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CN1849324A - 3－氯甲基－3－头孢烯衍生物的制造方法 - Google Patents

3－氯甲基－3－头孢烯衍生物的制造方法 Download PDF

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CN1849324A
CN1849324A CNA2004800259735A CN200480025973A CN1849324A CN 1849324 A CN1849324 A CN 1849324A CN A2004800259735 A CNA2004800259735 A CN A2004800259735A CN 200480025973 A CN200480025973 A CN 200480025973A CN 1849324 A CN1849324 A CN 1849324A
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Abstract

本发明提供一种在工业上有利的3－氯甲基－3－头孢烯衍生物结晶的制造方法。3－氯甲基－3－头孢烯衍生物的制造方法包括：使噻唑啉吖丁啶酮衍生物(1)和磺酰卤(2)在酸的存在下、在溶剂中进行反应而得到吖丁啶酮衍生物(3)的第一工序；使该吖丁啶酮衍生物(3)和氯化剂在有机溶剂中进行反应而得到氯化吖丁啶酮衍生物(4)的第二工序；使该氯化吖丁啶酮衍生物(4)和醇盐(5)在含有醇和醚的溶剂中、在pH值为8以下进行反应，作为结晶回收3－氯甲基－3－头孢烯衍生物(6)的第三工序。

Description

3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法
技术领域
本发明涉及作为3-氯甲基-3-头孢烯系的各种抗生物质的合成中间体有用的用下述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法。
(式中，R1和R2表示芳香族烃基。)
背景技术
已知用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，作为用于合成头孢菌素系抗生物质的合成中间体是有用的化合物(例如参照专利文献1～6)。
例如在非专利文献1中提出了得到目前的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的一系列制造工序。
其中，作为由用下述通式(8)表示的氯化吖丁啶酮衍生物制造用下述通式(9)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法而言，例如提出了按照下述反应式(1)，使用用下述通式(8)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，在碱的存在下、在有机溶剂中进行反应的方法(例如参照专利文献7)。
反应式(1)
Figure A20048002597300061
但是，专利文献7是作为油状物来制造3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法，它是使用使原料的吖丁啶酮衍生物(化合物(8))和反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(9))同时溶解的二甲基甲酰胺作为反应溶剂、使用弱碱的氨或氨水作为碱、一边防止反应生成物的分解一边进行反应、作为油状物得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法。
再者，在专利文献7中，作为反应溶剂例示出甲醇、乙醇、异丙醇等醇，作为碱例示出强碱的氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物，但醇不溶解作为反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，因此不能得到油状物，并且，如果使用这些醇和碱进行反应，则醇与碱发生反应而生成水，碱就溶解在该水中，如果反应体系的pH值提高而成为碱性，则作为反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物就会发生分解，而使收率降低。
另外，3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，在分子内具有反应活性高的氯原子，因此油状物的状态是不稳定的，例如如果在室温保管，就会放出盐酸，而促进自分解，而引起品质的降低。
因此，期望在温和的条件下长期稳定性优异的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物。
为此，提出了作为结晶物得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的方法。
例如提出了如下方法，即，使3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的油状物的二甲基甲酰胺溶液在含有冷却的醇类的溶剂中结晶析出，得到上述3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶物的方法(例如参照专利文献8)。
但是，按照专利文献8，必须使一旦合成了的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的油状物再经过结晶析出这样的复杂工序，因而不能说是在工业上有利的方法。
另外，在让用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶经过一系列的工序进行工业制造的方面，各工序中的原料本身往往也成为高价，关于在反应中副产的副产物等，也要求其能再利用，期望考虑到这些的一系列的制造方法。
专利文献1：特开昭59-172493号公报
专利文献2：特开昭58-72591号公报
专利文献3：特开昭60-255796号公报
专利文献4：特开昭61-5084号公报
专利文献5：特开平1-156984号公报
专利文献6：特开平1-308287号公报
非专利文献1：谷口正俊等4人，“セフアロスポリン系抗生物质合成のための新中间体3-クロロメチル-3-Δ3-セフエムの開発と工業化(用于头孢菌素系抗生物质合成的新中间体3-氯甲基-3-Δ3-头孢烯的开发和工业化)”，日本化学会誌，1995年，No.8、P.557～587
专利文献7：特开昭58-74689号公报
专利文献8：国际公开号WO99/10352号公报
发明内容
因此，本发明的目的在于提供一种经过简便的工序，以高收率且以高纯度且以结晶的形态能够得到作为头孢菌素系的各种抗生物质的合成中间体有用的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，并且提供一种能够再利用在反应中副产的亚磺酸金属盐的在工业上有利的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法。
本发明的发明人等，鉴于上述课题，经研究发现：由特定的一系列的第一工序至第三工序组成的连续的反应构成，在第三工序中，作为反应原料，使用在第二工序得到的氯化吖丁啶酮衍生物和醇盐，作为反应溶剂，组合使用能溶解醇盐但不能溶解作为反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的醇和能溶解作为原料的氯化吖丁啶酮和作为反应副产物的杂质的溶剂，按照该反应体系，如果在不存在水的条件下，将pH值控制为特定范围，进行反应，则可以以结晶的形态得到以作为目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物。
还发现：如果将在第三工序中析出的该3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行固液分离，对所得到的含有副产物的亚磺酸金属盐的母液实施特定的操作，就会析出亚磺酸金属盐，使该亚磺酸金属盐与卤素进行反应而得到的磺酰卤，能够作为第一工序的反应原料而再利用，从而完成了本发明。
即，本发明的第1发明提供一种3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：包括下述第一工序至第三工序。
第一工序：使由下述通式(1)
Figure A20048002597300081
(式中，R1和R2表示芳香族烃基)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物和由下述通式(2)
                    R3-SO2X    (2)
(式中，R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的杂环残基，X表示卤原子)表示的磺酰卤在酸的存在下、在溶剂中进行反应，得到用下述通式(3)
(式中，R1、R2和R3与上述含义相同)表示的吖丁啶酮衍生物的工序。
第二工序：使上述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物和氯化剂在有机溶剂中进行反应，得到用下述通式(4)
(式中，R1、R2和R3与上述含义相同)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的工序。
第三工序：使上述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物和用下述通式(5)
     R4-OM                       (5)
(式中，R4表示有机基，M表示碱金属原子)表示的醇盐在含有醇和醚的溶剂中、在pH值为8以下的条件下进行反应，得到用下述通式(6)
(式中，R1和R2与上述含义相同)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物以结晶形态回收的工序。
另外，本发明的第2发明提供一种3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：作为上述第一工序的反应原料，使用磺酰卤进行上述第一至第三工序，该磺酰卤是利用包括上述的第一工序至第三工序的制造方法以结晶形态回收3-氯甲基-3-头孢烯衍生物后、对上述第三工序中生成的亚磺酸金属盐实施下述第四工序和第五工序而得到的。
第四工序：从上述第三工序所得到的反应液的母液中回收用下述通式(7)
        R3-SO2M                  (7)
(式中，R3和M与上述含义相同)表示的亚磺酸金属盐的工序。
第五工序：使上述第四工序中回收的亚磺酸金属盐与卤素在有机溶剂中进行反应，得到用下述通式(2)
        R3-SO2X                  (2)
(式中，R3与上述含义相同)表示的磺酰卤的工序。
具体实施方式
以下，根据其优选的实施方式详细地说明本发明。
本发明的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：包括下述第一工序至第三工序。
[第一工序]
第一工序是按照下述反应式(2)使噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))和磺酰卤(化合物(2))在酸存在下、在溶剂中进行反应而得到吖丁啶酮衍生物(3)的工序。
反应式(2)
Figure A20048002597300111
在第一工序中使用的作为第一原料的噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))式中的R1和R2表示取代或非取代的芳香烃基，具体地可举出苄基、对甲氧基苄基、苯基、对甲苯磺酰基等。R1、R2可以相同或者也可以不同。
用上述通式(1)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物是已知的化合物，例如利用美国专利第3536698号公报、特开昭50-52086号公报、特开昭50-52085号公报、特开昭50-52088号公报、特公昭49-39277号公报、特开昭59-134779号公报等公知的文献中所记载的方法能够容易地制造。
在本发明的第一工序中使用的作为第二原料的磺酰卤是用下述通式(2)表示的化合物，
    R3-SO2X                (2)
式中的R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的杂环残基。作为取代或非取代的芳基而言，具体地可举出苯基、对甲基苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、对氯苯基、五氯苯基等。另外，作为取代或非取代的杂环残基而言，可举出2-吡啶基、2-苯并噻唑基、1，3，4-噻二唑-5-基、2-甲基-1，3，4-噻二唑-5-基、1，2，3，4-四唑-5-基、1-甲基-1，2，3，4-四唑-5-基、1-苯基-1，2，3，4-四唑-5-基等。另外，式中的X表示卤原子，可举出氯、溴或者碘等。
磺酰卤(化合物(2))的添加量，相对于噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，通常是1.0～5倍摩尔，优选是1.0～1.2倍摩尔。其理由是，在磺酰卤的添加量小于1倍摩尔时，则反应不结束，残存未反应的原料，因此难以得到高纯度的产物，如果超过5倍摩尔时，则磺酰卤化合物就会大量地残存，因此噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))变得难以结晶化，精制就成为困难，因此是不可取的。
作为能够在第一工序中使用的酸而言，例如可举出盐酸、硫酸、硝酸、过氯酸等无机酸；乙酸、甲酸、三氟乙酸等有机酸，这些酸可以使用1种或者2种以上。酸的添加量，相对于噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(1))，通常是0.1～10倍摩尔，优选是1.0～1.5倍摩尔。
作为能够在第一工序中使用的反应溶剂而言，可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇；丙酮、甲基乙基甲酮等酮类；乙腈、丁腈等腈类；二乙醚、二丁醚、四氢呋喃、二噁烷等醚类；硝基甲烷、硝基乙烷等低级硝基链烷类等的1种或2种以上。另外，在上述溶剂中，作为与二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、苯、氯苯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等溶剂的混合溶剂也能够使用。
反应温度是-20～50℃，优选是0～20℃，反应时间优选是10分钟～2小时。
反应结束后，根据要求，用水洗净反应体系内或者通过碱的中和处理而去除酸后，将溶剂浓缩，根据要求，利用正己烷等进行再结晶等的精制，就得到吖丁啶酮衍生物(化合物(3))。
[第二工序]
第二工序是按照下述反应式(3)使上述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(3))与氯化剂在有机溶剂中进行反应，得到氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的工序。
反应式(3)
(式中，R1、R2和R3与上述含义相同)
作为能够在第二工序中使用的氯化剂而言，例如可举出t-BuOCl、HOCl、Cl2O、氯、PCl5、SO2Cl2等，这些可以使用1种或者2种以上。氯化剂的添加量，相对于吖丁啶酮衍生物(化合物(3))，如果是1～7倍摩尔、优选为1～3倍摩尔，就得到高收率、高纯度的产物，因而是优选的，另一方面，在不到1倍摩尔时，会残存未反应的原料，如果超过7倍摩尔，就会进行副反应，因而是不可取的。
作为能够在第二工序中使用的反应溶剂而言，可举出三氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳等卤化烃；苯、氯苯等芳香族烃；二乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚等醚类；1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二乙氧基乙烷、1，2-二丁氧基乙烷、1，2-二苄氧基乙烷、1，2-二乙酰氧基乙烷等二烷氧基乙烷类；甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸乙氧基乙酯等羧酸酯类等，这些可以使用1种或者2种以上。
另外，在本发明的第二工序中，根据需要，也可以在氯化氢捕集剂的存在下进行反应。作为能够使用的氯化氢捕集剂而言，可以使用通常的氯化氢捕集剂，例如可举出钙、钾、钠、锂等碱金属的氢氧化物；碳酸钙、碳酸钠、碳酸钾等碳酸盐；碳酸氢钠、碳酸氢钾等重碳酸盐；环氧丙烷、环氧丁烷等环氧化物类；聚乙烯吡啶等，这些可以使用1种或者2种以上。这些氯化氢捕集剂的添加量，相对于吖丁啶酮衍生物(化合物(3))，是1～100倍摩尔，优选是1～30倍摩尔。
反应温度是-70～70℃，优选是-10～40℃，反应时间是0.5～24小时，优选是2～8小时。
反应结束后，根据要求，采用提取、水洗、再结晶、柱色谱法等精制手段，就能够得到作为目的的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))。另外，将反应结束后的反应液进行浓缩而成的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的浓缩液，可以直接用作下述第三工序的作为原料的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液。
[第三工序]
第三工序是按照下述反应式(4)将使氯化吖丁啶酮衍生物溶解于后述的溶剂中而成的溶液(A)(以后记作“含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)”)和使醇盐溶解于含有醇的溶剂中而成的溶液(B)(以后记作“含有醇盐的溶液(B)”)滴入含有醇的溶液(C)中，在pH值为8以下、优选pH值为6～8的条件下进行反应，使3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(6))析出，反应结束后，进行固液分离而得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(6))作为结晶而回收的工序。
反应式(4)
(式中，R1、R2和R3与上述含义相同，R4表示有机基，M表示碱金属原子)。
[含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)]
本发明中所使用的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，是使用溶解上述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶剂、将氯化吖丁啶酮衍生物调制成规定浓度的溶液。
作为溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶剂而言，例如可举出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二乙醚、二丙醚、二异丙醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二噁烷、苯甲醚、苯乙醚等醚类；1，2-二苄氧基乙烷、1，2-二乙酰氧基乙烷等二烷氧基乙烷类；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤化烃；乙腈、丁腈等腈类；戊烷、己烷、环己烷等烃类等，这些溶剂可以使用1种或者2种以上(以下称为“A1溶剂”)。
这些A1溶剂的使用量，相对于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))，是50～500重量份，优选是100～500重量份。
这样的溶解了氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，可以直接使用，但由于该溶液的粘性高，所以如果在该溶液中再添加醇(以下称为“A2溶剂”)来使用，粘性就降低，滴下时的操作会变得容易，因此是优选的。作为能够使用的醇而言，例如可以使用甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇的1种或者2种以上。其中，作为低级醇，如果使用甲醇或乙醇，在后述的反应条件下进行反应，就能够以高收率且高纯度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶，因此是特别优选的。
在此情况下，醇(A2溶剂)的配合量，相对于100重量份的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))，是100～500重量份，优选是200～300重量份。
这样的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，作为含有0.05～1mol/L、优选为0.1～0.5mol/L的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液优先使用。
[含有醇盐的溶液(B)]
本发明具有如下这样的特征：在第三工序中，在结晶化反应中使用醇盐。
能够使用的醇盐，是用通式R4-OM表示、且式中的R4表示有机基、优选为碳原子数1～4的直链状或支链状的低级烷基，作为具体的烷基而言，例如可举出甲基、乙基、异丙基、正丙基等。式中的M表示锂、钠、钾等碱金属原子。作为醇盐的具体化合物而言，例如可举出甲醇钠、乙醇钠、甲醇钾、乙醇钾、甲醇锂、乙醇锂、叔丁醇钾等。这些醇盐可以使用1种或者2种以上。其中，作为醇盐，如果使用甲醇钠或者乙醇钠，在后述的反应条件下进行反应，就能够以高收率且高纯度得到作为目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因而是特别优选的。
含有醇盐的溶液(B)，是使用规定的溶剂将上述醇盐调制成规定浓度的溶液。
作为溶解上述醇盐的溶剂(以下，称为“B1溶剂”)而言，优选醇，具体的可举出甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等，这些醇可以使用1种或者2种以上。其中，如果使用甲醇或乙醇在后述的反应条件下进行反应，则尤其能够以高收率且高纯度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因而是特别优选的。
[含有醇的溶液(C)]
含有醇的溶液，是至少醇(以下称为C1溶剂)与其它的溶剂(以下称为“C2溶剂”)的混合溶剂。作为能够在C1溶剂中使用的醇而言，可举出甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等低级醇，这些醇可以使用1种或者2种以上。其中，作为醇，优选使用甲醇或乙醇。
醇溶解作为原料的氯化吖丁啶酮衍生物，但不溶解作为反应生成物的3-氯甲基-头孢烯衍生物，因此，作为能够以直接结晶方式回收反应生成物的反应溶剂是合适的。
另外，与醇(C1溶剂)混合的其它溶剂(C2溶剂)优选是，溶解作为原料的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))、而且溶解在反应结束后成为杂质的未反应原料的氯化吖丁啶酮衍生物或反应副产物等杂质、能够从反应液中以高纯度回收用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的溶剂。作为这样的溶剂而言，例如可举出甲酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、丙酸乙酯等酯类；二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、二溴乙烷、氯苯等卤化烃；二乙醚、二异丙醚、二丁醚、二噁烷、四氢呋喃等醚类；乙腈、丁腈等腈类；戊烷、己烷、环己烷等烃类等，这些溶剂可以使用1种或者2种以上，其中，优选使用醚类。
醇(C1溶剂)和其它的溶剂(C2溶剂)的混合比例是，相对于100重量份的醇(C1溶剂)，其它的溶剂(C2溶剂)是10～30重量份，优选是10～20重量份，如果在后述的反应条件下进行反应，就能够以高收率且高纯度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此是优选的，另一方面，在其它的溶剂(C2溶剂)不到10重量份时，随着反应进行，因为所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶在结晶中夹杂有反应副产物等杂质，而成为丸子状，所以就不能以高收率且高纯度得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，如果超过30重量份，所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶就发生溶解，导致收率降低，因此是不可取的。
含有醇的溶液(C)的使用量，相对于100重量份的用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物，是300～2000重量份，优选是500～1000重量份，在小于300重量份时，反应难以进行，同时，残存未反应原料，如果超过2000重量份，就要超过需要量以上地大量使用溶剂，这在工业上是不利的。
[反应条件]
本发明中的第三工序具有如下这样的特征：将含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有用上述通式(5)表示的醇盐的溶液(B)滴入含有醇的溶液(C)中，在pH值为8以下、优选pH值为6～8的条件下进行反应。
在本发明的第三工序中，使反应中的pH值为上述范围的理由是，作为反应生成物的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶对碱是极不稳定的，如果pH值超过8，则在反应过程中发生分解，就不能以高纯度且高收率得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此是不可取的。
反应中的pH值的测定，例如为了使反应迅速地进行，优选为，将从反应体系中取得的反应液中移至石蕊试纸上，向其滴下水进行测定，或者，采取少量的反应液，向该反应液中添加2倍量的水之后，利用pH计等进行测定。反应体系中的未反应的醇盐显示弱碱性，因而反应中的pH值上升，倾向于碱性。
因此，本发明中的反应，优选将含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)滴入至含有醇的溶液(C)中，使得成为上述pH值的范围。
另外，如果使含有醇盐的溶液(B)中的醇盐相对于氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的摩尔比成为0.8～1.5倍摩尔、优选成为1.1～1.2倍摩尔那样地滴下含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)的滴下量，则未反应原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的残存量也变少，因而以高纯度且高收率得到所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此这是优选的，另一方面，在小于0.8倍摩尔时，未反应原料氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))则有多余地残存，如果超过1.5倍摩尔，则反应液成为pH值超过8的碱性，所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶就会发生分解，因此是不可取的。
再有，含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)的滴下量，优选为，滴下结束后的溶液(A)～溶液(C)的全体的反应溶剂中(A1溶剂+A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂+C2溶剂)的醇的含量(A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂)成为30～95重量％，优选成为60～90重量％那样地滴下。在滴下结束后的反应溶剂中的醇的含量小于30重量％时，反应原料醇盐变得难以溶解于反应液中，另外，3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶发生溶解，而导致收率降低，另一方面，如果超过95重量％，随着反应进行，所生成的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶在结晶中夹杂有反应副产物等杂质，而成为丸子状，因而就不能以高收率且高纯度得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此是不可取的。
特别是，在本发明中，作为含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)，使用醚类(A1溶剂)与甲醇或/和乙醇(A2溶剂)的混合溶剂作为溶解氯化吖丁啶酮衍生物的溶剂，作为含有醇盐的溶液(B)，使用甲醇或/和乙醇(B1溶剂)，而且，作为含有醇的溶剂(C)，使用甲醇或/和乙醇(C1溶剂)与醚类(C2溶剂)的混合溶剂，如果使滴下结束后的反应溶剂中(A1溶剂+A2溶剂+B1溶剂+C1溶剂+C2溶剂)的甲醇和/或乙醇的含量成为20～60重量％、优选成为30～50重量％那样地滴下，就能够以高收率且高纯度得到用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，因此是特别优选的。
作为将上述的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))的溶液(A)和上述的含有醇盐的溶液(B)滴入含有醇的溶液(C)中的方法而言，可举出下述的1.和2.的滴下方法。
1.调制含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有上述醇盐的溶液(B)，在含有醇的溶液(C)中，含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)相对于含有上述醇盐的溶液(B)先行地连续或者持续地滴下溶液(A)和溶液(B)，使反应体系内的pH值成为上述范围的滴下方法(以下，称为“1的滴下方法”)。
2.调制含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，向含有醇的溶液(C)中先滴下上述溶液(A)，使得氯化吖丁啶酮衍生物的反应当量成为5～30摩尔％、优选成为10～20摩尔％，接着，在含有醇的溶液(C)中同时滴下含有用上述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)的剩余部分和含有醇盐的溶液(B)，使得反应体系内的pH值成为上述范围的滴下方法(以下，称为“2的滴下方法”)。
上述1的滴下方法是，适宜地调整含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)的滴下顺序，在含有醇的溶液(C)中滴下含有上述氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)，使反应体系内的pH值通常成为上述范围的滴下方法。
上述2的滴下方法是，在含有醇的溶液(C)中预先滴下规定量的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，使反应体系内形成酸性区域(例如pH值为4)，向含有醇的溶液(C)中近乎同时地连续滴下含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)的剩余部分和含有醇盐的溶液(B)，使得反应体系内的pH值通常成为上述范围的方法。
再者，在该第三工序中，在调制含有醇的溶液(C)时，在含有醇的溶液(C)中预先放入反应当量的5～30摩尔％、优选为10～30摩尔％的上述氯化吖丁啶酮衍生物，接着，以与上述2的滴下方法相同的反应操作，再向含有醇的溶液(C)中同时滴下含有反应所需要量的氯化吖丁啶酮衍生物的溶液和含有醇盐的溶液，使得反应体系内的pH值通常成为上述范围也可以。
在第三工序中得到的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，对碱是极不稳定的，如果pH值成为8以上，则在反应过程中就发生分解，因此从开始，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)和含有醇盐的溶液(B)如果同时滴入含有醇的溶液(C)中，就有偏向碱性的可能性，因此如上述的1和2的滴下方法所示，优选在不中断反应体系情况下使氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(4))先行，进行反应，使得pH值不超过8，即不显碱性。再者，含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)是pH值约为4左右，通过含有醇盐的溶液(B)的添加，反应体系的pH值上升。
在本发明的第三工序中，上述1和2的滴下方法之中，2的滴下方法在pH值容易控制这一点上，对于工业生产是特别有利的。
另外，在本发明中，如果在含有醇的溶液(C)中全量地装入作为原料的含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)后，滴下含有醇盐的溶液(B)，在pH值为8以下进行反应，则在随着反应进行而生成的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶中夹杂有杂质，有品质降低的倾向，但能够一气得到结晶，虽然以后的精制工序中的负担增大，但作为反应而言，能够以简单的操作来进行。
在本发明中，作为含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，可以使用含有氯化吖丁啶酮衍生物的溶液，该溶液通过得到氯化吖丁啶酮衍生物的第二工序的吖丁啶酮衍生物的氯化反应而得到，在此情况下，从第二工序的原料的吖丁啶酮衍生物借助连续工序，能够得到本发明目的物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物。
在本发明的第三工序中，含有原料氯化吖丁啶酮衍生物的溶液(A)，因降低粘性的目的，通过添加溶解氯化吖丁啶酮衍生物的甲醇或乙醇等醇进行稀释，使溶液的粘度降低，就能够容易滴下。
另外，第三工序的反应在溶剂中进行，在反应中不生成水，在不存在水下进行，因此醇盐不溶解于水中，不作为碱发挥作用，有容易防止由碱引起的反应生成物3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的分解的益处。
在本发明的第三工序中，如果在反应温度为5℃以下进行上述反应，就抑制副产物的生成，而且能够以高纯度并以结晶形态得到作为目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，因此是优选的，另一方面，在不到-20℃时，原料或杂质析出，因此优选在-20～5℃、更优选在-10～5℃的温度下进行反应。
这样一来，从反应的开始至结束，随时析出作为目的物的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，反应结束后，进行中和、固液分离，从反应液中回收3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。回收后，进行干燥，作为制品，但根据需要也可以通过洗净、再结晶来进行精制。再者，作为能够在再结晶中使用的溶剂而言，例如可以适宜地选择甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇等醇类；乙腈、丁腈等腈类；丙酮、甲基乙基甲酮等酮类；二甲基甲酰胺、二乙基甲酰胺等酰胺类等的1种或者2种以上来使用。
再有，在本发明中，依次地进行从上述固液分离后的母液中回收在第三工序中副产的亚磺酸金属盐(化合物(7))的第四工序，接着使回收的亚磺酸金属盐(化合物(7))和卤素在溶剂中进行反应从而得到磺酰卤(化合物(2))的第五工序，由此，可以使用在第五工序后所得到的磺酰卤(化合物(2))作为本发明的上述第一工序的反应原料，进行再使用。
[第四工序]
第四工序是从第三工序后的回收母液中回收亚磺酸金属盐的工序。
第三工序后的母液是含有0.05～0.5mol/L、优选含有0.05～0.2mol/L的亚磺酸金属盐(化合物(7))、而且用乙酸或稀盐酸中和未反应的醇盐后的溶液，它是含有乙酸钠、食盐等中性盐等杂质的pH值为2～10、优选pH值为2～6的以醇为主成分的溶液。
在第四工序中，首先，进行将回收母液浓缩的工序。利用该浓缩工序能够提高亚磺酸金属盐(化合物(7))的回收率。母液的浓缩，优选回收母液的50～90重量％、优选为80～85重量％，优选形成含有0.4～0.9mol/L、优选为0.6～0.8mol/L的亚磺酸金属盐(化合物(7))的浓缩液。通常，该浓缩液的pH值为2～5，优选为3～4。
接着，在上述浓缩液中添加碱，进行中和处理的工序。通过该中和处理，使pH值为6～7，将游离的亚磺酸中和，形成金属盐。作为能够使用的碱而言，没有特别的限制，例如可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠等常用的碱。
随后，在实施了上述中和处理的浓缩液中添加选自甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷等中的有机溶剂的1种或者2种以上后，进行馏去溶剂的工序。有机溶剂的添加量，相对于100重量份的上述浓缩液，是20～200重量份，优选是50～100重量份，得到从浓缩液中去除与共沸回收水分一起添加的有机溶剂残存的醇的残留物。
接着，在上述残留物中添加选自丙酮、甲基乙基甲酮、二乙基甲酮、甲基异丁基甲酮、二异丁基甲酮等中的1种或者2种以上的溶剂，在冷却下使亚磺酸金属盐(化合物(7))析出，进行固液分离，回收亚磺酸金属盐(化合物(7))。
冷却温度如果是50℃以下，优选是-10～20℃，就能够以高收率得到高纯度的亚磺酸金属盐(化合物(7))，因此是优选的。
这样一来，亚磺酸金属盐(化合物(7))析出，进行固液分离，从溶剂中回收后，根据要求，进行洗净、干燥，得到亚磺酸金属盐(化合物(7))。
[第五工序]
第五工序是按照下述反应式(5)表示的反应，使在第四工序中得到的亚磺酸金属盐(化合物(7))和卤素(化合物(8))在溶剂中进行反应，得到磺酰卤(化合物(2))的工序。
反应式(5)
    (7)   (8)       (2)
(式中，R3、M和X与上述含义相同)
卤素(化合物(8))相对于亚磺酸金属盐(化合物(7))的添加量，按摩尔比是0.8～1.1倍摩尔，优选是0.95～1.05倍摩尔。其理由是，在添加量小于0.8倍摩尔时，未反应部分增多，所得到的磺酰卤也成为低收率、低纯度，另一方面，如果超过1.1倍摩尔，就残留过剩的卤素，会进行溶剂自身的卤化，因此不可取。
作为能够在第五工序中使用的溶剂而言，例如优选甲苯、苯、二甲苯、己烷、环己烷等难以溶于水的烃等的1种或者2种以上的有机溶剂与水的混合溶剂，特别是，如果使用甲苯与水的混合溶剂，则在反应结束后，磺酰卤与盐的分离是容易的，因此是优选的。有机溶剂与水的混合比例，相对于100重量份的有机溶剂，水是20～200重量份，优选是50～100重量份。
反应温度是0～80℃，优选是0～20℃，反应时间是0.5～10小时，优选是2～6小时。
反应结束后，根据要求，如果在10～20℃温度下、进行0.1～0.5小时熟化，就能够减低游离的卤素。再者，在本发明中，在该熟化中，在熟化液中添加亚磺酸金属盐(化合物(7))，再使未反应的游离的卤素与亚磺酸金属盐进行反应，也使游离的卤素减低。
熟化结束后，用食盐水等进行洗净后，回收有机层，将该有机层减压干燥而得到磺酰卤(化合物(2))。
这样所得到的磺酰卤(化合物(2))，可以作为上述第一工序的反应原料再使用，另外，通过使用该磺酰卤(化合物(2))进行上述的第一工序至第三工序，就能够以高纯度且高收率制造3-氯甲基-头孢烯衍生物结晶(化合物(6))。
利用本发明的制造方法得到的用上述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，在温和的条件下长期稳定性是优良的，能够衍生成作为各种头孢菌素系抗生物质有用的7-氨基-3-氯甲基-3-头孢烯衍生物。
实施例
以下，根据实施例更详细地说明本发明，但本发明不受这些实施例的限制。
实施例1
[第一工序]
按照下述反应式(6)由噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))制造吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。
反应式(6)
在反应烧瓶中装入噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))的浓度为28.3％的甲苯溶液323.8g(0.21摩尔)，加入200mL正丙醇。在25℃以下，添加30mL的1N盐酸、63.6g(1.2倍摩尔)苯磺酰氯(化合物(10))(70％甲苯溶液)，在25℃温度下搅拌8小时。
反应结束后，在反应液中加入100mL甲苯、180mL离子交换水，使有机相分离，按照常规方法，进行洗净、干燥，得到113.3g白色结晶的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。以另外途径精制的标准品为基准来测定纯度，是94.5％的纯度。收率是85.7％。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.81(1H，d，j＝4.8)、5.07(1H，d，d，j＝7.7，4.8)、6.42(1H，d，j＝7.7)、3.58(1H，d，j＝16.2)、3.52(1H，d，j＝16.2)、7.22-7.35(5H，m)、4.76(1H，s)、4.73(1H，s)、4.41(1H，s)、1.73(3H，s)、5.10(1H，d，j＝12.1)、5.03(1H，d，j＝12.1)、7.26(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.83(3H，s)、7.47(2H，j＝8.0)、7.80(2H，t，j＝8.0)、7.59(1H，d，j＝8.0)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3448cm-1、1778cm-1、1736cm-1、1645cm-1、1250cm-1、1145cm-1
·FAB-MS
M+1：595m/z
[第二工序]
按照下述反应式(7)由第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))制造氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))。
反应式(7)
在用氮气置换过的反应烧瓶中装入196.3g(0.33摩尔，纯度换算：0.3119摩尔)的在第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))，溶解于4040g四氢呋喃中。接着，装入54.1g(1.0摩尔)氧化钙，在25～30℃温度下吹入氯气。氯气的所用量是以29.4g(0.415摩尔)吹入时需要约10小时。反应的终点是，以相对于氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的峰值，原料吖丁啶酮衍生物(化合物(11))的峰值的面积比成为1％以下的时刻作为反应终点。
接着，使用旋转蒸发器，在温度为25℃以下，回收四氢呋喃。将浓缩后的重量调整成364g。以另外途径精制的标准品为准，用LC进行定量，得到氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))46.9％(含量170.72g：相当于0.271摩尔；收率：87.0％)的四氢呋喃溶液。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.86(1H，d，j＝4.8)、5.00(1H，d，d，j＝4.8，7.5)、6.05(1H，d，j＝7.5)、3.56(1H，d，j＝16.3)、3.62(1H，d，j＝16.3)、7.22-7.35(5H，m)、5.12(1H，s)、4.60(1H，s)、5.12(1H，s)、4.00(1H，d，j＝12.1)、4.17(1H，d，j＝12.1)、5.07(1H，d，j＝11.8)、5.14(1H，d，j＝11.8)、7.28(2H，d，j＝8.8)、6.90(2H，d，j＝8.8)、3.82(3H，s)、7.48(2H，j＝7.9)、7.80(2H，t，j＝7.9)、7.60(1H，d，j＝7.9)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3359cm-1、1781cm-1、1739cm-1、1670cm-1、1247cm-1、1143cm-1
·FAB-MS
M+1：629m/z
[第三工序]
由第二工序中得到的含有氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氢呋喃溶液，按照下述反应式(8)制造3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(13))。
反应式(8)
Figure A20048002597300271
在用氮气置换过的滴液漏斗中装入323.3g(0.241摩尔)的含有46.9重量％的在第二工序中合成的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氢呋喃溶液，添加232g脱水甲醇(関東化学試薬)进行稀释，作为A液。
用311.5g脱水甲醇稀释53.7g含有28重量％的甲醇钠的甲醇溶液(试剂1级)，调制含有4重量％的甲醇钠的甲醇溶液，作为B液。
在反应用四口烧瓶中装入60g四氢呋喃，装入740mL脱水乙醇，冷却至-2～2℃。在冷却的放入了反应用溶剂的四口烧瓶中，将上述A液全量的1/8量装入用上述调制的反应溶剂中(pH值为4)。接着，一边将反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴下上述A液和B液。如果滴下B液约1/8左右，反应液就开始白浊，成为含有白色结晶的浆液。接着，连续进行A液和B液的同时滴下，经约5小时结束滴下(pH值为7～8)。滴下结束后，再在搅拌下在0℃温度下进行0.25小时反应。
反应结束后，在结束反应的反应液中添加2.3g乙酸进行中和。再者，中和后的反应体系的pH值是4～5。中和处理后，再仍在-2～2℃温度下、在0.5小时搅拌下进行熟化，用3G玻璃过滤器进行过滤，按照常规方法进行洗净、干燥，得到104.7g(纯度94.8％，收率84.6％)3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
另一方面，得到1345.5g的含有苯亚磺酸钠·2水盐的过滤母液(含有0.241摩尔的苯亚磺酸钠)。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1：487m/z
再有，使用X射线衍射装置(RINT2400，株式会社リガク制)，用通过单色滤光器的λ＝1.5418Å的铜放射线，对实施例1得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析。在表1中示出该X射线粉末衍射图案。
表1
  d   I/I0
  12.91   0.81
  11.67   0.64
  6.45   0.39
  6.32   0.29
  5.80   0.48
  4.94   0.31
  4.72   0.65
  4.65   0.89
  4.50   0.71
  4.44   0.33
  4.28   0.58
  4.16   1.00
  4.04   0.13
  3.97   0.15
  3.85   0.71
  3.77   0.50
  d   I/I0
  3.70   0.11
  3.45   0.46
  3.37   0.20
  3.20   0.13
  3.16   0.18
  3.09   0.12
  2.90   0.13
(注)表1中的d表示晶面间距，I/I0表示相对于d＝4.16的衍射峰的相对强度。接着，使用第三工序后的回收母液，实施下述的工序。
[第四工序]
在45℃温度下将含有1300.0g的第三工序后的回收母液(含有0.233摩尔的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(13))浓缩至309.4g(浓缩率：76.2％)。
在上述的浓缩物中加入240mL甲苯。此后，用11.3g的50％NaOH将pH值为5中和至pH值为7。接着，在30mm汞柱、45℃的条件下浓缩至203.5g。
接着，加入140mL冷却至0℃的丙酮，使苯亚磺酸钠析出，用3G玻璃过滤器进行过滤，用170mL冷丙酮进行3次洗净。此后，照样使用玻璃过滤器，在干燥器内进行真空干燥(室温，10mm汞柱)，得到31.66g白色结晶的苯亚磺酸钠。由氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(13)求出收率，并且以粗收率67.9％试剂作为标准品，利用LC进行分析，则纯度是95.8％，真收率是65.0％(0.151摩尔)。
鉴定数据
·1H-NMR(D2O)
7.53～7.66(5H，m)
·FAB-MS
(NEG)M-23：141m/z
[第五工序]
在反应容器中放入29.3g(0.140摩尔)在第四工序得到的苯亚磺酸钠，用65mL水溶解后，加入105mL甲苯，在温度为18～20℃的条件下一点一点地吹入氯气至10.3g(0.1456摩尔；1.04倍摩尔)。在相同的温度范围18～20℃条件下进行30分钟搅拌熟化，使有机相和水相分离。用90g的3％食盐水洗净有机相，在45℃以下减压浓缩有机相，得到32.9g苯磺酰氯溶液。若使用GC对有机相中的苯磺酰氯进行定量，则浓度是70.7％(含量：24.21g，0.1371摩尔)，收率是93.9％。
鉴定数据
·EI-MS
M+：176m/z
实施例2
使用在实施例1的第五工序得到的苯磺酰氯，再进行下述的第一工序～第三工序的反应。
[第一工序]
在反应烧瓶中装入噻唑啉吖丁啶酮衍生物(化合物(9))的浓度为28.3％的甲苯溶液143.2g(0.093摩尔)，加入122mL正丙醇。在20℃以下加入14mL的1N盐酸，添加27.87g(1.2倍摩尔)上述的上述5工序的回收苯磺酰氯(化合物(10；X＝Cl))(70.7％甲苯溶液)，在25℃条件下搅拌8小时。
反应结束后，在反应液中加入45mL甲苯、80mL离子交换水，使有机相分离，按照常规方法，进行洗净、干燥，得到48.9g白色结晶的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))。若以另外途径精制的标准品为基准测定纯度，则纯度是95.9％。收率是84.9％。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.81(1H，d，j＝4.8)、5.07(1H，d，d，j＝7.7，4.8)、6.42(1H，d，j＝7.7)、3.58(1H，d，j＝16.2)、3.52(1H，d，j＝16.2)、7.22-7.35(5H，m)、4.76(1H，s)、4.73(1H，s)、4.41(1H，s)、1.73(3H，s)、5.10(1H，d，j＝12.1)、5.03(1H，d，j＝12.1)、7.26(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.83(3H，s)、7.47(2H，j＝8.0)、7.80(2H，t，j＝8.0)、7.59(1H，d，j＝8.0)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3448cm-1、1778cm-1、1736cm-1、1645cm-1、1250cm-1、1145cm-1
·FAB-MS
M+1：595m/z
[第二工序]
在用氮气置换过的反应烧瓶中装入45.27g(0.073摩尔)在第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物(化合物(11))，溶解于945g四氢呋喃中。接着，装入12.7g(0.23摩尔)氧化钙。在温度为25～30℃的条件下吹入氯气。吹入终点是，一边使用高速液相色谱法(LC)进行检验一边进行反应。氯气的所用量是6.30g(0.089摩尔)，吹入需要约5小时。
接着，使用旋转蒸发器，在温度为25℃以下的条件下，回收四氢呋喃。将浓缩后的重量调整成82g。在以另外途径精制的标准品为前提下，若用LC进行定量，则得到氯化吖丁啶酮衍生物(MW：629.14)(化合物(12))48.4％(含量39.69g：相当于0.0631摩尔；收率86.4％)的四氢呋喃溶液。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
5.86(1H，d，j＝4.8)、5.00(1H，d，d，j＝4.8，7.5)、6.05(1H，d，j＝7.5)、3.56(1H，d，j＝16.3)、3.62(1H，d，j＝16.3)、7.22-7.35(5H，m)、5.12(1H，s)、4.60(1H，s)、5.12(1H，s)、4.00(1H，d，j＝12.1)、4.17(1H，d，j＝12.1)、5.07(1H，d，j＝11.8)、5.14(1H，d，j＝11.8)、7.28(2H，d，j＝8.8)、6.90(2H，d，j＝8.8)、3.82(3H，s)、7.48(2H，j＝7.9)、7.80(2H，t，j＝7.9)、7.60(1H，d，j＝7.9)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3359cm-1、1781cm-1、1739cm-1、1670cm-1、1247cm-1、1143cm-1
·FAB-MS
M+1：629m/z
[第三工序]
在用氮气置换过的滴液漏斗中装入67.59g(0.052摩尔)在第二工序中合成的氯化吖丁啶酮衍生物(化合物(12))的四氢呋喃溶液(浓度48.4％)，添加脱水甲醇(関東化学試薬)50g进行稀释，作为A液。
用67.2g脱水甲醇稀释含有28重量％甲醇钠的甲醇溶液(试剂1级)11.5g，调制含有4重量％甲醇钠的甲醇溶液，作为B液。
在反应用烧瓶中装入13g四氢呋喃，装入160mL脱水乙醇，冷却至-2～2℃。在冷却的装入有反应用溶剂的四口烧瓶中，在上述调制成的反应溶剂中加入上述A液的全体量的1/8量(pH值为4)。接着，一边使反应体系的温度维持在-2～2℃之间，一边同时滴下上述A液和B液。如果滴下约1/8左右的B液，反应液就开始白浊，成为含有白色结晶的浆液。接着，连续进行A液和B液的同时滴下，经约4小时结束滴下(pH值为7～8)。滴下结束后，再在搅拌下，在0℃温度下进行0.25小时反应。
反应结束后，在反应结束了的反应液中添加0.46g乙酸进行中和。再者，中和后的反应体系的pH值是4～5。中和处理后，再仍在-2～2℃的条件下，在0.5小时搅拌下进行熟化，用3G玻璃过滤器进行过滤，按照常规方法进行洗净、干燥，得到22.5g(纯度94.6％，收率84.0％)3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(13))。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1：487m/z
再使用X射线衍射装置(RINT2400，株式会社リガク制)，用通过单色滤光器的λ＝1.5418Å的铜放射线，对实施例2得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶进行X射线衍射分析。在表2中示出该X射线粉末衍射图案。
表2
  d   I/I0
  12.91   0.81
  11.67   0.64
  6.45   0.39
  6.32   0.29
  5.80   0.48
  4.94   0.31
  4.72   0.65
  4.65   0.89
  4.50   0.71
  4.44   0.33
  4.28   0.58
  4.16   1.00
  4.04   0.13
  3.97   0.15
  3.85   0.71
  3.77   0.50
  d   I/I0
  3.70   0.11
  3.45   0.46
  3.37   0.20
  3.20   0.13
  3.16   0.18
  3.09   0.12
  2.90   0.13
(注)表2中的d表示晶面间距，I/I0表示相对于d＝4.16的衍射峰的相对强度。
实施例3
[第一工序·第二工序·第三工序]
除了在第二工序中代替四氢呋喃而使用二噁烷以外，与实施例1同样地进行反应，得到103.6g的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))(纯度94.6％，收率83.5％)。
另一方面，得到1347.0g含有苯亚磺酸钠的过滤母液(含有0.241摩尔的苯亚磺酸钠)。
[第四工序·第五工序]
再使用1302.3g上述含有苯亚磺酸钠的过滤母液，与实施例1同样地实施第四工序和第五工序，得到34.8g苯磺酰氯溶液。若使用GC对有机相中的苯磺酰氯进行定量，则浓度是68.8％(含量：33.4g，0.1301摩尔)，收率是92.8％。
实施例4
[第一工序·第二工序·第三工序]
使用在实施例3的第五工序中得到的苯磺酰氯，与实施例2同样地实施第一工序～第三工序，得到22.58g(纯度(94.4)％，收率(84.2)％)的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
实施例5
[第一工序·第二工序·第三工序]
除了代替第一工序的苯磺酰氯而使用苯磺酰溴以外，与实施例1同样地实施第一工序～第三工序，得到104.7g(纯度(94.7)％，收率(84.5)％)的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
另一方面，得到1361.2g含有苯亚磺酸钠的过滤母液(含有0.241摩尔的苯亚磺酸钠)。
[第四工序·第五工序]
再使用1316.0g上述含有苯亚磺酸钠的过滤母液，除了在第五工序中代替氯使用溴以外，与实施例1同样地实施第四工序和第五工序，得到36.0g苯磺酰溴溶液。若使用GC对有机相中的苯磺酰溴进行定量，则浓度是81.3％(含量：(29.27)g，(0.133)摩尔)，收率是94.4％。
鉴定数据
·1H-NMR(CDCl3)
7.59～8.02(5H，m)
·FT-IR(KBr)
3067cm-1、1579cm-1、1365cm-1、1168cm-1、566cm-1
·EI-MS
M+：220m/z
实施例6
[第一工序·第二工序·第三工序]
使用在实施例5的第五工序中得到的苯磺酰溴，与实施4同样地实施第一工序～第三工序，得到22.82g(纯度(94.0)％，收率(84.6)％)的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
实施例7
[第一工序·第二工序·第三工序]
在第二工序中代替四氢呋喃而使用异丙醚，将氧化钙变成环氧丙烷，除此以外，与实施例1同样地实施进行反应，得到104.0g(纯度(94.6)％，收率(83.8)％)的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
另一方面，得到1365.8g含有苯亚磺酸钠的过滤母液(含有(0.241)摩尔的苯亚磺酸钠)。
[第四工序·第五工序]
再使用1320.5g上述含有苯磺酸钠的过滤母液，与实施例5同样地实施第四工序和第五工序，得到39.3g苯磺酰溴溶液。若使用GC对有机相中的苯磺酰溴进行定量，则浓度是73.7％(含量：(28.96)g，(0.131)摩尔)，收率是93.4％。
实施例8
[第一工序·第二工序·第三工序]
使用在实施例7的第五工序中得到的苯磺酰溴，与实施例6同样地实施第一工序～第三工序，得到22.62g(纯度(94.0)％，收率(84.0)％)的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶(化合物(13))。
比较例1
在氮气气氛下，在640mL干燥二甲基甲酰胺中溶解71.48g(0.104摩尔)与实施例1的第一工序～第二工序相同地合成的氯化吖丁啶酮衍生物，冷却至-30℃。接着，在-30～-20℃的温度下一点一点地滴下28％氨水17.76g(0.292摩尔；2.8倍摩尔)。在滴下后，在-30～-20℃的温度下熟化1小时。
反应结束后，在反应液中加入5％盐酸，将pH值调制成4～5后，加入1.92L乙酸乙酯，在0℃温度下使有机相分离。接着，用饱和食盐水将分离的有机层洗净2次，再在该有机层中加入无水硫酸钠进行脱水。
接着，在减压下浓缩该脱水后的有机层，得到38.0g(纯度93.3g，收率70.7％)油状的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物(化合物(13))。
鉴定数据
·1H-NMR(δ，CDCl3)
3.41(1H，d，j＝18.5)、3.59(1H，d，j＝18.5)、4.92(1H，d，j＝4.9)、5.82(1H，d，d，j＝4.9，9.3)、6.12(1H，d，j＝9.3)、3.58(1H，d，j＝16.1)、3.67(1H，d，j＝16.1)、7.40-7.28(5H，m)、4.39(1H，d，j＝11.9)、4.50(1H，d，j＝11.9)、5.20(2H，s)、7.32(2H，d，j＝8.6)、6.88(2H，d，j＝8.6)、3.80(3H，s)
·FT-IR(cm-1，KBr)
3449cm-1、3271cm-1、1778cm-1、1703cm-1、1645cm-1、1251cm-1
·FAB-MS
M+1：487m/z
[稳定性试验]
分别在密闭的烧杯中各放入5g在实施例1～8和比较例1中得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，在设定在25℃的恒温室中放置30天。
对于放置30天后的各3-氯甲基-3-头孢烯衍生物，再测定其纯度。其结果示于表3中。
表3
  放置前的纯度(％)   放置后的纯度(％)
  实施例1   94.8   94.8
  实施例2   94.6   94.6
  实施例3   94.6   94.6
  实施例4   94.4   94.4
  实施例5   94.7   94.6
  实施例6   94.0   94.0
  实施例7   94.6   94.5
  实施例8   94.0   94.0
  比较例1   93.3   89.9
从表3的结果可知，用本发明的制造方法得到的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶，在温和条件下的长期稳定性是优异的。
产业上的可利用性
按照本发明的制造方法，经过第一工序～第三工序的一系列工序，就能够以高收率且高纯度得到作为头孢菌素系的各种抗生物质的合成中间体有用的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶，另外，再利用在反应中副产的亚磺酸金属盐，使用由该亚磺酸金属盐得到的磺酰卤作为第一工序的反应原料，也能够以高收率且高纯度得到3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶。
因此，本发明的一系列的工序，可以作为长期稳定性优异的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物结晶的工业制造方法来使用，这在工业上是有利的。

Claims (5)

1.一种3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：
包括下述第一工序至第三工序，
第一工序是使由下述通式(1)表示的噻唑啉吖丁啶酮衍生物和用下述通式(2)表示的磺酰卤在酸的存在下、在溶剂中进行反应，得到用下述通式(3)表示的吖丁啶酮衍生物的工序，
Figure A2004800259730002C1
式中，R1和R2表示芳香族烃基，
          R3-SO2X                 (2)
式中，R3表示取代或非取代的芳基或者取代或非取代的杂环残基，X表示卤原子，
式中，R1、R2及R3与上述含义相同；
第二工序是使在所述第一工序中得到的吖丁啶酮衍生物和氯化剂在有机溶剂中进行反应，得到用下述通式(4)表示的氯化吖丁啶酮衍生物的工序，
Figure A2004800259730003C1
式中，R1、R2、R3与上述含义相同；
第三工序是使在所述第二工序中得到的氯化吖丁啶酮衍生物和用下述通式(5)表示的醇盐在含有醇和醚的溶剂中、在pH值为8以下的条件下进行反应，以结晶状态回收用下述通式(6)表示的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的工序，
        R4-OM                       (5)
式中，R4表示有机基，M表示碱金属原子，
式中，R1及R2与上述含义相同。
2.根据权利要求1所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：所述第三工序是，将所述氯化吖丁啶酮衍生物溶解于含有醚的溶剂中所形成的溶液(A)和醇盐溶解于含有醇的溶剂中所形成的溶液(B)加入至含有醇的溶液(C)中进行反应。
3.根据权利要求1所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：将在所述第三工序中得到的反应液进行固液分离，使含有所生成的亚磺酸金属盐的母液分离，回收所析出的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的结晶。
4.一种3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：
利用包括权利要求1至3中任一项所述的所述第一工序至第三工序的制造方法，以结晶状态回收3-氯甲基-3-头孢烯衍生物之后，对在所述第三工序中生成的亚磺酸金属盐实施下述第四工序和第五工序，将所得到的磺酰卤用作所述第一工序的反应原料，进行所述第一至第三工序，
第四工序是从所述第三工序所得到的反应液的母液中回收用下述通式(7)表示的亚磺酸金属盐的工序，
    R3-SO2M                 (7)
式中，R3及M与上述含义相同；
第五工序是使在所述第四工序中回收的亚磺酸金属盐与卤素在有机溶剂中进行反应，得到用下述通式(2)表示的磺酰卤的工序，
   R3-SO2X                 (2)
式中，R3与上述含义相同。
5.根据权利要求4所述的3-氯甲基-3-头孢烯衍生物的制造方法，其特征在于：
所述第四工序包括：将所述第三工序后的回收母液浓缩从而得到浓缩液的工序；接着将该浓缩液调制成pH值为6～7的中和处理工序；接着在中和处理后的浓缩液中加入选自甲苯、二甲苯、苯、乙酸乙酯、二氯甲烷和1，2-二氯乙烷中的有机溶剂的1种或2种以上之后，馏去该溶剂的工序；接着在馏去溶剂后的残留物中添加选自丙酮、甲基乙基甲酮、二乙基甲酮、甲基异丁基甲酮和二异丁基甲酮中的1种或2种以上的溶剂，在冷却下使亚磺酸金属盐析出的工序。
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