首先使氯化吖丁啶酮衍生物的反应当量为5～30mol％、优选为10～20mol％地将上述溶液(A)滴加到含醇溶液(C)中，然后将其余部分的含有以上述通式(1)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)与含有醇盐的溶液(B)，同时滴加到含醇溶液(C)中，使反应体系的pH值处于上述范围内的方法(下文称为“滴加方法2”。)。
上述滴加方法1是适当地调节含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)的滴加顺序，使反应体系内的pH值总是处于上述范围内的将含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)滴加到含醇溶液(C)中的方法。而滴加方法2，是在含醇溶液(C)中预先滴加预定量的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，使反应体系处于酸性范围内(例如pH值为4)，此时将其余的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)几乎同时地连续地滴加到含醇溶液(C)中，使反应体系内的pH值总是处于上述范围内的滴加方法。
另外，在本发明的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法中，也可以在配制含醇溶液(C)时，先将含量为5～30mol％，优选10～30mol％的上述氯化吖丁啶酮衍生物加入到含醇溶液(C)中，然后按照与滴加方法2相同的操作，再同时在含醇溶液(C)中滴加含有反应所需量的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液和含有醇盐的溶液，使反应体系中的pH值总是保持在上述范围内。
在本发明的反应中，反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶对碱极不稳定，当pH值在8以上时，在反应中会分解，如果从一开始就将含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)同时滴加到含醇溶液(C)中，由于会向碱性一方移动，所以如上述滴加方法1、2所示，优选为先连续不断地加入氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，并使反应进行时pH值不超过呈碱性的8。另外，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)pH值大约是4，通过添加含有醇盐的溶液(B)使反应体系的pH值上升。
在本发明中，在上述滴加方法1、2中，从容易控制pH值这一点上看，滴加方法2在工业上特别有利。
并且，在本发明中，当将含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)全部加入含醇溶液(C)以后，滴加含有醇盐的溶液(B)在pH为8以下进行反应时，随着反应进行，生成的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶中有可能含有杂质，从而造成品质降低，但由于能够不间断地得到结晶，尽管增加了后面精制工序的负担，但反应能以简单的操作进行。
在本发明中，可以将由得到原料氯化吖丁啶酮衍生物之前的工序中的吖丁啶酮衍生物的氯化反应得到的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液用作含有氯化吖丁啶酮的原料溶液(A)。此溶液可举出，例如用特公平5-9425中所述的方法，由吖丁啶酮衍生物的氯化反应制造的吖丁啶酮衍生物的溶液。如果使用这样的溶液，可以从前一道制造工序的原料吖丁啶酮衍生物开始，通过连续的工序得到本发明的目的物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。
在本发明的制造方法中，含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，优选使用氯化吖丁啶酮衍生物溶解于二噁烷中的二噁烷溶液，由于二噁烷溶液中的二噁烷熔点是11℃，当在例如10℃以下的反应温度下进行反应的情况下，有可能造成溶液粘度上升，甚至凝固，为了防止此现象，可以通过添加能够溶解氯化吖丁啶酮衍生物的甲醇或乙醇等醇进行稀释，降低溶液的粘度，使得滴加易于进行。
并且，在本发明的制造方法中，优选通过含有用作反应溶剂的二噁烷的反应体系进行反应，如果二噁烷的含量少，由于随着反应进行，生成的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶与结晶时的反应副产物等杂质会结合成团状物，所以，反应体系中二噁烷的含量，相对于氯化吖丁啶酮衍生物来说，维持在10～30重量份的范围是优选的。
并且，由于在本发明的制造方法中，反应在反应溶剂中进行，在反应中也不会生成水，是在无水状态下进行反应，所以就具有：没有因醇盐溶于水而产生碱的作用，易于防止由碱造成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的分解的优点。
在本发明的制造方法之所以为优选，是因为上述反应是在5℃以下的反应温度下进行，这就抑制了副产物的形成，从而能够以高收率得到作为目的物的以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。另一方面，由于在低于-20℃的情况下原料、杂质会析出，所以在-20～5℃、优选在-10～5℃下进行反应。
这样，通过作为目的物的以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶反应，通过反应液变白、混浊而可随时判断结晶析出，反应结束后，经中和、过滤、干燥而得到结晶。如有必要也可以通过洗净、重结晶进行精制。
作为可用于洗净和重结晶的溶剂，可以适当地选择例如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇等醇；乙腈、丁腈等腈类；丙酮、甲乙酮等酮类；二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等酰胺类等当中的一种或两种以上。
并且，按照本发明的以上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，由例如氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(1a))和醇盐(化合物(7))按照如下的反应式(5)进行反应，
反应式(5)
(式中，R1表示取代或未取代的芳香族烃基，R4表示有机基团，M表示碱金属)。
在生成作为目的物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(2a))的同时，还有磺酸金属盐(化合物(8))副产物生成。例如，回收3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，由回收后的母液使磺酸金属盐结晶析出(化合物(8))，然后使该析出的磺酸金属盐在溶剂中与溴反应，得到磺酰溴，可以作为例如上述反应式(3)的噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的制造原料重新利用。
用本发明的制造方法得到的由上述通式(2)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，在温和的条件下具有优异的长期稳定性，例如，
按照如下反应式(6)，
反应式(6)
就能够衍生为可用作各种头孢菌素系抗生素的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(9))。
实施例
下面根据实施例详细地说明本发明，但本发明并非仅限于此。
实施例1
将68.6g(0.052mol)含有47.7重量％的以下述化合物(10)
表示的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入用氮气置换的滴液漏斗中，添加50g无水甲醇(关东化学试药)稀释作为A液。
将13.5g(0.060mol)含有24重量％甲醇钠的甲醇溶液(试剂1级)用67.2g无水甲醇稀释，配制成含有4重量％甲醇钠的甲醇溶液，作为B液。
在反应用烧瓶中，加入13g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入有冷却的反应溶剂的四口烧瓶中，将上述A液总量的1/8(pH值为4)加入到上述配制好的反应溶剂中。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述A液和B液。当滴加了大约1/8的B液后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。然后一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述A液和B液，大约经4小时滴加完毕(pH值为7～8)。滴加结束以后，再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.48g醋酸进行中和。中和后的反应体系pH值为4～5。在中和处理后，再就这样地在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到22.9g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度94.1％，收率85.1％)。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3499cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
再使用理学株式会社制造的X射线衍射装置RINT2400，利用通过单色滤光器的λ＝1.5418的铜射线，对由实施例1得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析。其X射线衍射图样如表1所示。
表1
| d | I/I0 |
| 12.91 | 0.81 |
| 11.67 | 0.64 |
| 6.45 | 0.39 |
| 6.32 | 0.29 |
| 5.80 | 0.48 |
| 4.94 | 0.31 |
| 4.72 | 0.65 |
| 4.65 | 0.89 |
| 4.50 | 0.71 |
| 4.44 | 0.33 |
| 4.28 | 0.58 |
| 4.16 | 1.00 |
| d | I/I0 |
| 4.04 | 0.13 |
| 3.97 | 0.15 |
| 3.85 | 0.71 |
| 3.77 | 0.50 |
| 3.70 | 0.11 |
| 3.45 | 0.46 |
| 3.37 | 0.20 |
| 3.20 | 0.13 |
| 3.16 | 0.18 |
| 3.09 | 0.12 |
| 2.90 | 0.13 |
(注)表1中的d是晶格面间距； I/I0是相对于d＝4.17衍射峰的相对强度
实施例2
将68.6g(0.052mol)含有47.7重量％的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入到用氮气置换的滴液漏斗中，加入50g无水甲醇(关东化学试药)进行稀释作为A液。
用103g甲醇溶解4.46g(0.063mol)乙醇钠，配制成含有4重量％乙醇钠的甲醇溶液，作为B液。
在反应用烧瓶中加入13g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入了冷却的反应溶剂的四口烧瓶中，将上述A液总量的1/8加入到上述配制好的反应溶剂中(pH值为4)。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述的A液和B液。当B液滴加了大约1/5后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。然后一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述A液和B液，大约经4小时滴加完毕(pH值为7～8)。滴加结束以后，再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.44g醋酸进行中和。另外，中和后反应体系的pH值为4～5。在中和处理后，再照原样在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到21.8g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度94.3％，收率81.2％)。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
然后，按与实施例1同样的方法对由实施例2得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析，显示出与实施例1同样的X射线衍射图样。
实施例3
将69.75g(0.052mol)含有46.9重量％的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入到用氮气置换的滴液漏斗中，加入50g无水甲醇(关东化学试药)进行稀释作为A液。
用103g无水乙醇溶解4.46g(0.063mol)乙醇钠，配制成含有4重量％乙醇钠的乙醇溶液，作为B液。
在反应烧瓶中加入13g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入了冷却的反应用溶剂的四口烧瓶中，将上述A液总量的1/8加入到上述配制好的反应溶剂中(pH值4)。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述的A液和B液。当B液滴加了大约1/4后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。然后一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述A液和B液，大约4小时滴加完毕(pH值为7～8)。滴加结束以后，再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.43g醋酸进行中和。中和后反应体系的pH值为4～5。在中和处理后，再就这样地在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到23.28g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度91.6％，收率84.2％)。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
而且，按照与实施例1相同的方法对由实施例3得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析，显示出与实施例1同样的X射线衍射图样。
实施例4
将64.55g(0.052mol)含有50.6重量％的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入到用氮气置换的滴液漏斗中，加入50g无水甲醇(关东化学试药)进行稀释作为A液。
用67.2g无水甲醇稀释13.5g含有24重量％甲醇钠的甲醇溶液(试剂一级)，配制成含有4重量％甲醇钠(0.060mol)的甲醇溶液，作为B液。
在反应烧瓶中加入13g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入了冷却的反应用溶剂的四口烧瓶中，将上述A液总量的1/8加入到上述配制好的反应溶剂中(pH值4)。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述的A液和B液。当B液滴加了大约1/4后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。然后一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加上述A液和B液，大约经2小时滴加完毕(pH值为7～8)。滴加结束以后，再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.48g醋酸进行中和。另外，中和后反应体系的pH值为4～5。在中和处理后，再就这样地在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到22.58g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度94.4％，收率84.2％)。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
另外，按照与实施例1同样的方法对由实施例4得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析，显示出与实施例1同样的X射线衍射图样。
实施例5
将57.4g(0.052mol)含有57.6重量％的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入到用氮气置换的滴液漏斗中，加入50g无水甲醇(关东化学试药)稀释作为A液。
用67.0g无水甲醇稀释13.5g含有24重量％甲醇钠的甲醇溶液(试剂一级)，配制成含有4重量％甲醇钠(0.060mol)的甲醇溶液，作为B液。
在用氮气置换的反应用烧瓶中加入12.9g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入了冷却的反应用溶剂的四口烧瓶中将全部上述A液加入到反应溶剂中(pH值4)。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边用约2小时滴加B液。当B液滴加了大约1/3后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。滴加结束时，pH值为8。滴加结束以后，再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.40g醋酸进行中和。中和后反应体系的pH值为4～5。在中和处理后，再就这样在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到20.50g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度92.0％，收率74.5％)。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
比较例1
将65.8g(0.052mol)含有49.7重量％的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))的二噁烷溶液加入到用氮气置换的滴液漏斗中，加入50g无水甲醇(关东化学试药)进行稀释作为A液。
用85.0g无水甲醇稀释17.0g含有24重量％甲醇钠的甲醇溶液(试剂一级)，配制成含有4重量％甲醇钠(0.076mol)的甲醇溶液，作为B液。
在反应用烧瓶中加入13g二噁烷，加入160mL无水乙醇，冷却到-2～2℃。在加入有冷却的反应溶剂的四口烧瓶中将上述A液总量的1/8加入到上述配制好的反应溶剂中(pH值4)。
然后，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴加A液和B液。当B液滴加了大约1/5后，反应液开始出现白色混浊，成为含有白色结晶的浆液。然后同时滴加A液和B液，继续滴加大约4小时，到A液滴加完毕(pH值是7～8)。此时B液的滴加量是80.4g，pH值是7～8。需要30分钟再将剩余的总量20g的B液滴加。此时的反应液是带有红色的褐色。结束滴加时的pH值为10。再在0℃下搅拌0.25小时进行反应。
反应结束以后，在反应结束后的反应液中添加0.64g醋酸进行中和。中和后反应体系的pH值为4～5。在中和处理后，再就这样在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。
然后，在熟化结束以后，用3G玻璃过滤器过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇溶液进行第二次淋洗，以18g用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。
将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到18.07g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(通式(2a))(纯度85.9％，收率61.3％)。
比较例2
在氮气环境下将71.48g(0.104mol)的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))溶解于640mL无水DMF中，冷却到-30℃。然后在-30～-20℃下每次很少量地滴加28％17.76g氨水(0.292mol，相当于2.8倍mol)。滴加后在-30～-20℃下熟化1小时。
反应结束后，在反应液中加入5％的盐酸，将pH值调节到4～5，然后再加入1.92L醋酸，在0℃下分离有机层。然后用饱和食盐水洗涤分离出的有机层两次，然后，在有机层中加入无水硫酸钠进行脱水。
然后在减压下浓缩该脱水后的有机层，得到38.0g(纯度93.3％，收率70.0％)油状的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(通式(2a))。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
比较例3
将10.0g由比较例2得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(通式(2a))溶解于28mL无水DMF中。
另外在3℃下配制400mL的冷却的甲醇，在3～5℃的温度下在此冷却的甲醇中缓慢滴加上述溶解有油状3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的DMF溶液，析出3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。
固液分离后，用甲醇淋洗回收的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，然后在减压下干燥，得到8.62g(纯度94.0％，收率86.2％，由比较例2求得的收率是60.3％)3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。
(鉴别数据)
1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)，3.59(1H，d，j＝18.5)，4.92(1H，d，j＝4.9)，5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)，6.12(1H，d，j＝9.3)，3.58(1H，d，j＝16.1)，3.67(1H，d，j＝16.1)，7.40～7.28(5H，m)，4.39(1H，d，j＝11.9)，4.50(1H，d，j＝11.9)，5.20(2H，s)，7.32(2H，d，j＝8.6)，6.88(2H，d，j＝8.6)，3.80(3H，s)
FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1251cm-1
FAB-MS
M+1：487m/z
然后，按照与实施例1相同的方法对由比较例3得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析，其X射线衍射图样示于表2中。
表2
| d | I/I0 |
| 12.95 | 0.61 |
| 11.68 | 0.51 |
| 9.91 | 0.10 |
| 6.47 | 0.63 |
| 6.33 | 0.24 |
| 5.81 | 0.62 |
| 4.96 | 0.47 |
| 4.73 | 0.70 |
| 4.66 | 0.72 |
| 4.51 | 0.67 |
| 4.44 | 0.31 |
| 4.29 | 0.56 |
| 4.17 | 1.00 |
| 4.05 | 0.25 |
| 3.98 | 0.17 |
| 3.86 | 0.74 |
| 3.78 | 0.47 |
| d | I/I0 |
| 3.70 | 0.14 |
| 3.56 | 0.07 |
| 3.54 | 0.06 |
| 3.45 | 0.54 |
| 3.37 | 0.20 |
| 3.29 | 0.14 |
| 3.22 | 0.20 |
| 3.20 | 0.15 |
| 3.16 | 0.20 |
| 3.09 | 0.18 |
| 2.90 | 0.22 |
| 2.85 | 0.10 |
| 2.68 | 0.14 |
| 2.60 | 0.16 |
| 2.58 | 0.11 |
| 2.50 | 0.10 |
| 2.49 | 0.13 |
(注)表2中的d是晶格面间距； I/I0是相对于d＝4.17衍射峰的相对强度。
比较例4
在氮气环境下将35.74g(0.052mol)的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(10))在135g甲醇中稀释，并冷却到-5℃。然后在-5～-2℃下，用30分钟，每次少量地将35.0g(0.078mol，1.5倍mol)含有12.5％苛性钾的20％含水乙醇的溶液滴加。滴加后在-2～0℃下熟化1小时。熟化后的pH值是9。熟化完成以后，加入醋酸将pH值调节到4～5，然后就这样在-2～2℃下搅拌0.5小时进行熟化。然后在熟化完成以后，用3G玻璃漏斗过滤，以18g用冰冷却的甲醇淋洗得到的滤饼，再用36g含水30％的甲醇进行第二次淋洗，用冰冷却的甲醇进行第三次淋洗。将经过洗涤处理的滤饼放入干燥器中，在室温下放置一夜，用真空泵干燥，得到15.15g(纯度51.3％，收率30.7％)的黄褐色的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(通式(2a))结晶。
<稳定性试验>
将由实施例1～5和比较例1～4得到的3-氯甲基-3头孢烯衍生物各5g放入密闭的烧杯中，在温度设定为25℃的恒温室里放置30天。
在放置30天以后再对各个3-氯甲基-3-头孢烯衍生物进行纯度测定，其结果如在表3中所示。
表3
| 放置前的纯度(％) | 放置后的纯度(％) | |
| 实施例1 | 94.1 | 94.1 |
| 实施例2 | 94.3 | 94.3 |
| 实施例3 | 91.6 | 91.6 |
| 实施例4 | 94.4 | 94.4 |
| 实施例5 | 92.0 | 92.0 |
| 比较例1 | 85.9 | 85.9 |
| 比较例2 | 93.3 | 89.9 |
| 比较例3 | 94.0 | 94.0 |
| 比较例4 | 51.3 | 46.5 |
发明的效果
由上述结果可以看出，按照本发明的制造方法，能够通过在工业上有利的方法，不间断地以高收率和高纯度制造出可用作头孢菌素系的各种抗菌素的合成中间体的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。而且由本发明的制造方法得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶在温和的条件下具有优异的长期稳定性。
Claims (14)
1.一种通式(2)所示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，在含醇溶剂中、pH值为8以下的条件下，使通式(1)所示的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐进行反应：
式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基；
式中，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基。
2.如权利要求1所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，在含醇和醚的溶剂中、pH值为8以下的条件下，使通式(1)所示的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐进行反应：
式中，R1表示取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂环残基，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基；
式中，R2和R3表示取代或未取代的芳香族烃基。
3.如权利要求2所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，将溶解在含醚溶剂中的所述氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)和溶解在含醇溶剂中的醇盐溶液(B)加入到含醇溶液(C)中进行反应。
4.如权利要求3所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，在所述含醇溶液(C)中加入作为溶解在含醚溶剂中的氯化吖丁啶酮衍生物溶液(A)的一部分的、含有反应当量为5～30mol％的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)之后，将其余的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)与溶解在含醇溶剂中的醇盐溶液(B)同时加入到所述含醇溶液(C)中进行反应。
5.如权利要求1～4中任一项所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐，以1mol氯化吖丁啶酮衍生物对0.8～1.5mol醇盐的比例进行反应。
6.如权利要求1～4中任一项所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述醇选自甲醇或乙醇中的至少一种。
7.如权利要求2或3所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述醚为二噁烷。
8.如权利要求1～4中任一项所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述醇盐为甲醇钠或乙醇钠。
9.如权利要求1～4中任一项所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述反应在5℃以下进行。
10.如权利要3或4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述溶液(A)是将氯化吖丁啶酮溶解于二噁烷和醇的混合溶剂中而成的溶液。
11.如权利要求3或4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述溶液(B)是将醇盐溶解于醇中而成的溶液。
12.如权利要求3或4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述溶液(C)是醇和二噁烷的混合溶剂。
13.如权利要求3或4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，通过滴加所述溶液(A)和溶液(B)来进行反应。
14.如权利要求3或4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的制造方法，其特征在于，所述反应在无水状态下进行。
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