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CN110651189A - 肽疫苗 - Google Patents

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CN110651189A
CN110651189A CN201880014745.XA CN201880014745A CN110651189A CN 110651189 A CN110651189 A CN 110651189A CN 201880014745 A CN201880014745 A CN 201880014745A CN 110651189 A CN110651189 A CN 110651189A
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CN
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polypeptide
nos
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朱丽安娜·利齐威茨
列文特·莫尔纳
埃尼科·托克
约瑟夫·托特
奥索利亚·洛林茨
若尔特·塞斯佐夫斯基
埃斯特·索莫吉
卡塔林·潘蒂亚
莫妮卡·梅格耶西
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Torres Biology
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Publication date
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Priority claimed from GBGB1703809.2A external-priority patent/GB201703809D0/en
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Abstract

本公开涉及多肽和包含多肽的药物组合物，该多肽可用于预防或治疗癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌。本公开还涉及通过施用包含该肽的药物组合物在受试者中诱导细胞毒性T细胞应答或治疗癌症的方法，以及鉴定治疗受试者的伴随诊断方法。该肽包含在高百分比患者中具有免疫原性的T细胞表位。

Description

肽疫苗
技术领域
本公开涉及多肽和疫苗，其用于预防或治疗癌症，特别是大多数乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
背景技术
癌症正在全世界杀死数百万人，因为现有药物还无法有效预防或治疗。目前重新激活现有免疫应答的检查点抑制剂免疫疗法可以为一部分癌症患者提供临床益处。目前诱导新的免疫应答的癌症疫苗免疫原性差，并且不能使大多数患者受益。
最近对63,220种独特肿瘤的分析表明，由于广泛的个体间肿瘤基因组异质性，需要为每位患者特异性地产生癌症疫苗(Hartmaier et al.Genome Medicine 2017 9:16)。使用现有技术，目前将HLA特异性癌症疫苗扩展到大群体是不可行的。
发明内容
在抗原呈递细胞(APC)中，蛋白质抗原被加工成肽。这些肽与人白细胞抗原分子(HLA)结合，并作为肽—HLA复合物呈递给T细胞的细胞表面。不同的个体表达不同的HLA分子，不同的HLA分子呈递不同的肽。因此，根据现有技术，如果肽或较大多肽的片段由受试者表达的HLA分子呈递，则将其鉴定为对特定人类受试者具有免疫原性。换句话说，现有技术将免疫原性肽描述为HLA限制性表位。然而，HLA限制性表位仅在一部分表达HLA分子的个体中诱导T细胞应答。尽管HLA等位基因匹配，在一个个体中激活T细胞应答的肽在其他个体中是无活性的。因此，以前不知道个体HLA分子如何呈递正激活T细胞应答的抗原衍生表位。
如本文提供的，个体表达的多种HLA需要呈递相同的肽以触发T细胞应答。对特定个体具有免疫原性的多肽抗原片段是那些可以与该个体表达的多个I类(激活细胞毒性T细胞)或II类(激活辅助性T细胞)HLA结合的片段。例如，本发明人已经发现，存在与受试者的至少三种HLA I型结合的T细胞表位预测受试者对多肽作出免疫应答。
基于该发现，本发明人已经鉴定了来自某些乳腺癌、卵巢癌及/或结肠直肠癌相关多肽抗原(癌睾丸抗原(CTA))的T细胞表位，其能够在高比例的个体中结合至少三种I类HLA。这些T细胞表位或包含T细胞表位的抗原片段可用于诱导针对表达这些抗原的肿瘤细胞的特异性免疫应答和用于治疗或预防癌症。
在第一方面，本公开提供了一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：
(a)选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6和MAGE-A3的结肠直肠癌相关抗原，其中上述片段包含选自SEQ ID NO:21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；
(b)选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原，其中上述片段包含SEQ ID NO:272至301中任一项的氨基酸序列；及/或
(c)选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1的乳腺癌相关抗原，其中上述片段包含选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列。
在一些特定情况下，本公开提供了一种多肽，其
(a)是选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的结肠直肠癌相关抗原的片段，其中上述片段包含选自SEQ ID NO:21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；或者
(b)包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的一种或多种结肠直肠癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO:21至40和234至250中任一项的不同氨基酸序列，任选地，其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列；或者
(c)是选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原的片段，其中上述片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的氨基酸序列；或者
(d)包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的一种或多种卵巢癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的不同氨基酸序列，任选地其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列；或者
(e)是选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-85、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的乳腺癌相关抗原的片段，其中上述片段包含SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列；或者
(f)包含选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的一种或多种乳腺癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ IDNO:1至20、24和172至194中任一项的不同氨基酸序列；任选地，其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列。
在一些特定情况下，上述多肽包含以下抗原的片段或由其组成：
(a)TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1；
(b)PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3；及/或
(c)SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2；
其中每个片段包含选自SEQ ID NO:21至40和SEQ ID NO:234至250；SEQ ID NO:272至301；及/或SEQ ID NO:1至20、24和SEQ ID NO:172至194的不同氨基酸序列。
在一些情况下，多肽包含选自SEQ ID NO:41至80、SEQ ID NO:251至271、SEQ IDNO:302至331和SEQ ID NO:196至233的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
在一些情况下，多肽包含选自SEQ ID NO:41至80、SEQ ID NO:195至233、SEQ IDNO:251至271和SEQ ID NO:302至331或选自SEQ ID NO:81至142、332至346和435至449的一个或多个氨基酸序列或由其组成。
在另一方面，本公开提供了如上所述的二或更多种多肽组(panel)，其中每种肽包含选自SEQ ID NO:21至40和234至250；或选自SEQ ID NO:272至301；或选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194；或选自SEQ ID NO:1至40、234至250、272至301和172至194的不同氨基酸序列或由其组成。在一些情况下，多肽组包含一种或多种肽或由其组成，所述肽包含SEQ IDNO:130、121、131、124、134、126及/或SEQ ID NO:435至449的氨基酸序列或由其组成。
在另一方面，本公开提供了药物组合物或试剂盒，其具有上述一种或多种多肽或肽组作为活性成分，或具有一种包含至少二种氨基酸序列的多肽作为活性成分，上述氨基酸序列选自SEQ ID NO:21至40和234至250；SEQ ID NO:272至301；及/或SEQ ID NO:1至20、24和172至194；或选自SEQ ID NO:130、121、131、124、134、126及/或435至449。
在另一方面，本公开提供了诱导免疫应答的方法(例如疫苗接种、在受试者中提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答)，该方法包括向受试者施用如上所述的药物组合物、试剂盒或多肽组。该方法可以是治疗癌症例如乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌的方法。
在其他方面，本发明提供了
·上述的药物组合物、试剂盒或多肽组，其用于诱导免疫应答的方法中或用于治疗癌症，任选地乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌的方法中；以及
·如上所述的肽或肽组在制备用于诱导免疫应答或用于治疗癌症，任选乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌的药物中的用途。
在另一方面，本公开提供了一种鉴定可能对施用上述药物组合物具有细胞毒性T细胞应答的人类受试者的方法，该方法包括：
(i)确定药物组合物的活性成分多肽包含能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的序列；以及
(ii)鉴定受试者可能对施用药物组合物具有细胞毒性T细胞应答。
在另一方面，本公开提供了一种鉴定可能对上述治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括：
(i)确定活性成分多肽包含二种或更种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是
a.能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
b.由受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法有临床应答。
在另一方面，本公开提供了一种确定特定人类受试者将对如权利要求10所述的治疗方法具有临床反答的可能性的方法，其中以下因素中的一个或多个对应于临床应答的更高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列及/或不同的氨基酸序列，这些氨基酸序列各自是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(b)包含至少一种氨基酸序列的较高数量的靶多肽抗原，该氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；且
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
任选地其中靶多肽抗原在受试者中表达，进一步任选地其中靶多肽抗原存在于获自受试者的一个或多个样本中；
(c)受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的靶多肽抗原及/或任选地已经被确定为包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，该氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；且
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
及/或
(d)预测受试者表达的更高数量的靶多肽抗原，任选地受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定包含至少一种氨基酸序列的靶多肽抗原，该氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；且
B.是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位。
在一些情况下，癌症相关抗原可以是TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3、PIWIL-4、WT1、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、PRAME、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、RHOXF-2、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、MAGE-A11、HOM-TES-85、NY-ESO-1和AKAP-3。在一些情况下，上述方法包括确定受试者的癌细胞表达一种或多种癌症相关抗原的步骤。癌症相关抗原可以存在于获自受试者的一个或多个样本中。
在一些情况下，可以选择施用药物组合物或试剂盒的活性成分多肽作为治疗受试者的方法。可以通过施用药物组合物或活性成分多肽来进一步治疗受试者。
在另一个方面，本公开提供了如上所述的治疗方法，其中受试者已经被鉴定为可能具有临床应答或具有对上述方法的治疗的临床应答的高于阈值的最低可能性。
在另一方面，本公开提供了一种鉴定人类受试者的方法，该人类受试者可能将对如上所述的治疗方法没有临床应答，该方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分多肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(ii)鉴定受试者可能对治疗方法没有临床应答。
上述方法可以包括确定受试者的HLA I类基因型的步骤。
现在将通过示例而非限制并参考附图更详细地描述本公开。当给出本公开时，许多等同的修改和变化对于本领域技术人员将是显而易见的。因此，所阐述的本发明的示范性实施例被认为是说明性的而非限制性的。在不脱离本公开的范围的情况下，可以对所描述的实施例进行各种改变。本文引用的所有文献，无论是上文还是下文，均明确地以全文引用的方式并入本文中。
本公开包括所描述的方面和优选特征的组合，除了这种组合明显是不允许的或被声明为明确避免的情况之外。如在本说明书和所附权利要求书中所使用的，单数形式“一种(a、an)”包括复数指示物，除非内容另有明确说明。因此，例如，提及“一种肽(a peptide)”包括二或更多种这样的肽。
本文中使用的章节标题仅仅是为了方便，而不应被解释为以任何方式进行限制。
附图说明
图1 HLA限制性PEPI生物标志物的ROC曲线。
图2测定诊断准确性的≥1PEPI3+测试的ROC曲线。
图3相对于通过CD8+T细胞应答试验中使用的肽库中的现有技术试验所测量CD8+T细胞应答的，HLA I类PEPI3+的分布。A：HLA I类限制性PEPI3+。T细胞应答和PEPI3+肽中90％协议总百分比(OPA)证明了所公开的肽在个体中预测疫苗诱导的T细胞应答集合的用途。B：HLA I类限制性表位(PEPI1+)。预测表位和CD8+T细胞应答之间的OPA为28％(无统计学意义)。最深灰色：真阳性(TP)，检测到肽和T细胞应答；浅灰色：假阴性(FN)，仅检测到T细胞应答；最浅灰色：假阳性(FP)，仅检测到肽；深灰色：真阴性(TN)：肽和T细胞应答均未检测到。
图4相对于通过试验中使用的肽库中的现有技术试验来测量的CD4+T细胞应答的HLA II类PEPI的分布。A：HLA II类限制性PEPI4+。PEPI4+和CD4+T细胞应答之间的OPA为67％(p＝0.002)。B：HLA II类限制性表位。HLA II类限制性表位和CD4+T细胞应答之间的OPA为66％(无统计学意义)。最深灰色：真阳性(TP)，检测到肽和T细胞应答；浅灰色：假阴性(FN)，仅检测到T细胞应答；最浅灰色：假阳性(FP)，仅检测到肽；深灰色：真阴性(TN)：肽和T细胞应答均未检测到。
图5定义18例VIN-3和5例宫颈癌患者的HPV-16LPV疫苗特异性T细胞应答组的多种HLA结合肽。衍生自每个患者LPV抗原的HLA I类限制性PEPI3计数(A和B)和HLA II类限制性PEPI3计数(C和D)。浅灰色：临床试验中疫苗接种后测量的免疫应答者；深灰色：临床试验中疫苗接种后测量的免疫无应答者。结果显示≥3种HLA I类结合肽预测CD8+T细胞反应性，且≥4种HLA II类结合肽预测CD4+T细胞反应性。
图6定义2例患者的HPV疫苗特异性T细胞应答组的多种HLA I类结合肽。A：HPV疫苗中的四种HPV抗原。方框表示氨基酸序列从N末端到C末端的长度。B：鉴定2例患者的多种HLA结合肽的方法：患者的HLA序列标记为患者ID的4位HLA基因型。可以用线表示分别可与患者12-11和患者14-5HLA(PEPI1+)结合的54和91个表位的第一个氨基酸的位置。PEPI2代表选自可以结合患者的多种HLA(PEPI2+)的PEPI1+的肽。PEPI3代表可与患者的≥3种HLA结合的肽(PEPI3+)。PEPI4代表可与患者的≥4种HLA结合的肽(PEPI4+)。PEPI5代表可与患者的≥5种HLA结合的肽(PEPI5+)。PEP16代表可与患者的6种HLA结合的肽(PEP16)。C：2例患者的DNA疫苗特异性PEPI3+组表征其疫苗特异性T细胞应答。
图7临床试验中测定的肽靶标的≥1PEPI3+评分与CTL应答率之间的相关性。
图8免疫疗法疫苗的≥1PEPI3+评分与临床免疫应答率(IRR)之间的相关性。虚线：95％置信带。
图9免疫疗法疫苗的≥2PEPI3+评分与疾病控制率(DCR)的关系。虚线：95％置信带。
图10肽热点分析实例：模型群体的433例患者的PRAME抗原热点。y轴是模型群体的433例患者，x轴是PRAME抗原(CTA)的氨基酸序列。每个数据点代表从指定氨基酸位置开始的一例患者的≥3HLA I类代表的PEPI。PRAME抗原的二种最常见的PEPI(称为bestEPI)以深灰色突出显示(肽热点＝PEPI热点)。
图11通过分析人乳腺癌组织中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图12基于从所选10种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的乳腺癌抗原表达分布。A：计算表达抗原(AG50)数量的期望值的非累积分布。该值表明将由乳腺肿瘤细胞可能表达6.14种疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少4种疫苗抗原将在乳腺癌细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图13 PEPI代表抗原：≥1PEPI的乳腺癌疫苗特异性CTA抗原(称为“AP”)在乳腺癌疫苗的模型群体(n＝433)中的分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量是：AP50＝5.30，意味着平均几乎6个CTA将在模型群体中具有PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AP的累积分布曲线。这表明至少一种疫苗抗原在95％的模型群体(n＝433)中具有PEPI(AP95＝1)。
图14 PEPI代表用乳腺癌CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的乳腺癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1PEPI，称为“AGP”)分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝3.37。AGP50是所公开的乳腺癌疫苗在未选择的患者群体中攻击乳腺肿瘤中的有效性的量度。AGP50＝3.37是指来自疫苗的至少3种CTA可能由乳腺肿瘤细胞表达并在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量AGP的累积分布曲线表明，至少一种疫苗CTA将在92％的群体中呈递PEPI，其余8％的群体可能根本没有AGP(AGP95＝0，AGP92＝1)。
图15通过分析人大肠癌组织中肿瘤特异性抗原(CTA)的表达频率数据计算CTA表达曲线。(不包括细胞系数据。)
图16基于从所选7种不同CTA的表达频率计算多抗原应答的结肠直肠癌抗原表达分布。A：计算结直肠癌(AG50)中表达的疫苗抗原数量的预期值的非累积分布。该值显示结直肠肿瘤细胞可能表达4.96个疫苗抗原。B：最小数量表达抗原的累积分布曲线(CTA表达曲线)。这表明最少3种抗原将在结直肠癌细胞(AG95)中以95％的概率表达。
图17 PEPI代表抗原(结肠直肠癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1PEPI，称为“AP”)在结肠直肠癌的模型群体(n＝433)内分布。A：AP的非累积分布，其中AP的平均数量为：AP50＝4.73，意味着平均5个CTA将由模型群体中的PEPI表示。B：模型群体(n＝433)中最小数量的AP的累积分布曲线。这表明在95％的模型群体(n＝433)(AP95＝2)中PEPI将代表2种或更多种抗原。
图18 PEPI代表在用结肠直肠癌CTA表达率计算的模型群体(n＝433)内表达的抗原(由肿瘤表达的结肠直肠癌疫苗特异性CTA抗原，其中预测≥1PEPI，称为“AGP”)的分布。A：AGP的非累积分布，其中由PEPI表示的用数字表示的CTA的期望值是AGP50＝2.54。AGP50是公开的结肠直肠癌疫苗在未选择患者群体中攻击结肠直肠肿瘤的有效性的量度。AGP50＝2.54意味着来自疫苗的至少2-3个CTA可能由结肠直肠肿瘤细胞表达并且在模型群体中呈递PEPI。B：模型群体(n＝433)中最小数量的AGP的累积分布曲线显示至少1种疫苗CTA将被表达，并且在群体的93％中也呈递PEPI(AGP93＝1)。
图19示意图显示了30-mer肽中重叠的HLA I类和HLA II类结合表位中氨基酸的示例性位置。
图20 PolyPEP1018 CRC疫苗在一般人类群体中的抗原性。PolyPEP1018在受试者中的抗原性由AP计数测定，AP计数指示在受试者中诱导T细胞应答的疫苗抗原的数量。使用PEPI测试在模型群体中的433名受试者中的每一名中测定PolyPEP1018的AP计数，然后计算模型群体的AP50计数。模型群体中PolyPEP1018的AP50为4.73。一般群体中PolyPEP1018中免疫原性抗原(即≥1PEPI的抗原)的平均数为4.73。缩写：AP＝具有≥1PEPI的抗原。左图：累积分布曲线。右侧面板：显著的分布曲线。
图21 PolyPEP1018 CRC疫苗在一般人类群体中的效力。如果疫苗中的PEPI由肿瘤细胞呈递，则疫苗诱导的T细胞可以识别并杀死肿瘤细胞。AGP(用PEPI表达的抗原)的数量是个体中疫苗效力的指标，并且取决于PolyPEP1018的效力和抗原性。PolyPEP1018在模型群体中的免疫原性CTA(即AP[具有≥1PEPI的表达抗原])的平均数量为2.54。PolyPEP1018在模型群体中诱导针对受试者中多种抗原的T细胞应答的可能性(即mAGP)为77％。
图22患者XYZ肿瘤细胞中疫苗抗原表达的可能性。疫苗方案中12种靶抗原中有5种在患者肿瘤中表达的概率超过95％。因此，12种肽疫苗可以一起以95％的概率诱导针对至少5种卵巢癌抗原的免疫应答(AGP95)。每种肽在患者XYZ中诱导免疫应答的概率为84％。AGP50是平均值(期望值)＝7.9(它是疫苗攻击患者XYZ肿瘤的有效性的量度)。
图23用个性化(PIT)疫苗治疗患者XYZ的MRI表现。这种晚期、高度预处理的卵巢癌患者在PIT疫苗治疗后具有意想不到的客观应答。这些MRI表现表明，PIT疫苗与化疗相结合可显著降低肿瘤负荷。患者现在继续PIT疫苗治疗。
图24患者ABC肿瘤细胞中疫苗抗原表达的可能性。疫苗中13种靶抗原中的4种在患者肿瘤中表达的可能性超过95％。因此，12种肽疫苗可以一起以95％的概率诱导针对至少4种乳腺癌抗原的免疫应答(AGP95)。每种肽在患者ABC中诱导免疫应答的概率为84％。AGP50是离散概率分布的平均值(期望值)＝6.45(它是疫苗攻击患者ABC肿瘤的有效性的量度)。
序列描述
SEQ ID NO:1至20列出了表17中所述的9-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:21至40列出了表20中所述的9-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:41至60列出了表17中所述的15-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:61至80列出了表20中所述的15-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:81至111列出了表18a中所述的乳腺癌疫苗肽。
SEQ ID NO:112至142列出了表21a中所述的结肠直肠癌疫苗肽。
SEQ ID NO:143至158列出了乳腺癌、结肠直肠癌及/或卵巢癌相关抗原。
SEQ ID NO:159至171列出了表10中所述的额外肽序列。
SEQ ID NO:172至194列出了表17中所述的另外的9-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:195至233列出了表17中所述的另外的15-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:234至250列出了表20中所述的另外的9-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:251至271列出了表20中所述的另外的15-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:272至301列出了表23中所述的9-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:302至331列出了表23中所述的15-mer T细胞表位。
SEQ ID NO:332至346列出了表24中所述的卵巢癌疫苗肽。
SEQ ID NO:347至361进一步列出了乳腺癌、结肠直肠癌及/或卵巢癌相关抗原。
SEQ ID NO:362至374列出了设计用于表38中所述的患者XYZ的个性化疫苗肽。
SEQ ID NO:375至386列出了设计用于表41中所述患者的ABC的个性化疫苗肽。
SEQ ID NO:387至434列出了表32中所述的另外的9-mer T细胞表位
SEQ ID NO:435至449列出了表18a中所述的另外的乳腺癌疫苗肽。
具体实施方式
HLA基因型
HLA由人基因组的大多数多态性基因编码。每个人具有三种HLA I类分子(HLA-A*，HLA-B*，HLA-C*)和四种HLA II类分子(HLA-DP*，HLA-DQ*，HLA-DRB1*，HLA-DRB3*/4*/5*)的母系和父系等位基因。实际上，每个人表达6种HLA I类分子和8种HLA II类分子的不同组合，它们呈递来自相同蛋白质抗原的不同表位。HLA分子的功能是调节T细胞应答。然而，迄今为止还不知道人的HLA如何调节T细胞激活。
用于表示HLA分子的氨基酸序列的命名法如下：基因名称*等位基因：蛋白质编号，例如，其可以看起来像：HLA-A*02:25。在该实例中，“02”指等位基因。在大多数情况下，等位基因由血清型C定义，这意味着给定等位基因的蛋白质在血清学测定中不会相互反应。蛋白质编号(上述实例中的25)在发现蛋白质时连续分配。为具有不同氨基酸序列的任何蛋白质指定新的蛋白质编号(例如，甚至序列中的一个氨基酸改变被认为是不同的蛋白质编号)。关于给定基因座的核酸序列的进一步信息可以附加到HLA命名法，但是这种信息对于本文所述的方法不是必需的。
个体的HLA I类基因型或HLA II类基因型可以指个体的每种I类或II类HLA的实际氨基酸序列，或者可以指如上所述的命名法，其最低限度地指定每个HLA基因的等位基因和蛋白质编号。可以使用任何合适的方法确定HLA基因型。例如，可以使用本领域已知的方法和方案通过对HLA基因座测序来确定序列。或者，可以将个体的HLA组存储在数据库中，并使用本领域已知的方法进行访问。
一些受试者可以具有编码相同HLA分子的二个HLA等位基因(例如，在纯合性的情况下HLA-A*02:25的二个拷贝)。由这些等位基因编码的HLA分子结合所有相同的T细胞表位。为了本公开的目的，如本文所用，“与受试者的至少二种HLA分子结合”包括在单个受试者中与由二个相同HLA等位基因编码的HLA分子结合。换句话说，“与受试者的至少二种HLA分子的结合”等可以另外表示为“与受试者的至少二个HLA等位基因编码的HLA分子的结合”。
多肽
本公开涉及衍生自CTA且对高比例的人类群体具有免疫原性的多肽。
如本文所用，术语“多肽”是指全长蛋白质、蛋白质的一部分、或表征为一串氨基酸的肽。如本文所用，术语“肽”是指包含2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15至10、或11、或12、或13、或14、或15、或20、或25、或30、或35、或40、或45、或50个氨基酸的短多肽。
如本文所用，术语“片段”或“多肽的片段”是指氨基酸串或氨基酸序列，它们相对于上述或一种参考多肽通常具有减少的长度并且在共同部分上包含与参考多肽相同的氨基酸序列。在适当的情况下，根据本公开的这种片段可以包括在其作为组分的较大多肽中。在一些情况下，片段可以包含多肽的全长，例如整个多肽，例如9个氨基酸的肽，是单个T细胞表位。在一些情况下，本文提及的片段可以含2、或3、或4、或5、或6、或7、或8、或9至20、或25、或30、或35、或40、或45、或50个氨基酸。
如本文所用，术语“表位(epitope)”或“T细胞表位(T cell epitope)”是指包含在蛋白质抗原内的连续氨基酸序列，其具有对(能够结合)一种或多种HLA的结合亲和力。表位是HLA和抗原特异性的(HLA表位对，用已知方法预测)，但不是受试者特异性的。如果能够在特定人类受试者中诱导T细胞应答(细胞毒性T细胞应答或辅助性T细胞应答)，则表位、T细胞表位、多肽、多肽片段或包含多肽或其片段的组合物对该受试者具有免疫原性。在一些情况下，辅助性T细胞应答是Th1型辅助性T细胞应答。在一些情况下，如果比能够仅结合受试者的一种HLA分子的不同T细胞表位(或在一些情况下各自二个不同的T细胞表位)更可能在受试者中诱导T细胞应答或免疫应答，则表位、T细胞表位、多肽、多肽片段或包含多肽或其片段的组合物特定人类受试者是“免疫原性的”。
术语“T细胞应答(T cell response)”和“免疫应答(immune response)”在本文中可互换使用，并且是指在鉴定一种或多种HLA表位结合对之后T细胞的激活及/或一个或多个效应子功能的诱导。在一些情况下，“免疫应答”包括抗体应答，因为HLA II类分子刺激参与诱导持久CTL应答和抗体应答的辅助应答。效应子功能包括细胞毒性、细胞因子产生和增殖。根据本公开，如果多肽的表位、T细胞表位或片段能够与受试者的至少二种，或在一些情况下至少三种I类或至少二种，或在一些情况下至少三种或至少四种II类HLA结合，则其对特定受试者具有免疫原性。
为了本公开的目的，我们提出了术语“人表位”或“PEPI”来区分受试者特异性表位和HLA特异性表位。“PEPI”是由多肽的连续氨基酸序列组成的多肽片段，所述多肽是能够结合特异性人类受试者的一种或多种HLA I类分子的T细胞表位。在其他情况下，PEPI是由多肽的连续氨基酸序列组成的多肽片段，所述多肽是能够结合特异性人类受试者的一种或多种HLA II类分子的T细胞表位。换句话说，“PEPI”是被特定个体的HLA组鉴定的T细胞表位。与“表位”相反，PEPI是个体特异性的，因为不同个体具有各自结合不同T细胞表位的不同HLA分子。这种PEPI的受试者特异性允许制造个性化的癌症疫苗。
本文所用的“PEPI1”是指可与个体的一种HLA I类分子(或在特定情况下，HLA II类分子)结合的肽或多肽片段。“PEPI1+”是指可以与个体的一种或多种HLA I类分子结合的肽或多肽片段。
“PEPI2”指能够结合个体的二种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI2+”是指可以结合个体的二或更多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段，即根据本公开的方法鉴定的片段。
“PEPI3”是指能够结合个体的三种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI3+”是指可以结合个体的三或更多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。
“PEPI4”是指能够结合个体的四种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI4+”是指可以结合个体的四或更多种HLA I类(或II)分子的肽或多肽片段。
“PEPI5”是指能够结合个体的五种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。“PEPI5+”是指能够结合个体的五种或多种HLA I类(或II类)分子的肽或多肽片段。
“PEPI6”是指能够结合个体的所有六种HLA I类(或六种HLA II类)分子的肽或多肽片段。
一般而言，由HLA I类分子呈递的表位长度约9个氨基酸，由HLA II类分子呈递的表位长约15个氨基酸。然而，为了本公开的目的，只要表位能够结合HLA，表位长度可以多于或少于9个(对于HLA I类)或多于或少于15个(对于HLA II类)氨基酸。例如，能够结合I类HLA的表位长度可以是7或8或9至9或10或11个氨基酸。能够结合II类HLA的表位长度可以是13或14或15至15或16或17个氨基酸。
给定的受试者的HLA将仅向T细胞呈递通过在APC中加工蛋白质抗原产生的有限数量的不同肽。如本文所用，当与HLA相关使用时，“显示(display)”或“呈递(present)”是指肽(表位)和HLA之间的结合。在这方面，“显示”或“呈递”肽与“结合(binding)”肽同义。
使用本领域已知的技术，可以确定将与已知HLA结合的表位。可以使用任何合适的方法，条件是使用相同的方法来确定直接比较的多种HLA表位结合对。例如，可以使用生化分析。也可以使用已知由给定HLA结合的表位列表。还可以使用预测或建模软件来确定哪些表位可以被给定的HLA结合。表1中提供l实例。在一些情况下，如果T细胞表位的IC50或预测的IC50小于5000nM，小于2000nM，小于1000nM或小于500nM，则T细胞表位能够与给定HLA结合。
表1用于确定表位—HLA结合的示例软件
Figure BDA0002183807910000081
Figure BDA0002183807910000091
在一些实施方案中，本公开的肽可以包含一种或多种CTA的一种或多种片段或由其组成。CTA通常不会在健康细胞的胚胎发育之外表达。在健康成人中，CTA表达限于不表达HLA且不能向T细胞呈递抗原的雄性生殖细胞。因此，当在癌细胞中表达时，CTA被认为是表达的新抗原。
CTA是癌症疫苗靶标的良好选择，因为它们的表达(i)对肿瘤细胞是特异性的，(ii)在转移肿瘤中比在原发肿瘤中频率更高，以及(iii)在同一患者的转移肿瘤中是保守的(Gajewski ed.Targeted Therapeutics in Melanoma.Springer New York.2012)
本公开的肽可包含，选自SPAG9(SEQ ID NO:143)、AKAP-4(SEQ ID NO:144)、BORIS(SEQ ID NO:145)、NY-SAR-35(SEQ ID NO:146)、NY-BR-1(SEQ ID NO:147)、SURVIVIN(SEQID NO:148)、MAGE-A11(SEQ ID NO:149)、PRAME(SEQ ID NO:150)、MAGE-A9(SEQ ID NO:151)、HOM-TES-85(SEQ ID NO:152)、PIWIL-2(SEQ ID NO:349)、EpCAM(SEQ ID NO:154)、HIWI(SEQ ID NO:350)、PLU-1(SEQ ID NO:351)、TSGA10(SEQ ID NO:351)、ODF-4(SEQ IDNO:352)、SP17(SEQ ID NO:354)、RHOXF-2(SEQ ID NO:355)和NY-ESO-1(SEQ ID NO:356)一种或多种乳腺癌相关抗原，选自PIWIL-4(SEQ ID NO:357)、WT1(SEQ ID NO:358)、EpCAM(SEQ ID NO:154)、BORIS(SEQ ID NO:145)、AKAP-4(SEQ ID NO:144)、OY-TES-1(SEQ IDNO:359)、SP17(SEQ ID NO:354)、PIWIL-2(SEQ ID NO:349)、PIWIL-3(SEQ ID NO:360)、SPAG9(SEQ ID NO:143)、PRAME(SEQ ID NO:150)、HIWI(SEQ ID NO:350)、SURVIVIN(SEQ IDNO:148)和AKAP-3(SEQ ID NO:361)的一种或多种卵巢癌相关抗原，及/或选自TSP50(SEQID NO:153)、EpCAM(SEQ ID NO:154)、SPAG9(SEQ ID NO:143)、CAGE1(SEQ ID NO:155)、FBXO39(SEQ ID NO:156)、SURVIVIN(SEQ ID NO:148)、MAGE-A8(SEQ ID NO 157)、MAGE-A6(SEQ ID NO:158)、LEMD1(SEQ ID NO:348)和MAGE-A3(SEQ ID NO:347)的一种或多种结肠直肠癌相关抗原，的一种或多种片段，或由其组成。在一些情况下，肽包含选自SEQ ID NO:41至80，或选自SEQ ID NO:41至80、195至233、251至271和302至331的一种或多种氨基酸序列或由其组成，其被优化用于T细胞激活/结合整个群体中的所有HLA类型。
在一些情况下，氨基酸序列通过不是靶多肽抗原序列的一部分的额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端，换句话说，上述额外氨基酸不是与靶多肽抗原中的选定片段相邻的连续氨基酸的相同序列。在一些情况下，序列通过多达41或35或30或25或20或15或10、或9或8或7或6或5或4或3或2或1个额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端或靶多肽片段之间。在其他情况下，每种多肽或者由靶多肽抗原的片段组成，或者由单肽中首尾相连排列(首尾相连排列在肽中)或重叠的二或更多个这样的片段组成(其中二或更多个片段包含部分重叠的序列，例如其中相同多肽中的二个PEPI在彼此的50个氨基酸内)。
当不同多肽的片段或来自相同多肽的不同区域的片段在工程化肽中连接在一起时，在连接处(join)或接头处(junction)周围可能产生新表位。这样的新表位包括来自连接处或接头处两侧的每个片段的至少一个氨基酸，并且在本文中可以称为连接氨基酸序列。该新表位可诱导针对健康细胞的不希望的T细胞应答(自身免疫)。可以设计肽、或者可以筛选多肽，以避免、消除或最小化对应于在正常健康人类细胞中表达的蛋白质片段的新表位及/或能够结合受试者的至少二种、或在一些情况下至少三种、或至少四种HLA I类分子，或在一些情况下至少二种、或至少三种、四种或五种HLA II类分子的新表位。在一些情况下，设计上述肽或筛选上述多肽以消除具有连接新表位的多肽，该连接新表位能够在意向治疗群体中超过阈值百分比的人类受试者中与所述群体的个体受试者表达的至少二种HLA I类分子结合。在一些情况下，阈值是所述群体的20％、或15％、或10％、或5％、或2％、或1％、或0.5％。可以使用已知方法如BLAST算法确定比对。用于进行BLAST分析的软件可通过美国国家生物技术信息中心(National Center for Biotechnology Information)(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)公开获得。
在疫苗或免疫治疗组合物中存在至少二个可以结合个体的至少三种HLA I类(≥2PEPI3+)的多肽片段(表位)可以预测临床应答。换句话说，如果可以在疫苗或免疫治疗组合物的活性成分多肽中鉴定出≥2PEPI3+，则个体可能是临床应答者。组合物多肽的至少二个多种HLA结合PEPI既可以靶向单个抗原(例如包含衍生自疫苗靶向的单个肿瘤相关抗原的二个多种HLA结合PEPI，的多肽疫苗)，也可以靶向不同的抗原(例如包含衍生自一种肿瘤相关抗原的一个多种HLA结合PEPI和衍生自不同肿瘤相关抗原的第二个多种HLA结合PEPI，的多肽疫苗)。
不希望受理论的束缚，本发明人相信从包含至少二种多种HLA结合PEPI的疫苗/免疫治法中获得临床益处的可能性增加的一个原因是患病细胞群体，如癌症或肿瘤细胞或被病毒或病原体如HIV感染的细胞在受影响的受试者内和受影响的受试者之间通常是异源的。例如，特定癌症患者可能表达或可能不表达或过表达疫苗的特定癌症相关靶多肽抗原，或者它们的癌症可能包含异质细胞群，其中一些(过度)表达抗原，而一些不表达抗原。此外，当疫苗/免疫疗法包括或靶向更多的多种HLA结合PEPI时，产生抗性的可能性降低，因为患者不太可能通过靶PEPI的突变产生对组合物的抗性。
目前大多数疫苗和免疫治疗组合物仅靶向单一多肽抗原。然而，根据本公开，在一些情况下，提供靶向二或更多种不同多肽抗原的药物组合物是有益的。例如，大多数癌症或肿瘤是异质性的，意味着受试者的不同癌症或肿瘤细胞(过度)表达不同的抗原。不同癌症患者的肿瘤细胞也表达肿瘤相关抗原的不同组合。最可能有效的抗癌免疫原性组合物是靶向个体人类受试者或群体中肿瘤表达的多种抗原并因此靶向更多癌症或肿瘤细胞的那些。
可通过下文实例15和16中描述的个性化疫苗多肽来说明在单一治疗(施用一起包含多个PEPI的一种或多种药物组合物)中组合多种bestEPI的有益效果。卵巢癌中的示例性CTA表达概率如下：BAGE：30％；MAGE A9：37％；MAGE A4：34％；MAGE A10：52％。如果用只包含BAGE和MAGE A9中PEPI的疫苗治疗患者XYZ，那么具有mAGP(具有PEPI的多种表达抗原)的概率将是11％。如果用只包含MAGE A4和MAGE A10CTA中PEPI的疫苗治疗患者XYZ，那么具有mAGP的概率将是19％。然而，如果疫苗含有所有4种这些CTA(BAGE、MAGE A9、MAGE A4和MAGEA10)，那么具有mAGP的概率将是50％。换句话说，对于二种PEPI治疗，效果将大于mAGP的组合概率(BAGE/MAGE的概率mAGP，加上MAGE A4和MAGE A10的概率mAGP)。实例15中描述的患者XYZs PIT疫苗含有另外9种PEPI，因此具有mAGP的概率超过99.95％。
同样，乳腺癌中的示例性CTA表达概率如下：MAGE C2：21％；MAGE A1：37％；SPC1：38％；MAGE A9：44％。用只包含MAGE C2：21％和MAGE A1中PEPI的疫苗治疗患者ABC的mAGP概率为7％。用只包含SPC1：38％和MAGE A9中PEPI的疫苗治疗患者ABC的mAGP概率为11％。用包含MAGE C2：21％；MAGE A1：37％；SPC1：38％；MAGE A9中PEPI的疫苗治疗患者ABC的mAGP概率为44％(44>7+11)。实例16中描述的患者ABC的PIT疫苗含有另外8种PEPI，因此具有mAGP的概率超过99.93％。
因此，在一些情况下，本公开的多肽或多肽组或本公开的药物组合物或试剂盒的活性成分多肽可以包含至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25种一种或多种癌症相关抗原或多种CTA诸如上述讨论的CTA的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24或25个片段。每个片段包含不同靶向表位或由其组成，该靶向表位具有选自SEQ ID NO:1至40；或选自SEQ ID NO:1至20；或选自SEQ ID NO:21至40；或选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194；或选自SEQ ID NO:21至40和234至250；或选自SEQ ID NO:272至301；或选自SEQ ID NO:1至40、172至194和234至250；或选自SEQ ID NO:21至40、234至250和272至301；或选自SEQ ID NO:1至20、24、172至194和272至301；或选自SEQ ID NO:1至40、172至194、234至250和272至301；或选自SEQ IDNO:41至60、64和195至233；或选自SEQ ID NO:61至80和251至271；或选自SEQ ID NO:302至331；或选自SEQ ID NO:41至80、195至233和251至271；或选自SEQ ID NO:61至80、251至271和302至331；或选自SEQ ID NO:41至60、64、191至233和302至331；或选自SEQ ID NO:41至80、195至233、251至271和332至346；或选自SEQ ID NO:1至20、24、41至60、64、172至194和195至233；或选自SEQ ID NO:21至40、61至80、234至250和251至271；或选自SEQ ID NO:271至331；或选自SEQ ID NO:1至80、172至194、195至233、234至250和251至271；或选自SEQ IDNO:21至40、61至80、234至250、251至271、272至301和302至331；或选自SEQ ID NO:1至80、172至233、234至271和272至331；或选自SEQ ID NO:81至111和435至449；或选自SEQ IDNO:112至142；或选自SEQ ID NO:332至346；或选自SEQ ID NO:81至142；或选自SEQ ID NO:112至142和332至346；或选自SEQ ID NO:81至111、435至449和332至346；或选自SEQ IDNO:81至142和332至346；或选自SEQ ID NO:41至60、64、81至111、435至449和195至233；或选自SEQ ID NO:61至80、112至142和251至271；或选自SEQ ID NO:302至346；或选自SEQ IDNO:41至142、195至233和251至271；或选自SEQ ID NO:61至80、112至142、251至271和302至346；或选自SEQ ID NO:41至60、64、81至111、435至449、195至233和302至346；或选自SEQID NO:41至142、195至233、251至271和302至346；或选自SEQ ID NO:1至20、24、41至60、64、81至111、435至449和172至233；或选自SEQ ID NO:21至40、61至80、112至142、或234至271；或选自SEQ ID NO:272至346；或选自SEQ ID NO:1至142和172至271；或选自SEQ ID NO:21至40、61至80、112至142和234至346；或选自SEQ ID NO:1至20、24、41至60、64、81至111、435至449、172至233和272至346；或选自SEQ ID NO:1至142和172至346；或选自SEQ ID NO:1至2、或1至3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17、或18、或19、或SEQ ID NO:20至21、或20至22、或23、或24、或25、或26、或27、或28、或29、或30、或31、或32、或33、或34、或35、或36、或37、或38、或39的氨基酸序列；或具有选自SEQ ID NO:41至80、或SEQ ID NO:41至60、或SEQ ID NO:61至80；或SEQ ID NO:41至42、或41至43、或41至44、或41至45、或41至46、或41至47、或41至48、或41至49、或50、或51、或52、或53、或54、或55、或56、或57、或58、或59、SEQ ID NO:60至61、或60至62、或60至63、或60至64、或60至65、或60至66、或60至67、或60至68、或60至69、或60至70、或60至71、或60至72、或60至73、或60至74、或60至75、或60至76、或60至77、或60至78、或60至79的不同的氨基酸序列；或具有选自SEQ ID NO:81至142；或选自SEQ ID NO:81至82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、或111；或选自SEQ IDNO:81至105；或选自SEQ ID NO:99、100、92、93、101、103、104、105和98；或选自SEQ ID NO:112至142；或选自SEQ ID NO:112至113、114、115、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141或142；或选自SEQ ID NO:112至134；或选自SEQ ID NO:121、124、126、127、130、131、132、133和134；或选自SEQ ID NO:1至2、或1至3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10、或11、或12、或13、或14、或15、或16、或17、或18、或19、或SEQ ID NO:20至21、或至22、或23、或24、或25、或26、或27、或28、或29、或30、或31、或32、或33、或34、或35、或36、或37、或38、或39的不同的氨基酸序列；或具有选自SEQ ID NO:41至80、或SEQ ID NO:41至60、或SEQ ID NO:61至80；或SEQ ID NO:41至42、或41至43、或41至44、或41至45、或41至46、或41至47、或41至48、或41至49、或50、或51、或52、或53、或54、或55、或56、或57、或58、或59、SEQ ID NO:60至61、或60至62、或60至63、或60至64、或60至65、或60至66、或60至67、或60至68、或60至69、或60至70、或60至71、或60至72、或60至73、或60至74、或60至75、或60至76、或60至77、或60至78、或60至79的不同的氨基酸序列；或具有选自SEQ ID NO:81至142；或选自SEQ ID NO:81至82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、101、102、103、105、106、107、108、109、110、或111；或选自SEQ ID NO:81至105；或选自SEQ ID NO:99、100、92、93、101、103、104、105和98；或选自SEQ ID NO:112至142；或选自SEQ ID NO:112至113、114、115、116、117、118、119、120、121、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、134、135、136、137、138、139、140、141或142；或选自SEQ ID NO:112至134；或选自SEQ ID NO:121、124、126、127、130、131、132、133和134；或选自SEQ ID NO:130、121、131、124、134、126；或选自SEQ ID NO:435至449的不的同氨基酸序列；或具有选自除SEQ ID NO:12、32、19及/或39、及/或SEQ ID NO:21、41、23及/或43及/或SEQ ID NO:172、177、195及/或203、及/或SEQ ID NO:1、41及/或197、及/或SEQ ID NO:4、44及/或201、及/或SEQ ID NO:1、4、44、197及/或201、及/或SEQ IDNO:1、41、197、184及/或212、及/或SEQ ID NO:3、43及/或200、及/或SEQ ID NO:3、43、200、7及/或47，及/或SEQ ID NO:10、50及/或220、及/或SEQ ID NO:24、64及/或202，及/或SEQ IDNO:6、46及/或209、及/或SEQ ID NO:182、210、185及/或213、及/或SEQ ID NO:14、54、225和226、及/或SEQ ID NO:190、218、11、51及/或219、及/或SEQ ID NO:12、224及/或52、及/或SEQ ID NO:192、227及/或228、及/或SEQ ID NO:17、229、230及/或57、及/或SEQ ID NO:21、252、61及/或253、及/或SEQ ID NO:23、63及/或256、及/或SEQ ID NO:21、252、61、253、23、63及/或256、及/或SEQ ID NO:237及/或238、及/或SEQ ID NO:26及/或240、及/或SEQ IDNO:242、244、263及/或265、及/或SEQ ID NO:29、69及/或259、及/或SEQ ID NO:24、64及/或255、及/或SEQ ID NO:236、257及/或258、及/或SEQ ID NO:27、67、241及/或262、及/或SEQID NO:252、249及/或264、及/或SEQ ID NO:35、250及/或75、及/或SEQ ID NO:252、249、264、35、250及/或75、及/或SEQ ID NO:36、266及/或76、及/或SEQ ID NO:36、266、76、39及/或79、及/或SEQ ID NO:38、268及/或78、及/或SEQ ID NO:38、268、78、246及/或270、及/或SEQ ID NO:245、269、及/或248、及/或SEQ ID NO:245、269、248、40及/或80、及/或SEQ IDNO:272、302、281及/或311、及/或SEQ ID NO:276、306、300及/或330、及/或SEQ ID NO:276、306、289及/或319、及/或SEQ ID NO:277、307、283及/或313、及/或SEQ ID NO:277、307、290及/或320、及/或SEQ ID NO:282、312、297及/或327之外的任何这些序列组的氨基酸序列；或本公开的序列的其他组合，其在以下序列中的任何一种或多种序列中彼此位于50至60个氨基酸内：SEQ ID NO:143至158和347至351；及/或SEQ ID NO:18、19及/或20及/或SEQ IDNO:34至40；及/或表17、20及/或23中所示的具有低于12％或13％或14％或17.6％或17.8％或18％或20％或21％或22％或22.2％或24％或25％或27％或28％或30％或31％或31.5％或32％或32.5％或35％的N％*B％值的SEQ ID NO对应的肽。在一些情况下，所述肽组包含一种或多种多肽或由其组成，该多肽包含SEQ ID NO:130、121、131、124、134、126及/或SEQID NO:435至449的氨基酸序列或由其组成。
在一些情况下，本公开内容提供了上述任何二或更多种肽的组(panel)或肽的群(groups)。例如，该组可包含2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多此类肽。在一些情况下，该组包含肽或由其组成，该肽包含以下各项或由其组成：SEQ ID NO:99、100、92、93、101、103、104、105和98的氨基酸序列的全部或任何组合；或SEQ ID NO:121、124、126、127、130、131、132、133和134的氨基酸序列的全部或任何组合。在一些情况下，该组包含肽或由其组成，该肽包含SEQ ID NO:130、121、131、124、134、126及/或SEQ ID NO:435至449的氨基酸序列的全部或任何组合，或由其组成。
免疫原性和药物组合物、治疗方法和给药方式
在一些方面，本公开涉及具有一种或多种多肽作为活性成分的上述的药物组合物、试剂盒或多肽组。这些可以用于诱导免疫应答、治疗、疫苗接种或向受试者提供免疫疗法的方法中，并且药物组合物可以是疫苗或免疫疗法组合物。这种治疗包括向受试者施用一种或多种多肽或药物组合物，所述多肽或药物组合物一起包含治疗中所有的活性成分多肽。多种多肽或药物组合物可以一起或顺序施用，例如所有的药物组合物或多肽可以在1年、或6个月、或3个月、或60或50或40或30天内施用给受试者。
本文所用的术语“活性成分”是指旨在诱导免疫应答的多肽，并且可包括在施用受试者后体内产生的疫苗或免疫疗法组合物的多肽产物。对于DNA或RNA免疫疗法组合物，多肽可由施用所述组合物的受试者的细胞体内产生。对于基于细胞的组合物，多肽可由所述组合物的细胞加工及/或呈递，例如自体树突细胞或用该多肽脉冲的或包含编码多肽的表达构建体的抗原呈递细胞。药物组合物可包含编码一种或多种活性成分多肽的多核苷酸或细胞。
组合物/试剂盒可以任选地更包括至少一种药学上可接受的稀释剂、载体或防腐剂及/或不包含任何PEPI的额外多肽。多肽可以是工程化的或非天然存在的。试剂盒可以包括一个或多个单独的容器，每个容器含有一种或多种活性成分肽。组合物/试剂盒可以是预防、诊断、缓解、治疗或治愈个体疾病如癌症的个性化药物。
除了一种或多种免疫原性肽之外，本文所述的免疫原性或药物组合物或试剂盒还可包含药学上可接受的赋形剂、载体、稀释剂、缓冲剂、稳定剂、防腐剂、佐剂或本领域技术人员熟知的其他物质。这些物质优选是无毒的，并且优选不干扰活性成分的药物活性。药物载体或稀释剂可以是例如含水溶液。载体或其他物质的确切性质可取决于给药途径，例如口服途径、静脉途径、皮肤或皮下途径、鼻内途径、肌内途径、皮内途径和腹膜内途径。
本公开的药物组合物可以包含一种或多种“药学上可接受的载体”。这些载体通常是大的、代谢缓慢的大分子，例如蛋白质、糖、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合氨基酸、氨基酸共聚物、蔗糖(Paoletti et al.,2001,Vaccine,19:2118)、海藻糖(WO 00/56365)、乳糖和脂质聚集体(例如油滴或脂质体)。这些载体是本领域普通技术人员公知的。药物组合物还可以含有稀释剂，如水、盐水、甘油等。另外，可以存在辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、pH缓冲物质等。无菌无热原的磷酸盐缓冲生理盐水是典型的载体(Gennaro,2000,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,20th edition,ISBN:0683306472)。
本公开的药物组合物可以是冻干的或水性形式，即溶液或悬浮液。这种类型的液体制剂允许组合物直接以它们的包装形式给药，而不需要在水性介质中重构，因此是注射的理想选择。药物组合物可以存在于小瓶中，或者它们可以存在于预填充的注射器中。注射器可以带有或不带针头。注射器包括单剂量，而小瓶可包括单剂量或多剂量。
本公开的液体制剂还适于从冻干形式重构其他药物。当药物组合物用于这种临时重构时，本公开提供了一种试剂盒，其可以包括二个小瓶，或者可以包括一个预填充的注射器和一个小瓶，注射器的内容物用于在注射之前重构小瓶的内容物。
本公开的药物组合物可以包括抗微生物剂，特别是当以多剂量形式包装时。可以使用抗微生物剂，例如2-苯氧基乙醇或对羟基苯甲酸酯(对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯)。任何防腐剂优选以低水平存在。防腐剂可以外源加入及/或可以是混合形成组合物的大量抗原的组分(例如作为防腐剂存在于百日咳抗原中)。
本公开的药物组合物可以包含洗涤剂，例如，吐温(聚山梨醇酯)、DMSO(二甲基亚砜)、DMF(二甲基甲酰胺)。洗涤剂通常以低水平存在，例如<0.01％，但也可以以更高水平使用，例如0.01–50％。
本公开的药物组合物可以包括溶液中的钠盐(例如氯化钠)和游离磷酸根离子(例如通过使用磷酸根缓冲液)。
在某些实施例中，可以将药物组合物包封在合适的载体中以将肽递送到抗原呈递细胞中或增加稳定性。如本领域技术人员将理解的，多种载体适用于递送本公开的药物组合物。合适的结构化流体递送系统的非限制性实例可包括纳米颗粒、脂质体、微乳液、胶束、树枝状聚合物和其他含磷脂的系统。将药物组合物掺入递送载体的方法是本领域已知的。
为了增加组合物的免疫原性，药物组合物可以包含一种或多种佐剂及/或细胞因子。
合适的佐剂包括铝盐如氢氧化铝或磷酸铝，但也可以是钙、铁或锌的盐，或者可以是酰化酪氨酸或酰化糖的不溶性悬浮液，或者可以是阳离子或阴离子衍生的糖、聚磷腈、生物可降解的微球、单磷酰脂质A(MPL)、脂质A衍生物(例如毒性降低)、3-O-脱酰化单磷酰脂质A(3D-MPL)、Quil A、皂苷、QS21、弗氏不完全佐剂(Difco实验室，密歇根州底特律市)、Merck佐剂65(默克公司，新泽西州罗威市)、AS-2(史克必成公司，宾夕法尼亚州费城)、CpG寡核苷酸、生物粘合剂和粘膜粘着剂、微粒、脂质体、聚氧乙烯醚制剂、聚氧乙烯酯制剂、胞壁酰肽或咪唑并喹诺酮化合物(例如咪喹莫特及其同系物)。适合用作本公开的佐剂的人免疫调节剂包括细胞因子，例如白细胞介素(例如IL-1、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-12等)，巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、肿瘤坏死因子(TNF)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)也可用作佐剂。
在一些实施例中，所述组合物包含佐剂，选自于由Montanide ISA-51(赛比克公司，美国新泽西州费尔菲尔德)、QS-21(安奎拉(Aquila)生物制药公司，美国马萨诸塞州列克星敦)、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌(corynbacterium parvum)、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全和不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)所组成的群组。
例如，细胞因子可为选自于由，例如但不限于TGF-β和TGF-β的转化生长因子(TGF)、胰岛素样生长因子-I及/或胰岛素样生长因子-II、促红细胞生成素(EPO)、骨诱导因子，例如但不限于干扰素-α、干扰素-β和干扰素-γ的干扰素，例如但不限于巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的集落刺激因子，所组成的群组。在一些实施例中，细胞因子可为选自于由，神经生长因子如NGF-β、血小板生长因子、例如但不限于TGF-α和TGF-β的转化生长因子、胰岛素样生长因子-I和胰岛素样生长因子-II、促红细胞生成素、骨诱导因子，例如但不限于IFN-α、IFN-β和IFN-γ的干扰素(IFN)，例如巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞—巨噬细胞集落刺激因子和粒细胞集落刺激因子的集落刺激因子，例如但不限于IL-1、IL-1α、IL-2、IL-3、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-14、IL-15、IL-16、IL-17、IL-18的白介素(II)、LIF、试剂盒-配体或FLT-3、血管抑素；血小板反应蛋白；内皮抑素；肿瘤坏死因子(TNF)，以及LT，所组成的群组。
预期佐剂或细胞因子可以以每剂量约0.01mg至约10mg的量加入，优选以每剂量约0.2mg至约5mg的量加入。或者，佐剂或细胞因子的浓度可以是约0.01至50％，优选约2％至30％。
在某些方面，本公开的药物组合物通过根据已知技术在适当的无菌条件下将佐剂及/或细胞因子与PEPI物理混合以产生最终产物来制备。
Esseku&Adeye(2011)和Van den Mooter G(2006)中提供了多肽片段的合适组合物和施用方法的实例。疫苗和免疫疗法组合物的制备一般描述于《疫苗设计》(“Thesubunit and adjuvant approach”(eds Powell M.F.&Newman M.J.(1995)Plenum PressNew York)中。Fullerton在美国专利4,235,877中描述了脂质体内的包封，这也是可设想的。
在一些实施例中，本文公开的组合物被制备为核酸疫苗。在一些实施例中，核酸疫苗是DNA疫苗。在一些实施例中，DNA疫苗或基因疫苗包含具有启动子和合适的转录和翻译控制元件的质粒以及编码本公开的一种或多种多肽的核酸序列。在一些实施例中，质粒还包括增强例如表达水平、细胞内靶向或蛋白酶体加工的序列。在一些实施例中，DNA疫苗包含含有编码本公开的一种或多种多肽的核酸序列的病毒载体。在另外的方面，本文公开的组合物包含一种或多种编码经测定与生物样本具有免疫反应性(immunoreactivity)的肽的核酸。例如，在一些实施例中，组合物包含编码1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20或更多种肽的一个或多个核苷酸序列，所述肽包含能够结合患者的至少三种HLA I类分子及/或至少三种HLA II类分子的T细胞表位片段。在一些实施例中，肽衍生自在癌症中表达的抗原。在一些实施例中，DNA或基因疫苗还编码免疫调节分子以操纵产生的免疫应答，例如增强疫苗效力、刺激免疫系统或减少免疫抑制。增强DNA或基因疫苗免疫原性的策略包括异种抗原的编码，抗原与激活T细胞或触发缔合识别分子的融合，用DNA载体引发、然后用病毒载体加强，以及免疫调节分子的利用。在一些实施例中，DNA疫苗通过针头、基因枪、气溶胶注射器、贴片、微针、磨擦以及其他形式导入。在一些形式中，将DNA疫苗掺入脂质体或其他形式的纳米抗体中。在一些实施例中，DNA疫苗包括递送系统，选自于由转染剂、鱼精蛋白、鱼精蛋白脂质体、多糖颗粒、阳离子纳米乳液、阳离子聚合物、阳离子聚合物脂质体、阳离子纳米颗粒、阳离子脂质和胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质、胆固醇和PEG纳米颗粒、树枝状聚合物纳米颗粒所组成的群组。在一些实施例中，DNA疫苗通过吸入或摄取施用。在一些实施例中，将DNA疫苗导入血液、胸腺、胰腺、皮肤、肌肉、肿瘤或其他部位。
在一些实施例中，本文公开的组合物被制备为RNA疫苗。在一些实施例中，RNA是非复制mRNA或病毒来源的自扩增RNA。在一些实施例中，非复制mRNA编码本文公开的肽，并含有5′和3′非翻译区(UTR)。在一些实施例中，病毒来源的自扩增RNA不仅编码本文公开的肽，而且编码能够进行细胞内RNA扩增和大量蛋白质表达的病毒复制机制。在一些实施例中，将RNA直接导入个体。在一些实施例中，RNA在体外化学合成或转录。在一些实施例中，使用T7、T3或Sp6噬菌体RNA聚合酶从线性DNA模板产生mRNA，所得产物含有编码本文公开的肽的可读框、侧翼UTR、5′帽和poly(A)尾。在一些实施例中，使用痘苗病毒加帽酶或通过掺入合成帽或抗逆转录帽类似物，在转录反应期间或之后添加各种形式的5′帽。在一些实施例中，将poly(A)尾的最佳长度直接从编码DNA模板或通过使用poly(A)聚合酶添加到mRNA中。RNA编码一种或多种肽，所述肽包含能够结合患者的至少三种HLA I类分子及/或至少三种HLA II类分子的T细胞表位的片段。在一些实施例中，所述片段衍生自在癌症中表达的抗原。在一些实施例中，RNA包括增强稳定性和翻译的信号。在一些实施例中，RNA还包括增加半衰期的非天然核苷酸或改变免疫刺激谱的修饰核苷。在一些实施例中，RNA通过针头、基因枪、气溶胶注射器、贴片、微针、磨擦以及其他形式导入。在一些形式中，将RNA疫苗掺入脂质体或其他形式的纳米抗体中，所述纳米抗体促进RNA的细胞摄取并保护其免于降解。在一些实施例中，RNA疫苗包括递送系统，选自于由转染剂、鱼精蛋白、鱼精蛋白脂质体、多糖颗粒、阳离子纳米乳液、阳离子聚合物、阳离子聚合物脂质体、阳离子纳米颗粒、阳离子脂质和胆固醇纳米颗粒、阳离子脂质、胆固醇和PEG纳米颗粒、树枝状聚合物纳米颗粒，及/或裸mRNA、体内电穿孔的裸mRNA、鱼精蛋白复合mRNA、与带正电荷的水包油阳离子纳米乳液相关的mRNA、与化学修饰的树枝状聚合物缔合并与聚乙二醇(PEG)-脂质复合的mRNA、PEG-脂质纳米颗粒中的鱼精蛋白复合的mRNA、与阳离子聚合物例如聚乙烯亚胺(PEI)缔合的mRNA、与阳离子聚合物如PEI和脂质组分缔合的mRNA、与多糖(例如壳聚糖)颗粒或凝胶缔合的mRNA、阳离子脂质纳米颗粒(例如，1,2-二油酰氧基-3-三甲基铵丙烷(DOTAP)或二油酰磷脂酰乙醇胺(DOPE)脂质)中的mRNA、与阳离子脂质和胆固醇复合的mRNA，或与阳离子脂质/胆固醇和PEG-脂质复合的mRNA所组成的群组。在一些实施例中，RNA疫苗通过吸入或摄取施用。在一些实施例中，将RNA导入血液、胸腺、胰腺、皮肤、肌肉、肿瘤或其他部位，及/或通过皮内、肌内、皮下、鼻内、结节内、静脉内、脾内、肿瘤内或其他递送途径。
多核苷酸或寡核苷酸组分可以是裸核苷酸序列或与阳离子脂质、聚合物或靶向系统组合。它们可以通过任何可用的技术递送。例如，多核苷酸或寡核苷酸可以通过针注射导入，优选皮内、皮下或肌内。或者，可以使用递送装置如颗粒介导的基因递送将多核苷酸或寡核苷酸直接递送穿过皮肤。多核苷酸或寡核苷酸可以局部施用于皮肤或粘膜表面，例如通过鼻内、口服或直肠内施用。
多核苷酸或寡核苷酸构建体的摄取可以通过几种已知的转染技术增强，例如那些包括使用转染剂的技术。这些试剂的实例包括阳离子试剂，例如磷酸钙和DEAE-葡聚糖以及脂质转染剂，例如lipofectam和transfectam。可以改变施用的多核苷酸或寡核苷酸的剂量。
施用通常为“预防有效量”或“治疗有效量”(视情况而定，尽管预防可被视为治疗)，这足以导致临床应答或对个体显示临床益处，例如预防或延迟疾病或病症发作、改善一种或多种症状、诱导或延长缓解或延迟复发或再发的有效量。
剂量可以根据各种参数，特别是根据所使用的物质，待治疗个体的年龄、体重和状况，给药途径，以及所需的方案来确定。选择各剂量中抗原的量作为诱导免疫应答的量。医生能够确定任何特定个体所需的给药途径和剂量。剂量可以作为单剂量提供或可以作为多剂量提供，例如以规则的间隔服用，例如每小时施用2、3或4剂。通常，肽、多核苷酸或寡核苷酸通常在1pg至1mg，更通常1pg至10μg的范围内施用用于颗粒介导的递送，以及在1μg至1mg，更通常1μg至100μg，更通常5μg至50μg的范围内施用用于其他途径。通常，预期每种剂量将包含0.01mg至3mg抗原。特定疫苗的最佳量可以通过涉及观察受试者中免疫应答的研究来确定。
上述技术和方案的实例可见于Remington’s Pharmaceutical Sciences,20thEdition,2000,pub.Lippincott,Williams&Wilkins。
在根据本公开的一些情况下，施用多于一种肽或肽组合物。二种或更多种药物组合物可以一起/同时及/或在不同时间或顺序给药。因此，本公开包括多组药物组合物及其用途。使用任选靶向不同抗原的不同肽的组合对于克服肿瘤遗传异质性和个体HLA异质性的挑战是重要的。本公开的肽的组合使用扩展了可以从疫苗接种中体验临床益处的个体组。本公开的肽的组合使用扩大了可以经历来自疫苗接种的临床益处的个体的群体。被制造用于一种方案的多种PEPI的药物组合物可以定义药物产品。
给药途径包括但不限于鼻内、口服、皮下、皮内和肌内。特别优选皮下给药。皮下给药可以例如通过注射到腹部、上臂或大腿的侧面和前面、背部的肩胛区域或上腹部臀肌区域。
本公开的组合物还可以以一种或多种剂量以及通过其他施用途径施用。例如，这些其他途径包括皮内、静脉内、血管内、动脉内、腹膜内、鞘内、气管内、心内、叶内、髓内、肺内和阴道内。根据的治疗期望持续时间，根据本公开的组合物可以一次或多次给药，也可以间歇给药，例如每月给药数月或数年，并且以不同的剂量给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊、片剂、囊片、丸剂、粉剂、微丸剂和颗粒剂。在这样的固体剂型中，活性成分通常与一种或多种药学上可接受的赋形剂组合，其实例在上面详述。口服制剂也可以作为水性混悬剂、酏剂或糖浆剂给药。为此，活性成分可以与各种甜味剂或调味剂、着色剂和如果需要的乳化剂及/或悬浮剂，以及稀释剂如水、乙醇、甘油及其组合结合。
可单独或与其他药理学组合物或治疗(例如化学疗法及/或免疫疗法及/或疫苗)组合施用本发明的一种或多种组合物，或可进行根据本发明的治疗方法和用途。其他治疗组合物或治疗可以是例如本文所讨论的那些中的一种或多种，并且可以与本公开的组合物或治疗同时或相继(之前或之后)施用。
在一些情况下，所述治疗可以与检查点阻断疗法/检查点抑制剂、共刺激抗体、细胞毒性或非细胞毒性化疗及/或放疗、靶向疗法或单克隆抗体疗法联合施用。已经证明化疗使肿瘤对疫苗接种诱导的特异性细胞毒性T细胞杀死致敏(Ramakrishnan etal.J.Clin.Invest.2010；120(4):1111-1124)。检查点抑制剂的实例是CTLA-4抑制剂，伊匹单抗(Ipilimumab)和程序性细胞死亡-1/程序性细胞死亡配体-1(PD-1/PD-L1)信号传导抑制剂、纳武单抗(Nibolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、阿特珠单抗(Atezolizumab)和度伐单抗(Durvalumab)。化疗剂的实例包括烷化剂，包括氮芥类，例如二氯甲基二乙胺(HN2)、环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑(L-肌氨酸蛋白酶)和苯丁酸氮芥；蒽环类药物；埃博霉素；亚硝基脲类，例如卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(甲基CCNU)和链脲霉素(链脲佐菌素)；三氮烯类，例如达卡巴嗪(DTIC)；二甲基三氮烯咪唑甲酰胺；乙撑亚胺类/甲基三聚氰胺类，例如六甲基三聚氰胺、塞替哌；烷基磺酸盐，例如白消安；抗代谢物，包括叶酸类似物如甲氨蝶呤(氨甲蝶呤)；烷基化剂、抗代谢物、嘧啶类似物如氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶；5-FU)，氟尿苷(氟脱氧尿苷；FUdR)和阿糖胞苷(胞嘧啶阿拉伯糖苷)；嘌呤类似物和相关抑制剂，例如巯基嘌呤(6-巯基嘌呤；6-MP)，硫鸟嘌呤(6-硫鸟嘌呤；TG)和喷司他丁(2′-脱氧助间型霉素)；表鬼臼毒素类；酶类如L-天冬酰胺酶；生物反应调节剂，例如IFNα、IL-2、G-CSF和GM-CSF；铂配位络合物如顺铂(cis-DDP)、奥沙利铂和卡铂；蒽二酮类，例如米托蒽醌和蒽环霉素；取代的脲如羟基脲；甲基肼衍生物，包括甲基苄肼(N-甲基肼，MIH)和甲基苄肼；肾上腺皮质抑制剂，例如米托坦(o,p′-DDD)和氨鲁米特；紫杉醇和类似物/衍生物；激素/激素疗法和激动剂/拮抗剂，包括肾上腺皮质类固醇拮抗剂如泼尼松及其等效物、地塞米松和氨鲁米特，孕激素如己酸羟孕酮、醋酸甲羟孕酮和醋酸甲地孕酮，雌激素如己烯雌酚和炔雌醇等效物，抗雌激素如他莫昔芬，雄激素包括丙酸睾酮和氟甲睾酮/等效物，抗雄激素如氟他胺、促性腺激素释放激素类似物和亮丙瑞林，以及非甾体抗雄激素如氟他胺；天然产物包括长春花生物碱如长春碱(VLB)和长春新碱，表鬼臼毒素类如依托泊苷和替尼泊苷，抗生素类如更生霉素(放线菌素D)、柔红霉素(道诺霉素；红比霉素)、阿霉素、博来霉素、普卡霉素(光神霉素)和丝裂霉素(丝裂霉素C)，酶类如L-天冬酰胺酶，以及生物反应调节剂如干扰素alphenome。
在一些情况下，治疗方法是疫苗接种的方法或提供免疫疗法的方法。如本文所用，“免疫疗法”是通过在个体中诱导或增强免疫应答来预防或治疗疾病或病症。在某些实施例中，免疫疗法是指包括向个体施用一种或多种药物以引起T细胞应答的疗法。在一个具体的实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括对个体施用或表达含有一种或多种PEPI的多肽，以引起T细胞应答，从而鉴定并杀死在其细胞表面上展示与I类HLA结合的一种或多种PEPI的细胞。在另一个具体的实施例中，免疫疗法包括向个体施用一种或多种PEPI以引起针对细胞的细胞毒性T细胞应答，这些细胞在细胞其表面上展示包含一种或多种PEPI的肿瘤相关抗原(TAA)或癌睾丸抗原(CTA)。在另一个实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括向个体施用或表达含有一种或多种II类HLA呈递的PEPI的多肽，以引起辅助性T细胞应答，从而向鉴定并杀死患病细胞的细胞毒性T细胞提供共刺激，这些患病细胞在其细胞表面上展示与I类HLA结合的一种或多种PEPI。在另一个具体的实施例中，免疫疗法是指一种疗法，其包括向个体施用再激活现有的T细胞以杀死靶细胞的一种或多种药物。该理论是细胞毒性T细胞应答将消除展示一种或多种PEPI的细胞，从而改善个体的临床状况。在一些情况下，免疫疗法可用于治疗肿瘤。在其他情况下，免疫疗法可用于治疗基于细胞内病原体的疾病或病症。
在一些情况下，本公开涉及癌症的治疗或实体瘤的治疗。在一些情况下，治疗是针对乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌。在其他情况下，治疗可以针对表达本文所述的本发明肽的靶肿瘤相关抗原的任何其他癌症或实体瘤，或在一些或高百分比的受试者中表达这种靶多肽抗原的任何癌症。治疗可以针对癌症或任何细胞、组织或器官类型的恶性或良性肿瘤。癌症可能是或可能不是转移性的。示例性的癌症包括癌、肉瘤、淋巴瘤、白血病、生殖细胞肿瘤或母细胞瘤。癌症可能是或可能不是激素相关或依赖性癌症(例如雌激素或雄激素相关癌症)。
多肽和患者的选择
特异性多肽抗原，特别是衍生自通常用于疫苗接种和免疫疗法的这些抗原的短肽，仅在一部分人类受试者中诱导免疫应答。本公开的多肽被特异性选择以在高比例的一般群体中诱导免疫应答，但是由于HLA 基因型异质性，它们可能不对所有个体有效。HLA基因型群体异质性是指对本文所述疫苗的免疫或临床应答率在不同的人类亚群之间不同。在一些情况下，本文所述的疫苗用于治疗特定或目标亚群，例如亚洲人群或越南人、中国人及/或日本人群。
本公开还提供了一种鉴定人类受试者(可能应答者)可能对施用包含本公开的肽的药物组合物具有细胞毒性T细胞应答或预测受试者将具有细胞毒性T细胞应答的可能性的方法。
如本文提供的，通常需要个体的多种HLA呈递T细胞表位以触发T细胞应答。由本发明人确定的对给定多肽的细胞毒性T细胞应答的最佳预测因子是存在至少一个由个体的三或更多种HLA I类呈递的T细胞表位(≥1PEPI3+)。因此，在药物组合物的活性成分肽中存在能够与受试者的至少三种HLA 结合的一种或多种T细胞表位预示着受试者对施用药物组合物具有细胞毒性T细胞应答。受试者可能是免疫应答者。
在一些情况下，能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位具有SEQ IDNO:1至40，或SEQ ID NO:1至40、172至194、234至250和272至301中任一项的氨基酸序列。在其他情况下，T细胞表位可以在药物组合物的一种或多种肽内具有不同的氨基酸序列。
本发明人还发现，在疫苗或免疫疗法组合物中存在至少二个可与个体的至少三种HLA结合的表位可预测临床应答。换言之，如果个体在疫苗或免疫疗法组合物的活性成分多肽中总共具有≥2PEPI3+，并且这些PEPI3+来源于实际上在个体中表达的抗原序列(例如，个体的靶肿瘤细胞表达靶肿瘤相关抗原)，则该个体是可能的临床应答者(即临床相关免疫应答者)。
因此，本公开的一些方面涉及一种鉴定受试者可能对根据本公开的治疗方法具有临床应答，或预测受试者将具有临床应答的可能性的方法。本文所用的“临床应答”或“临床益处”可以是预防或延迟疾病或病症的发作，改善一种或多种症状，诱导或延长缓解，或延迟复发或再发或恶化，或受试者疾病状态的任何其他改善或稳定。在适当的情况下，“临床应答”可以与“实体瘤应答评估标准”(RECIST)指南中定义的“疾病控制”或“客观应答”相关。
在一些实施例中，所述方法包括确定选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-85、TSP50、EpCAM、CAGE1、FBXO39、MAGE-A8和MAGE-A6中的一种或多种癌症相关抗原由癌症表达。例如，可以使用本领域已知的方法在获自受试者的样本(例如肿瘤活检)中检测癌症相关抗原的表达。
本发明人发现疫苗或免疫疗法组合物靶向由患者的癌症或肿瘤细胞表达的抗原是不够的，也不足以使该抗原的靶序列结合患者的HLA I类(HLA限制性表位)。该组合物可能仅在既表达靶抗原又具有结合靶抗原的单个T细胞表位的三或更多种HLA I类的患者中有效。此外，如上所述，通常需要与患者的至少3种HLA结合的至少二个表位来诱导临床相关的免疫应答。
因此，该方法进一步包括确定药物组合物的活性成分肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是a)如上所述确定的受试者癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；和b)能够结合受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位。
在一些情况下，能够结合受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位具有SEQ ID NO:1至40、或SEQ ID NO:1至40、172至194、234至250和272至301中任一项的氨基酸序列。在其他情况下，T细胞表位可以在药物组合物的一种或多种肽内具有不同的氨基酸序列。
在一些情况下，受试者对肽疫苗或免疫疗法组合物如本文所述的那些具有临床应答的可能性可以在不知道靶抗原是否在受试者的癌症或肿瘤细胞中表达及/或不确定受试者的HLA I类基因型的情况下确定。疾病中已知的抗原表达频率(如乳腺癌或结肠直肠癌等肿瘤类型中的MAGE-A3)及/或目标群体(例如种族群体、普通群体、患病群体)中受试者的HLA I类和II类基因型的已知频率可以替代地使用。此外，如本文所鉴定和描述的，通过在疾病中的多个高频率表达的靶抗原中组合靶向群体中呈递频率最高的PEPI的肽(BestEPI)，可以设计对高比例患者有效的癌症疫苗方案。然而，使用本文所述的伴随诊断方法预选最可能具有临床应答的患者将增加所治疗患者中的临床应答率。
通过(i)在活性成分多肽中呈递更多的多种HLA结合PEPI；(ii)在更多靶多肽抗原中呈递PEPI；和(iii)靶多肽抗原在受试者或受试者的患病细胞中的表达增加了受试者对治疗具有应答的可能性。在一些情况下，靶多肽抗原在受试者中的表达可能是已知的，例如如果靶多肽抗原存在于获自受试者的样本中。在其他情况下，可以使用群体表达频率数据，例如在乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌中抗原表达的概率，来确定特定受试者或特定受试者的患病细胞，(过度)表达靶多肽抗原的特定或任何组合的概率。群体表达频率数据可以涉及受试者及/或疾病匹配的群体或意向治疗的群体。例如，特定癌症相关抗原在特定癌症或患有特定癌症(例如乳腺癌)的受试者中表达的频率或概率可以通过检测肿瘤(例如乳腺癌肿瘤样本)中的抗原来确定。在一些情况下，这种表达频率可以从出版的数字和科学出版物中确定。在一些情况下，本发明的方法包括测定相关群体中相关靶多肽抗原的表达频率的步骤。
所公开的是预测个体人类受试者以及人类受试者群体中疫苗的活性/效果的一系列药效学生物标志物。生物标志物已被专门开发用于癌症疫苗，但类似的生物标志物可用于其他疫苗或免疫疗法组合物。示例性生物标志物如下。
·AG95——疫苗效力：癌症疫苗中特异性肿瘤类型以95％概率表达的抗原数量。AG95是疫苗效力的指标，并且不依赖于疫苗抗原的免疫原性。根据肿瘤抗原表达率数据计算AG95。这些数据可以从在同行评审的科学期刊上发表的实验中获得。技术上，AG95由疫苗中抗原的二项式分布确定，并考虑了所有可能的变化和表达率。
·PEPI3+计数——受试者中疫苗的免疫原性：疫苗衍生的PEPI3+是与受试者的至少3种HLA结合并诱导T细胞应答的个人表位。可在已知完整4位HLA基因型的受试者中使用PEPI3+测试来确定PEPI3+。
·AP计数——受试者中疫苗的抗原性：具有PEPI3+的疫苗抗原的数量。疫苗含有来自患病细胞表达的靶多肽抗原的序列。AP计数是疫苗中含有PEPI3+的抗原数量，AP计数代表疫苗中可以在受试者中诱导T细胞应答的抗原数量。AP计数表征了受试者的疫苗—抗原特异性T细胞应答，因为其仅依赖于受试者的HLA基因型并且独立于受试者的疾病、年龄和药物治疗。正确的值在0(没有抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原均呈递PEPI)之间。
·AP50——群体中疫苗的抗原性：群体中具有PEPI的疫苗抗原的平均数量。AP50适于在给定群体中表征疫苗—抗原特异性T细胞应答，因为它取决于群体中受试者的HLA基因型。
·AGP计数——受试者中的疫苗效力：具有PEPI的肿瘤中表达的疫苗抗原的数量。AGP计数表示疫苗鉴定并诱导T细胞应答(击中靶标)的肿瘤抗原的数量。AGP计数取决于受试者肿瘤中的疫苗—抗原表达率和受试者的HLA基因型。正确的值在0(没有表达抗原呈递的PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原都表达并呈递PEPI)之间。
·AGP50——群体中癌症的疫苗效力：群体中具有PEPI(即AGP)的指定肿瘤中表达的疫苗抗原的平均数。AGP50表示疫苗诱导的T细胞应答能够鉴定的肿瘤抗原的平均数。AGP50取决于所示肿瘤类型中抗原的表达率和目标群体中抗原的免疫原性。AGP50可评估不同群体中的疫苗效力，并可用于比较相同群体中的不同疫苗。AGP50的计算类似于用于AG50的计算，除了表达通过受试者中表达的疫苗抗原上PEPI3+的出现加权。在每个受试者具有来自每种疫苗抗原的PEPI的理论群体中，AGP50将等于AG50。在另一个理论群体中，其中没有受试者具有来自任何疫苗抗原的PEPI，AGP50将为0。通常，以下陈述有效：0≤AGP50≤AG50。
·mAGP——用于选择可能应答者的候选生物标志物：癌症疫苗诱导针对在指定肿瘤中表达的多种抗原的T细胞应答的可能性。mAGP由例如肿瘤中疫苗—抗原的表达率和受试者中疫苗衍生的PEPI的呈递率来计算。在技术上，基于AGP分布，mAGP是多个AGP(≥2AGP)的概率之和。
上述预测的结果可用于通知医生关于受试者治疗的决定。因此，在一些情况下，本公开的方法预测受试者将具有或可能具有针对如本文所述的治疗的T细胞应答及/或临床应答，并且该方法进一步包括选择用于人类受试者的治疗。在一些情况下，如果受试者靶向预定数量的靶多肽抗原(任选地其中靶多肽抗原被(预测)表达)的应答的可能性高于预定阈值，则选择受试者进行治疗。在一些情况下，靶多肽抗原或表位的数量是2。在一些情况下，靶多肽抗原或表位的数量是3、或4、或5、或6、或7、或8、或9、或10。该方法可以进一步包括对人类受试者执行该治疗方案。或者，该方法可以预测受试者将不具有免疫应答及/或临床应答，并且进一步包括为受试者选择不同的治疗方案。
本公开的其他实施例——(1)
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:112至142中任一项不同的氨基酸序列。
2.根据第1项所述的药物组合物，包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、或6种或多种肽。
3.根据第1项所述的药物组合物，包含二种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:121和124中的一种不同的氨基酸序列。
4.根据第1项所述的药物组合物，包含四种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:126、130、131和134中的一种不同的氨基酸序列。
5.根据第1项所述的药物组合物，包含六种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:121、124、126、130、131和134中的一种不同的氨基酸序列。
6.根据第5项所述的药物组合物，其进一步包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8和MAGE-A6的抗原的片段。
7.根据第5项所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外肽，所述一种或多种额外肽中的每一种包含SEQ ID NO:112-120、122、123、125、127-129、132、133和135-142任一项中的一种不同氨基酸序列。
8.根据第1项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
9.根据第8项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
10.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO:112至142中任一项中的一种不同的氨基酸序列。
11.一种鉴定和治疗患有癌症的人类受试者的方法，所述受试者可能将对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定受试者的生物样本以确定受试者的HLA 基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，所述序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种抗原的概率，以鉴定受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的受试者施用第1项所述的组合物。
12.根据第11项所述的方法，其中所述受试者患有结肠直肠癌。
13.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、或6种或多种肽。
14.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物包含二种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:121和124中的一种不同的氨基酸序列。
15.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物包含四种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:126、130、131和134中的一种不同的氨基酸序列。
16.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物包含六种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:121、124、126、130、131和134中的一种不同的氨基酸序列。
17.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物进一步包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8和MAGE-A6的抗原的片段。
18.根据第11项所述的方法，其中所述药物组合物还包含一种或多种额外肽，所述一种或多种额外肽中的每一种包含SEQ ID NO:112至120、122、123、125、127至129、132、133和135至142中任一项的一种不同的氨基酸序列。
19.根据第11项所述的方法，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
20.根据第19项所述的方法，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
21.根据第11项所述的方法，其进一步包括向所鉴定的受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂或其组合。
22.根据第13项所述的方法，更包括在施用步骤之前，
(i)测定来自受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
a.如步骤(i)中确定的受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
b.能够与受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(ii)确认受试者可能对治疗方法具有临床应答。
本公开的其他实施例——(2)
乳腺癌
1.一种包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:81至111和435至449中任一项的一种不同的氨基酸序列。
2.根据第1项所述的药物组合物，包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、或12种或多种肽。
3.根据第1项所述的药物组合物，包含9种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:92、93、98、99至101和103至105中的一种不同的氨基酸序列。
4.根据第1项所述的药物组合物，其进一步包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1的抗原片段。
5.根据第4项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列。
6.如第4项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO:41至60和195至233中任一项的氨基酸序列。
7.根据第1项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
8.根据第7项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由：Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
9.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO:81至111和435至449中任一项的一种不同的氨基酸序列。
10.根据第9项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、或12种或多种肽。
11.根据第9项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码9种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:92、93、98、99至101和103至105中的一种不同的氨基酸序列。
12.根据第9项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码至少一种额外肽，所述额外肽包含选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1的抗原片段。
13.根据第12项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列。
14.根据第12项所述的药物组合物，其中所述抗原片段包含选自SEQ ID NO:41至60和195至233中任一项的氨基酸序列。
15.根据第9项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
16.根据第15项所述的药物组合物，其中该佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
17.一种鉴定和治疗患有癌症的人类受试者的方法，所述受试者可能对施用根据第1项所述的药物组合物具有临床应答，所述方法包括
(i)测定受试者的生物样本以确定受试者的HLA 基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，所述序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种抗原的概率，以鉴定受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的受试者施用第1项的组合物。
18.根据第17项所述的方法，其中所述受试者患有乳腺癌。
19.根据第17项所述的方法，其中所述药物组合物包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、或12种或多种肽。
20.根据第17项所述的方法，其中所述药物组合物包含9种肽，其中每种肽包含SEQID NO:92、93、98、99至101和103至105中的一种不同的氨基酸序列。
21.根据第17项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1的抗原片段。
22.根据第21项所述的方法，其中抗原片段包含选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列。
23.根据第21项所述的方法，其中抗原片段包含选自SEQ ID NO:41至60和195至233中任一项的氨基酸序列。
24.根据第17项所述的方法，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
25.根据第24项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
26.根据第17项所述的方法，其进一步包括向所鉴定的受试者施用化疗剂、检查点抑制剂，靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂或其组合。
27.根据第项17所述的方法，更包括在所述施用步骤之前，
(iii)测定来自受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，其中每种氨基酸序列是
a.如步骤(i)中确定的受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
b.能够与受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
(iv)确认受试者可能对治疗方法具有临床应答。
28.一种鉴定和治疗患有癌症的人类受试者的方法，所述癌症可能对根据第1项所述的药物组合物的施用具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定受试者的生物样本以确定受试者的HLA 基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，所述序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)向所鉴定的受试者施用第1项的组合物。
29.一种试剂盒，包含：
A.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:81至111和435至449中任一项的一种不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:81至111和435至449中任一项的一种不同的氨基酸序列。
30.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1，其中每个片段包含选自SEQ ID NO:1至20、24和172至194中任一项的一种不同的氨基酸序列。
31.包含一种或多种肽的药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中任一项的一种不同的氨基酸序列。
32.根据第31项所述的药物组合物，包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、12种或多种肽、13种或多种肽、14种或多种肽、或15种或多种肽。
33.根据第31项所述的药物组合物，包含15种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中的一种不同的氨基酸序列。
34.根据第31项所述的药物组合物，其还包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN、和AKAP-3的抗原片段。
35.根据第34项所述的药物组合物，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的氨基酸序列。
36.根据第34项所述的药物组合物，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:302至331中任一项的氨基酸序列。
37.根据第31项所述的药物组合物，其进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
38.根据第37项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
39.一种药物组合物，包含编码一种或多种肽的一种或多种核酸分子，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中任一项的一种不同的氨基酸序列。
40.根据第39项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、12种或多种肽、13种或多种肽、14种或多种肽、或15种或多种肽。
41.根据第39项所述的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码15种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中的一种不同的氨基酸序列。
42.第39项的药物组合物，其中所述一种或多种核酸分子编码至少一种另外的肽，所述另外的肽包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN、和AKAP-3的抗原片段。
43.根据第42项所述的药物组合物，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的氨基酸序列。
44.根据第42项所述的药物组合物，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:302至331中任一项的氨基酸序列。
45.根据第39项所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
46.根据第45项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
47.一种鉴定和治疗患有癌症的人类受试者的方法，所述受试者可能对根据第28项所述的药物组合物的施用具有临床应答，所述方法包括
(i)测定受试者的生物样本以确定受试者的HLA 基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含二或更多种序列，所述序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；
(iii)使用每种抗原的群体表达数据确定受试者的肿瘤表达对应于步骤(ii)中鉴定的T细胞表位的一种或多种抗原的概率，以鉴定受试者对施用药物组合物具有临床应答的可能性；以及
(iv)向所鉴定的受试者施用第28项所述的组合物。
48.根据第47项所述的方法，其中所述受试者患有卵巢癌。
49.根据第47项所述的方法，其中所述药物组合物包含2种或多种肽、3种或多种肽、4种或多种肽、5种或多种肽、6种或多种肽、7种或多种肽、8种或多种肽、9种或多种肽、10种或多种肽、11种或多种肽、12种或多种肽、13种或多种肽、14种或多种肽、或15种或多种肽。
50.根据第47项所述的方法，其中所述药物组合物包含15种肽，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中的一种不同的氨基酸序列。
51.根据第47项所述的方法，其中所述药物组合物还包含至少一种额外肽，所述额外肽包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN、和AKAP-3的抗原片段。
52.根据第51项所述的方法，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的氨基酸序列。
53.根据第51项所述的方法，其中所述片段包含选自SEQ ID NO:302至331中任一者的氨基酸序列。
54.根据第47项所述的方法，其中该药物组合物进一步包含药学上可接受的佐剂、稀释剂、载体、防腐剂或其组合。
55.根据第54项所述的药物组合物，其中所述佐剂选自于由Montanide ISA-51、QS-21、GM-CSF、环磷酰胺、卡介苗(BCG)、短小棒状杆菌、左旋咪唑、azimezone、异丙吡酮、二硝基氯苯(DNCB)、匙孔血蓝蛋白(KLH)、弗氏佐剂(完全)、弗氏佐剂(不完全)、矿物凝胶、氢氧化铝(Alum)、溶血卵磷脂、复合多元醇(pluronic polyols)、聚阴离子、油乳剂、二硝基苯酚、白喉毒素(DT)及其组合，所组成的群组。
56.根据第47项所述的方法，更包括向所鉴定的受试者施用化疗剂、检查点抑制剂、靶向治疗剂、放射治疗剂、另一种免疫治疗剂或其组合。
57.如根据第47项所述的方法，更包括在所述施用步骤之前，
测定来自受试者的肿瘤样本以确定药物组合物的三或更多种肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
a.如步骤(i)中确定的受试者的癌细胞表达的癌症相关抗原的片段；且
b.能够与受试者的至少三种HLA I类分子结合的T细胞表位；以及
确认受试者可能对治疗方法有临床应答。
58.一种鉴定和治疗患有癌症的人类受试者的方法，所述癌症可能对根据第31项所述的药物组合物的施用具有免疫应答，所述方法包括
(i)测定受试者的生物样本以确定受试者的HLA 基因型；
(ii)确定所述药物组合物包含一种或多种序列，所述序列是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位；以及
(iii)向所鉴定的受试者施用第31项所述的组合物。
59.一种试剂盒，包含：
A.包含一种或多种肽的第一药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中任一项的一种不同的氨基酸序列；以及
b.包含一种或多种肽的不同的第二药物组合物，其中每种肽包含SEQ ID NO:332至346中任一项的一种不同的氨基酸序列。
60.一种药物组合物，包含：表达二或更多种多肽的核酸分子，每种多肽包含抗原的多达50个连续氨基酸的片段，所述抗原选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN、和AKAP-3，其中每个片段包含选自SEQ ID NO:272至301中任一项的一种不同的氨基酸序列。
实例
实例1 HLA表位结合预测方法和验证
特定HLA和表位(9-mer肽)之间结合的预测是基于用于表位预测的免疫表位数据库工具(www.iedb.org)。
通过与实验室实验测定的HLA I表位对的比较，验证了HLA I表位结合预测过程。将在同行评审的出版物或公共免疫学数据库中报告的HLA I表位对的数据集进行汇编。
测定了与实验测定的数据集(表2)的一致率。以93％的概率正确预测数据集的结合HLA I表位对。巧合的是，非结合HLA I表位对也被正确预测，概率为93％。
表2 HLA表位结合预测方法的分析特异性和灵敏度
测定了预测多种HLA结合表位的准确性。基于使用真阳性和真阴性预测的93％概率和假阳性和假阴性预测的7％(＝100％-93％)概率的分析特异性和灵敏度，可以计算人体内存在多种HLA结合表位的概率。多种HLA与表位结合的概率显示了HLA结合表位的数量与预期的最小实际结合数量之间的关系。根据PEPI定义，3是结合表位的HLA的预期最小数值(粗体)。
表3多种HLA结合表位预测准确性
Figure BDA0002183807910000252
验证的HLA表位结合预测方法用于确定下面实例中描述的所有HLA表位结合对。
实例2多HLA的表位呈递预测细胞毒性T淋巴细胞(CTL)应答
确定了CTL应答的通过个体的一种或多种HLA I对多肽抗原的一个或多个表位呈递是可预测的。
通过对71例癌症和9例HIV感染患者(表4)1-7进行的6项临床试验的回顾性分析进行研究。来自用HPV疫苗、三种不同的NY-ESO-1特异性癌症疫苗、一种HIV-1疫苗和一种CTLA-4特异性单克隆抗体伊匹单抗(Ipilimmab)治疗这些研究的患者，该抗体显示在黑色素瘤患者中重新激活针对NY-ESO-1抗原的CTL。所有这些临床试验在疫苗接种后测量研究受试者中的抗原特异性CD8+CTL应答(免疫原性)。在一些情况下，报告了CTL应答与临床应答之间的相关性。
没有患者因除数据可用性之外的任何原因被排除在追溯性研究之外。157例患者数据集(表4)用标准随机数发生器随机化以创建用于训练和评估研究的二个独立组群。在一些情况下，该组群包含来自同一患者的多个数据集，导致来自48例患者的76个数据集的训练组群和来自51例患者的81个数据集的测试/验证组群。
表4患者数据集总结
Figure BDA0002183807910000253
Figure BDA0002183807910000261
将所报告的训练数据集的CTL应答与疫苗抗原表位(9-mer)的HLA I限制性图谱进行比较。从公众可获得的蛋白质序列数据库或同行评审的出版物获得每个患者的抗原序列和HLA I基因型，HLA I表位结合预测方法对患者的临床CTL应答数据不知情。确定预测与每位患者的至少1种(PEPI1+)、或至少2种(PEPI2+)、或至少3种(PEPI3+)、或至少4种(PEPI4+)、或至少5种(PEPI5+)、或所有6种(PEP16+)HLA I类分子结合的每种抗原的表位数量，并将HLA结合的数量用作报告的CTL应答的分类器。从训练数据集中分别确定每个分类器的真阳性率(灵敏度)和真阴性率(特异性)(HLA结合的数量)。
对每个分类器进行ROC分析。在ROC曲线中，将不同截止点的真阳性率(灵敏度)绘制成假阳性率(1-特异性)的函数(图1)。ROC曲线上的每个点代表对应于特定判定阈值(表位(PEPI)计数)的灵敏度/特异性对。ROC曲线下的面积(AUC)是分类器能够在二个诊断组(CTL应答者或非应答者)间区分程度的量度。
该分析意外地揭示了由受试者的多种I类HLA预测的表位呈递(PEPI2+、PEPI3+、PEPI4+、PEPI5+或PEP16)在每种情况下都比仅仅一种或多种HLA I类分子的表位呈递更好地预测CTL应答(PEPI1+，AUC＝0.48，表5)。
表5通过ROC分析确定PEPI生物标志物的诊断价值
Figure BDA0002183807910000262
通过考虑可由个体的至少3种HLA I类分子呈递的抗原表位，最佳地预测个体的CTL应答(PEPI3+，AUC＝0.65，表5)。最佳预测阳性CTL应答的PEPI3+(由个体的3种或更多种HLA呈递的抗原特异性表位的数量)的阈值计数是1(表13)。换句话说，受试者的至少3种HLAI类分子(≥1PEPI3+)呈递至少一种抗原衍生的表位，然后该抗原可以触发至少一种CTL克隆，并且受试者是可能的CTL应答者。使用≥1PEPI3+阈值预测可能的CTL应答者(“≥1PEPI3+测试”)提供76％的诊断灵敏度(表13)。
表6确定≥1PEPI3+阈值以预测训练数据集中可能的CTL应答者
实例3≥1PEPI3+测试的验证
来自51例患者的81个数据集的测试组群用于验证≥1PEPI3+阈值以预测抗原特异性CTL应答。对于测试组群中的每个数据集，确定是否满足≥1PEPI3+阈值(由个体的至少三种I类HLA呈递的至少一个抗原衍生表位)。将其与临床试验报告的实验测定的CTL应答进行比较(表7)。
临床验证证明PEPI3+肽在个体中以84％的概率诱导CTL应答。84％是在PEPI3+预测的分析验证中确定的相同值，预测中表位与个体的至少3种HLA结合(表3)。这些数据提供了个体中PEPI诱导免疫应答的有力证据。
表7诊断性能特征≥1PEPI3+测试(n＝81)
ROC分析使用PEPI3+计数作为临界值确定诊断准确度(图2)。AUC值＝0.73。对于ROC分析，AUC为0.7至0.8通常被认为是合理的诊断。
至少为1(≥1PEPI3+)的PEPI3+计数最佳地预测了测试数据集中的CTL应答(表8)。该结果证实了在训练期间确定的阈值(表5)。
表8确认≥1PEPI3+阈值以预测测试/验证数据集中可能的CTL应答者。
Figure BDA0002183807910000272
实例4≥1PEPI3+测试预测CD8+CTL反应性(reactivities)
将≥1PEPI3+测试与先前报告的用于预测特异性人类受试者对肽抗原的CTL应答的方法进行比较。
在二个不同临床试验中接受HPV-16合成长肽疫苗(LPV)的28例宫颈癌和VIN-3患者的HLA基因型由DNA样本确定8 9 10。LPV由覆盖HPV-16病毒癌蛋白E6和E7的长肽组成。LPV的氨基酸序列获自这些出版物。这些出版物还报告了每个接种患者对疫苗的重叠肽库的T细胞应答。
对于每个患者，鉴定由至少三种患者I类HLA(PEPI3+)呈递的LPV表位(9-mer)，并测定它们在肽库中的分布。预测包含至少一个PEPI3+(≥1PEPI3+)的肽诱导CTL应答。预测不包含PEPI3+的肽不诱导CTL应答。
≥1PEPI3+测试正确地预测了512例阴性CTL应答中的489例和接种后测量的40例阳性CTL应答中的8例(图3A)。总之，≥1PEPI3+测试与实验测定的CD8+T细胞反应性之间的一致性为90％(p<0.001)。
对于每个患者，还测定了由至少一种患者I类HLA(≥1PEPI1+，HLA限制性表位预测，现有技术方法)呈递的表位的肽库之间的分布。PEPI1+正确地预测512例阴性CTL应答中的116例和接种后测量的40例阳性CTL应答中的37例(图3B)。总之，HLA限制性表位预测(≥1PEPI1+)和CD8+T细胞反应性之间的一致性为28％(不显著)。
实例5 HLA II类限制性CD4+辅助性T细胞表位的预测
在二个不同临床试验(如实例4中详述)中接受HPV-16合成长肽疫苗(LPV)的28例宫颈癌和VIN-3患者在LPV接种后进行CD4+辅助性T细胞应答的研究(图4)。HLA II类限制性表位预测的灵敏度为78％，因为现有技术工具预测了107例中的84例阳性应答(对人DP等位基因的肽库的阳性CD4+T细胞反应性)(灵敏度＝78％)。特异性为22％，因为它可以排除31例中的7例阴性应答。总之，HLA限制性II类表位预测与CD4+T细胞反应性之间的一致性为66％，这在统计学上不显著。
实例6≥1PEPI3+测试预测T细胞对全长LPV多肽的应答
使用与实例4和5相同的报告研究，使用≥1PEPI3+测试来预测患者对LPV疫苗的全长E6和E7多肽抗原的CD8+和CD4+T细胞应答。将结果与实验测定的应答进行比较。该测试准确地预测了具有阳性CD8+T细胞反应性测试结果的15例VIN-3患者中有11例患者具有CD8+T细胞反应性(灵敏度73％，PPV85％)及5例宫颈癌患者中有2例患者具有CD8+T细胞反应性(灵敏度40％，PPV100％)。VIN-3和宫颈癌患者的CD4+T细胞反应性(PEPI4+)均准确地预测为100％(图5)。
还观察到I类和II类HLA限制性PEPI3+计数与报告的LPV接种患者的临床益处相关。具有较高PEPI3+计数的患者在3个月后已经具有完全或部分应答。
实例7案例研究
pGX3001是基于HPV16的DNA疫苗，其含有全长E6和E7抗原，其间具有接头。pGX3002是基于HPV18的DNA疫苗，其含有全长E6和E7抗原，其间具有接头。II期临床试验研究了用pGX3001和pGX3002接种(VGX-3100接种)的17例HPV感染的宫颈癌患者的T细胞应答1。
图5至6显示了二位示例性患者(患者12-11和患者14-5)在二种HPV-16和二种HPV-18抗原全长序列内由这些患者的至少1种(PEPI1+)、至少2种(PEPI2+)、至少3种(PEPI3+)、至少4种(PEPI4+)、至少5种(PEPI5+)或所有6种(PEP16)I类HLA呈递的每个表位(9-mer)的位置。
对于联合疫苗，患者12-11的总PEPI1+计数为54(由一种或多种I类HLA呈递的54个表位)，患者14-5的PEPI1+计数为91。因此，就四种HPV抗原而言，患者14-5比患者12-11具有更高的PEPI1+计数。PEPI1+代表患者12-11和14-5的不同疫苗抗原特异性HLA限制性表位集合。在这二位患者中只有27种PEPI1+是常见的。
对于PEPI3+计数(由三种或更多种患者I类HLA呈递的表位数量)，患者12-11和14-5的结果逆转。患者12-11的PEPI3+计数为8，在四种HPV16/18抗原的每一种中包括至少一种PEPI3+。患者14-5的PEPI3+计数为0。
所报告的这二位患者的免疫应答与PEPI3+计数匹配，而与PEPI1+计数不匹配。如通过ELISpot测量的，患者12-11在接种后对四种抗原中的每一种产生免疫应答，而患者14-5对疫苗的四种抗原中的任一种都不产生免疫应答。当比较试验中所有17例患者的PEPI1+和PEPI3+组时，观察到类似的模式。PEPI1+计数与临床试验报告的实验测定的T细胞应答之间没有相关性。然而，我们观察到通过≥1PEPI3+测试预测的T细胞免疫与报告的T细胞免疫之间的相关性。≥1PEPI3+测试预测了HPV DNA疫苗的免疫应答者。
此外，患者PEPI3+组的多样性类似于癌症疫苗试验中通常发现的T细胞应答的多样性。与患者14-5相似，患者12-3和12-6不具有预测HPV疫苗不能触发T细胞免疫的PEPI3+。所有其他患者具有至少一个PEPI3，其预测HPV疫苗可引起T细胞免疫的可能性。11例患者具有多种PEPI3+，预测HPV疫苗可能触发多克隆T细胞应答。患者15-2、15-3对二种HPV的E6均产生高水平的T细胞免疫应答，而对E7的免疫应答较差。其他患者15-1和12-11分别对HPV18和HPV16的E7具有相同程度的应答。
实例8设计模型群体进行计算机模拟试验和鉴定大量群体的候选精确疫苗靶标
一个433名受试者的计算机模拟人类试验组群，具有完整的4位HLA I类基因型(2×HLA-A*xx:xx；2×HLA-B*xx:xx；2×HLA-C*xx:xx)并汇编了人口统计信息。该模型群体具有混合种族的受试者，具有总共152种不同的HLA等位基因，代表>85％的目前已知的等位基因G组。
还建立了含有7189名受试者的“大群体”数据库，这些受试者的特征在于4位HLA基因型和人口统计信息。大群体具有328个不同的HLA I类等位基因。模型群体的HLA等位基因分布与大群体显著相关(表9)(Pearson p<0.001)。因此433例患者模型群体代表16倍大的群体。
模型群体依据HLA多样性和HLA频率代表了85％的人类。
表9“模型群体”与“大群体”HLA分布的统计分析
Figure BDA0002183807910000291
实例9基于鉴定多种HLA结合表位的计算机模拟试验预测了所报告的临床试验的T细胞应答率
本研究的目的是确定模型群题(例如实例8中描述的模型群体)是否可用于预测疫苗的CTL反应率(reactivity rates)，即用于计算机模拟效力试验。
从同行评审的出版物中鉴定了12种衍生自癌症抗原的肽疫苗，其在受试者亚群中诱导T细胞应答。已经在共招募了172例患者(4个种族)的临床试验中研究了这些肽。疫苗肽诱导的T细胞应答已经从血液样本中确定并报告。确定了作为临床试验中测量的具有阳性T细胞应答的研究受试者的百分比的免疫应答率(图7)。
表10用肽疫苗进行的临床试验
肽疫苗 源抗原 肽长度 T细胞测定 群体(n) 种族 参考文献
MMNLMQPKTQQTYTYD JUP 16-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
GRGSTTTNYLLDRDDYRNTSD ADA17 21-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
LKKGAADGGKLDGNAKLNRSLK BAP31 22-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
FPPKDDHTLKFLYDDNQRPYPP top2A 22-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
RYRKPDYTLDDGHGLLRFKST Abl-2 21-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
QRPPFSQLHRFLADALNT DDR1 18-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
ALDQCKTSCALMQQHYDQTSCFSSP ITGB8 25-mer 多聚体染色 18 加拿大人 12
STAPPAHGVTSAPDTRPAPGSTAPP MUC-1 25-mer 增殖 80 加拿大人 13
YLEPGPVTA gp100 9-mer 四聚体 18 美国人 14
MTPGTQSPFFLLLLLTVLTVV MUC-1 21-mer 细胞毒性 10 以色列人 15
SSKALQRPV Bcr-Abl 9-mer ELISPOT 4 美国人 16
RMFPNAPYL WT-1 9-mer 多聚体染色 24 美国人 17
RMFPNAPYL(HLA-A*0201) WT-1 9-mer 细胞因子染色 18 北欧和西欧人 18
在实例8中描述的模型群体的433名受试者的每一个中，用≥1PEPI3+测试研究了12种肽。每种肽的“≥1PEPI3+评分”计算为具有至少一个疫苗衍生表位的模型群体中受试者的比例，所述表位可结合至少三种受试者特异性HLA I类分子(≥1PEPI3+)。如果相应的临床试验对HLA等位基因选择群体的患者进行分层，则对具有相应等位基因的受试者也筛选模型群体(实例：WT1，HLA-A*0201)。
将实验确定的试验报告的应答率与≥1PEPI3+评分进行比较。根据配对数据计算协议总百分比(OPA)(表11)。观察到≥1PEPI3+评分和应答率(R2＝0.77)之间呈线性相关(图7)。该结果表明预测与个体的多种HLA结合的肽的鉴定可用于预测计算机模拟临床试验的结果。
表11 12种多肽疫苗的PEPI3+评分和CTL应答率的比较
Figure BDA0002183807910000292
*具有≥1疫苗衍生PEPI3+的模型群体中的受试者百分比
实例10基于鉴定多种HLA结合表位的计算机模拟试验预测了临床试验II报告的T细胞应答率
鉴定了19项基于肽或DNA疫苗的已公布免疫应答率(IRR)的临床试验(表19)。这些试验涉及604例患者(9个种族)，涵盖了38种衍生自肿瘤和病毒抗原的疫苗。在每个研究患者中测量疫苗抗原特异性CTL应答，并计算和报告临床研究群体中的应答率。
在模型群体的每个受试者中用≥1PEPI3+测试研究19项临床试验的每种疫苗肽。每种肽的≥1PEPI3+评分计算为具有至少一种疫苗衍生的PEPI3+的模型群体中受试者的比例。如实例9所述，将实验确定的试验报告的应答率与PEPI评分进行比较(表20)。观察到应答率与≥1PEPI3+评分(R2＝0.70)之间呈线性相关(图8)。该结果证实，预测与个体的多种HLA结合的肽的鉴定可以预测受试者的T细胞应答，并且计算机模拟试验可以预测临床试验的结果。
表12临床试验中公布的应答率
Figure BDA0002183807910000302
表13 PEPI评分和应答率之间呈线性相关(R2＝0.7)
Figure BDA0002183807910000303
Figure BDA0002183807910000311
*具有≥1疫苗衍生PEPI3+的模型群体中的受试者百分比
实例11基于在多肽疫苗中鉴定多种HLA结合表位的计算机模拟试验预测了报告的临床试验免疫应答率
IMA901是用于肾细胞癌(RCC)的治疗性疫苗，包含9种来肿瘤相关肽(TUMAPs)衍生的肽，其天然存在于人癌症组织中。在二项独立的临床研究(I期和II期)中，用IMA901治疗总共96例患有晚期RCC的HLA-A*02+受试者。IMA901的9种肽中的每一种在现有技术中已被鉴定为HLA-A2限制性表位。基于目前公认的标准，它们都是在试验受试者中促进对抗肾癌的T细胞应答的强候选肽，因为已经在肾癌患者中检测到它们的存在，并且因为试验患者被特异性地选择为具有至少一种能够呈递每种肽的HLA分子。
对于模型群体中的每个受试者，测定IMA901疫苗的九种肽中有多少能够结合三种或更多种HLA。由于IMA901疫苗中的每种肽是9-mer，因此这对应于PEPI3+计数。将结果与I期和II期临床试验报告的免疫应答率进行比较(表14)。
表14在模型群体和二项临床试验中IMA901的免疫应答率
*无评估免疫应答的患者
I期和II期研究结果显示了在不同试验组群中对相同疫苗的免疫应答的变异性。然而，总体而言，由≥2PEPI3+测试预测的应答率与报告的临床应答率之间存在良好的一致性。
在一项回顾性分析中，上述试验的临床研究者发现，与仅对一种肽应答或没有应答的受试者相比，对IMA901疫苗的多种肽应答的受试者明显(p＝0.019)更可能经历疾病控制(稳定的疾病，部分应答)。对多种肽应答的8位受试者中的6位(75％)在试验中经历了临床益处，分别与14％和33％的0位和1位肽反答者形成对比。随机II期试验证实，对多种TUMAP的免疫应答与较长的总生存率有关。
由于PEPI的呈递准确地预测了TUMAP的应答者，所以IMA901的临床应答者很可能是可以呈递来自TUMAP的≥2PEPI的患者。该亚群仅占HLA-A*02选择患者的27％，并且根据临床试验结果，预期75％的该亚群将经历临床益处。相同的临床结果表明，如果患者选择基于来自TUMAP的≥3PEPI，则100％的患者将经历临床益处，尽管该群体将仅代表HLA-A*02选择的患者群体的3％。这些结果表明，在IMA901临床试验中研究的患者群体中，疾病控制率(稳定的疾病或部分应答)在3％和27％之间。在缺乏完全应答的情况下，这些患者中只有一部分可以经历生存益处。
这些发现解释了在III期IMA901临床试验中缺乏改善的生存率。这些结果还表明，研究群体的HLA-A*02富集不足以达到III期IMA901试验中的初级总体生存终点。如IMA901试验研究者所指出的，需要开发伴随诊断(CDx)来选择对肽疫苗的可能应答者。这些发现还表明选择具有≥2TUMAP特异性PEPI的患者可以提供足够的富集以证明IMA901的显著临床益处。
实例12基于鉴定疫苗衍生的多HLA结合表位的计算机模拟试验预测了报告的实验临床应答率
测定在实例8中描述的模型群体中测定的免疫疗法疫苗的≥2PPI3+评分与临床试验中测定的报告的疾病控制率(DCR，具有完全应答和部分应答和稳定疾病的患者的比例)之间的相关性。
从同行评审的科学期刊中发现了用基于肽和DNA的癌症免疫疗法疫苗进行的17项临床试验已经公开了疾病控制率(DCR)或客观应答率(ORR)(表15)。这些试验涉及594例患者(5个种族)，涵盖了29种肿瘤和病毒抗原。根据实体瘤应答评价标准(RECIST)测定DCR，该标准是目前临床试验的标准，其中临床应答基于最大横截面尺寸的变化42,43,44。在没有可用DCR数据的情况下，使用同样根据RECIST指南定义的客观应答率(ORR)数据。
表16比较了模型群体和公开的DCR或ORR中每种疫苗的≥2PPI3+评分。观察到预测的和测量的DCR之间的相关性，提供了不仅免疫原性而且癌症疫苗效力取决于个体的多种HLA序列(R2＝0.76)的进一步证据(图9)。
表15选择用于疾病控制率(DCR)预测的临床试验
Figure BDA0002183807910000321
Figure BDA0002183807910000331
*Montanide ISA51 VG作为佐剂
**根据国际骨髓瘤工作组应对标准评估疾病应答45
表24 17项临床试验中的疾病控制率(DCR)和MultiPEPI评分(预测的DCR)
Figure BDA0002183807910000332
实例13用于大规模群体和组合物的乳腺癌疫苗设计
考虑到肿瘤抗原和患者HLA的异质性，我们使用上述PEPI3+测试来设计用于乳腺癌疫苗的肽，该肽在大部分患者中是有效的。
如在同行评审的出版物中报告的，乳腺癌CTA基于在乳腺癌肿瘤样本中发现的抗原的总表达频率进行鉴定和分级(Chen et al.Multiple Cancer/Testis Antigens ArePreferentially Expressed in Hormone-Receptor Negative and High-Grade BreastCancers.Plos One 2011；6(3):e17876.；Kanojia et al.Sperm-Associated Antigen 9,aNovel Biomarker for Early Detection of Breast Cancer.Cancer EpidemiolBiomarkers Prev 2009；18(2):630–639.；Saini et al.A Novel Cancer TestisAntigen,A-Kinase Anchor Protein 4(AKAP4)Is a Potential Biomarker for BreastCancer.Plos One 2013；8(2):e57095)。
基于分级的表达率，我们选择表达频率最高的CTA作为乳腺癌疫苗的靶抗原。所选择的乳腺癌特异性CTA的表达率如图11所示。
为了从靶CTA中选择免疫原性肽，我们使用PEPI3+测试和实例8中描述的模型群体来鉴定9-mer表位(PEPI3+s)，其最常由模型群体中个体的至少3种HLA呈递。我们在本文中将这些表位称为“bestEPI”。图10显示了PRAME抗原的“PEPI3+热点”分析和bestEPI鉴定的说明性实例。
我们将报告的每种CTA的表达频率乘以模型群体中PEPI3+热点的频率，以鉴定将在最高比例的个体中诱导针对乳腺癌抗原的免疫应答的T细胞表位(9-mer)(表17)。然后我们选择了包含每种选定的9-mer的15-mer(表17)。使用下面实例19中描述的方法，选择15-mer与大多数受试者的大多数HLA II类等位基因结合。这些15-mer可以在最高比例的受试者中诱导CTL和辅助性T细胞应答。
表17用于选择用于疫苗组合物的乳腺癌肽的BestEPI列表(下划线为9-mer)。N％：结直肠癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0002183807910000341
然后我们设计了31种30-mer肽(表18)。每个30-mer由二个优化的15-mer片段组成，通常来自不同频率的CTA，其中15-mer片段首尾相连排列，每个片段包含表17中的9-mer(BestEPI)中的一个。选择这些30-mer肽中的9个作为一组肽，被称为PolyPEPI915(表18b)。图11以单一和组合形式显示了PolyPEPI915靶向的10种CTA的表达频率。
表18a 30-mer乳腺癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000351
表18b选定的用于PolyPEPI915组/组合物的乳腺癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000352
Figure BDA0002183807910000361
*在模型群体中(n＝433)具有CD8+T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体中(n＝433)具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEPI915的表征
可以通过包括靶向疫苗或免疫疗法方案中的多种CTA的肽序列来解决肿瘤异质性。PolyPEPI915组合物靶向10种不同的CTA。基于这10种CTA的抗原表达率，我们模拟了癌细胞中预测的表达抗原平均数(AG50)和具有95％可能性的表达抗原的最小数量(AG95)。95％的个体表达10种靶抗原中的最少4种(AG95＝4)，如图12中的抗原表达曲线所示。
上述AG值表征独立于目标患者群体的疫苗。它们可用于预测特定癌症(例如乳腺癌)表达特定疫苗或免疫疗法组合物靶向的抗原的可能性。AG值基于已知的肿瘤异质性，但不考虑HLA异质性。
某些群体的HLA异质性可以通过代表PEPI3+的抗原数量从免疫疗法或疫苗组合物的角度来表征。这些是预测≥1PEPI3+的疫苗特异性CTA抗原，在本文中称为“AP”。具有PEPI3+的抗原的平均数量(AP50)显示疫苗如何诱导针对组合物靶向的抗原的免疫应答(乳腺癌疫苗特异性免疫应答)。PolyPEPI915组合物可诱导针对平均5.3种疫苗抗原的免疫应答(AP50＝5.30)，并且95％的模型群体可诱导针对至少一种疫苗抗原的免疫应答(AP95＝1)(图13)。
疫苗可以通过AGP值进一步表征，所述AGP值是指具有PEPI的抗原。该参数是前二个参数的组合：(1)AG取决于特定肿瘤类型中的抗原表达频率，但不取决于群体中个体的HLA基因型，和(2)AP取决于群体中的个体的HLA基因型，而不考虑抗原表达频率。AGP取决于疾病中疫苗抗原的表达频率和群体中个体的HLA基因型。
结合模型群体中乳腺癌AG和AP的数据，我们确定了PolyPEPI915的AGP值，它代表诱导针对乳腺肿瘤中表达的抗原的免疫应答的疫苗抗原的概率分布。对于PolyPEPI915，模型群体中的AGP50值为3.37。AGP92＝1，意味着模型群体中92％的受试者诱导针对至少一种表达的疫苗抗原的免疫应答(图14)。
实例14使用用于乳腺癌疫苗的伴随诊断的患者选择
特定患者对例如如上所述的一种或多种癌症疫苗肽的治疗具有免疫应答或临床应答的可能性可以基于(i)疫苗肽内(能够结合患者的至少三种HLA的9-mer表位)PEPI3+的鉴定来确定；及/或(ii)患者癌细胞中的靶抗原表达的测定，例如在肿瘤活检中测量来确定。理想情况下，二个参数都是确定的，并选择疫苗肽的最佳组合用于治疗患者。然而，如果例如通过活组织检查确定表达的肿瘤抗原是不可能的、不建议的或由于活组织检查错误而不可靠(即从小部分或转移的肿瘤中获取的活组织检查组织样本不代表患者中表达的CTA的全部所有组成成分)，则可以单独使用PEPI3+分析。
实例15 PolyPEPI915与竞争性乳腺癌疫苗的比较
我们使用上述的计算机模拟临床试验模型来预测已经在临床试验中研究的竞争性乳腺癌疫苗的免疫应答率(表19)。免疫应答率在3％至91％之间。
单肽疫苗在3％至23％的个体中具有免疫原性。相比之下，具有选自于SEQ ID No:81至111的氨基酸序列的肽在相同组群中44％至73％的个体中具有免疫原性。该结果代表了每种肽在PolyPEPI915中免疫原性的显著改善。
竞争组合肽产物免疫应答率在10％至62％之间。本发明的PolyPEPI915组合产品在模型群体中为96％，在乳腺癌患者群体中为93％，代表免疫原性的改善。
表19竞争性乳腺癌疫苗的预测免疫应答率
Figure BDA0002183807910000371
*具有≥1PEPI3+的受试者的比例
使用PolyPEPI915疫苗的另一个改进是肿瘤逃逸的机会较低。PolyPEPI915中的每个30-mer肽靶向2种肿瘤抗原。针对更多肿瘤抗原的CTL比针对单一肿瘤抗原的CTL更有效地针对异源肿瘤细胞。
另一个改进是PolyPEPI915疫苗是可能应答疫苗接种的个体可以使用本文所述的方法基于其HLA基因型(序列)和任选地在其肿瘤中的抗原表达来鉴定。含有PolyPEPI疫苗的药物组合物不会施用于这类的个体，其中的HLA不能呈递任何来自疫苗的PEPI3。在临床试验期间，将PolyPEPI915方案中mAGP或AGP的数量与个体应答的持续时间之间进行相关。最可能需要具有>1AGP的疫苗组合来破坏异源肿瘤细胞。含有PolyPEPI的药物组合物将不会被施用于HLA不能呈递来自疫苗的任何PEPI3的个体。
实例16结肠直肠癌疫苗设计和组合物
我们示出了使用上述相同设计方法的结肠直肠疫苗组合物的另一个实例。考虑到肿瘤抗原和患者HLA的异质性，我们使用上述PEPI3+测试设计用于结肠直肠癌疫苗的肽，其在大部分患者中是有效的。
根据同行评审的出版物中报告的，结肠直肠癌CTA基于在结肠直肠癌肿瘤样本中发现的抗原的总表达频率进行鉴定和分级(图19)。(Choi J,Chang H.The expression ofMAGE and SSX,and correlation of COX2,VEGF,and survivin in colorectalcancer.Anticancer Res 2012.32(2):559-564.；Goossens-Beumer IJ,Zeestraten EC,Benard A,Christen T,Reimers MS,Keijzer R,Sier CF,Liefers GJ,Morreau H,PutterH,Vahrmeijer AL,van de Velde CJ,Kuppen PJ.Clinical prognostic value ofcombined analysis of Aldh1,Survivin,and EpCAM expression in colorectalcancer.Br J Cancer 2014.110(12):2935-2944.；Li M,Yuan YH,Han Y,Liu YX,Yan L,Wang Y,Gu J.Expression profile of cancer-testis genes in 121human colorectalcancer tissue and adjacent normal tissue.Clinical Cancer Res 2005.11(5):1809–1814).
基于分级的表达率，我们选择表达频率最高的CTA作为结肠直肠癌疫苗的靶抗原。所选择的乳腺癌特异性CTA的表达率如图15所示。
为了从表达频率最高的结肠直肠癌CTA中选择免疫原性肽，我们使用PEPI3+测试和实例8中描述的模型群体来鉴定“bestEPI”。
我们将报告的每种CTA的表达频率(N％)乘以模型群体中PEPI3+热点的频率(B％)，以鉴定将在最高比例的个体中诱导针对结肠直肠癌抗原的免疫应答的T细胞表位(9-mer)(表20)。然后我们选择了包含每种选定的9-mer的15-mer(表20)。使用下面实例19中描述的方法，选择15-mer与大多数受试者的大多数HLA II类等位基因结合。这些15-mer可以在最高比例的受试者中诱导CTL和辅助性T细胞应答。
表20用于选择用于疫苗组合物的结肠直肠癌肽的BestEPI列表(下划线为9-mer)。N％：结肠直肠癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0002183807910000381
然后我们设计了31种30-mer肽(表21a)。每个30-mer由二个优化的15-mer片段组成，通常来自不同频率的CTA，每个30-mer通常含有至少一种高频率HLA II类结合PEPI。15-mer片段首尾相连排列，每个片段包含上述表20中的9-mer(BestEPI)中的一个。选择这些30-mer肽中的9个作为一组肽，被称为PolyPEPI915(表21b)。图15以单一和组合形式显示了PolyPEPI915靶向的8种CTA的表达频率。
表21a 30-mer结肠直肠癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000391
*在模型群体(n＝433)中具有CD8+T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体(n＝433)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
表21b选定的用于PolyPEPI915组合物的结肠直肠癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000392
*在模型群体(n＝433)中具有CD8+T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体(n＝433)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
PolyPEP1015大肠癌疫苗的表征
肿瘤异质性：PolyPEP1015组合物靶向8种不同的CTA(图15)。基于这8种CTA的抗原表达速率，AG50＝5.22且AG95＝3(图16)。患者异质性：AP50＝4.73且AP95＝2(AP95＝2)(图17)。肿瘤和患者的异质性：AGP50＝3.16且AGP95＝1(模型群体)(图18)。
实例17结肠直肠癌疫苗肽与竞争性结肠直肠癌疫苗的比较
我们使用上述的计算机模拟临床试验模型来测定现有技术和目前开发的CRC肽疫苗的T细胞应答者比率，并与polyPEP1015进行比较(表22)。我们的PEPI3+测试证明竞争疫苗可以在一部分受试者(2％至77％)中诱导针对一种肿瘤抗原的免疫应答。然而，对于2种竞争性多抗原疫苗的多抗原(多PEPI)应答测定导致没有或2％应答者。*在疫苗组合物的1种或2、3、4或5种抗原的情况下，应答者的百分比是来自具有HLA I(CD8+T细胞应答)的1≥PEPI3+模型群体的受试者的比率。由于多PEPI应答与肿瘤疫苗诱导的临床应答相关，因此任何竞争性疫苗在98％的患者中不太可能显示临床益处。相反，我们预测95％受试者中的多PEPI应答，表明在大多数患者中临床益处的可能性。
表22 PolyPEP1015和竞争性结肠直肠癌疫苗的预测免疫应答率
Figure BDA0002183807910000401
实例18卵巢癌疫苗设计和组合物
利用与上述实例13和16所述基本相同的设计方法，我们使用PEPI3+测试设计卵巢癌疫苗肽。
我们将报告的与卵巢癌相关的CTA的表达频率(N％)乘以模型群体中PEPI3+热点的频率(B％)，以鉴定将在最高比例的个体中诱导针对卵巢癌抗原的免疫应答的T细胞表位(9-mer)(表23)。然后我们选择了包含每种选定的9-mer的15-mer(表23)。使用下面实例20中描述的方法，选择15-mer与大多数受试者的大多数HLA II类等位基因结合。
表23用于选择用于疫苗组合物的卵巢癌肽的BestEPI列表(下划线为9-mer)。N％：结肠直肠癌中抗原表达频率；B％：BestEPI频率，即在模型群体(433名受试者)中具有结合受试者的至少3种HLA I类分子的表位的个体的百分比；HLAII**：正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比；N％*B％：N％乘以B％。
Figure BDA0002183807910000402
然后我们设计了15种30-mer肽(表24)。
表24 30-mer卵巢癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000412
*在模型群体(n＝433)中具有CD8+T细胞特异性PEPI3+的个体的百分比。
**在正常供体(n＝400)中具有CD4+T细胞特异性PEPI4+的个体的百分比。
实例19通过PolyPEP1018结肠直肠癌疫苗举例说明的设计方法的疗效
PolyPEP1018结肠直肠癌(CRC)疫苗(PolyPEP1018)组合物是一种肽疫苗，旨在用作使用伴侣体外诊断试验(CDx)鉴定为可能应答者的患者的标准护理CRC治疗选择的附加免疫疗法。美国和意大利正在进行临床试验以评估转移性结肠直肠癌患者中的PolyPEP1018。该产品含有与佐剂Montanide混合的6种肽(实例16及17中描述的30-mer肽PolyPEP1015中的6种)。选择这6种肽以诱导针对最常在CRC中表达的7种癌睾丸抗原(CTA)的12个表位的T细胞应答。优化这6种肽以诱导持久的CRC特异性T细胞应答。可以使用伴随诊断(CDx)来选择具有针对肿瘤中表达的多种CTA的T细胞应答的可能应答患者。该实例阐述了用于设计PolyPEP1018的精确工艺。该方法可用于设计针对其他癌症和疾病的疫苗。
A.多抗原靶标的选择
肿瘤抗原的选择对于癌症疫苗的安全性和效力是必需的。良好抗原的特征是在正常组织中表达受限，从而防止自身免疫。几类抗原满足该要求，包括独特突变的抗原(例如p53)、病毒抗原(例如宫颈癌中的人乳头瘤病毒抗原)和分化抗原(例如B细胞淋巴瘤中表达的CD20)。
发明人选择多种癌睾丸抗原(CTA)作为靶抗原，因为它们在各种类型的肿瘤细胞和睾丸细胞中表达，但不在任何其他正常体细胞组织或细胞中表达。CTA是疫苗的理想靶标，原因至少如下：
·组织学分级较高且临床分期较晚的肿瘤常表现出较高的CTA表达频率
·只有肿瘤细胞亚群表达某种CTA
·不同的癌症类型在CTA表达频率上有显著差异
·对CTA呈阳性的肿瘤通常表现出多于一种CTA的同时表达
·没有一种CTA似乎是细胞表面抗原，因此它们是癌症疫苗的独特靶标(它们不是基于抗体的免疫疗法的合适靶标)
为了鉴定PolyPEP1018的靶CTA，发明人构建了CTA表达知识库。该知识库包含以按表达率分级的CRC表示的CTA。发明人进行的相关研究(参见实例11)表明诱导针对肿瘤细胞中表达的多种抗原的CTL应答的疫苗可使患者受益。因此，选择在CRC中具有高表达率的7种CTA包含在PolyPEP1018开发中。详情列于表25中。
表25 PolyPEP1018 CRC疫苗中的靶CTA
B.通过基于PEPI3+生物标志物的疫苗设计实现精确靶向
如上所述，PEPI3+生物标志物预测受试者的疫苗诱导的T细胞应答。发明人开发并验证了从抗原序列和HLA基因型准确鉴定PEPI的测试(实例1、2、3)。PEPI测试算法用于从包含在PolyPEP1018 CRC疫苗中的7种靶CTA中鉴定优势PEPI(bestEPI)。
用本文所述方法鉴定的优势PEPI可以在最高比例的受试者中诱导CTL应答：
i.在模型群体的433名受试者中的每一名中鉴定来自7种CTA靶标的所有HLA I类结合PEPI；
ii.鉴定优势PEPI(BestEPI)，它们是存在于最大亚群中的PEPI。
表26给出了衍生自聚PEP1018中7种CTA的12个优势PEPI。模型群体中PEPI％表示具有所示PEPI的433名受试者的比例，即其中所示PEPI可诱导CTL应答的受试者的比例。尽管在鉴定过程中使用了优化步骤，但是在诱导CTL应答的优势PEPI中存在非常高的变异性(18％-78％)。
表26 PolyPEP1018中CRC特异性HLA I类结合的优势PEPI
发明人优化了每种优势PEPI以结合大多数受试者的多数HLA II类等位基因。这应该增强效力，因为它将诱导CD4+辅助性T细胞，其可以增强CD8+CTL应答并有助于长期持续的T细胞应答。图4所示的实例证明，结合≥3HLA II类等位基因的PEPI最可能激活辅助性T细胞。
用本文所述方法选择的15-mer肽含有HLA I类和II类结合的优势PEPI。因此，这些肽可以在最高比例的受试者中诱导CTL和辅助性T细胞应答。
过程：
1.鉴定400例正常供体的HLAⅡ类基因型*；
2.用与来源抗原匹配的氨基酸在二侧延伸每个9-mer的优势PEPI(表33)；
3.IEDB算法预测400例正常供体的HLA II类PEPI；
4.选择最高比例的具有HLA II类结合PEPI的受试者15-mer肽；
5.当连接二种15-mer肽时，确保每种疫苗肽中存在一个优势HLA II类PEPI。
表27显示了衍生自PolyPEP1018中7种CTA的12种优化的15-mer肽。这些肽具有不同的HLA II类结合特征。尽管这种优化的个性化疫苗设计，这些肽中PEPI生成能力(≥3HLA结合)存在高变异性(0％至100％)。
表27 PolyPEP1018中抗原特异性HLA II类结合PEPI
Figure BDA0002183807910000432
与较短的肽相比，30-mer疫苗肽具有以下优点：
(i)多个精确选择的肿瘤特异性免疫原：每种30-mer含有二种精确选择的癌症特异性免疫原性肽，其能够在大多数相关群体(类似于模型群体)中诱导CTL和辅助性T细胞应答。
(ii)确保天然抗原呈递：长为30-mer的多肽可被视为前药：它们本身不具有生物活性，但被加工成较小的肽(长为9至15个氨基酸)，以便被装载到专门的抗原呈递细胞的HLA分子中。由长肽接种产生的抗原呈递反映了在HLA I类和II类分子中呈递的生理途径。此外，细胞中的长肽加工比大的完整蛋白质的加工更有效。
(iii)排除诱导耐受性T细胞应答：9-mer肽不需要由专业抗原呈递细胞加工，因此与HLA I类分子外源结合。因此，注射的短肽将大量结合到具有表面HLA I类的所有有核细胞的HLA I类分子上。相反，>20-mer长的肽在与HLA I类结合之前由抗原呈递细胞加工。因此，用长肽接种不太可能导致耐受性并将促进所需的抗肿瘤活性。
(iv)诱导持久的T细胞应答，因为它可以通过与多种HLA II类分子结合来刺激辅助性T细胞应答
(v)实用性：GMP的生产、配制、质量控制和施用较少数量的肽(每种具有所有上述特征)比提供不同特征的较多数量的肽更可行。
PolyPEP1018中的每种30-mer肽由2种HLA I类结合的优势PEPI和至少一种HLA II类强结合的PEPI组成。强结合PEPI在>50％的个体中与4种HLA II类等位基因结合。因此，疫苗肽适合于一般群体(其是CRC疫苗设计的相关群体)中的个体受试者的HLA I类和II类等位基因。
如上所述，受试者中的HLA基因型高度变异性导致由PolyPEP1018诱导的T细胞应答的高变异性。这证明了确定可能的应答者的CDx的共同开发是合理的。PEP13+和>2PEP13+生物标志物可分别预测用实例11和12中详述的PolyPEP1018接种的受试者的免疫应答和临床应答。这些生物标志物将用于共同开发预测对PolyPEP1018CRC疫苗的可能应答者的CDx。
实例20 PolyPEP1018 CRC疫苗的组成和免疫原性的分析
所选的用于PolyPEP1018组合物的肽如表28所示。
表28选择的用于PolyPEP1018组合物的结肠直肠癌疫苗肽
Figure BDA0002183807910000441
*在模型群体(n＝433)中具有HLA I类结合PEPI3+的个体的百分比。
**在模型群体(n＝433)中具有HLA II类结合PEPI3+的个体的百分比。
将PolyPEPI1018的肽配制成二种混合物，即含有SEQ ID:1 30、131的肽的MIX 1和含有SEQ ID:121、124、134、126的肽的MIX 2。可以依次施用MIX 1和MIX 2。
免疫原性表征
发明人使用PEPI3+测试来表征在具有完整HLA基因型数据的37例CRC患者组群中PolyPEPI018的免疫原性。预测每个患者中针对将用于临床试验的相同9-mer肽的T细胞应答。这些肽代表了PolyPEP1018肽中12种优势PEP13+。9-mer如表39所示。
PEPI3+预测的特异性和敏感性取决于预测结合特定表位的HLA的实际数量。具体地，发明人已经确定了一种HLA限制性表位在受试者中诱导T细胞应答的概率通常为4％，这解释了基于HLA限制性表位预测的现有技术预测方法的低敏感性。应用PEPI3+方法，发明人确定了在37例CRC患者中，PolyPEPI018诱导T细胞对每种优势PEPI3+特异性应答的概率。该分析的结果总结于表40中。
表40 37例CRC患者中PolyPEP1018的6种肽中的优势PEPI的概率
Figure BDA0002183807910000451
缩写：CRC＝结肠直肠癌；PEPI＝个人表位注：百分比代表PolyPEPI1018诱导的CD8+T细胞应答的可能性。
总之，这些结果表明PolyPEP1018中免疫原性最强的肽是CRC-P8，预测其在大多数患者中结合>3HLA。最不具有免疫原性的肽CRC-P3在许多患者中与>1HLA结合并且具有22％的机会诱导T细胞应答。由于用于检测T细胞应答的生物测定法不如PEPI3+准确，该计算可以是CRC患者中T细胞应答的最准确表征。尽管MAGE-A8和SPAG9在用于疫苗设计的模型群体中具有免疫原性，但是37例CRC患者中不存在MAGE-A8特异性PEPI3+，并且只有1例患者(3％)具有SPAG9特异性PEPI3+。
表30和31显示了实例8中描述的模型群体和295例具有已知HLA I类基因型的CRC患者中预测的PolyPEP1018应答率的进一步表征。
表30模型群体(433名正常供体)中的PolyPEP1018应答率。
表31 295例CRC患者的PolyPEPI1018应答率
Figure BDA0002183807910000453
Figure BDA0002183807910000461
毒性表征——immunoBLAST
开发了一种可以对任何抗原进行的方法，以确定其诱导毒性免疫反应如自身免疫的可能性。该方法在本文中称为immunoBLAST。PolyPEP1018含有6种30-mer多肽。每种多肽由衍生自在CRC中表达的抗原的二种15-mer肽片段组成。新表位可能在二种15-mer肽的连接区域产生，并且可能诱导针对健康细胞的不希望的T细胞应答(自身免疫)。使用发明人应用immunoBLAST方法评估了这一点。
设计了PolyPEP1018的每种30-mer组分的16-mer肽。每种16-mer含有来自30-mer的第一15个残基末端的8个氨基酸和来自30-mer的第二15个残基起点的8个氨基酸，因此精确地跨越二个15-mer的连接区域。然后使用BLAST(https://blast.ncbi.nlm.nih.gov/Blast.cgi)分析这些16-mer以鉴定与人序列的局部相似性的交叉反应区域，其将蛋白质序列与序列数据库进行比较并计算匹配的统计学显著性。选择16-mer中的8-mer作为检测长度，因为该长度代表肽形成表位所需的最小长度，并且是HLA结合过程中锚定点之间的距离。
如图19所示，多肽中氨基酸的位置被编号。可与HLA结合并形成新表位的潜在9-mer肽的起始位置是8–15位的8个氨基酸。由可形成药物活性表位的15-mer携带的肿瘤抗原衍生肽的起始位置在位置1–7和16–22为7+7＝14个氨基酸。可能的新表位生成肽的比例为36.4％(8/22)。
PEP13+测试用于鉴定连接区域9-mer表位中的新表位和neoPEP1。通过确定在连接区域的9-mer中具有PEP1I3+的受试者的比例，在模型群体的433名受试者中评估了PolyPEP1018诱导不需要的T细胞应答的风险。新表位/neoPEPI分析的结果总结于表41中。在模型群体的433名受试者中，可通过细胞内加工产生的平均预测表位数为40.12。经常产生新表位；40.12个表位中的11.61(28.9％)个是新表位。大多数肽能够被鉴定为新表位，但是呈递新表位的受试者的数量不同。
PolyPEP1018携带的表位平均产生5.21PEP13+。这些PEPI可以激活受试者中的T细胞。潜在的新PEPI的量远低于新表位(3.7％)。在一些受试者中，这些neoPEPI与PEPI竞争T细胞激活的可能性很小。重要的是，激活的neoPEPI特异性T细胞在健康组织上没有靶标。
表32 PolyPEP1018的潜在新表位的鉴定
Figure BDA0002183807910000462
缩写：CRC＝结肠直肠癌；HLA＝人白细胞抗原；PEPI＝个人表位
PolyPEP1018中的每种30-mer肽都被释放用于临床开发，因为除了靶标CTA外，连接区域中的8-mer中没有一种与任何人类蛋白匹配。
活性/效力表征
发明人已经开发了药效学生物标志物以预测疫苗在个体人类受试者以及人类受试者群体中的活性/效力。这些生物标志物加速了更有效的疫苗开发并且还降低了开发成本。发明人有以下工具：
抗原表达知识库：发明人已经收集了在同行评审的科学期刊中发表的关于肿瘤细胞表达的肿瘤抗原的实验的数据，并且通过肿瘤类型组织以创建CTA表达水平的数据库——CTA数据库(CTADB)。截至2017年4月，CTADB包含来自来自41,132个肿瘤样本的145个CTA的数据，并且由不同类型癌症中的CTA表达频率组织。
计算机模拟试验群体：发明人还收集了关于几种不同模型群体的HLA基因型的数据。群体中的每个个体具有完整的4位HLA基因型和种族数据。群体总结于表42中。
表33计算机模拟试验群体
Figure BDA0002183807910000472
缩写：CRC＝结肠直肠癌；HLA＝人白细胞抗原
使用这些工具(或可能等效的数据库或模型群体)，可以评估以下标记：
·AG95——疫苗效力：癌症疫苗中特异性肿瘤类型以95％概率表达的抗原数量。AG95是疫苗效力的指标，并且不依赖于疫苗抗原的免疫原性。根据在CTADB中收集的肿瘤抗原表达率数据计算AG95。在技术上，AG95由CTA的二项式分布确定，并考虑了所有可能的变化和表达率。在该研究中，AG95通过用最宽范围的抗原累积一定数量的表达抗原的概率来计算，其中概率总和小于或等于95％。正确的值在0(95％概率预期没有表达)和抗原的最大数量(95％概率所有抗原表达)之间。
·PEPI3+计数——受试者中疫苗的免疫原性：疫苗衍生的PEPI3+是在受试者中诱导T细胞应答的个人表位。可在已知完整4位HLA基因型的受试者中使用PEPI3+测试确定PEPI3+。
·AP计数——受试者中疫苗的抗原性：具有PEPI3+的疫苗抗原的数量。如PolyPEP1018的疫苗含有来自在肿瘤细胞中表达的抗原的序列。AP计数是疫苗中含有PEPI3+的抗原数量，AP计数代表疫苗中可以在受试者中诱导T细胞应答的抗原数量。AP计数表征了受试者的疫苗—抗原特异性T细胞应答，因为其仅依赖于受试者的HLA基因型并且独立于受试者的疾病、年龄和药物治疗。正确的值在0(没有抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原均呈递PEPI)之间。
·AP50——群体中疫苗的抗原性：群体中具有PEPI的疫苗抗原的平均数量。AP50适于在给定群体中表征疫苗—抗原特异性T细胞应答，因为它取决于群体中受试者的HLA基因型。在技术上，在模型种群中计算AP计数，并将结果的二项分布用于计算AP50。
·AGP计数——受试者中疫苗的效力：具有PEPI的肿瘤中表达的疫苗抗原的数量。AGP计数表示疫苗鉴定并诱导T细胞应答(击中靶标)的肿瘤抗原的数量。AGP计数取决于受试者肿瘤中的疫苗—抗原表达率和受试者的HLA基因型。正确的值在0(没有表达抗原呈递的PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原都表达并呈递PEPI)之间。
·AGP50——群体中的癌症疫苗效力：群体中具有PEPI(即AGP)的指定肿瘤中表达的疫苗抗原的平均数。AGP50表示疫苗诱导的T细胞应答能够鉴定的肿瘤抗原的平均数。AGP50取决于所示肿瘤类型中抗原的表达率和目标群体中抗原的免疫原性。AGP50可评估不同群体中的疫苗效力，并可用于比较相同群体中的不同疫苗。AGP50的计算类似于用于AG50的计算，除了表达通过受试者中表达的疫苗抗原上PEPI3+的出现加权。在每个受试者具有来自每种疫苗抗原的PEPI的理论群体中，AGP50将等于AG50。在另一个理论群体中，其中没有受试者具有来自任何疫苗抗原的PEPI，AGP50将为0。通常，以下陈述有效：0≤AGP50≤AG50。
·mAGP——用于选择可能的应答者的候选生物标志物：癌症疫苗诱导针对在指定肿瘤中表达的多种抗原的T细胞应答的可能性。mAGP由CRC中疫苗—抗原的表达率和受试者中疫苗衍生的PEPI的呈递率来计算。在技术上，基于AGP分布，mAGP是多个AGP(>2个AGP)的概率之和。
应用这些标志物评估个体CRC患者的抗原性和效力
表34显示了分别使用AP和AGP50的37例CRC患者中PolyPEP1018的抗原性和效力。正如从PolyPEP1018特异性T细胞应答的高度变异性所预期的(见表29)，AP和AGP50具有高度变异性。PolyPEP1018中免疫原性最强的抗原是FOXO39；每例患者都具有PEPI3+。然而，FOXO39仅表达39％的CRC肿瘤，表明61％的患者将具有不识别肿瘤的FOXO39特异性T细胞应答。免疫原性最弱的抗原为MAGE-A8；尽管抗原在44％的CRC肿瘤中表达，但37例CRC患者中没有一例具有PEPI3+。这些结果表明在确定癌症疫苗的效力时，可以考虑抗原的表达和免疫原性。
AGP50表示具有PEPI的CRC肿瘤中表达的抗原的平均数量。具有较高AGP50值的患者更可能应答PolyPEP1018，因为较高AGP50值表明疫苗可诱导针对CRC细胞中表达的更多抗原的T细胞应答。
表32中的最后一列显示了37例CRC患者中每一例中mAGP(多个AGP；即，至少2AGP)的概率。CRC患者中平均mAGP为66％，表明CRC患者诱导针对肿瘤中表达的多种抗原的T细胞应答的可能性为66％。
表34 37例CRC患者中PolyPEP1018的抗原性(AP计数)、效力(AGP50计数)和mAGP
Figure BDA0002183807910000481
Figure BDA0002183807910000491
缩写：CRC＝结肠直肠癌；PEPI＝个人表位；CTA＝癌睾丸抗原；AP＝具有≥1PEPI的表达抗原
这些生物标志物在疫苗开发和常规临床实践中具有直接效用，因为它们不需要侵入性活检。抗原表达数据可以从获得的肿瘤样本获得并组织在数据库中。可以从唾液样本进行4位HLA基因型分型。它是由全球认证实验室进行的用于移植和亲子鉴定的经过验证的测试。这些评估将使得药物开发人员和医生更深入地了解肿瘤应答的免疫原性和活性以及可能出现的耐药性。
应用这些标志物评估PolyPEPI1018在群体中的抗原性和效力
PolyPEP1018CRC疫苗在普通群体中的抗原性
PolyPEP1018在受试者中的抗原性通过AP计数确定，AP计数指示在受试者中诱导T细胞应答的疫苗抗原的数量。使用PEPI测试在模型群体中的433名受试者中的每一名中测定PolyPEP1018的AP计数，然后计算模型群体的AP50计数。
如图20所示，模型群体中PolyPEP1018的AP50为3.62。因此，普通群体中PolyPEP1018中免疫原性抗原(即≥1PEPI的抗原)的平均数为3.62。
PolyPEP1018 CRC疫苗在普通群体中的效力
如果疫苗中的PEPI由肿瘤细胞呈递，则疫苗诱导的T细胞可以识别并杀死肿瘤细胞。AGP(具有PEPI的表达抗原)的数量是个体中疫苗效力的指标，并且取决于PolyPEP1018的效力和抗原性。如图21所示，在模型群体中，PolyPEP1018中免疫原性CTA(即AP[具有≥1PEPI的表达抗原])的平均数为2.54。
PolyPEP1018在模型群体中的受试者中诱导针对多种抗原(即mAGP)的T细胞应答的可能性是77％。不同群体PolyPEP1018 CRC疫苗活性比较
表35至37显示了PolyPEP1018在不同群体中的免疫原性、抗原性和效力的比较。
表35 PolyPEP1018在不同亚群中的免疫原性、抗原性和效力的比较
Figure BDA0002183807910000501
缩写：CRC＝结肠直肠癌；PEPI＝个人表位；SD＝标准偏差；AP＝具有≥1PEPI的表达抗原
PEPI3+和AP结果的平均数表明，PolyPEPI018在所有群体中具有高度免疫原性和抗原性；PolyPEP1018可诱导针对2.9–3.7CRC抗原的平均3.7–6.0CRC特异性T细胞克隆。PolyPEP1018免疫原性在CRC患者和平均群体中相似(p>0.05)，这种相似性可能是由于CRC群体的样本量较小。其他分析表明，与爱尔兰或普通群体相比，PolyPEP1018在中国群体中具有显著更高的免疫原性(p<0.0001)。免疫原性的差异也反映在以AGP50为特征的疫苗效力上；PolyPEP1018在中国群体中最有效，在爱尔兰群体中效果较差。由于CDx将用于选择对PolyPEP1018的可能应答者，种族差异将仅反映在与爱尔兰个体相比有资格接受治疗的中国个体的较高百分比中。
表36 PolyPEPI1018 CRC疫苗、预测的针对多种CRC抗原的免疫应答率
表37 PolyPEPI1018 CRC疫苗、预测的针对多种CRC抗原的免疫应答率
Figure BDA0002183807910000503
实例21用于治疗卵巢癌的个性化免疫疗法组合物
本实例描述了用个性化免疫疗法组合物治疗卵巢癌患者，其中基于本文所述的公开内容，基于其HLA基因型为患者特别设计组合物。本实例和下面的实例22提供临床数据以支持关于受试者的多种HLA结合表位以诱导本公开所基于的细胞毒性T细胞应答的原理。
转移性卵巢腺癌患者XYZ的HLA I类和II类基因型由唾液样本确定。
为了制备用于患者XYZ的个性化药物组合物，选择13种肽，每种肽满足以下二个标准：(i)衍生自卵巢癌中表达的抗原，如在同行评审的科学出版物中所报告的；和(ii)包含能够结合患者XYZ的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的片段(表38)。此外，优化每种肽以结合患者的最大数量的HLA II类分子。
表38卵巢癌患者XYZ个性化疫苗
XYZ的疫苗 靶抗原 抗原表达 20-mer肽 HLA I类最大数量 HLA II类最大数量
POC01_P1 AKAP4 89％ NSLQKQLQAVLQWIAASQFN 3 5
POC01_P2 BORIS 82％ SGDERSDEIVLTVSNSNVEE 4 2
POC01_P3 SPAG9 76％ VQKEDGRVQAFGWSLPQKYK 3 3
POC01_P4 OY-TES-1 75％ EVESTPMIMENIQELIRSAQ 3 4
POC01_P5 SP17 69％ AYFESLLEKREKTNFDPAEW 3 1
POC01_P6 WT1 63％ PSQASSGQARMFPNAPYLPS 4 1
POC01_P7 HIWI 63％ RRSIAGFVASINEGMTRWFS 3 4
POC01_P8 PRAME 60％ MQDIKMILKMVQLDSIEDLE 3 4
POC01_P9 AKAP-3 58％ ANSVVSDMMVSIMKTLKIQV 3 4
POC01_P10 MAGE-A4 37％ REALSNKVDELAHFLLRKYR 3 2
POC01_P11 MAGE-A9 37％ ETSYEKVINYLVMLNAREPI 3 4
POC01_P12a MAGE-A10 52％ DVKEVDPTGHSFVLVTSLGL 3 4
POC01_P12b BAGE 30％ SAQLLQARLMKEESPVVSWR 3 2
根据表3中所示的PEPI测试的验证，该免疫疗法组合物中的11种PEPI3肽可以以84％的概率诱导XYZ中的T细胞应答，并且二种PEPI4肽(POC01-P2和POC01-P5)以98％的概率诱导T细胞应答。T细胞应答靶向在卵巢癌中表达的13种抗原。未测试这些癌症抗原在患者XYZ中的表达。相反，基于患者癌细胞中抗原表达的概率和≥1PEPI3+测试(AGP计数)的阳性预测值确定成功杀死癌细胞的概率。AGP计数预测疫苗在受试者中的有效性：用PEPI在患者肿瘤(卵巢腺癌)中表达的疫苗抗原的数量。AGP计数表示疫苗鉴定并诱导针对患者肿瘤的T细胞应答(击中靶标)的肿瘤抗原的数量。AGP计数取决于受试者肿瘤中的疫苗—抗原表达率和受试者的HLA基因型。正确的值必须在0(没有表达抗原呈递PEPI)和抗原的最大数量(所有抗原都表达并呈递PEPI)之间。
患者XYZ将表达12种抗原中的一种或多种的概率如图22所示。AGP95＝5，AGP50＝7.9，mAGP＝100％，AP＝13。
用于患者XYZ的药物组合物可以由13种肽中的至少2种组成(表38)，因为确定在疫苗或免疫疗法组合物中呈递至少二种可以结合个体的至少三种HLA(≥2PEPI3+)的多肽片段(表位)可预测临床应答。合成上述肽，并溶解于药学上可接受的溶剂中，在注射前与佐剂混合。希望患者接受至少二种肽疫苗的个性化免疫疗法，但更优选增加杀死癌细胞的可能性并减少复发的机会。
为了治疗患者XYZ，将12种肽配制成4x 3/4肽(POC01/1，POC01/2，POC01/3，POC01/4)。一个治疗周期定义为在30天内施用所有13种肽。
患者病史：
诊断：转移性卵巢腺癌
年龄：51岁
家族既往症：结肠癌和卵巢癌(母亲)；乳腺癌(祖母)
肿瘤病理学：BRCA1-185delAG，BRAF-D594Y，MAP2K1-P293S，NOTCH1-S2450N
·2011：首次诊断为卵巢腺癌；Wertheim手术和化疗；淋巴结清除术
·2015：心包脂肪组织转移，切除
·2016：肝转移瘤
·2017：腹膜后及肠系膜淋巴结肿大；初期腹膜癌合并少量腹水
先前治疗：
·2012：紫杉醇—卡铂(6×)
·2014：楷莱—卡铂(1×)
·2016-2017(9个月)：Lymparza(奥拉帕尼)2×400mg/天，口服
·2017：和美新(hycamtin)输注5×2.5mg(3x一个系列/月)
PIT疫苗治疗始于2017年4月21日。
表39患者XYZ肽治疗方案
患者的肿瘤MRI检查结果(基线2016年4月15日)：
·疾病主要限于肝和淋巴结。MRI的使用限制了在肺(肺的)转移的检测
·2016年5月至2017年1月：奥拉帕尼治疗
·2016年12月25日(PIT疫苗治疗之前)：随着在FU2处获得的应答的确认，肿瘤负荷显著减少
·2017年1至3月——TOPO方案(拓扑异构酶)
·2017年4月6日：FU3展示了现有病变的再生长及新病变的出现导致疾病进展
·2017年4月21日开始PIT
·2017年7月21日(在PIT的第2个周期之后)：FU4表现为病变持续生长，胰腺全面增大，胰腺旁信号异常以及腹水增加
·2017年7月26日——CBP+Gem+Avastin
·2017年9月20日(PIT的3个周期后)FU5显示病变生长的逆转和改善的胰腺/胰腺旁信号。结果提示假性进展
·2017年11月28日(在PIT的4个周期之后)FU6在非靶病变消除时表现出最佳应答
患者XYZ的MRI数据如表40和图23所示。
表40病变应答汇总表
Figure BDA0002183807910000522
实例22用于治疗乳腺癌的个性化免疫疗法组合物的设计
从唾液样本确定转移性乳腺癌患者ABC的HLA I类和II类基因型。为了制备用于患者ABC的个性化药物组合物，选择12种肽，每种肽满足以下二个标准：(i)衍生自乳腺癌中表达的抗原，如在同行评审的科学出版物中所报告的；和(ii)包含能够结合患者ABC的至少三种HLA I类分子的T细胞表位的片段(表29)。此外，优化每种肽以结合患者的最大数量的HLAII类。这12种肽靶向12种乳腺癌抗原。患者ABC表达12种抗原中的一种或多种的概率如图24所示。
表29对治疗乳腺癌患者ABC的12种肽
BRC09疫苗肽类 靶抗原 抗原表达 20-mer肽 HLA I类最大数量 HLA II类最大数量
PBRC01_cP1 FSIP1 49％ ISDTKDYFMSKTLGIGRLKR 3 6
PBRC01_cP2 SPAG9 88％ FDRNTESLFEELSSAGSGLI 3 2
PBRC01_cP3 AKAP4 85％ SQKMDMSNIVLMLIQKLLNE 3 6
PBRC01_cP4 BORIS 71％ SAVFHERYALIQHQKTHKNE 3 6
PBRC01_cP5 MAGE-A11 59％ DVKEVDPTSHSYVLVTSLNL 3 4
PBRC01_cP6 NY-SAR-35 49％ ENAHGQSLEEDSALEALLNF 3 2
PBRC01_cP7 HOM-TES-85 47％ MASFRKLTLSEKVPPNHPSR 3 5
PBRC01_cP8 NY-BR-1 47％ KRASQYSGQLKVLIAENTML 3 6
PBRC01_cP9 MAGE-A9 44％ VDPAQLEFMFQEALKLKVAE 3 8
PBRC01_cP10 SCP-1 38％ EYEREETRQVYMDLNNNIEK 3 3
PBRC01_cP11 MAGE-A1 37％ PEIFGKASESLQLVFGIDVK 3 3
PBRC01_cP12 MAGE-C2 21％ DSESSFTYTLDEKVAELVEF 4 2
预测疗效：AGP95＝4；PIT疫苗诱导针对BRC09乳腺癌细胞中表达的4种CTA的CTL应答的可能性为95％。其他疗效参数：AGP50＝6.3，mAGP＝100％，AP＝12。
在第一次接种所有12种肽后检测到的疗效：肿瘤代谢活性降低83％(PET CT数据)。
为了治疗患者ABC，将12种肽配制成4×3肽(PBR01/1、PBR 01/2、PBR 01/3、PBR01/4)。一个治疗周期定义为在30天内施用所有12种不同的肽疫苗。
患者病史：
诊断：双侧转移性乳腺癌：右侧乳房ER阳性，PR阴性，Her2阴性；左侧乳房为ER、PR和Her2阴性。
首次诊断：2013(PIT疫苗治疗前4年)
2016：伴有膈上和膈下淋巴结累及的广泛转移性疾病。多发性肝肺转移瘤。
2016–2017治疗：Etrozole，哌柏西利(Ibance)和诺雷德(Zoladex)
结果：
2017年3月7日：先前PIT疫苗治疗
肝脏多发性转移性疾病，伴有胆总管起源真性外部压迫和肝内胆管大量扩张。腹腔、肝门及腹膜后腺病
2017年5月26日：1个PIT周期后
检测疗效：8的肿瘤代谢活性(PET CT)肝脏、肺淋巴结和其他转移瘤降低3％。检测到的安全性：皮肤反应
疫苗施用后48小时内注射部位的局部炎症
随访：
用5个周期的PIT疫苗治疗BRC-09。她感觉良好，2017年9月她拒绝了PET CT检查。11月她出现症状，PET CT扫描显示进行性疾病，但她拒绝所有治疗。此外，她的肿瘤医生发现，自春夏以来她停止服用Pablocyclib。患者ABC于2018年1月去世。
Pablocyclib和个性化疫苗的组合可能是施用疫苗后观察到的显著早期应答的原因。已经证明Palbocyclib通过增加HLAs的CTA呈递和减少Treg的增殖来改善免疫疗法的活性：(Goel et al.Nature.2017:471-475)。PIT疫苗可作为现有技术治疗的附加物，以获得最大疗效。
实例23用于治疗患有晚期转移性乳腺癌患者的个性化免疫疗法组合物
患者BRC05被诊断为患有右侧炎性乳腺癌合并广泛的淋巴管癌。炎性乳腺癌(IBC)是一种罕见但侵袭性的局部晚期乳腺癌。它被称为炎性乳腺癌，因为其主要症状是肿胀和发红(乳房通常看起来发炎)。大多数炎性乳腺癌是浸润性导管癌(从乳管开始)。这种类型的乳腺癌与高风险人乳头瘤病毒的癌蛋白的表达有关。实际上，该患者的肿瘤中诊断出HPV16 DNA。
2011年患者阶段(PIT疫苗治疗前6年)
T4：直接延伸至胸壁及/或皮肤的任何大小的肿瘤(溃疡或皮肤结节)
pN3a：腋窝淋巴结转移≥10个(至少1个肿瘤沉积≥2.0mm)；或转移到锁骨下(III级腋窝淋巴结)节点。
为患者BRC05设计并制备了14种疫苗肽(表45)。基于群体表达数据为该患者制备肽PBRC05-P01-P10。表42中的最后3种肽(SSX-2、MORC、MAGE-B1)是从直接在患者肿瘤中测量表达的抗原设计的。
表42患者BRC05的疫苗肽
BRC05疫苗肽 靶抗原 抗原表达 20-mer肽 HLA I类最大值 HLA II类最大值
PBRC05_P1 SPAG9 88％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P2 AKAP4 85％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P3 MAGE-A11 59％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P4 NY-SAR-35 49％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P5 FSIP1 49％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P6 NY-BR-1 47％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P7 MAGE-A9 44％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P8 SCP-1 38％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 6
PBRC05_P9 MAGE-A1 37％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P10 MAGE-C2 21％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
PBRC05_P11 MAGE-A12 13％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P12 SSX-2 6％ XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 1
PBRC05_P13 MORC ND XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 4
PBRC05_P14 MAGE-B1 ND XXXXXXXXXXXXXXXXXXXX 3 3
注意：粗红色表示CD8 PEPI，下划线表示最佳结合CD4等位基因。
在第一次用肽PBRC05_P1、PBRC05_P2、PBRC05_P3、PBRC05_P4、PBRC05_P5、PBRC05_P6、PBRC05_P7混合物免疫2周后，在外周单核细胞中检测T细胞应答。
表43抗原特异性T细胞应答：斑点数/300,000PBMC
抗原 刺激物 经验值1 经验值2 平均值
SPAG9 PBRC05_P1 2 1 1.5
AKAP4 PBRC05_P2 11 4 7.5
MAGE-A11 PBRC05_P3 26 32 29
NY-SAR-35 PBRC05_P4 472 497 484.5
FSIP1 PBRC05_P5 317 321 319
NY-BR-1 PBRC05_P6 8 12 10
MAGE-A9 PBRC05_P7 23 27 25
无 阴性对照(DMSO) 0 3 1.5
结果显示用7种肽进行的单次免疫诱导了针对7种肽中的3种的有效T细胞应答，证明了有效的MAGE-A11、NY-SAR-35、FSIP1和MAGE-A9特异性T细胞应答。对AKAP4和NY-BR-1的应答较弱，对SPAG9没有应答。
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<220>
<223> 15mer T细胞表位 8
<400> 48
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<223> 15mer T细胞表位 9
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Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
1 5 10 15
<210> 50
<211> 15
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His Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu
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<211> 15
<212> PRT
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 16
<400> 56
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5 10 15
<210> 57
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 17
<400> 57
Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu
1 5 10 15
<210> 58
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 18
<400> 58
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro
1 5 10 15
<210> 59
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 19
<400> 59
Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp Glu
1 5 10 15
<210> 60
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 20
<400> 60
Pro Gly Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys
1 5 10 15
<210> 61
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 21
<400> 61
Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp
1 5 10 15
<210> 62
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 22
<400> 62
Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg
1 5 10 15
<210> 63
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 23
<400> 63
Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly Lys
1 5 10 15
<210> 64
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 24
<400> 64
Gly Thr Gly Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu
1 5 10 15
<210> 65
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 25
<400> 65
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala
1 5 10 15
<210> 66
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 26
<400> 66
Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met Val Gly Leu
1 5 10 15
<210> 67
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 27
<400> 67
Lys Phe Met Asn Pro Tyr Asn Ala Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln
1 5 10 15
<210> 68
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 68
<400> 68
Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg
1 5 10 15
<210> 69
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 29
<400> 69
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys
1 5 10 15
<210> 70
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 30
<400> 70
Phe Lys Lys Thr Met Ser Thr Phe His Asn Leu Val Ser Leu Asn
1 5 10 15
<210> 71
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 31
<400> 71
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5 10 15
<210> 72
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 32
<400> 72
Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
1 5 10 15
<210> 73
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 33
<400> 73
Ser Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Phe Trp Ser Trp Val Gly Gln Ala
1 5 10 15
<210> 74
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 34
<400> 74
Lys Val Asn Phe Phe Phe Glu Arg Ile Met Lys Tyr Glu Arg Leu
1 5 10 15
<210> 75
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 35
<400> 75
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
1 5 10 15
<210> 76
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 36
<400> 76
Ser Arg Ala Pro Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met
1 5 10 15
<210> 77
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 37
<400> 77
Asp Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr
1 5 10 15
<210> 78
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 38
<400> 78
Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro
1 5 10 15
<210> 79
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 39
<400> 79
Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val
1 5 10 15
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 80
<400> 80
Ile Gly His Val Tyr Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 81
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 1
<400> 81
Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Pro Ser Met
1 5 10 15
Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp
20 25 30
<210> 82
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 2
<400> 82
Val Cys Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Val
1 5 10 15
Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg Leu
20 25 30
<210> 83
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 3
<400> 83
Asn Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg His
1 5 10 15
Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu
20 25 30
<210> 84
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 4
<400> 84
Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala Lys
1 5 10 15
Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser
20 25 30
<210> 85
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 5
<400> 85
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala Met
1 5 10 15
Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala Ile Ser Leu Ile Leu Val
20 25 30
<210> 86
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 6
<400> 86
Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Gln
1 5 10 15
Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys Leu
20 25 30
<210> 87
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 7
<400> 87
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Leu
1 5 10 15
Arg His Lys Cys Cys Phe Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe
20 25 30
<210> 88
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 8
<400> 88
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Gln
1 5 10 15
Leu Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala
20 25 30
<210> 89
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 9
<400> 89
Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Tyr
1 5 10 15
Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe Glu Ser Ser Ala Lys Ile
20 25 30
<210> 90
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 10
<400> 90
Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala Val
1 5 10 15
Cys Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His
20 25 30
<210> 91
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 11
<400> 91
Leu Arg His Lys Cys Cys Phe Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe Gln
1 5 10 15
Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys Leu
20 25 30
<210> 92
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 12
<400> 92
Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe Glu Ser Ser Ala Lys Ile Thr
1 5 10 15
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
20 25 30
<210> 93
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 13
<400> 93
Met Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp His
1 5 10 15
Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu
20 25 30
<210> 94
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 14
<400> 94
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala Leu
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Pro Ser
20 25 30
<210> 95
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 15
<400> 95
Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asn
1 5 10 15
Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg
20 25 30
<210> 96
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 16
<400> 96
Met Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala Ile Ser Leu Ile Leu Val Val
1 5 10 15
Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg Leu
20 25 30
<210> 97
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌肽 17
<400> 97
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Lys
1 5 10 15
Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser
20 25 30
<210> 98
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 18
<400> 98
Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Gln
1 5 10 15
Leu Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala
20 25 30
<210> 99
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 19
<400> 99
Gly Asn Ile Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Leu
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Pro Ser
20 25 30
<210> 100
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 20
<400> 100
Asn Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg Phe
1 5 10 15
Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe Lys Cys Phe Ala Pro Phe
20 25 30
<210> 101
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 21
<400> 101
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala Met
1 5 10 15
Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys
20 25 30
<210> 102
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 22
<400> 102
Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr His
1 5 10 15
Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr
20 25 30
<210> 103
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 23
<400> 103
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro Ser
1 5 10 15
Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu
20 25 30
<210> 104
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 24
<400> 104
Asp Gln Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg
1 5 10 15
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
20 25 30
<210> 105
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 25
<400> 105
Cys Ser Gly Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Ser
1 5 10 15
Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
20 25 30
<210> 106
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺疫苗 26
<400> 106
Asp Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val Ile Gln Ser
1 5 10 15
Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp Glu
20 25 30
<210> 107
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 27
<400> 107
Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser Ser
1 5 10 15
Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro
20 25 30
<210> 108
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 28
<400> 108
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro Glu
1 5 10 15
Ser Phe Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu
20 25 30
<210> 109
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 29
<400> 109
Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro Met Glu Ala Glu Leu Lys
1 5 10 15
Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys Ser Val
20 25 30
<210> 110
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 30
<400> 110
Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu Gly Ser Gly His
1 5 10 15
Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr
20 25 30
<210> 111
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 乳腺癌疫苗肽 31
<400> 111
Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Glu Asn Ala Gly
1 5 10 15
Thr Gly Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu
20 25 30
<210> 112
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 1
<400> 112
Val Cys Ser Met Glu Gly Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser Tyr
1 5 10 15
Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg
20 25 30
<210> 113
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 2
<400> 113
Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Leu
1 5 10 15
Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly
20 25 30
<210> 114
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 3
<400> 114
Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Met
1 5 10 15
Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys
20 25 30
<210> 115
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 4
<400> 115
Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met Val Gly Leu Pro
1 5 10 15
Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg
20 25 30
<210> 116
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 5
<400> 116
Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser Leu
1 5 10 15
Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala
20 25 30
<210> 117
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 6
<400> 117
Lys Phe Met Asn Pro Tyr Asn Ala Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln Phe
1 5 10 15
Lys Lys Thr Met Ser Thr Phe His Asn Leu Val Ser Leu Asn
20 25 30
<210> 118
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 7
<400> 118
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala Lys
1 5 10 15
Val Asn Phe Phe Phe Glu Arg Ile Met Lys Tyr Glu Arg Leu
20 25 30
<210> 119
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 8
<400> 119
Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Pro
1 5 10 15
Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr
20 25 30
<210> 120
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 9
<400> 120
Tyr Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Val
1 5 10 15
Cys Ser Met Glu Gly Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser
20 25 30
<210> 121
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 10
<400> 121
Val Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Thr
1 5 10 15
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
20 25 30
<210> 122
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 11
<400> 122
Leu Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly Lys
1 5 10 15
Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser
20 25 30
<210> 123
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 12
<400> 123
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Pro
1 5 10 15
Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr
20 25 30
<210> 124
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 13
<400> 124
Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met Val Gly Leu Lys
1 5 10 15
Asp His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu
20 25 30
<210> 125
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 14
<400> 125
Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg Leu
1 5 10 15
Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala
20 25 30
<210> 126
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 15
<400> 126
Lys Phe Met Asn Pro Tyr Asn Ala Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln Lys
1 5 10 15
Val Asn Phe Phe Phe Glu Arg Ile Met Lys Tyr Glu Arg Leu
20 25 30
<210> 127
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 16
<400> 127
Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala Phe
1 5 10 15
Lys Lys Thr Met Ser Thr Phe His Asn Leu Val Ser Leu Asn
20 25 30
<210> 128
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 17
<400> 128
Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala Val
1 5 10 15
Cys Ser Met Glu Gly Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser
20 25 30
<210> 129
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 18
<400> 129
Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg Gly
1 5 10 15
Asn Ile Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu
20 25 30
<210> 130
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 19
<400> 130
Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly Lys Ser
1 5 10 15
Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Phe Trp Ser Trp Val Gly Gln Ala
20 25 30
<210> 131
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<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 20
<400> 131
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Asp
1 5 10 15
Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr
20 25 30
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<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 21
<400> 132
Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp Gly
1 5 10 15
Thr Gly Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 22
<400> 133
Ser Arg Ala Pro Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gln
1 5 10 15
Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Val Pro
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 23
<400> 134
Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg Ser
1 5 10 15
Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 24
<400> 135
Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser Arg
1 5 10 15
Asn Ser Ile Arg Ser Ser Phe Ile Ser Ser Leu Ser Phe Phe
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 25
<400> 136
Asn Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp Glu
1 5 10 15
Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
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<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 26
<400> 137
Arg Gln Phe Glu Thr Val Cys Lys Phe His Trp Val Glu Ala Phe Lys
1 5 10 15
Leu Leu Thr Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
20 25 30
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<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 27
<400> 138
Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys
1 5 10 15
Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
20 25 30
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 28
<400> 139
Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Ile Met Gly Thr Leu Glu Glu Val Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
20 25 30
<210> 140
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 29
<400> 140
Ser Arg Thr Leu Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro Leu Ser Leu Leu Ile
1 5 10 15
Gly His Leu Tyr Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr
20 25 30
<210> 141
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 30
<400> 141
Phe Ile Ile Val Val Phe Val Tyr Leu Thr Val Glu Asn Lys Ser Ile
1 5 10 15
Gly His Val Tyr Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr
20 25 30
<210> 142
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 结肠直肠癌疫苗肽 31
<400> 142
Leu Leu Ala Ala Ala Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
20 25 30
<210> 143
<211> 1321
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SPAG9 抗原
<400> 143
Met Glu Leu Glu Asp Gly Val Val Tyr Gln Glu Glu Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser Ile Tyr
20 25 30
Arg Glu Phe Glu Arg Leu Ile Gly Arg Tyr Asp Glu Glu Val Val Lys
35 40 45
Glu Leu Met Pro Leu Val Val Ala Val Leu Glu Asn Leu Asp Ser Val
50 55 60
Phe Ala Gln Asp Gln Glu His Gln Val Glu Leu Glu Leu Leu Arg Asp
65 70 75 80
Asp Asn Glu Gln Leu Ile Thr Gln Tyr Glu Arg Glu Lys Ala Leu Arg
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Lys His Ala Glu Glu Lys Phe Ile Glu Phe Glu Asp Ser Gln Glu Gln
100 105 110
Glu Lys Lys Asp Leu Gln Thr Arg Val Glu Ser Leu Glu Ser Gln Thr
115 120 125
Arg Gln Leu Glu Leu Lys Ala Lys Asn Tyr Ala Asp Gln Ile Ser Arg
130 135 140
Leu Glu Glu Arg Glu Ala Glu Leu Lys Lys Glu Tyr Asn Ala Leu His
145 150 155 160
Gln Arg His Thr Glu Met Ile His Asn Tyr Met Glu His Leu Glu Arg
165 170 175
Thr Lys Leu His Gln Leu Ser Gly Ser Asp Gln Leu Glu Ser Thr Ala
180 185 190
His Ser Arg Ile Arg Lys Glu Arg Pro Ile Ser Leu Gly Ile Phe Pro
195 200 205
Leu Pro Ala Gly Asp Gly Leu Leu Thr Pro Asp Ala Gln Lys Gly Gly
210 215 220
Glu Thr Pro Gly Ser Glu Gln Trp Lys Phe Gln Glu Leu Ser Gln Pro
225 230 235 240
Arg Ser His Thr Ser Leu Lys Val Ser Asn Ser Pro Glu Pro Gln Lys
245 250 255
Ala Val Glu Gln Glu Asp Glu Leu Ser Asp Val Ser Gln Gly Gly Ser
260 265 270
Lys Ala Thr Thr Pro Ala Ser Thr Ala Asn Ser Asp Val Ala Thr Ile
275 280 285
Pro Thr Asp Thr Pro Leu Lys Glu Glu Asn Glu Gly Phe Val Lys Val
290 295 300
Thr Asp Ala Pro Asn Lys Ser Glu Ile Ser Lys His Ile Glu Val Gln
305 310 315 320
Val Ala Gln Glu Thr Arg Asn Val Ser Thr Gly Ser Ala Glu Asn Glu
325 330 335
Glu Lys Ser Glu Val Gln Ala Ile Ile Glu Ser Thr Pro Glu Leu Asp
340 345 350
Met Asp Lys Asp Leu Ser Gly Tyr Lys Gly Ser Ser Thr Pro Thr Lys
355 360 365
Gly Ile Glu Asn Lys Ala Phe Asp Arg Asn Thr Glu Ser Leu Phe Glu
370 375 380
Glu Leu Ser Ser Ala Gly Ser Gly Leu Ile Gly Asp Val Asp Glu Gly
385 390 395 400
Ala Asp Leu Leu Gly Met Gly Arg Glu Val Glu Asn Leu Ile Leu Glu
405 410 415
Asn Thr Gln Leu Leu Glu Thr Lys Asn Ala Leu Asn Ile Val Lys Asn
420 425 430
Asp Leu Ile Ala Lys Val Asp Glu Leu Thr Cys Glu Lys Asp Val Leu
435 440 445
Gln Gly Glu Leu Glu Ala Val Lys Gln Ala Lys Leu Lys Leu Glu Glu
450 455 460
Lys Asn Arg Glu Leu Glu Glu Glu Leu Arg Lys Ala Arg Ala Glu Ala
465 470 475 480
Glu Asp Ala Arg Gln Lys Ala Lys Asp Asp Asp Asp Ser Asp Ile Pro
485 490 495
Thr Ala Gln Arg Lys Arg Phe Thr Arg Val Glu Met Ala Arg Val Leu
500 505 510
Met Glu Arg Asn Gln Tyr Lys Glu Arg Leu Met Glu Leu Gln Glu Ala
515 520 525
Val Arg Trp Thr Glu Met Ile Arg Ala Ser Arg Glu Asn Pro Ala Met
530 535 540
Gln Glu Lys Lys Arg Ser Ser Ile Trp Gln Phe Phe Ser Arg Leu Phe
545 550 555 560
Ser Ser Ser Ser Asn Thr Thr Lys Lys Pro Glu Pro Pro Val Asn Leu
565 570 575
Lys Tyr Asn Ala Pro Thr Ser His Val Thr Pro Ser Val Lys Lys Arg
580 585 590
Ser Ser Thr Leu Ser Gln Leu Pro Gly Asp Lys Ser Lys Ala Phe Asp
595 600 605
Phe Leu Ser Glu Glu Thr Glu Ala Ser Leu Ala Ser Arg Arg Glu Gln
610 615 620
Lys Arg Glu Gln Tyr Arg Gln Val Lys Ala His Val Gln Lys Glu Asp
625 630 635 640
Gly Arg Val Gln Ala Phe Gly Trp Ser Leu Pro Gln Lys Tyr Lys Gln
645 650 655
Val Thr Asn Gly Gln Gly Glu Asn Lys Met Lys Asn Leu Pro Val Pro
660 665 670
Val Tyr Leu Arg Pro Leu Asp Glu Lys Asp Thr Ser Met Lys Leu Trp
675 680 685
Cys Ala Val Gly Val Asn Leu Ser Gly Gly Lys Thr Arg Asp Gly Gly
690 695 700
Ser Val Val Gly Ala Ser Val Phe Tyr Lys Asp Val Ala Gly Leu Asp
705 710 715 720
Thr Glu Gly Ser Lys Gln Arg Ser Ala Ser Gln Ser Ser Leu Asp Lys
725 730 735
Leu Asp Gln Glu Leu Lys Glu Gln Gln Lys Glu Leu Lys Asn Gln Glu
740 745 750
Glu Leu Ser Ser Leu Val Trp Ile Cys Thr Ser Thr His Ser Ala Thr
755 760 765
Lys Val Leu Ile Ile Asp Ala Val Gln Pro Gly Asn Ile Leu Asp Ser
770 775 780
Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala Ser Val Pro Gly
785 790 795 800
Ala Arg Glu Thr Asp Tyr Pro Ala Gly Glu Asp Leu Ser Glu Ser Gly
805 810 815
Gln Val Asp Lys Ala Ser Leu Cys Gly Ser Met Thr Ser Asn Ser Ser
820 825 830
Ala Glu Thr Asp Ser Leu Leu Gly Gly Ile Thr Val Val Gly Cys Ser
835 840 845
Ala Glu Gly Val Thr Gly Ala Ala Thr Ser Pro Ser Thr Asn Gly Ala
850 855 860
Ser Pro Val Met Asp Lys Pro Pro Glu Met Glu Ala Glu Asn Ser Glu
865 870 875 880
Val Asp Glu Asn Val Pro Thr Ala Glu Glu Ala Thr Glu Ala Thr Glu
885 890 895
Gly Asn Ala Gly Ser Ala Glu Asp Thr Val Asp Ile Ser Gln Thr Gly
900 905 910
Val Tyr Thr Glu His Val Phe Thr Asp Pro Leu Gly Val Gln Ile Pro
915 920 925
Glu Asp Leu Ser Pro Val Tyr Gln Ser Ser Asn Asp Ser Asp Ala Tyr
930 935 940
Lys Asp Gln Ile Ser Val Leu Pro Asn Glu Gln Asp Leu Val Arg Glu
945 950 955 960
Glu Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Trp Leu Gly Ala
965 970 975
Gln Asn Gly Cys Leu Tyr Val His Ser Ser Val Ala Gln Trp Arg Lys
980 985 990
Cys Leu His Ser Ile Lys Leu Lys Asp Ser Ile Leu Ser Ile Val His
995 1000 1005
Val Lys Gly Ile Val Leu Val Ala Leu Ala Asp Gly Thr Leu Ala
1010 1015 1020
Ile Phe His Arg Gly Val Asp Gly Gln Trp Asp Leu Ser Asn Tyr
1025 1030 1035
His Leu Leu Asp Leu Gly Arg Pro His His Ser Ile Arg Cys Met
1040 1045 1050
Thr Val Val His Asp Lys Val Trp Cys Gly Tyr Arg Asn Lys Ile
1055 1060 1065
Tyr Val Val Gln Pro Lys Ala Met Lys Ile Glu Lys Ser Phe Asp
1070 1075 1080
Ala His Pro Arg Lys Glu Ser Gln Val Arg Gln Leu Ala Trp Val
1085 1090 1095
Gly Asp Gly Val Trp Val Ser Ile Arg Leu Asp Ser Thr Leu Arg
1100 1105 1110
Leu Tyr His Ala His Thr Tyr Gln His Leu Gln Asp Val Asp Ile
1115 1120 1125
Glu Pro Tyr Val Ser Lys Met Leu Gly Thr Gly Lys Leu Gly Phe
1130 1135 1140
Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser Cys Asn Arg Leu
1145 1150 1155
Trp Val Gly Thr Gly Asn Gly Val Ile Ile Ser Ile Pro Leu Thr
1160 1165 1170
Glu Thr Asn Lys Thr Ser Gly Val Pro Gly Asn Arg Pro Gly Ser
1175 1180 1185
Val Ile Arg Val Tyr Gly Asp Glu Asn Ser Asp Lys Val Thr Pro
1190 1195 1200
Gly Thr Phe Ile Pro Tyr Cys Ser Met Ala His Ala Gln Leu Cys
1205 1210 1215
Phe His Gly His Arg Asp Ala Val Lys Phe Phe Val Ala Val Pro
1220 1225 1230
Gly Gln Val Ile Ser Pro Gln Ser Ser Ser Ser Gly Thr Asp Leu
1235 1240 1245
Thr Gly Asp Lys Ala Gly Pro Ser Ala Gln Glu Pro Gly Ser Gln
1250 1255 1260
Thr Pro Leu Lys Ser Met Leu Val Ile Ser Gly Gly Glu Gly Tyr
1265 1270 1275
Ile Asp Phe Arg Met Gly Asp Glu Gly Gly Glu Ser Glu Leu Leu
1280 1285 1290
Gly Glu Asp Leu Pro Leu Glu Pro Ser Val Thr Lys Ala Glu Arg
1295 1300 1305
Ser His Leu Ile Val Trp Gln Val Met Tyr Gly Asn Glu
1310 1315 1320
<210> 144
<211> 854
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AKAP-4 抗原
<400> 144
Met Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp Trp
1 5 10 15
Leu Arg Ser His Arg Gly Val Cys Lys Val Asp Leu Tyr Asn Pro Glu
20 25 30
Gly Gln Gln Asp Gln Asp Arg Lys Val Ile Cys Phe Val Asp Val Ser
35 40 45
Thr Leu Asn Val Glu Asp Lys Asp Tyr Lys Asp Ala Ala Ser Ser Ser
50 55 60
Ser Glu Gly Asn Leu Asn Leu Gly Ser Leu Glu Glu Lys Glu Ile Ile
65 70 75 80
Val Ile Lys Asp Thr Glu Lys Lys Asp Gln Ser Lys Thr Glu Gly Ser
85 90 95
Val Cys Leu Phe Lys Gln Ala Pro Ser Asp Pro Val Ser Val Leu Asn
100 105 110
Trp Leu Leu Ser Asp Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala
115 120 125
Leu Ser Pro Ser Thr Ser Thr Cys Lys His Lys Val Gly Asp Thr Glu
130 135 140
Gly Glu Tyr His Arg Ala Ser Ser Glu Asn Cys Tyr Ser Val Tyr Ala
145 150 155 160
Asp Gln Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg
165 170 175
Leu Glu Met Thr Ala Ala Lys Asn Thr Asn Asn Asn Gln Ser Pro Ser
180 185 190
Ala Pro Pro Ala Lys Pro Pro Ser Thr Gln Arg Ala Val Ile Ser Pro
195 200 205
Asp Gly Glu Cys Ser Ile Asp Asp Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu
210 215 220
Ser Ser Leu Val Ile Gln Met Ala His Lys Glu Ile Lys Glu Lys Leu
225 230 235 240
Glu Gly Lys Ser Lys Cys Leu His His Ser Ile Cys Pro Ser Pro Gly
245 250 255
Asn Lys Glu Arg Ile Ser Pro Arg Thr Pro Ala Ser Lys Ile Ala Ser
260 265 270
Glu Met Ala Tyr Glu Ala Val Glu Leu Thr Ala Ala Glu Met Arg Gly
275 280 285
Thr Gly Glu Glu Ser Arg Glu Gly Gly Gln Lys Ser Phe Leu Tyr Ser
290 295 300
Glu Leu Ser Asn Lys Ser Lys Ser Gly Asp Lys Gln Met Ser Gln Arg
305 310 315 320
Glu Ser Lys Glu Phe Ala Asp Ser Ile Ser Lys Gly Leu Met Val Tyr
325 330 335
Ala Asn Gln Val Ala Ser Asp Met Met Val Ser Leu Met Lys Thr Leu
340 345 350
Lys Val His Ser Ser Gly Lys Pro Ile Pro Ala Ser Val Val Leu Lys
355 360 365
Arg Val Leu Leu Arg His Thr Lys Glu Ile Val Ser Asp Leu Ile Asp
370 375 380
Ser Cys Met Lys Asn Leu His Asn Ile Thr Gly Val Leu Met Thr Asp
385 390 395 400
Ser Asp Phe Val Ser Ala Val Lys Arg Asn Leu Phe Asn Gln Trp Lys
405 410 415
Gln Asn Ala Thr Asp Ile Met Glu Ala Met Leu Lys Arg Leu Val Ser
420 425 430
Ala Leu Ile Gly Glu Glu Lys Glu Thr Lys Ser Gln Ser Leu Ser Tyr
435 440 445
Ala Ser Leu Lys Ala Gly Ser His Asp Pro Lys Cys Arg Asn Gln Ser
450 455 460
Leu Glu Phe Ser Thr Met Lys Ala Glu Met Lys Glu Arg Asp Lys Gly
465 470 475 480
Lys Met Lys Ser Asp Pro Cys Lys Ser Leu Thr Ser Ala Glu Lys Val
485 490 495
Gly Glu His Ile Leu Lys Glu Gly Leu Thr Ile Trp Asn Gln Lys Gln
500 505 510
Gly Asn Ser Cys Lys Val Ala Thr Lys Ala Cys Ser Asn Lys Asp Glu
515 520 525
Lys Gly Glu Lys Ile Asn Ala Ser Thr Asp Ser Leu Ala Lys Asp Leu
530 535 540
Ile Val Ser Ala Leu Lys Leu Ile Gln Tyr His Leu Thr Gln Gln Thr
545 550 555 560
Lys Gly Lys Asp Thr Cys Glu Glu Asp Cys Pro Gly Ser Thr Met Gly
565 570 575
Tyr Met Ala Gln Ser Thr Gln Tyr Glu Lys Cys Gly Gly Gly Gln Ser
580 585 590
Ala Lys Ala Leu Ser Val Lys Gln Leu Glu Ser His Arg Ala Pro Gly
595 600 605
Pro Ser Thr Cys Gln Lys Glu Asn Gln His Leu Asp Ser Gln Lys Met
610 615 620
Asp Met Ser Asn Ile Val Leu Met Leu Ile Gln Lys Leu Leu Asn Glu
625 630 635 640
Asn Pro Phe Lys Cys Glu Asp Pro Cys Glu Gly Glu Asn Lys Cys Ser
645 650 655
Glu Pro Arg Ala Ser Lys Ala Ala Ser Met Ser Asn Arg Ser Asp Lys
660 665 670
Ala Glu Glu Gln Cys Gln Glu His Gln Glu Leu Asp Cys Thr Ser Gly
675 680 685
Met Lys Gln Ala Asn Gly Gln Phe Ile Asp Lys Leu Val Glu Ser Val
690 695 700
Met Lys Leu Cys Leu Ile Met Ala Lys Tyr Ser Asn Asp Gly Ala Ala
705 710 715 720
Leu Ala Glu Leu Glu Glu Gln Ala Ala Ser Ala Asn Lys Pro Asn Phe
725 730 735
Arg Gly Thr Arg Cys Ile His Ser Gly Ala Met Pro Gln Asn Tyr Gln
740 745 750
Asp Ser Leu Gly His Glu Val Ile Val Asn Asn Gln Cys Ser Thr Asn
755 760 765
Ser Leu Gln Lys Gln Leu Gln Ala Val Leu Gln Trp Ile Ala Ala Ser
770 775 780
Gln Phe Asn Val Pro Met Leu Tyr Phe Met Gly Asp Lys Asp Gly Gln
785 790 795 800
Leu Glu Lys Leu Pro Gln Val Ser Ala Lys Ala Ala Glu Lys Gly Tyr
805 810 815
Ser Val Gly Gly Leu Leu Gln Glu Val Met Lys Phe Ala Lys Glu Arg
820 825 830
Gln Pro Asp Glu Ala Val Gly Lys Val Ala Arg Lys Gln Leu Leu Asp
835 840 845
Trp Leu Leu Ala Asn Leu
850
<210> 145
<211> 663
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BORIS 抗原
<400> 145
Met Ala Ala Thr Glu Ile Ser Val Leu Ser Glu Gln Phe Thr Lys Ile
1 5 10 15
Lys Glu Leu Glu Leu Met Pro Glu Lys Gly Leu Lys Glu Glu Glu Lys
20 25 30
Asp Gly Val Cys Arg Glu Lys Asp His Arg Ser Pro Ser Glu Leu Glu
35 40 45
Ala Glu Arg Thr Ser Gly Ala Phe Gln Asp Ser Val Leu Glu Glu Glu
50 55 60
Val Glu Leu Val Leu Ala Pro Ser Glu Glu Ser Glu Lys Tyr Ile Leu
65 70 75 80
Thr Leu Gln Thr Val His Phe Thr Ser Glu Ala Val Glu Leu Gln Asp
85 90 95
Met Ser Leu Leu Ser Ile Gln Gln Gln Glu Gly Val Gln Val Val Val
100 105 110
Gln Gln Pro Gly Pro Gly Leu Leu Trp Leu Glu Glu Gly Pro Arg Gln
115 120 125
Ser Leu Gln Gln Cys Val Ala Ile Ser Ile Gln Gln Glu Leu Tyr Ser
130 135 140
Pro Gln Glu Met Glu Val Leu Gln Phe His Ala Leu Glu Glu Asn Val
145 150 155 160
Met Val Ala Ser Glu Asp Ser Lys Leu Ala Val Ser Leu Ala Glu Thr
165 170 175
Thr Gly Leu Ile Lys Leu Glu Glu Glu Gln Glu Lys Asn Gln Leu Leu
180 185 190
Ala Glu Arg Thr Lys Glu Gln Leu Phe Phe Val Glu Thr Met Ser Gly
195 200 205
Asp Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser Asn Val
210 215 220
Glu Glu Gln Glu Asp Gln Pro Thr Ala Gly Gln Ala Asp Ala Glu Lys
225 230 235 240
Ala Lys Ser Thr Lys Asn Gln Arg Lys Thr Lys Gly Ala Lys Gly Thr
245 250 255
Phe His Cys Asp Val Cys Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe
260 265 270
Asn Arg His Met Lys Thr His Thr Ser Glu Lys Pro His Leu Cys His
275 280 285
Leu Cys Leu Lys Thr Phe Arg Thr Val Thr Leu Leu Arg Asn His Val
290 295 300
Asn Thr His Thr Gly Thr Arg Pro Tyr Lys Cys Asn Asp Cys Asn Met
305 310 315 320
Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg Tyr Lys His
325 330 335
Thr His Glu Lys Pro Phe Lys Cys Ser Met Cys Lys Tyr Ala Ser Val
340 345 350
Glu Ala Ser Lys Leu Lys Arg His Val Arg Ser His Thr Gly Glu Arg
355 360 365
Pro Phe Gln Cys Cys Gln Cys Ser Tyr Ala Ser Arg Asp Thr Tyr Lys
370 375 380
Leu Lys Arg His Met Arg Thr His Ser Gly Glu Lys Pro Tyr Glu Cys
385 390 395 400
His Ile Cys His Thr Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His
405 410 415
Ile Leu Gln Lys His Gly Glu Asn Val Pro Lys Tyr Gln Cys Pro His
420 425 430
Cys Ala Thr Ile Ile Ala Arg Lys Ser Asp Leu Arg Val His Met Arg
435 440 445
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Pro Phe Thr Cys Leu Ser Cys Asn Lys Cys Phe Arg Gln Lys Gln Leu
515 520 525
Leu Asn Ala His Phe Arg Lys Tyr His Asp Ala Asn Phe Ile Pro Thr
530 535 540
Val Tyr Lys Cys Ser Lys Cys Gly Lys Gly Phe Ser Arg Trp Ile Asn
545 550 555 560
Leu His Arg His Ser Glu Lys Cys Gly Ser Gly Glu Ala Lys Ser Ala
565 570 575
Ala Ser Gly Lys Gly Arg Arg Thr Arg Lys Arg Lys Gln Thr Ile Leu
580 585 590
Lys Glu Ala Thr Lys Gly Gln Lys Glu Ala Ala Lys Gly Trp Lys Glu
595 600 605
Ala Ala Asn Gly Asp Glu Ala Ala Ala Glu Glu Ala Ser Thr Thr Lys
610 615 620
Gly Glu Gln Phe Pro Gly Glu Met Phe Pro Val Ala Cys Arg Glu Thr
625 630 635 640
Thr Ala Arg Val Lys Glu Glu Val Asp Glu Gly Val Thr Cys Glu Met
645 650 655
Leu Leu Asn Thr Met Asp Lys
660
<210> 146
<211> 255
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NY-SAR-35
<400> 146
Met Ser Ser His Arg Arg Lys Ala Lys Gly Arg Asn Arg Arg Ser His
1 5 10 15
Arg Ala Met Arg Val Ala His Leu Glu Leu Ala Thr Tyr Glu Leu Ala
20 25 30
Ala Thr Glu Ser Asn Pro Glu Ser Ser His Pro Gly Tyr Glu Ala Ala
35 40 45
Met Ala Asp Arg Pro Gln Pro Gly Trp Arg Glu Ser Leu Lys Met Arg
50 55 60
Val Ser Lys Pro Phe Gly Met Leu Met Leu Ser Ile Trp Ile Leu Leu
65 70 75 80
Phe Val Cys Tyr Tyr Leu Ser Tyr Tyr Leu Cys Ser Gly Ser Ser Tyr
85 90 95
Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Glu Asn Ala His
100 105 110
Gly Gln Ser Leu Glu Glu Asp Ser Ala Leu Glu Ala Leu Leu Asn Phe
115 120 125
Phe Phe Pro Thr Thr Cys Asn Leu Arg Glu Asn Gln Val Ala Lys Pro
130 135 140
Cys Asn Glu Leu Gln Asp Leu Ser Glu Ser Glu Cys Leu Arg His Lys
145 150 155 160
Cys Cys Phe Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe Lys Cys Phe Ala Pro
165 170 175
Phe Arg Asp Val Pro Lys Gln Met Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala
180 185 190
Ile Ser Leu Ile Leu Val Cys Leu Pro Ile Tyr Cys Arg Ser Leu Phe
195 200 205
Trp Arg Ser Glu Pro Ala Asp Asp Leu Gln Arg Gln Asp Asn Arg Val
210 215 220
Val Thr Gly Leu Lys Lys Gln Arg Arg Lys Arg Lys Arg Lys Ser Glu
225 230 235 240
Met Leu Gln Lys Ala Ala Arg Gly Arg Glu Glu His Gly Asp Glu
245 250 255
<210> 147
<211> 1341
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NY-BR-1
<400> 147
Met Thr Lys Arg Lys Lys Thr Ile Asn Leu Asn Ile Gln Asp Ala Gln
1 5 10 15
Lys Arg Thr Ala Leu His Trp Ala Cys Val Asn Gly His Glu Glu Val
20 25 30
Val Thr Phe Leu Val Asp Arg Lys Cys Gln Leu Asp Val Leu Asp Gly
35 40 45
Glu His Arg Thr Pro Leu Met Lys Ala Leu Gln Cys His Gln Glu Ala
50 55 60
Cys Ala Asn Ile Leu Ile Asp Ser Gly Ala Asp Ile Asn Leu Val Asp
65 70 75 80
Val Tyr Gly Asn Thr Ala Leu His Tyr Ala Val Tyr Ser Glu Ile Leu
85 90 95
Ser Val Val Ala Lys Leu Leu Ser His Gly Ala Val Ile Glu Val His
100 105 110
Asn Lys Ala Ser Leu Thr Pro Leu Leu Leu Ser Ile Thr Lys Arg Ser
115 120 125
Glu Gln Ile Val Glu Phe Leu Leu Ile Lys Asn Ala Asn Ala Asn Ala
130 135 140
Val Asn Lys Tyr Lys Cys Thr Ala Leu Met Leu Ala Val Cys His Gly
145 150 155 160
Ser Ser Glu Ile Val Gly Met Leu Leu Gln Gln Asn Val Asp Val Phe
165 170 175
Ala Ala Asp Ile Cys Gly Val Thr Ala Glu His Tyr Ala Val Thr Cys
180 185 190
Gly Phe His His Ile His Glu Gln Ile Met Glu Tyr Ile Arg Lys Leu
195 200 205
Ser Lys Asn His Gln Asn Thr Asn Pro Glu Gly Thr Ser Ala Gly Thr
210 215 220
Pro Asp Glu Ala Ala Pro Leu Ala Glu Arg Thr Pro Asp Thr Ala Glu
225 230 235 240
Ser Leu Val Glu Lys Thr Pro Asp Glu Ala Ala Pro Leu Val Glu Arg
245 250 255
Thr Pro Asp Thr Ala Glu Ser Leu Val Glu Lys Thr Pro Asp Glu Ala
260 265 270
Ala Ser Leu Val Glu Gly Thr Ser Asp Lys Ile Gln Cys Leu Glu Lys
275 280 285
Ala Thr Ser Gly Lys Phe Glu Gln Ser Ala Glu Glu Thr Pro Arg Glu
290 295 300
Ile Thr Ser Pro Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp Pro Ala
305 310 315 320
Lys Gly Arg Pro Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Asp Thr Pro
325 330 335
Arg Glu Ile Met Ser Pro Ala Lys Glu Thr Ser Glu Lys Phe Thr Trp
340 345 350
Ala Ala Lys Gly Arg Pro Arg Lys Ile Ala Trp Glu Lys Lys Glu Thr
355 360 365
Pro Val Lys Thr Gly Cys Val Ala Arg Val Thr Ser Asn Lys Thr Lys
370 375 380
Val Leu Glu Lys Gly Arg Ser Lys Met Ile Ala Cys Pro Thr Lys Glu
385 390 395 400
Ser Ser Thr Lys Ala Ser Ala Asn Asp Gln Arg Phe Pro Ser Glu Ser
405 410 415
Lys Gln Glu Glu Asp Glu Glu Tyr Ser Cys Asp Ser Arg Ser Leu Phe
420 425 430
Glu Ser Ser Ala Lys Ile Gln Val Cys Ile Pro Glu Ser Ile Tyr Gln
435 440 445
Lys Val Met Glu Ile Asn Arg Glu Val Glu Glu Pro Pro Lys Lys Pro
450 455 460
Ser Ala Phe Lys Pro Ala Ile Glu Met Gln Asn Ser Val Pro Asn Lys
465 470 475 480
Ala Phe Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Pro Met Phe
485 490 495
Pro Pro Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Asn Ser Trp Asp Ser
500 505 510
Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys
515 520 525
Ala Thr His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu
530 535 540
Ser Pro Asn Lys Asp Gly Leu Leu Lys Ala Thr Cys Gly Met Lys Val
545 550 555 560
Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asp Met Gln Thr Phe Lys
565 570 575
Ala Glu Pro Pro Gly Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met
580 585 590
Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr
595 600 605
Leu Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr
610 615 620
Glu Glu Asn Ser Trp Asp Thr Glu Ser Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln
625 630 635 640
Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Ala His Gln Lys Glu Ile Asp Lys
645 650 655
Ile Asn Gly Lys Leu Glu Gly Ser Pro Val Lys Asp Gly Leu Leu Lys
660 665 670
Ala Asn Cys Gly Met Lys Val Ser Ile Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu
675 680 685
Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala
690 695 700
Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu
705 710 715 720
Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg Ala Asp Glu Ile Leu Pro Ser
725 730 735
Glu Ser Lys Gln Lys Asp Tyr Glu Glu Ser Ser Trp Asp Ser Glu Ser
740 745 750
Leu Cys Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp Val Cys Leu Pro Lys Ala Thr
755 760 765
His Gln Lys Glu Ile Asp Lys Ile Asn Gly Lys Leu Glu Glu Ser Pro
770 775 780
Asp Asn Asp Gly Phe Leu Lys Ala Pro Cys Arg Met Lys Val Ser Ile
785 790 795 800
Pro Thr Lys Ala Leu Glu Leu Met Asp Met Gln Thr Phe Lys Ala Glu
805 810 815
Pro Pro Glu Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Ile Glu Met Gln Lys
820 825 830
Ser Val Pro Asn Lys Ala Leu Glu Leu Lys Asn Glu Gln Thr Leu Arg
835 840 845
Ala Asp Gln Met Phe Pro Ser Glu Ser Lys Gln Lys Lys Val Glu Glu
850 855 860
Asn Ser Trp Asp Ser Glu Ser Leu Arg Glu Thr Val Ser Gln Lys Asp
865 870 875 880
Val Cys Val Pro Lys Ala Thr His Gln Lys Glu Met Asp Lys Ile Ser
885 890 895
Gly Lys Leu Glu Asp Ser Thr Ser Leu Ser Lys Ile Leu Asp Thr Val
900 905 910
His Ser Cys Glu Arg Ala Arg Glu Leu Gln Lys Asp His Cys Glu Gln
915 920 925
Arg Thr Gly Lys Met Glu Gln Met Lys Lys Lys Phe Cys Val Leu Lys
930 935 940
Lys Lys Leu Ser Glu Ala Lys Glu Ile Lys Ser Gln Leu Glu Asn Gln
945 950 955 960
Lys Val Lys Trp Glu Gln Glu Leu Cys Ser Val Arg Leu Thr Leu Asn
965 970 975
Gln Glu Glu Glu Lys Arg Arg Asn Ala Asp Ile Leu Asn Glu Lys Ile
980 985 990
Arg Glu Glu Leu Gly Arg Ile Glu Glu Gln His Arg Lys Glu Leu Glu
995 1000 1005
Val Lys Gln Gln Leu Glu Gln Ala Leu Arg Ile Gln Asp Ile Glu
1010 1015 1020
Leu Lys Ser Val Glu Ser Asn Leu Asn Gln Val Ser His Thr His
1025 1030 1035
Glu Asn Glu Asn Tyr Leu Leu His Glu Asn Cys Met Leu Lys Lys
1040 1045 1050
Glu Ile Ala Met Leu Lys Leu Glu Ile Ala Thr Leu Lys His Gln
1055 1060 1065
Tyr Gln Glu Lys Glu Asn Lys Tyr Phe Glu Asp Ile Lys Ile Leu
1070 1075 1080
Lys Glu Lys Asn Ala Glu Leu Gln Met Thr Leu Lys Leu Lys Glu
1085 1090 1095
Glu Ser Leu Thr Lys Arg Ala Ser Gln Tyr Ser Gly Gln Leu Lys
1100 1105 1110
Val Leu Ile Ala Glu Asn Thr Met Leu Thr Ser Lys Leu Lys Glu
1115 1120 1125
Lys Gln Asp Lys Glu Ile Leu Glu Ala Glu Ile Glu Ser His His
1130 1135 1140
Pro Arg Leu Ala Ser Ala Val Gln Asp His Asp Gln Ile Val Thr
1145 1150 1155
Ser Arg Lys Ser Gln Glu Pro Ala Phe His Ile Ala Gly Asp Ala
1160 1165 1170
Cys Leu Gln Arg Lys Met Asn Val Asp Val Ser Ser Thr Ile Tyr
1175 1180 1185
Asn Asn Glu Val Leu His Gln Pro Leu Ser Glu Ala Gln Arg Lys
1190 1195 1200
Ser Lys Ser Leu Lys Ile Asn Leu Asn Tyr Ala Gly Asp Ala Leu
1205 1210 1215
Arg Glu Asn Thr Leu Val Ser Glu His Ala Gln Arg Asp Gln Arg
1220 1225 1230
Glu Thr Gln Cys Gln Met Lys Glu Ala Glu His Met Tyr Gln Asn
1235 1240 1245
Glu Gln Asp Asn Val Asn Lys His Thr Glu Gln Gln Glu Ser Leu
1250 1255 1260
Asp Gln Lys Leu Phe Gln Leu Gln Ser Lys Asn Met Trp Leu Gln
1265 1270 1275
Gln Gln Leu Val His Ala His Lys Lys Ala Asp Asn Lys Ser Lys
1280 1285 1290
Ile Thr Ile Asp Ile His Phe Leu Glu Arg Lys Met Gln His His
1295 1300 1305
Leu Leu Lys Glu Lys Asn Glu Glu Ile Phe Asn Tyr Asn Asn His
1310 1315 1320
Leu Lys Asn Arg Ile Tyr Gln Tyr Glu Lys Glu Lys Ala Glu Thr
1325 1330 1335
Glu Asn Ser
1340
<210> 148
<211> 142
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SURVIVIN 抗原
<400> 148
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys Asp
1 5 10 15
His Arg Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe Leu Glu Gly Cys Ala
20 25 30
Cys Thr Pro Glu Arg Met Ala Glu Ala Gly Phe Ile His Cys Pro Thr
35 40 45
Glu Asn Glu Pro Asp Leu Ala Gln Cys Phe Phe Cys Phe Lys Glu Leu
50 55 60
Glu Gly Trp Glu Pro Asp Asp Asp Pro Ile Glu Glu His Lys Lys His
65 70 75 80
Ser Ser Gly Cys Ala Phe Leu Ser Val Lys Lys Gln Phe Glu Glu Leu
85 90 95
Thr Leu Gly Glu Phe Leu Lys Leu Asp Arg Glu Arg Ala Lys Asn Lys
100 105 110
Ile Ala Lys Glu Thr Asn Asn Lys Lys Lys Glu Phe Glu Glu Thr Ala
115 120 125
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
130 135 140
<210> 149
<211> 429
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MAGE-A11
<400> 149
Met Glu Thr Gln Phe Arg Arg Gly Gly Leu Gly Cys Ser Pro Ala Ser
1 5 10 15
Ile Lys Arg Lys Lys Lys Arg Glu Asp Ser Gly Asp Phe Gly Leu Gln
20 25 30
Val Ser Thr Met Phe Ser Glu Asp Asp Phe Gln Ser Thr Glu Arg Ala
35 40 45
Pro Tyr Gly Pro Gln Leu Gln Trp Ser Gln Asp Leu Pro Arg Val Gln
50 55 60
Val Phe Arg Glu Gln Ala Asn Leu Glu Asp Arg Ser Pro Arg Arg Thr
65 70 75 80
Gln Arg Ile Thr Gly Gly Glu Gln Val Leu Trp Gly Pro Ile Thr Gln
85 90 95
Ile Phe Pro Thr Val Arg Pro Ala Asp Leu Thr Arg Val Ile Met Pro
100 105 110
Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu Gln Ala
115 120 125
Gln Glu Glu Asp Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Leu Gln Ala Glu
130 135 140
Glu Gln Glu Ala Ala Phe Phe Ser Ser Thr Leu Asn Val Gly Thr Leu
145 150 155 160
Glu Glu Leu Pro Ala Ala Glu Ser Pro Ser Pro Pro Gln Ser Pro Gln
165 170 175
Glu Glu Ser Phe Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu
180 185 190
Ser Asp Glu Gly Ser Gly Ser Gln Glu Lys Glu Gly Pro Ser Thr Ser
195 200 205
Pro Asp Leu Ile Asp Pro Glu Ser Phe Ser Gln Asp Ile Leu His Asp
210 215 220
Lys Ile Ile Asp Leu Val His Leu Leu Leu Arg Lys Tyr Arg Val Lys
225 230 235 240
Gly Leu Ile Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Ile Lys Asn Tyr
245 250 255
Glu Asp Tyr Phe Pro Glu Ile Phe Arg Glu Ala Ser Val Cys Met Gln
260 265 270
Leu Leu Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Thr Ser His Ser
275 280 285
Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp Gly Ile Gln Cys
290 295 300
Asn Glu Gln Ser Met Pro Lys Ser Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly
305 310 315 320
Val Ile Phe Met Glu Gly Asn Cys Ile Pro Glu Glu Val Met Trp Glu
325 330 335
Val Leu Ser Ile Met Gly Val Tyr Ala Gly Arg Glu His Phe Leu Phe
340 345 350
Gly Glu Pro Lys Arg Leu Leu Thr Gln Asn Trp Val Gln Glu Lys Tyr
355 360 365
Leu Val Tyr Arg Gln Val Pro Gly Thr Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe
370 375 380
Leu Trp Gly Pro Arg Ala His Ala Glu Thr Ser Lys Met Lys Val Leu
385 390 395 400
Glu Tyr Ile Ala Asn Ala Asn Gly Arg Asp Pro Thr Ser Tyr Pro Ser
405 410 415
Leu Tyr Glu Asp Ala Leu Arg Glu Glu Gly Glu Gly Val
420 425
<210> 150
<211> 509
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PRAME 抗原
<400> 150
Met Glu Arg Arg Arg Leu Trp Gly Ser Ile Gln Ser Arg Tyr Ile Ser
1 5 10 15
Met Ser Val Trp Thr Ser Pro Arg Arg Leu Val Glu Leu Ala Gly Gln
20 25 30
Ser Leu Leu Lys Asp Glu Ala Leu Ala Ile Ala Ala Leu Glu Leu Leu
35 40 45
Pro Arg Glu Leu Phe Pro Pro Leu Phe Met Ala Ala Phe Asp Gly Arg
50 55 60
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys
65 70 75 80
Leu Pro Leu Gly Val Leu Met Lys Gly Gln His Leu His Leu Glu Thr
85 90 95
Phe Lys Ala Val Leu Asp Gly Leu Asp Val Leu Leu Ala Gln Glu Val
100 105 110
Arg Pro Arg Arg Trp Lys Leu Gln Val Leu Asp Leu Arg Lys Asn Ser
115 120 125
His Gln Asp Phe Trp Thr Val Trp Ser Gly Asn Arg Ala Ser Leu Tyr
130 135 140
Ser Phe Pro Glu Pro Glu Ala Ala Gln Pro Met Thr Lys Lys Arg Lys
145 150 155 160
Val Asp Gly Leu Ser Thr Glu Ala Glu Gln Pro Phe Ile Pro Val Glu
165 170 175
Val Leu Val Asp Leu Phe Leu Lys Glu Gly Ala Cys Asp Glu Leu Phe
180 185 190
Ser Tyr Leu Ile Glu Lys Val Lys Arg Lys Lys Asn Val Leu Arg Leu
195 200 205
Cys Cys Lys Lys Leu Lys Ile Phe Ala Met Pro Met Gln Asp Ile Lys
210 215 220
Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile Glu Asp Leu Glu Val
225 230 235 240
Thr Cys Thr Trp Lys Leu Pro Thr Leu Ala Lys Phe Ser Pro Tyr Leu
245 250 255
Gly Gln Met Ile Asn Leu Arg Arg Leu Leu Leu Ser His Ile His Ala
260 265 270
Ser Ser Tyr Ile Ser Pro Glu Lys Glu Glu Gln Tyr Ile Ala Gln Phe
275 280 285
Thr Ser Gln Phe Leu Ser Leu Gln Cys Leu Gln Ala Leu Tyr Val Asp
290 295 300
Ser Leu Phe Phe Leu Arg Gly Arg Leu Asp Gln Leu Leu Arg His Val
305 310 315 320
Met Asn Pro Leu Glu Thr Leu Ser Ile Thr Asn Cys Arg Leu Ser Glu
325 330 335
Gly Asp Val Met His Leu Ser Gln Ser Pro Ser Val Ser Gln Leu Ser
340 345 350
Val Leu Ser Leu Ser Gly Val Met Leu Thr Asp Val Ser Pro Glu Pro
355 360 365
Leu Gln Ala Leu Leu Glu Arg Ala Ser Ala Thr Leu Gln Asp Leu Val
370 375 380
Phe Asp Glu Cys Gly Ile Thr Asp Asp Gln Leu Leu Ala Leu Leu Pro
385 390 395 400
Ser Leu Ser His Cys Ser Gln Leu Thr Thr Leu Ser Phe Tyr Gly Asn
405 410 415
Ser Ile Ser Ile Ser Ala Leu Gln Ser Leu Leu Gln His Leu Ile Gly
420 425 430
Leu Ser Asn Leu Thr His Val Leu Tyr Pro Val Pro Leu Glu Ser Tyr
435 440 445
Glu Asp Ile His Gly Thr Leu His Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His
450 455 460
Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu Cys Glu Leu Gly Arg Pro Ser Met Val
465 470 475 480
Trp Leu Ser Ala Asn Pro Cys Pro His Cys Gly Asp Arg Thr Phe Tyr
485 490 495
Asp Pro Glu Pro Ile Leu Cys Pro Cys Phe Met Pro Asn
500 505
<210> 151
<211> 315
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MAGE-A9 抗原
<400> 151
Met Ser Leu Glu Gln Arg Ser Pro His Cys Lys Pro Asp Glu Asp Leu
1 5 10 15
Glu Ala Gln Gly Glu Asp Leu Gly Leu Met Gly Ala Gln Glu Pro Thr
20 25 30
Gly Glu Glu Glu Glu Thr Thr Ser Ser Ser Asp Ser Lys Glu Glu Glu
35 40 45
Val Ser Ala Ala Gly Ser Ser Ser Pro Pro Gln Ser Pro Gln Gly Gly
50 55 60
Ala Ser Ser Ser Ile Ser Val Tyr Tyr Thr Leu Trp Ser Gln Phe Asp
65 70 75 80
Glu Gly Ser Ser Ser Gln Glu Glu Glu Glu Pro Ser Ser Ser Val Asp
85 90 95
Pro Ala Gln Leu Glu Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val
100 105 110
Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu His Lys Tyr Arg Val Lys Glu Pro
115 120 125
Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Ile Lys Asn Tyr Lys Arg
130 135 140
Tyr Phe Pro Val Ile Phe Gly Lys Ala Ser Glu Phe Met Gln Val Ile
145 150 155 160
Phe Gly Thr Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Gly His Ser Tyr Ile
165 170 175
Leu Val Thr Ala Leu Gly Leu Ser Cys Asp Ser Met Leu Gly Asp Gly
180 185 190
His Ser Met Pro Lys Ala Ala Leu Leu Ile Ile Val Leu Gly Val Ile
195 200 205
Leu Thr Lys Asp Asn Cys Ala Pro Glu Glu Val Ile Trp Glu Ala Leu
210 215 220
Ser Val Met Gly Val Tyr Val Gly Lys Glu His Met Phe Tyr Gly Glu
225 230 235 240
Pro Arg Lys Leu Leu Thr Gln Asp Trp Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu
245 250 255
Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala His Tyr Glu Phe Leu Trp
260 265 270
Gly Ser Lys Ala His Ala Glu Thr Ser Tyr Glu Lys Val Ile Asn Tyr
275 280 285
Leu Val Met Leu Asn Ala Arg Glu Pro Ile Cys Tyr Pro Ser Leu Tyr
290 295 300
Glu Glu Val Leu Gly Glu Glu Gln Glu Gly Val
305 310 315
<210> 152
<211> 313
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> HOME-TES-85
<400> 152
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro Asn
1 5 10 15
His Pro Ser Arg Lys Lys Val Asn Phe Leu Asp Met Ser Leu Asp Asp
20 25 30
Ile Ile Ile Tyr Lys Glu Leu Glu Gly Thr Asn Ala Glu Glu Glu Lys
35 40 45
Asn Lys Arg Gln Asn His Ser Lys Lys Glu Ser Pro Ser Arg Gln Gln
50 55 60
Ser Lys Ala His Arg His Arg His Arg Arg Gly Tyr Ser Arg Cys Arg
65 70 75 80
Ser Asn Ser Glu Glu Gly Asn His Asp Lys Lys Pro Ser Gln Lys Pro
85 90 95
Ser Gly Phe Lys Ser Gly Gln His Pro Leu Asn Gly Gln Pro Leu Ile
100 105 110
Glu Gln Glu Lys Cys Ser Asp Asn Tyr Glu Ala Gln Ala Glu Lys Asn
115 120 125
Gln Gly Gln Ser Glu Gly Asn Gln His Gln Ser Glu Gly Asn Pro Asp
130 135 140
Lys Ser Glu Glu Ser Gln Gly Gln Pro Glu Glu Asn His His Ser Glu
145 150 155 160
Arg Ser Arg Asn His Leu Glu Arg Ser Leu Ser Gln Ser Asp Arg Ser
165 170 175
Gln Gly Gln Leu Lys Arg His His Pro Gln Tyr Glu Arg Ser His Gly
180 185 190
Gln Tyr Lys Arg Ser His Gly Gln Ser Glu Arg Ser His Gly His Ser
195 200 205
Glu Arg Ser His Gly His Ser Glu Arg Ser His Gly His Ser Glu Arg
210 215 220
Ser His Gly His Ser Lys Arg Ser Arg Ser Gln Gly Asp Leu Val Asp
225 230 235 240
Thr Gln Ser Asp Leu Ile Ala Thr Gln Arg Asp Leu Ile Ala Thr Gln
245 250 255
Lys Asp Leu Ile Ala Thr Gln Arg Asp Leu Ile Ala Thr Gln Arg Asp
260 265 270
Leu Ile Val Thr Gln Arg Asp Leu Val Ala Thr Glu Arg Asp Leu Ile
275 280 285
Asn Gln Ser Gly Arg Ser His Gly Gln Ser Glu Arg His Gln Arg Tyr
290 295 300
Ser Thr Gly Lys Asn Thr Ile Thr Thr
305 310
<210> 153
<211> 385
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TSP50 抗原
<400> 153
Met Gly Arg Trp Cys Gln Thr Val Ala Arg Gly Gln Arg Pro Arg Thr
1 5 10 15
Ser Ala Pro Ser Arg Ala Gly Ala Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu Leu
20 25 30
Arg Ser Ala Gly Cys Trp Gly Ala Gly Glu Ala Pro Gly Ala Leu Ser
35 40 45
Thr Ala Asp Pro Ala Asp Gln Ser Val Gln Cys Val Pro Lys Ala Thr
50 55 60
Cys Pro Ser Ser Arg Pro Arg Leu Leu Trp Gln Thr Pro Thr Thr Gln
65 70 75 80
Thr Leu Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly
85 90 95
Lys Val Asp Pro Tyr Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro
100 105 110
Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala Val Ala Arg Arg Trp Pro Trp Met Val
115 120 125
Ser Val Arg Ala Asn Gly Thr His Ile Cys Ala Gly Thr Ile Ile Ala
130 135 140
Ser Gln Trp Val Leu Thr Val Ala His Cys Leu Ile Trp Arg Asp Val
145 150 155 160
Ile Tyr Ser Val Arg Val Gly Ser Pro Trp Ile Asp Gln Met Thr Gln
165 170 175
Thr Ala Ser Asp Val Pro Val Leu Gln Val Ile Met His Ser Arg Tyr
180 185 190
Arg Ala Gln Arg Phe Trp Ser Trp Val Gly Gln Ala Asn Asp Ile Gly
195 200 205
Leu Leu Lys Leu Lys Gln Glu Leu Lys Tyr Ser Asn Tyr Val Arg Pro
210 215 220
Ile Cys Leu Pro Gly Thr Asp Tyr Val Leu Lys Asp His Ser Arg Cys
225 230 235 240
Thr Val Thr Gly Trp Gly Leu Ser Lys Ala Asp Gly Met Trp Pro Gln
245 250 255
Phe Arg Thr Ile Gln Glu Lys Glu Val Ile Ile Leu Asn Asn Lys Glu
260 265 270
Cys Asp Asn Phe Tyr His Asn Phe Thr Lys Ile Pro Thr Leu Val Gln
275 280 285
Ile Ile Lys Ser Gln Met Met Cys Ala Glu Asp Thr His Arg Glu Lys
290 295 300
Phe Cys Tyr Glu Leu Thr Gly Glu Pro Leu Val Cys Ser Met Glu Gly
305 310 315 320
Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser Trp Gly Ala Gly Cys Gln Lys
325 330 335
Ser Glu Ala Pro Pro Ile Tyr Leu Gln Val Ser Ser Tyr Gln His Trp
340 345 350
Ile Trp Asp Cys Leu Asn Gly Gln Ala Leu Ala Leu Pro Ala Pro Ser
355 360 365
Arg Thr Leu Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro Leu Ser Leu Leu Ala Ala
370 375 380
Leu
385
<210> 154
<211> 314
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> EpCAM 抗原
<400> 154
Met Ala Pro Pro Gln Val Leu Ala Phe Gly Leu Leu Leu Ala Ala Ala
1 5 10 15
Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu Cys Val Cys Glu Asn Tyr
20 25 30
Lys Leu Ala Val Asn Cys Phe Val Asn Asn Asn Arg Gln Cys Gln Cys
35 40 45
Thr Ser Val Gly Ala Gln Asn Thr Val Ile Cys Ser Lys Leu Ala Ala
50 55 60
Lys Cys Leu Val Met Lys Ala Glu Met Asn Gly Ser Lys Leu Gly Arg
65 70 75 80
Arg Ala Lys Pro Glu Gly Ala Leu Gln Asn Asn Asp Gly Leu Tyr Asp
85 90 95
Pro Asp Cys Asp Glu Ser Gly Leu Phe Lys Ala Lys Gln Cys Asn Gly
100 105 110
Thr Ser Met Cys Trp Cys Val Asn Thr Ala Gly Val Arg Arg Thr Asp
115 120 125
Lys Asp Thr Glu Ile Thr Cys Ser Glu Arg Val Arg Thr Tyr Trp Ile
130 135 140
Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu Lys Pro Tyr Asp Ser Lys
145 150 155 160
Ser Leu Arg Thr Ala Leu Gln Lys Glu Ile Thr Thr Arg Tyr Gln Leu
165 170 175
Asp Pro Lys Phe Ile Thr Ser Ile Leu Tyr Glu Asn Asn Val Ile Thr
180 185 190
Ile Asp Leu Val Gln Asn Ser Ser Gln Lys Thr Gln Asn Asp Val Asp
195 200 205
Ile Ala Asp Val Ala Tyr Tyr Phe Glu Lys Asp Val Lys Gly Glu Ser
210 215 220
Leu Phe His Ser Lys Lys Met Asp Leu Thr Val Asn Gly Glu Gln Leu
225 230 235 240
Asp Leu Asp Pro Gly Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala
245 250 255
Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Ala Gly Val Ile Ala Val Ile
260 265 270
Val Val Val Val Ile Ala Val Val Ala Gly Ile Val Val Leu Val Ile
275 280 285
Ser Arg Lys Lys Arg Met Ala Lys Tyr Glu Lys Ala Glu Ile Lys Glu
290 295 300
Met Gly Glu Met His Arg Glu Leu Asn Ala
305 310
<210> 155
<211> 777
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CAGE1 抗原
<400> 155
Met Asn Lys Asp Tyr Gln Lys Phe Trp Ser Ser Pro Ser Asp Pro Val
1 5 10 15
His Phe Glu Val Asp Thr Ser His Glu Lys Val Glu Ser Met Ser Glu
20 25 30
Ser Asp Thr Met Asn Val Ser Asn Leu Ser Gln Gly Val Met Leu Ser
35 40 45
His Ser Pro Ile Cys Met Glu Thr Thr Gly Thr Thr Cys Asp Leu Pro
50 55 60
Gln Asn Glu Ile Lys Asn Phe Glu Arg Glu Asn Glu Tyr Glu Ser Thr
65 70 75 80
Leu Cys Glu Asp Ala Tyr Gly Thr Leu Asp Asn Leu Leu Asn Asp Asn
85 90 95
Asn Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp Thr
100 105 110
Ile Ser Ile Ser Ser Leu Arg Gln Phe Glu Thr Val Cys Lys Phe His
115 120 125
Trp Val Glu Ala Phe Asp Asp Glu Met Thr Glu Lys Pro Glu Phe Gln
130 135 140
Ser Gln Val Tyr Asn Tyr Ala Lys Asp Asn Asn Ile Lys Gln Asp Ser
145 150 155 160
Phe Lys Glu Glu Asn Pro Met Glu Thr Ser Val Ser Ala Asn Thr Asp
165 170 175
Gln Leu Gly Asn Glu Tyr Phe Arg Gln Pro Pro Pro Arg Ser Pro Pro
180 185 190
Leu Ile His Cys Ser Gly Glu Met Leu Lys Phe Thr Glu Lys Ser Leu
195 200 205
Ala Lys Ser Ile Ala Lys Glu Ser Ala Leu Asn Pro Ser Gln Pro Pro
210 215 220
Ser Phe Leu Cys Lys Thr Ala Val Pro Ser Lys Glu Ile Gln Asn Tyr
225 230 235 240
Gly Glu Ile Pro Glu Met Ser Val Ser Tyr Glu Lys Glu Val Thr Ala
245 250 255
Glu Gly Val Glu Arg Pro Glu Ile Val Ser Thr Trp Ser Ser Ala Gly
260 265 270
Ile Ser Trp Arg Ser Glu Ala Cys Arg Glu Asn Cys Glu Met Pro Asp
275 280 285
Trp Glu Gln Ser Ala Glu Ser Leu Gln Pro Val Gln Glu Asp Met Ala
290 295 300
Leu Asn Glu Val Leu Gln Lys Leu Lys His Thr Asn Arg Lys Gln Glu
305 310 315 320
Val Arg Ile Gln Glu Leu Gln Cys Ser Asn Leu Tyr Leu Glu Lys Arg
325 330 335
Val Lys Glu Leu Gln Met Lys Ile Thr Lys Gln Gln Val Phe Ile Asp
340 345 350
Val Ile Asn Lys Leu Lys Glu Asn Val Glu Glu Leu Ile Glu Asp Lys
355 360 365
Tyr Lys Ile Ile Leu Glu Lys Asn Asp Thr Lys Lys Thr Leu Gln Asn
370 375 380
Leu Glu Glu Val Leu Ala Asn Thr Gln Lys His Leu Gln Glu Ser Arg
385 390 395 400
Asn Asp Lys Glu Met Leu Gln Leu Gln Phe Lys Lys Ile Lys Ala Asn
405 410 415
Tyr Val Cys Leu Gln Glu Arg Tyr Met Thr Glu Met Gln Gln Lys Asn
420 425 430
Lys Ser Val Ser Gln Tyr Leu Glu Met Asp Lys Thr Leu Ser Lys Lys
435 440 445
Glu Glu Glu Val Glu Arg Leu Gln Gln Leu Lys Lys Glu Leu Glu Lys
450 455 460
Ala Thr Ala Ser Ala Leu Asp Leu Leu Lys Arg Glu Lys Glu Ala Gln
465 470 475 480
Glu Gln Glu Phe Leu Ser Leu Gln Glu Glu Phe Gln Lys Leu Glu Lys
485 490 495
Glu Asn Leu Glu Glu Arg Gln Lys Leu Lys Ser Arg Leu Glu Lys Leu
500 505 510
Leu Thr Gln Val Arg Asn Leu Gln Phe Met Ser Glu Asn Glu Arg Thr
515 520 525
Lys Asn Ile Lys Leu Gln Gln Gln Ile Asn Glu Val Lys Asn Glu Asn
530 535 540
Ala Lys Leu Lys Gln Gln Val Ala Arg Ser Glu Glu Gln Asn Tyr Val
545 550 555 560
Pro Lys Phe Glu Thr Ala Gln Leu Lys Asp Gln Leu Glu Glu Val Leu
565 570 575
Lys Ser Asp Ile Thr Lys Asp Thr Lys Thr Thr His Ser Asn Leu Leu
580 585 590
Pro Asp Cys Ser Pro Cys Glu Glu Arg Leu Asn Pro Ala Asp Ile Lys
595 600 605
Arg Ala Ser Gln Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu Ala Leu Met
610 615 620
Val Gly Leu Leu Thr Cys Gln Asp Ile Ile Asn Ser Asp Ala Glu His
625 630 635 640
Phe Lys Glu Ser Glu Lys Val Ser Asp Ile Met Leu Gln Lys Leu Lys
645 650 655
Ser Leu His Leu Lys Lys Lys Thr Leu Asp Lys Glu Val Ile Asp Cys
660 665 670
Asp Ser Asp Glu Ala Lys Ser Ile Arg Asp Val Pro Thr Leu Leu Gly
675 680 685
Ala Lys Leu Asp Lys Tyr His Ser Leu Asn Glu Glu Leu Asp Phe Leu
690 695 700
Val Thr Ser Tyr Glu Glu Ile Ile Glu Cys Ala Asp Gln Arg Leu Ala
705 710 715 720
Ile Ser His Ser Gln Ile Ala His Leu Glu Glu Arg Asn Lys His Leu
725 730 735
Glu Asp Leu Ile Arg Lys Pro Arg Glu Lys Ala Arg Lys Pro Arg Ser
740 745 750
Lys Ser Leu Glu Asn His Pro Lys Ser Met Thr Met Met Pro Ala Leu
755 760 765
Phe Lys Glu Asn Arg Asn Asp Leu Asp
770 775
<210> 156
<211> 442
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> FBXO39 抗原
<400> 156
Met Asp Glu Glu Ser Glu Leu Ile Gln Pro Gln Asp Gln Ser Cys Trp
1 5 10 15
Ala Phe Leu Pro Asp Leu Cys Leu Cys Arg Val Phe Trp Trp Leu Gly
20 25 30
Asp Arg Asp Arg Ser Arg Ala Ala Leu Val Cys Arg Lys Trp Asn Gln
35 40 45
Met Met Tyr Ser Ala Glu Leu Trp Arg Tyr Arg Thr Ile Thr Phe Ser
50 55 60
Gly Arg Pro Ser Arg Val His Ala Ser Glu Val Glu Ser Ala Val Trp
65 70 75 80
Tyr Val Lys Lys Phe Gly Arg Tyr Leu Glu His Leu Glu Val Lys Phe
85 90 95
Met Asn Pro Tyr Asn Ala Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln Val Thr Met
100 105 110
Arg Gly Leu Leu Ser Cys Leu Ser Lys Ser Asn Asn Arg Leu Lys Ser
115 120 125
Leu Ser Ile Gln Tyr Leu Glu Leu Asp Arg Leu Val Trp Arg Asn Ser
130 135 140
Ile Arg Ser Ser Phe Ile Ser Ser Leu Ser Phe Phe Leu Lys Lys Met
145 150 155 160
Gly Lys Arg Leu Asp Tyr Leu Asn Leu Lys Gly Ala Arg Leu Thr Val
165 170 175
Glu Gln Gly Cys Gln Ile Leu Asp Ser Leu Ser Tyr Met Arg Asn Glu
180 185 190
Asn Val Ile Ser Glu Leu Asn Ile Glu Asp Tyr Phe Ser His His Leu
195 200 205
Ala Val Tyr Asn Ser Pro Gln Phe Lys Lys Thr Met Ser Thr Phe His
210 215 220
Asn Leu Val Ser Leu Asn Leu Asn Tyr Asn Cys Ile Ser Asp Glu Leu
225 230 235 240
Leu Glu Asn Leu Cys Glu Asn Ala Ser Thr Leu Arg Thr Ile Asn Ile
245 250 255
Lys Cys His Val His Asp Pro His Gly Gln Val Ile Trp Gly Met Ser
260 265 270
Trp Ala Lys Leu Ala Arg Gln Ala Thr Asn Leu Lys Val Asn Phe Phe
275 280 285
Phe Glu Arg Ile Met Lys Tyr Glu Arg Leu Ala Arg Ile Leu Leu Gln
290 295 300
Glu Ile Pro Ile Arg Ser Ile Ser Leu Arg Ser Cys Tyr Phe Ser Asp
305 310 315 320
Pro Asp Cys Ser Met Arg Pro Thr Leu Ile Asp Leu Leu Pro Thr Phe
325 330 335
Arg His Thr Leu Gln Lys Leu Thr Cys Glu Phe Asn Asn Asn His Glu
340 345 350
Ser Leu Asp Glu Glu Leu His Leu Leu Ile Ile Ser Cys Arg Lys Leu
355 360 365
Phe Tyr Phe Lys Ile Trp Ala Phe Leu Asp Val Ser Phe Val Glu Arg
370 375 380
Ile Leu Lys Ser Gln Lys Glu Arg Gln Cys Ala Leu Arg Val Phe Lys
385 390 395 400
Ala Arg Ile Tyr Thr Asn Arg Tyr Glu Thr Asn Glu Glu Asp Lys Thr
405 410 415
Leu Gln Glu Ile Tyr Arg Lys Tyr Arg Lys Leu Ile Glu Ser Glu Leu
420 425 430
Ser Tyr Phe Val Ile Val Tyr Ser Val Met
435 440
<210> 157
<211> 318
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MAGE-A8
<400> 157
Met Leu Leu Gly Gln Lys Ser Gln Arg Tyr Lys Ala Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Gln Ala Gln Gly Glu Ala Pro Gly Leu Met Asp Val Gln Ile Pro Thr
20 25 30
Ala Glu Glu Gln Lys Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Ile Met Gly
35 40 45
Thr Leu Glu Glu Val Thr Asp Ser Gly Ser Pro Ser Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Glu Gly Ala Ser Ser Ser Leu Thr Val Thr Asp Ser Thr Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Asp Glu Gly Ser Ser Ser Asn Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Ser Pro Asp Pro Ala His Leu Glu Ser Leu Phe Arg Glu Ala Leu
100 105 110
Asp Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
115 120 125
Ile Lys Glu Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Glu Ser Val Ile Lys
130 135 140
Asn Tyr Lys Asn His Phe Pro Asp Ile Phe Ser Lys Ala Ser Glu Cys
145 150 155 160
Met Gln Val Ile Phe Gly Ile Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Ala Gly
165 170 175
His Ser Tyr Ile Leu Val Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu
180 185 190
Leu Gly Asp Asp Gln Ser Thr Pro Lys Thr Gly Leu Leu Ile Ile Val
195 200 205
Leu Gly Met Ile Leu Met Glu Gly Ser Arg Ala Pro Glu Glu Ala Ile
210 215 220
Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr Asp Gly Arg Glu His Ser
225 230 235 240
Val Tyr Trp Lys Leu Arg Lys Leu Leu Thr Gln Glu Trp Val Gln Glu
245 250 255
Asn Tyr Leu Glu Tyr Arg Gln Ala Pro Gly Ser Asp Pro Val Arg Tyr
260 265 270
Glu Phe Leu Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ala Glu Thr Ser Tyr Val Lys
275 280 285
Val Leu Glu His Val Val Arg Val Asn Ala Arg Val Arg Ile Ser Tyr
290 295 300
Pro Ser Leu His Glu Glu Ala Leu Gly Glu Glu Lys Gly Val
305 310 315
<210> 158
<211> 314
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MAGE-A6 抗原
<400> 158
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Lys Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Asp Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Val Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Thr Gly Phe Leu Ile Ile Ile Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Lys Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Phe Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Ile Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro Arg Ile Ser Tyr Pro Leu Leu
290 295 300
His Glu Trp Ala Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 159
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 1
<400> 159
Met Met Asn Leu Met Gln Pro Lys Thr Gln Gln Thr Tyr Thr Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 160
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 2
<400> 160
Gly Arg Gly Ser Thr Thr Thr Asn Tyr Leu Leu Asp Arg Asp Asp Tyr
1 5 10 15
Arg Asn Thr Ser Asp
20
<210> 161
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 3
<400> 161
Leu Lys Lys Gly Ala Ala Asp Gly Gly Lys Leu Asp Gly Asn Ala Lys
1 5 10 15
Leu Asn Arg Ser Leu Lys
20
<210> 162
<211> 22
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 4
<400> 162
Phe Pro Pro Lys Asp Asp His Thr Leu Lys Phe Leu Tyr Asp Asp Asn
1 5 10 15
Gln Arg Pro Tyr Pro Pro
20
<210> 163
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 5
<400> 163
Arg Tyr Arg Lys Pro Asp Tyr Thr Leu Asp Asp Gly His Gly Leu Leu
1 5 10 15
Arg Phe Lys Ser Thr
20
<210> 164
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 6
<400> 164
Gln Arg Pro Pro Phe Ser Gln Leu His Arg Phe Leu Ala Asp Ala Leu
1 5 10 15
Asn Thr
<210> 165
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 7
<400> 165
Ala Leu Asp Gln Cys Lys Thr Ser Cys Ala Leu Met Gln Gln His Tyr
1 5 10 15
Asp Gln Thr Ser Cys Phe Ser Ser Pro
20 25
<210> 166
<211> 25
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 8
<400> 166
Ser Thr Ala Pro Pro Ala His Gly Val Thr Ser Ala Pro Asp Thr Arg
1 5 10 15
Pro Ala Pro Gly Ser Thr Ala Pro Pro
20 25
<210> 167
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 9
<400> 167
Tyr Leu Glu Pro Gly Pro Val Thr Ala
1 5
<210> 168
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 10
<400> 168
Met Thr Pro Gly Thr Gln Ser Pro Phe Phe Leu Leu Leu Leu Leu Thr
1 5 10 15
Val Leu Thr Val Val
20
<210> 169
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 11
<400> 169
Ser Ser Lys Ala Leu Gln Arg Pro Val
1 5
<210> 170
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 12
<400> 170
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 171
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 额外肽 13
<400> 171
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 172
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 41
<400> 172
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 42
<400> 173
Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 43
<400> 174
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu
1 5
<210> 175
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 45
<400> 175
His Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe
1 5
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 46
<400> 176
Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val
1 5
<210> 177
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 47
<400> 177
Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5
<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 48
<400> 178
Tyr Thr Leu Asp Asp Leu Tyr Pro Met
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 49
<400> 179
Asn Ala Tyr His Met Ser Ser Thr Met
1 5
<210> 180
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 50
<400> 180
Val Gln Phe Glu Lys Val Ser Ala Leu
1 5
<210> 181
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 51
<400> 181
Arg Thr Ser Tyr Leu His Ser Pro Phe
1 5
<210> 182
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 52
<400> 182
Phe Gln Trp Arg Ile Thr His Ser Phe
1 5
<210> 183
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 53
<400> 183
Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu
1 5
<210> 184
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 54
<400> 184
Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val
1 5
<210> 185
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 55
<400> 185
Arg Leu Leu Ser Ser Thr Leu Ser Leu
1 5
<210> 186
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 56
<400> 186
Tyr Thr Phe Glu Gly Ala Arg Tyr Tyr
1 5
<210> 187
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 57
<400> 187
Lys Ala Met Ala Arg Leu Gln Glu Leu
1 5
<210> 188
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 58
<400> 188
Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr
1 5 10
<210> 189
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 59
<400> 189
Tyr Ala Val His Pro Met Ser Pro Val
1 5
<210> 190
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 60
<400> 190
Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala Ile
1 5
<210> 191
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 61
<400> 191
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe
1 5
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 62
<400> 192
His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu
1 5
<210> 193
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 63
<400> 193
Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met
1 5
<210> 194
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 64
<400> 194
Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro Met
1 5
<210> 195
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 41
<400> 195
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Arg
1 5 10 15
<210> 196
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 42
<400> 196
Arg Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His
1 5 10 15
<210> 197
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 43
<400> 197
Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg Leu
1 5 10 15
<210> 198
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 44
<400> 198
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
1 5 10 15
<210> 199
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 46
<400> 199
Val Cys Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His
1 5 10 15
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 47
<400> 200
His Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe Leu Pro Lys Arg Leu Gln
1 5 10 15
<210> 201
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 48
<400> 201
Ser Asp Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser
1 5 10 15
<210> 202
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 49
<400> 202
Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser
1 5 10 15
<210> 203
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 50
<400> 203
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp
1 5 10 15
<210> 204
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 51
<400> 204
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5 10 15
<210> 205
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 52
<400> 205
Leu Arg Tyr Arg Tyr Thr Leu Asp Asp Leu Tyr Pro Met Met Asn
1 5 10 15
<210> 206
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 53
<400> 206
Tyr Ser Ser Asn Ala Tyr His Met Ser Ser Thr Met Lys Pro Asn
1 5 10 15
<210> 207
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 54
<400> 207
Leu Gln Lys Val Gln Phe Glu Lys Val Ser Ala Leu Ala Asp Leu
1 5 10 15
<210> 208
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 55
<400> 208
Asn Arg Thr Ser Tyr Leu His Ser Pro Phe Ser Thr Gly Arg Ser
1 5 10 15
<210> 209
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 56
<400> 209
Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala
1 5 10 15
<210> 210
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 57
<400> 210
Asn Ser Pro Leu Pro Phe Gln Trp Arg Ile Thr His Ser Phe Arg
1 5 10 15
<210> 211
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 58
<400> 211
Ala Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu Lys Arg Glu
1 5 10 15
<210> 212
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 59
<400> 212
Asp Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val Ile Gln
1 5 10 15
<210> 213
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 60
<400> 213
Gln Asp Gly Arg Leu Leu Ser Ser Thr Leu Ser Leu Ser Ser Asn
1 5 10 15
<210> 214
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 61
<400> 214
Trp Glu Glu Ala Tyr Thr Phe Glu Gly Ala Arg Tyr Tyr Ile Asn
1 5 10 15
<210> 215
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 62
<400> 215
Glu Lys Ala Met Ala Arg Leu Gln Glu Leu Leu Thr Val Ser Glu
1 5 10 15
<210> 216
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 63
<400> 216
Arg Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr
1 5 10 15
<210> 217
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 64
<400> 217
Ser Asp Tyr Ala Val His Pro Met Ser Pro Val Gly Arg Thr Ser
1 5 10 15
<210> 218
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 65
<400> 218
Met Met Gln Met Phe Gly Leu Gly Ala Ile Ser Leu Ile Leu Val
1 5 10 15
<210> 219
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 66
<400> 219
Leu Arg His Lys Cys Cys Phe Ser Ser Ser Gly Thr Thr Ser Phe
1 5 10 15
<210> 220
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 67
<400> 220
Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu Gln Lys
1 5 10 15
<210> 221
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 68
<400> 221
Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
1 5 10 15
<210> 222
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 69
<400> 222
Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Glu Asn Ala
1 5 10 15
<210> 223
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 70
<400> 223
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser
1 5 10 15
<210> 224
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 71
<400> 224
Phe Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala Glu Leu Val
1 5 10 15
<210> 225
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 72
<400> 225
His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr
1 5 10 15
<210> 226
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 73
<400> 226
Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Thr Cys Leu
1 5 10 15
<210> 227
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 74
<400> 227
Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp
1 5 10 15
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 75
<400> 228
Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 76
<400> 229
Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu Ser Asp Glu Gly Ser Gly
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 77
<400> 230
Glu Ser Phe Ser Pro Thr Ala Met Asp Ala Ile Phe Gly Ser Leu
1 5 10 15
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 78
<400> 231
Lys Pro Ser Ala Phe Glu Pro Ala Thr Glu Met Gln Lys Ser Val
1 5 10 15
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 79
<400> 232
Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro
1 5 10 15
<210> 233
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 80
<400> 233
Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe Ala Thr Pro Met Glu Ala Glu Leu
1 5 10 15
<210> 234
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 65
<400> 234
Cys Ser Met Glu Gly Thr Trp Tyr Leu
1 5
<210> 235
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 66
<400> 235
Leu Leu Ala Ala Ala Thr Ala Thr Phe
1 5
<210> 236
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 67
<400> 236
Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 68
<400> 237
Leu Ala Leu Pro Leu Pro Leu Ser Leu
1 5
<210> 238
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 69
<400> 238
Arg Thr Leu Leu Leu Ala Leu Pro Leu
1 5
<210> 239
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 70
<400> 239
Phe Ile Ile Val Val Phe Val Tyr Leu
1 5
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 71
<400> 240
Leu Ala Ser Lys Met His Ser Leu Leu
1 5
<210> 241
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 72
<400> 241
Ser Ser Phe Ile Ser Ser Leu Ser Phe
1 5
<210> 242
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 73
<400> 242
Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val
1 5
<210> 243
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 74
<400> 243
Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe
1 5
<210> 244
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 75
<400> 244
Arg Gln Phe Glu Thr Val Cys Lys Phe
1 5
<210> 245
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 76
<400> 245
Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr
1 5
<210> 246
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 77
<400> 246
Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5
<210> 247
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 78
<400> 247
Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Ile Met
1 5
<210> 248
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 79
<400> 248
Tyr Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu
1 5
<210> 249
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 80
<400> 249
Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu
1 5
<210> 250
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 81
<400> 250
Ile Ser Thr Phe Lys Asn Trp Pro Phe
1 5
<210> 251
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 81
<400> 251
Val Cys Ser Met Glu Gly Thr Trp Tyr Leu Val Gly Leu Val Ser
1 5 10 15
<210> 252
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 82
<400> 252
Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg Asp Pro Glu Ala
1 5 10 15
<210> 253
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 83
<400> 253
Tyr Arg Ser Cys Gly Phe Ser Tyr Glu Gln Asp Pro Thr Leu Arg
1 5 10 15
<210> 254
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 84
<400> 254
Leu Leu Ala Ala Ala Thr Ala Thr Phe Ala Ala Ala Gln Glu Glu
1 5 10 15
<210> 255
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 85
<400> 255
Lys Leu Gly Phe Ser Phe Val Arg Ile Thr Ala Leu Met Val Ser
1 5 10 15
<210> 256
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 86
<400> 256
Leu Pro Ser Thr Thr Met Glu Thr Gln Phe Pro Val Ser Glu Gly
1 5 10 15
<210> 257
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 87
<400> 257
Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu Cys Ile Ala
1 5 10 15
<210> 258
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 88
<400> 258
Gly Asn Ile Leu Asp Ser Phe Thr Val Cys Asn Ser His Val Leu
1 5 10 15
<210> 259
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 89
<400> 259
Gln Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
1 5 10 15
<210> 260
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 90
<400> 260
Ser Arg Thr Leu Leu Leu Ala Leu Pro Leu Pro Leu Ser Leu Leu
1 5 10 15
<210> 261
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 91
<400> 261
Phe Ile Ile Val Val Phe Val Tyr Leu Thr Val Glu Asn Lys Ser
1 5 10 15
<210> 262
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 92
<400> 262
Arg Asn Ser Ile Arg Ser Ser Phe Ile Ser Ser Leu Ser Phe Phe
1 5 10 15
<210> 263
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 93
<400> 263
Asn Ile Glu Asn Tyr Ser Thr Asn Ala Leu Ile Gln Pro Val Asp
1 5 10 15
<210> 264
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 94
<400> 264
Met Gly Ala Pro Thr Leu Pro Pro Ala Trp Gln Pro Phe Leu Lys
1 5 10 15
<210> 265
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 95
<400> 265
Arg Gln Phe Glu Thr Val Cys Lys Phe His Trp Val Glu Ala Phe
1 5 10 15
<210> 266
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 96
<400> 266
Pro Glu Glu Ala Ile Trp Glu Ala Leu Ser Val Met Gly Leu Tyr
1 5 10 15
<210> 267
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 97
<400> 267
Glu Lys Val Ala Glu Leu Val Arg Phe Leu Leu Arg Lys Tyr Gln
1 5 10 15
<210> 268
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T cell epitioe 98
<400> 268
Lys Leu Leu Thr Gln Tyr Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 269
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 99
<400> 269
Ile Gly His Leu Tyr Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr
1 5 10 15
<210> 270
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 100
<400> 270
Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu Glu Tyr
1 5 10 15
<210> 271
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 101
<400> 271
Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Ile Met Gly Thr Leu Glu Glu Val
1 5 10 15
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 82
<400> 272
Met Met Met Ser Ile Ala Thr Lys Ile
1 5
<210> 273
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 83
<400> 273
Lys Ala Phe Asp Gly Ala Ile Leu Phe
1 5
<210> 274
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 84
<400> 274
Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu
1 5
<210> 275
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 85
<400> 275
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu
1 5
<210> 276
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 86
<400> 276
Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe
1 5
<210> 277
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 87
<400> 277
Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu
1 5
<210> 278
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 88
<400> 278
Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu
1 5
<210> 279
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 89
<400> 279
Met Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met
1 5
<210> 280
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 90
<400> 280
Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu
1 5
<210> 281
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 91
<400> 281
Tyr Val Asp Pro Asp Val Gln Leu Val
1 5
<210> 282
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 92
<400> 282
Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu
1 5
<210> 283
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 93
<400> 283
Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu
1 5
<210> 284
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 94
<400> 284
Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Thr Leu
1 5
<210> 285
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 95
<400> 285
Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met
1 5
<210> 286
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 96
<400> 286
His Leu Gln Ser Val Thr Ala Pro Met
1 5
<210> 287
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 97
<400> 287
Phe Val Ala Ser Thr Asn Ala Glu Leu
1 5
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 98
<400> 288
Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val
1 5
<210> 289
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 99
<400> 289
Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu
1 5
<210> 290
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 100
<400> 290
Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val
1 5
<210> 291
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 101
<400> 291
Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu
1 5
<210> 292
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 102
<400> 292
Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile
1 5
<210> 293
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 103
<400> 293
His Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe
1 5
<210> 294
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 104
<400> 294
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe
1 5
<210> 295
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 105
<400> 295
Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu
1 5
<210> 296
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 106
<400> 296
Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5
<210> 297
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 107
<400> 297
Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val
1 5
<210> 298
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 108
<400> 298
Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5
<210> 299
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 109
<400> 299
Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met
1 5
<210> 300
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 110
<400> 300
Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val
1 5
<210> 301
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 9mer T细胞表位 111
<400> 301
Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met
1 5
<210> 302
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 102
<400> 302
Gln Gly Met Met Met Ser Ile Ala Thr Lys Ile Ala Met Gln Met
1 5 10 15
<210> 303
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 103
<400> 303
Lys Ala Lys Ala Phe Asp Gly Ala Ile Leu Phe Leu Ser Gln Lys
1 5 10 15
<210> 304
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 104
<400> 304
Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro
1 5 10 15
<210> 305
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 105
<400> 305
Arg Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
1 5 10 15
<210> 306
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 106
<400> 306
Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys
1 5 10 15
<210> 307
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 107
<400> 307
Gln Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg
1 5 10 15
<210> 308
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 108
<400> 308
Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu Ile Arg Ser
1 5 10 15
<210> 309
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 109
<400> 309
Met Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp
1 5 10 15
<210> 310
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 110
<400> 310
Ala Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu Lys Arg Glu
1 5 10 15
<210> 311
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 111
<400> 311
Arg Ala Ile Gln Gln Tyr Val Asp Pro Asp Val Gln Leu Val Met
1 5 10 15
<210> 312
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 112
<400> 312
Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser
1 5 10 15
<210> 313
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 113
<400> 313
Asp Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Pro
1 5 10 15
<210> 314
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 114
<400> 314
Gly Tyr Val Thr Ser Val Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Thr Leu
1 5 10 15
<210> 315
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 115
<400> 315
Val Arg Glu Glu Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met
1 5 10 15
<210> 316
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 116
<400> 316
Met Ser Leu Lys Gly His Leu Gln Ser Val Thr Ala Pro Met Gly
1 5 10 15
<210> 317
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 117
<400> 317
Gln Lys Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Thr Asn Ala Glu Leu
1 5 10 15
<210> 318
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 118
<400> 318
Arg Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His
1 5 10 15
<210> 319
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 119
<400> 319
Asn Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg
1 5 10 15
<210> 320
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 120
<400> 320
Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val Ile Gln Met
1 5 10 15
<210> 321
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 121
<400> 321
Leu Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu
1 5 10 15
<210> 322
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 122
<400> 322
Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu Gln Lys
1 5 10 15
<210> 323
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 123
<400> 323
His Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe Leu Pro Lys Arg Leu Gln
1 5 10 15
<210> 324
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 124
<400> 324
Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys
1 5 10 15
<210> 325
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 125
<400> 325
Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
1 5 10 15
<210> 326
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 126
<400> 326
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu
1 5 10 15
<210> 327
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 127
<400> 327
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp
1 5 10 15
<210> 328
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 128
<400> 328
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe
1 5 10 15
<210> 329
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 129
<400> 329
Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
1 5 10 15
<210> 330
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 130
<400> 330
Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser Asn Val
1 5 10 15
<210> 331
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 15mer T细胞表位 131
<400> 331
Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln
1 5 10 15
<210> 332
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 1
<400> 332
Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu Ile Arg Ser Gln
1 5 10 15
Gly Met Met Met Ser Ile Ala Thr Lys Ile Ala Met Gln Met
20 25 30
<210> 333
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 2
<400> 333
Arg Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His Lys
1 5 10 15
Ala Lys Ala Phe Asp Gly Ala Ile Leu Phe Leu Ser Gln Lys
20 25 30
<210> 334
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 3
<400> 334
Asn Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg Met
1 5 10 15
Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp
20 25 30
<210> 335
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 4
<400> 335
Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Arg
1 5 10 15
Thr Pro Tyr Ser Ser Asp Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln
20 25 30
<210> 336
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 5
<400> 336
Met Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys His
1 5 10 15
Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe Leu Pro Lys Arg Leu Gln
20 25 30
<210> 337
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 6
<400> 337
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp Arg
1 5 10 15
Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
20 25 30
<210> 338
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 7
<400> 338
Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val Ile Gln Met Arg
1 5 10 15
Ala Ile Gln Gln Tyr Val Asp Pro Asp Val Gln Leu Val Met
20 25 30
<210> 339
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 8
<400> 339
Gln Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg Ala
1 5 10 15
Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu Lys Arg Glu
20 25 30
<210> 340
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 9
<400> 340
Gly Tyr Val Thr Ser Val Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Thr Leu Gln
1 5 10 15
Lys Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Thr Asn Ala Glu Leu
20 25 30
<210> 341
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 10
<400> 341
Val Arg Glu Glu Ala Gln Lys Met Ser Ser Leu Leu Pro Thr Met Arg
1 5 10 15
Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu Gln Lys
20 25 30
<210> 342
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 11
<400> 342
Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Tyr
1 5 10 15
Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys
20 25 30
<210> 343
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 12
<400> 343
Met Ser Leu Lys Gly His Leu Gln Ser Val Thr Ala Pro Met Gly Ser
1 5 10 15
Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser
20 25 30
<210> 344
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 13
<400> 344
Asp Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Pro Leu
1 5 10 15
Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu
20 25 30
<210> 345
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 14
<400> 345
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu Glu
1 5 10 15
Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser Asn Val
20 25 30
<210> 346
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 卵巢癌疫苗肽 15
<400> 346
Arg His Ser Gln Thr Leu Lys Ala Met Val Gln Ala Trp Pro Phe Ala
1 5 10 15
Lys Lys Val Arg Arg Ala Ile Glu Gln Leu Ala Ala Met Asp
20 25 30
<210> 347
<211> 314
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> MAGE-A3
<400> 347
Met Pro Leu Glu Gln Arg Ser Gln His Cys Lys Pro Glu Glu Gly Leu
1 5 10 15
Glu Ala Arg Gly Glu Ala Leu Gly Leu Val Gly Ala Gln Ala Pro Ala
20 25 30
Thr Glu Glu Gln Glu Ala Ala Ser Ser Ser Ser Thr Leu Val Glu Val
35 40 45
Thr Leu Gly Glu Val Pro Ala Ala Glu Ser Pro Asp Pro Pro Gln Ser
50 55 60
Pro Gln Gly Ala Ser Ser Leu Pro Thr Thr Met Asn Tyr Pro Leu Trp
65 70 75 80
Ser Gln Ser Tyr Glu Asp Ser Ser Asn Gln Glu Glu Glu Gly Pro Ser
85 90 95
Thr Phe Pro Asp Leu Glu Ser Glu Phe Gln Ala Ala Leu Ser Arg Lys
100 105 110
Val Ala Glu Leu Val His Phe Leu Leu Leu Lys Tyr Arg Ala Arg Glu
115 120 125
Pro Val Thr Lys Ala Glu Met Leu Gly Ser Val Val Gly Asn Trp Gln
130 135 140
Tyr Phe Phe Pro Val Ile Phe Ser Lys Ala Ser Ser Ser Leu Gln Leu
145 150 155 160
Val Phe Gly Ile Glu Leu Met Glu Val Asp Pro Ile Gly His Leu Tyr
165 170 175
Ile Phe Ala Thr Cys Leu Gly Leu Ser Tyr Asp Gly Leu Leu Gly Asp
180 185 190
Asn Gln Ile Met Pro Lys Ala Gly Leu Leu Ile Ile Val Leu Ala Ile
195 200 205
Ile Ala Arg Glu Gly Asp Cys Ala Pro Glu Glu Lys Ile Trp Glu Glu
210 215 220
Leu Ser Val Leu Glu Val Phe Glu Gly Arg Glu Asp Ser Ile Leu Gly
225 230 235 240
Asp Pro Lys Lys Leu Leu Thr Gln His Phe Val Gln Glu Asn Tyr Leu
245 250 255
Glu Tyr Arg Gln Val Pro Gly Ser Asp Pro Ala Cys Tyr Glu Phe Leu
260 265 270
Trp Gly Pro Arg Ala Leu Val Glu Thr Ser Tyr Val Lys Val Leu His
275 280 285
His Met Val Lys Ile Ser Gly Gly Pro His Ile Ser Tyr Pro Pro Leu
290 295 300
His Glu Trp Val Leu Arg Glu Gly Glu Glu
305 310
<210> 348
<211> 181
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> LEMD1
<400> 348
Met Val Asp Val Lys Cys Leu Ser Asp Cys Lys Leu Gln Asn Gln Leu
1 5 10 15
Glu Lys Leu Gly Phe Ser Pro Gly Pro Ile Leu Pro Ser Thr Arg Lys
20 25 30
Leu Tyr Glu Lys Lys Leu Val Gln Leu Leu Val Ser Pro Pro Cys Ala
35 40 45
Pro Pro Val Met Asn Gly Pro Arg Glu Leu Asp Gly Ala Gln Asp Ser
50 55 60
Asp Asp Ser Glu Glu Leu Asn Ile Ile Leu Gln Gly Asn Ile Ile Leu
65 70 75 80
Ser Thr Glu Lys Ser Lys Lys Leu Lys Lys Trp Pro Glu Ala Ser Thr
85 90 95
Thr Lys Arg Lys Ala Val Asp Thr Tyr Cys Leu Asp Tyr Lys Pro Ser
100 105 110
Lys Gly Arg Arg Trp Ala Ala Arg Ala Pro Ser Thr Arg Ile Thr Tyr
115 120 125
Gly Thr Ile Thr Lys Glu Arg Asp Tyr Cys Ala Glu Asp Gln Thr Ile
130 135 140
Glu Ser Trp Arg Glu Glu Gly Phe Pro Val Gly Leu Lys Leu Ala Val
145 150 155 160
Leu Gly Ile Phe Ile Ile Val Val Phe Val Tyr Leu Thr Val Glu Asn
165 170 175
Lys Ser Leu Phe Gly
180
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PIWIL-2
<400> 349
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1 5 10 15
Ser Gln Cys Gln Ala Val Arg Met Pro Gly Cys Trp Pro Gln Ala Ser
20 25 30
Lys Pro Leu Asp Pro Ala Leu Gly Arg Gly Ala Pro Ala Gly Arg Gly
35 40 45
His Val Phe Gly Lys Pro Glu Glu Pro Ser Thr Gln Arg Gly Pro Ala
50 55 60
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65 70 75 80
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Arg Gly Ile Leu Gly Arg Gly Leu Ser Ala Asn Leu Val Arg Lys Asp
100 105 110
Arg Glu Glu Leu Ser Pro Thr Phe Trp Asp Pro Lys Val Leu Ala Ala
115 120 125
Gly Asp Ser Lys Met Ala Glu Thr Ser Val Gly Trp Ser Arg Thr Leu
130 135 140
Gly Arg Gly Ser Ser Asp Ala Ser Leu Leu Pro Leu Gly Arg Ala Ala
145 150 155 160
Gly Gly Ile Ser Arg Glu Val Asp Lys Pro Pro Cys Thr Phe Ser Thr
165 170 175
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210 215 220
Ser Leu Gly Leu Asn Leu Val Lys Ile Gln Cys His Asn Glu Ala Val
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Tyr Gln Tyr His Val Thr Phe Ser Pro Asn Val Glu Cys Lys Ser Met
245 250 255
Arg Phe Gly Met Leu Lys Asp His Gln Ala Val Thr Gly Asn Val Thr
260 265 270
Ala Phe Asp Gly Ser Ile Leu Tyr Leu Pro Val Lys Leu Gln Gln Val
275 280 285
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340 345 350
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355 360 365
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370 375 380
Ile Arg Asn Asp Cys Val Leu Asp Val Met His Ala Ile Tyr Gln Gln
385 390 395 400
Asn Lys Glu His Phe Gln Asp Glu Cys Thr Lys Leu Leu Val Gly Asn
405 410 415
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420 425 430
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435 440 445
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465 470 475 480
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485 490 495
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500 505 510
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515 520 525
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530 535 540
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545 550 555 560
His Lys Ile Glu Gly Arg Val Leu Pro Met Glu Arg Ile Asn Leu Lys
565 570 575
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580 585 590
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595 600 605
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<223> HIWI
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530 535 540
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545 550 555 560
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625 630 635 640
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645 650 655
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660 665 670
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690 695 700
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740 745 750
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<210> 351
<211> 1544
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PLU-1
<400> 351
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Leu Gly Gly Pro Gly Pro Leu Gly Glu Phe Leu Pro Pro Pro Glu Cys
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195 200 205
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210 215 220
Cys Pro Pro Ala Arg Arg Ala Lys Arg Met Arg Ala Glu Ala Met Asn
225 230 235 240
Ile Lys Ile Glu Pro Glu Glu Thr Thr Glu Ala Arg Thr His Asn Leu
245 250 255
Arg Arg Arg Met Gly Cys Pro Thr Pro Lys Cys Glu Asn Glu Lys Glu
260 265 270
Met Lys Ser Ser Ile Lys Gln Glu Pro Ile Glu Arg Lys Asp Tyr Ile
275 280 285
Val Glu Asn Glu Lys Glu Lys Pro Lys Ser Arg Ser Lys Lys Ala Thr
290 295 300
Asn Ala Val Asp Leu Tyr Val Cys Leu Leu Cys Gly Ser Gly Asn Asp
305 310 315 320
Glu Asp Arg Leu Leu Leu Cys Asp Gly Cys Asp Asp Ser Tyr His Thr
325 330 335
Phe Cys Leu Ile Pro Pro Leu His Asp Val Pro Lys Gly Asp Trp Arg
340 345 350
Cys Pro Lys Cys Leu Ala Gln Glu Cys Ser Lys Pro Gln Glu Ala Phe
355 360 365
Gly Phe Glu Gln Ala Ala Arg Asp Tyr Thr Leu Arg Thr Phe Gly Glu
370 375 380
Met Ala Asp Ala Phe Lys Ser Asp Tyr Phe Asn Met Pro Val His Met
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Val Pro Thr Glu Leu Val Glu Lys Glu Phe Trp Arg Leu Val Ser Thr
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Glu Phe Gly Ser Gly Phe Pro Val Arg Asp Gly Lys Ile Lys Leu Ser
435 440 445
Pro Glu Glu Glu Glu Tyr Leu Asp Ser Gly Trp Asn Leu Asn Asn Met
450 455 460
Pro Val Met Glu Gln Ser Val Leu Ala His Ile Thr Ala Asp Ile Cys
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Gly Met Lys Leu Pro Trp Leu Tyr Val Gly Met Cys Phe Ser Ser Phe
485 490 495
Cys Trp His Ile Glu Asp His Trp Ser Tyr Ser Ile Asn Tyr Leu His
500 505 510
Trp Gly Glu Pro Lys Thr Trp Tyr Gly Val Pro Gly Tyr Ala Ala Glu
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Gln Leu Glu Asn Val Met Lys Lys Leu Ala Pro Glu Leu Phe Val Ser
530 535 540
Gln Pro Asp Leu Leu His Gln Leu Val Thr Ile Met Asn Pro Asn Thr
545 550 555 560
Leu Met Thr His Glu Val Pro Val Tyr Arg Thr Asn Gln Cys Ala Gly
565 570 575
Glu Phe Val Ile Thr Phe Pro Arg Ala Tyr His Ser Gly Phe Asn Gln
580 585 590
Gly Phe Asn Phe Ala Glu Ala Val Asn Phe Cys Thr Val Asp Trp Leu
595 600 605
Pro Leu Gly Arg Gln Cys Val Glu His Tyr Arg Leu Leu His Arg Tyr
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Cys Val Phe Ser His Asp Glu Met Ile Cys Lys Met Ala Ser Lys Ala
625 630 635 640
Asp Val Leu Asp Val Val Val Ala Ser Thr Val Gln Lys Asp Met Ala
645 650 655
Ile Met Ile Glu Asp Glu Lys Ala Leu Arg Glu Thr Val Arg Lys Leu
660 665 670
Gly Val Ile Asp Ser Glu Arg Met Asp Phe Glu Leu Leu Pro Asp Asp
675 680 685
Glu Arg Gln Cys Val Lys Cys Lys Thr Thr Cys Phe Met Ser Ala Ile
690 695 700
Ser Cys Ser Cys Lys Pro Gly Leu Leu Val Cys Leu His His Val Lys
705 710 715 720
Glu Leu Cys Ser Cys Pro Pro Tyr Lys Tyr Lys Leu Arg Tyr Arg Tyr
725 730 735
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740 745 750
Glu Ser Tyr Asn Glu Trp Ala Leu Asn Val Asn Glu Ala Leu Glu Ala
755 760 765
Lys Ile Asn Lys Lys Lys Ser Leu Val Ser Phe Lys Ala Leu Ile Glu
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Glu Ser Glu Met Lys Lys Phe Pro Asp Asn Asp Leu Leu Arg His Leu
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Arg Leu Val Thr Gln Asp Ala Glu Lys Cys Ala Ser Val Ala Gln Gln
805 810 815
Leu Leu Asn Gly Lys Arg Gln Thr Arg Tyr Arg Ser Gly Gly Gly Lys
820 825 830
Ser Gln Asn Gln Leu Thr Val Asn Glu Leu Arg Gln Phe Val Thr Gln
835 840 845
Leu Tyr Ala Leu Pro Cys Val Leu Ser Gln Thr Pro Leu Leu Lys Asp
850 855 860
Leu Leu Asn Arg Val Glu Asp Phe Gln Gln His Ser Gln Lys Leu Leu
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Ser Phe Glu Phe Asp Val Glu Leu Pro Gln Leu Ala Glu Met Arg Ile
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Arg Leu Glu Gln Ala Arg Trp Leu Glu Glu Val Gln Gln Ala Cys Leu
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Asp Pro Ser Ser Leu Thr Leu Asp Asp Met Arg Arg Leu Ile Asp Leu
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Gly Val Gly Leu Ala Pro Tyr Ser Ala Val Glu Lys Ala Met Ala Arg
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Leu Gln Glu Leu Leu Thr Val Ser Glu His Trp Asp Asp Lys Ala Lys
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980 985 990
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Ser Tyr Leu His Ser Pro Phe Ser Thr Gly Arg Ser Cys Ile Pro
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1340 1345 1350
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1535 1540
<210> 352
<211> 698
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> TSGA10
<400> 352
Met Met Arg Ser Arg Ser Lys Ser Pro Arg Arg Pro Ser Pro Thr Ala
1 5 10 15
Arg Gly Ala Asn Cys Asp Val Glu Leu Leu Lys Thr Thr Thr Arg Asp
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Glu Ile Gln Gly Asn Val Lys Val Leu Lys Ser Glu Arg Asp Lys Ile
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100 105 110
Arg Arg Met Thr Thr Glu Arg Asp Ser Leu Arg Glu Arg Leu Lys Ile
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Leu Gly Arg Gln Lys Ala Glu Asn Asn Ser Leu Arg Leu Leu Tyr Glu
195 200 205
Asn Thr Glu Lys Asp Leu Ser Asp Thr Gln Arg His Leu Ala Lys Lys
210 215 220
Lys Tyr Glu Leu Gln Leu Thr Gln Glu Lys Ile Met Cys Leu Asp Glu
225 230 235 240
Lys Ile Asp Asn Phe Thr Arg Gln Asn Ile Ala Gln Arg Glu Glu Ile
245 250 255
Ser Ile Leu Gly Gly Thr Leu Asn Asp Leu Ala Lys Glu Lys Glu Cys
260 265 270
Leu Gln Ala Cys Leu Asp Lys Lys Ser Glu Asn Ile Ala Ser Leu Gly
275 280 285
Glu Ser Leu Ala Met Lys Glu Lys Thr Ile Ser Gly Met Lys Asn Ile
290 295 300
Ile Ala Glu Met Glu Gln Ala Ser Arg Gln Cys Thr Glu Ala Leu Ile
305 310 315 320
Val Cys Glu Gln Asp Val Ser Arg Met Arg Arg Gln Leu Asp Glu Thr
325 330 335
Asn Asp Glu Leu Ala Gln Ile Ala Arg Glu Arg Asp Ile Leu Ala His
340 345 350
Asp Asn Asp Asn Leu Gln Glu Gln Phe Ala Lys Ala Lys Gln Glu Asn
355 360 365
Gln Ala Leu Ser Lys Lys Leu Asn Asp Thr His Asn Glu Leu Asn Asp
370 375 380
Ile Lys Gln Lys Val Gln Asp Thr Asn Leu Glu Val Asn Lys Leu Lys
385 390 395 400
Asn Ile Leu Lys Ser Glu Glu Ser Glu Asn Arg Gln Met Met Glu Gln
405 410 415
Leu Arg Lys Ala Asn Glu Asp Ala Glu Asn Trp Glu Asn Lys Ala Arg
420 425 430
Gln Ser Glu Ala Asp Asn Asn Thr Leu Lys Leu Glu Leu Ile Thr Ala
435 440 445
Glu Ala Glu Gly Asn Arg Leu Lys Glu Lys Val Asp Ser Leu Asn Arg
450 455 460
Glu Val Glu Gln His Leu Asn Ala Glu Arg Ser Tyr Lys Ser Gln Ile
465 470 475 480
Ser Thr Leu His Lys Ser Val Val Lys Met Glu Glu Glu Leu Gln Lys
485 490 495
Val Gln Phe Glu Lys Val Ser Ala Leu Ala Asp Leu Ser Ser Thr Arg
500 505 510
Glu Leu Cys Ile Lys Leu Asp Ser Ser Lys Glu Leu Leu Asn Arg Gln
515 520 525
Leu Val Ala Lys Asp Gln Glu Ile Glu Met Arg Glu Asn Glu Leu Asp
530 535 540
Ser Ala His Ser Glu Ile Glu Leu Leu Arg Ser Gln Met Ala Asn Glu
545 550 555 560
Arg Ile Ser Met Gln Asn Leu Glu Ala Leu Leu Val Ala Asn Arg Asp
565 570 575
Lys Glu Tyr Gln Ser Gln Ile Ala Leu Gln Glu Lys Glu Ser Glu Ile
580 585 590
Gln Leu Leu Lys Glu His Leu Cys Leu Ala Glu Asn Lys Met Ala Ile
595 600 605
Gln Ser Arg Asp Val Ala Gln Phe Arg Asn Val Val Thr Gln Leu Glu
610 615 620
Ala Asp Leu Asp Ile Thr Lys Arg Gln Leu Gly Thr Glu Arg Phe Glu
625 630 635 640
Arg Glu Arg Ala Val Gln Glu Leu Arg Arg Gln Asn Tyr Ser Ser Asn
645 650 655
Ala Tyr His Met Ser Ser Thr Met Lys Pro Asn Thr Lys Cys His Ser
660 665 670
Pro Glu Arg Ala His His Arg Ser Pro Asp Arg Gly Leu Asp Arg Ser
675 680 685
Leu Glu Glu Asn Leu Cys Tyr Arg Asp Phe
690 695
<210> 353
<211> 257
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ODF-4
<400> 353
Met Asp Ala Glu Tyr Ser Gly Asn Glu Phe Pro Arg Ser Glu Gly Glu
1 5 10 15
Arg Asp Gln His Gln Arg Pro Gly Lys Glu Arg Lys Ser Gly Glu Ala
20 25 30
Gly Trp Gly Thr Gly Glu Leu Gly Gln Asp Gly Arg Leu Leu Ser Ser
35 40 45
Thr Leu Ser Leu Ser Ser Asn Arg Ser Leu Gly Gln Arg Gln Asn Ser
50 55 60
Pro Leu Pro Phe Gln Trp Arg Ile Thr His Ser Phe Arg Trp Met Ala
65 70 75 80
Gln Val Leu Ala Ser Glu Leu Ser Leu Val Ala Phe Ile Leu Leu Leu
85 90 95
Val Val Ala Phe Ser Lys Lys Trp Leu Asp Leu Ser Arg Ser Leu Phe
100 105 110
Tyr Gln Arg Trp Pro Val Asp Val Ser Asn Arg Ile His Thr Ser Ala
115 120 125
His Val Met Ser Met Gly Leu Leu His Phe Tyr Lys Ser Arg Ser Cys
130 135 140
Ser Asp Leu Glu Asn Gly Lys Val Thr Phe Ile Phe Ser Thr Leu Met
145 150 155 160
Leu Phe Pro Ile Asn Ile Trp Ile Phe Glu Leu Glu Arg Asn Val Ser
165 170 175
Ile Pro Ile Gly Trp Ser Tyr Phe Ile Gly Trp Leu Val Leu Ile Leu
180 185 190
Tyr Phe Thr Cys Ala Ile Leu Cys Tyr Phe Asn His Lys Ser Phe Trp
195 200 205
Ser Leu Ile Leu Ser His Pro Ser Gly Ala Val Ser Cys Ser Ser Ser
210 215 220
Phe Gly Ser Val Glu Glu Ser Pro Arg Ala Gln Thr Ile Thr Asp Thr
225 230 235 240
Pro Ile Thr Gln Glu Gly Val Leu Asp Pro Glu Gln Lys Asp Thr His
245 250 255
Val
<210> 354
<211> 151
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SP17
<400> 354
Met Ser Ile Pro Phe Ser Asn Thr His Tyr Arg Ile Pro Gln Gly Phe
1 5 10 15
Gly Asn Leu Leu Glu Gly Leu Thr Arg Glu Ile Leu Arg Glu Gln Pro
20 25 30
Asp Asn Ile Pro Ala Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu
35 40 45
Lys Arg Glu Lys Thr Asn Phe Asp Pro Ala Glu Trp Gly Ser Lys Val
50 55 60
Glu Asp Arg Phe Tyr Asn Asn His Ala Phe Glu Glu Gln Glu Pro Pro
65 70 75 80
Glu Lys Ser Asp Pro Lys Gln Glu Glu Ser Gln Ile Ser Gly Lys Glu
85 90 95
Glu Glu Thr Ser Val Thr Ile Leu Asp Ser Ser Glu Glu Asp Lys Glu
100 105 110
Lys Glu Glu Val Ala Ala Val Lys Ile Gln Ala Ala Phe Arg Gly His
115 120 125
Ile Ala Arg Glu Glu Ala Lys Lys Met Lys Thr Asn Ser Leu Gln Asn
130 135 140
Glu Glu Lys Glu Glu Asn Lys
145 150
<210> 355
<211> 1116
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> RHOXF-2
<400> 355
Met Ala Ala Asp Leu Asn Leu Glu Trp Ile Ser Leu Pro Arg Ser Trp
1 5 10 15
Thr Tyr Gly Ile Thr Arg Gly Gly Arg Val Phe Phe Ile Asn Glu Glu
20 25 30
Ala Lys Ser Thr Thr Trp Leu His Pro Val Thr Gly Glu Ala Val Val
35 40 45
Thr Gly His Arg Arg Gln Ser Thr Asp Leu Pro Thr Gly Trp Glu Glu
50 55 60
Ala Tyr Thr Phe Glu Gly Ala Arg Tyr Tyr Ile Asn His Asn Glu Arg
65 70 75 80
Lys Val Thr Cys Lys His Pro Val Thr Gly Gln Pro Ser Gln Asp Asn
85 90 95
Cys Ile Phe Val Val Asn Glu Gln Thr Val Ala Thr Met Thr Ser Glu
100 105 110
Glu Lys Lys Glu Arg Pro Ile Ser Met Ile Asn Glu Ala Ser Asn Tyr
115 120 125
Asn Val Thr Ser Asp Tyr Ala Val His Pro Met Ser Pro Val Gly Arg
130 135 140
Thr Ser Arg Ala Ser Lys Lys Val His Asn Phe Gly Lys Arg Ser Asn
145 150 155 160
Ser Ile Lys Arg Asn Pro Asn Ala Pro Val Val Arg Arg Gly Trp Leu
165 170 175
Tyr Lys Gln Asp Ser Thr Gly Met Lys Leu Trp Lys Lys Arg Trp Phe
180 185 190
Val Leu Ser Asp Leu Cys Leu Phe Tyr Tyr Arg Asp Glu Lys Glu Glu
195 200 205
Gly Ile Leu Gly Ser Ile Leu Leu Pro Ser Phe Gln Ile Ala Leu Leu
210 215 220
Thr Ser Glu Asp His Ile Asn Arg Lys Tyr Ala Phe Lys Ala Ala His
225 230 235 240
Pro Asn Met Arg Thr Tyr Tyr Phe Cys Thr Asp Thr Gly Lys Glu Met
245 250 255
Glu Leu Trp Met Lys Ala Met Leu Asp Ala Ala Leu Val Gln Thr Glu
260 265 270
Pro Val Lys Arg Val Asp Lys Ile Thr Ser Glu Asn Ala Pro Thr Lys
275 280 285
Glu Thr Asn Asn Ile Pro Asn His Arg Val Leu Ile Lys Pro Glu Ile
290 295 300
Gln Asn Asn Gln Lys Asn Lys Glu Met Ser Lys Ile Glu Glu Lys Lys
305 310 315 320
Ala Leu Glu Ala Glu Lys Tyr Gly Phe Gln Lys Asp Gly Gln Asp Arg
325 330 335
Pro Leu Thr Lys Ile Asn Ser Val Lys Leu Asn Ser Leu Pro Ser Glu
340 345 350
Tyr Glu Ser Gly Ser Ala Cys Pro Ala Gln Thr Val His Tyr Arg Pro
355 360 365
Ile Asn Leu Ser Ser Ser Glu Asn Lys Ile Val Asn Val Ser Leu Ala
370 375 380
Asp Leu Arg Gly Gly Asn Arg Pro Asn Thr Gly Pro Leu Tyr Thr Glu
385 390 395 400
Ala Asp Arg Val Ile Gln Arg Thr Asn Ser Met Gln Gln Leu Glu Gln
405 410 415
Trp Ile Lys Ile Gln Lys Gly Arg Gly His Glu Glu Glu Thr Arg Gly
420 425 430
Val Ile Ser Tyr Gln Thr Leu Pro Arg Asn Met Pro Ser His Arg Ala
435 440 445
Gln Ile Met Ala Arg Tyr Pro Glu Gly Tyr Arg Thr Leu Pro Arg Asn
450 455 460
Ser Lys Thr Arg Pro Glu Ser Ile Cys Ser Val Thr Pro Ser Thr His
465 470 475 480
Asp Lys Thr Leu Gly Pro Gly Ala Glu Glu Lys Arg Arg Ser Met Arg
485 490 495
Asp Asp Thr Met Trp Gln Leu Tyr Glu Trp Gln Gln Arg Gln Phe Tyr
500 505 510
Asn Lys Gln Ser Thr Leu Pro Arg His Ser Thr Leu Ser Ser Pro Lys
515 520 525
Thr Met Val Asn Ile Ser Asp Gln Thr Met His Ser Ile Pro Thr Ser
530 535 540
Pro Ser His Gly Ser Ile Ala Ala Tyr Gln Gly Tyr Ser Pro Gln Arg
545 550 555 560
Thr Tyr Arg Ser Glu Val Ser Ser Pro Ile Gln Arg Gly Asp Val Thr
565 570 575
Ile Asp Arg Arg His Arg Ala His His Pro Lys His Val Tyr Val Pro
580 585 590
Asp Arg Arg Ser Val Pro Ala Gly Leu Thr Leu Gln Ser Val Ser Pro
595 600 605
Gln Ser Leu Gln Gly Lys Thr Leu Ser Gln Asp Glu Gly Arg Gly Thr
610 615 620
Leu Tyr Lys Tyr Arg Pro Glu Glu Val Asp Ile Asp Ala Lys Leu Ser
625 630 635 640
Arg Leu Cys Glu Gln Asp Lys Val Val His Ala Leu Glu Glu Lys Leu
645 650 655
Gln Gln Leu His Lys Glu Lys Tyr Thr Leu Glu Gln Ala Leu Leu Ser
660 665 670
Ala Ser Gln Glu Ile Glu Met His Ala Asp Asn Pro Ala Ala Ile Gln
675 680 685
Thr Val Val Leu Gln Arg Asp Asp Leu Gln Asn Gly Leu Leu Ser Thr
690 695 700
Cys Arg Glu Leu Ser Arg Ala Thr Ala Glu Leu Glu Arg Ala Trp Arg
705 710 715 720
Glu Tyr Asp Lys Leu Glu Tyr Asp Val Thr Val Thr Arg Asn Gln Met
725 730 735
Gln Glu Gln Leu Asp His Leu Gly Glu Val Gln Thr Glu Ser Ala Gly
740 745 750
Ile Gln Arg Ala Gln Ile Gln Lys Glu Leu Trp Arg Ile Gln Asp Val
755 760 765
Met Glu Gly Leu Ser Lys His Lys Gln Gln Arg Gly Thr Thr Glu Ile
770 775 780
Gly Met Ile Gly Ser Lys Pro Phe Ser Thr Val Lys Tyr Lys Asn Glu
785 790 795 800
Gly Pro Asp Tyr Arg Leu Tyr Lys Ser Glu Pro Glu Leu Thr Thr Val
805 810 815
Ala Glu Val Asp Glu Ser Asn Gly Glu Glu Lys Ser Glu Pro Val Ser
820 825 830
Glu Ile Glu Thr Ser Val Val Lys Gly Ser His Phe Pro Val Gly Val
835 840 845
Val Pro Pro Arg Ala Lys Ser Pro Thr Pro Glu Ser Ser Thr Ile Ala
850 855 860
Ser Tyr Val Thr Leu Arg Lys Thr Lys Lys Met Met Asp Leu Arg Thr
865 870 875 880
Glu Arg Pro Arg Ser Ala Val Glu Gln Leu Cys Leu Ala Glu Ser Thr
885 890 895
Arg Pro Arg Met Thr Val Glu Glu Gln Met Glu Arg Ile Arg Arg His
900 905 910
Gln Gln Ala Cys Leu Arg Glu Lys Lys Lys Gly Leu Asn Val Ile Gly
915 920 925
Ala Ser Asp Gln Ser Pro Leu Gln Ser Pro Ser Asn Leu Arg Asp Asn
930 935 940
Pro Phe Arg Thr Thr Gln Thr Arg Arg Arg Asp Asp Lys Glu Leu Asp
945 950 955 960
Thr Ala Ile Arg Glu Asn Asp Val Lys Pro Asp His Glu Thr Pro Ala
965 970 975
Thr Glu Ile Val Gln Leu Lys Glu Thr Glu Pro Gln Asn Val Asp Phe
980 985 990
Ser Lys Glu Leu Lys Lys Thr Glu Asn Ile Ser Tyr Glu Met Leu Phe
995 1000 1005
Glu Pro Glu Pro Asn Gly Val Asn Ser Val Glu Met Met Asp Lys
1010 1015 1020
Glu Arg Asn Lys Asp Lys Met Pro Glu Asp Val Thr Phe Ser Pro
1025 1030 1035
Gln Asp Glu Thr Gln Thr Ala Asn His Lys Pro Glu Glu His Pro
1040 1045 1050
Glu Glu Asn Thr Lys Asn Ser Val Asp Glu Gln Glu Glu Thr Val
1055 1060 1065
Ile Ser Tyr Glu Ser Thr Pro Glu Val Ser Arg Gly Asn Gln Thr
1070 1075 1080
Met Ala Val Lys Ser Leu Ser Pro Ser Pro Glu Ser Ser Ala Ser
1085 1090 1095
Pro Val Pro Ser Thr Gln Pro Gln Leu Thr Glu Gly Ser His Phe
1100 1105 1110
Met Cys Val
1115
<210> 356
<211> 180
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> NY-ESO-1
<400> 356
Met Gln Ala Glu Gly Arg Gly Thr Gly Gly Ser Thr Gly Asp Ala Asp
1 5 10 15
Gly Pro Gly Gly Pro Gly Ile Pro Asp Gly Pro Gly Gly Asn Ala Gly
20 25 30
Gly Pro Gly Glu Ala Gly Ala Thr Gly Gly Arg Gly Pro Arg Gly Ala
35 40 45
Gly Ala Ala Arg Ala Ser Gly Pro Gly Gly Gly Ala Pro Arg Gly Pro
50 55 60
His Gly Gly Ala Ala Ser Gly Leu Asn Gly Cys Cys Arg Cys Gly Ala
65 70 75 80
Arg Gly Pro Glu Ser Arg Leu Leu Glu Phe Tyr Leu Ala Met Pro Phe
85 90 95
Ala Thr Pro Met Glu Ala Glu Leu Ala Arg Arg Ser Leu Ala Gln Asp
100 105 110
Ala Pro Pro Leu Pro Val Pro Gly Val Leu Leu Lys Glu Phe Thr Val
115 120 125
Ser Gly Asn Ile Leu Thr Ile Arg Leu Thr Ala Ala Asp His Arg Gln
130 135 140
Leu Gln Leu Ser Ile Ser Ser Cys Leu Gln Gln Leu Ser Leu Leu Met
145 150 155 160
Trp Ile Thr Gln Cys Phe Leu Pro Val Phe Leu Ala Gln Pro Pro Ser
165 170 175
Gly Gln Arg Arg
180
<210> 357
<211> 852
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PIWIL-4
<400> 357
Met Ser Gly Arg Ala Arg Val Lys Ala Arg Gly Ile Ala Arg Ser Pro
1 5 10 15
Ser Ala Thr Glu Val Gly Arg Ile Gln Ala Ser Pro Leu Pro Arg Ser
20 25 30
Val Asp Leu Ser Asn Asn Glu Ala Ser Ser Ser Asn Gly Phe Leu Gly
35 40 45
Thr Ser Arg Ile Ser Thr Asn Asp Lys Tyr Gly Ile Ser Ser Gly Asp
50 55 60
Ala Gly Ser Thr Phe Met Glu Arg Gly Val Lys Asn Lys Gln Asp Phe
65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ile Cys Thr Arg Glu Lys Leu Ala His Val Arg Asn
85 90 95
Cys Lys Thr Gly Ser Ser Gly Ile Pro Val Lys Leu Val Thr Asn Leu
100 105 110
Phe Asn Leu Asp Phe Pro Gln Asp Trp Gln Leu Tyr Gln Tyr His Val
115 120 125
Thr Tyr Ile Pro Asp Leu Ala Ser Arg Arg Leu Arg Ile Ala Leu Leu
130 135 140
Tyr Ser His Ser Glu Leu Ser Asn Lys Ala Lys Ala Phe Asp Gly Ala
145 150 155 160
Ile Leu Phe Leu Ser Gln Lys Leu Glu Glu Lys Val Thr Glu Leu Ser
165 170 175
Ser Glu Thr Gln Arg Gly Glu Thr Ile Lys Met Thr Ile Thr Leu Lys
180 185 190
Arg Glu Leu Pro Ser Ser Ser Pro Val Cys Ile Gln Val Phe Asn Ile
195 200 205
Ile Phe Arg Lys Ile Leu Lys Lys Leu Ser Met Tyr Gln Ile Gly Arg
210 215 220
Asn Phe Tyr Asn Pro Ser Glu Pro Met Glu Ile Pro Gln His Lys Leu
225 230 235 240
Ser Leu Trp Pro Gly Phe Ala Ile Ser Val Ser Tyr Phe Glu Arg Lys
245 250 255
Leu Leu Phe Ser Ala Asp Val Ser Tyr Lys Val Leu Arg Asn Glu Thr
260 265 270
Val Leu Glu Phe Met Thr Ala Leu Cys Gln Arg Thr Gly Leu Ser Cys
275 280 285
Phe Thr Gln Thr Cys Glu Lys Gln Leu Ile Gly Leu Ile Val Leu Thr
290 295 300
Arg Tyr Asn Asn Arg Thr Tyr Ser Ile Asp Asp Ile Asp Trp Ser Val
305 310 315 320
Lys Pro Thr His Thr Phe Gln Lys Arg Asp Gly Thr Glu Ile Thr Tyr
325 330 335
Val Asp Tyr Tyr Lys Gln Gln Tyr Asp Ile Thr Val Ser Asp Leu Asn
340 345 350
Gln Pro Met Leu Val Ser Leu Leu Lys Lys Lys Arg Asn Asp Asn Ser
355 360 365
Glu Ala Gln Leu Ala His Leu Ile Pro Glu Leu Cys Phe Leu Thr Gly
370 375 380
Leu Thr Asp Gln Ala Thr Ser Asp Phe Gln Leu Met Lys Ala Val Ala
385 390 395 400
Glu Lys Thr Arg Leu Ser Pro Ser Gly Arg Gln Gln Arg Leu Ala Arg
405 410 415
Leu Val Asp Asn Ile Gln Arg Asn Thr Asn Ala Arg Phe Glu Leu Glu
420 425 430
Thr Trp Gly Leu His Phe Gly Ser Gln Ile Ser Leu Thr Gly Arg Ile
435 440 445
Val Pro Ser Glu Lys Ile Leu Met Gln Asp His Ile Cys Gln Pro Val
450 455 460
Ser Ala Ala Asp Trp Ser Lys Asp Ile Arg Thr Cys Lys Ile Leu Asn
465 470 475 480
Ala Gln Ser Leu Asn Thr Trp Leu Ile Leu Cys Ser Asp Arg Thr Glu
485 490 495
Tyr Val Ala Glu Ser Phe Leu Asn Cys Leu Arg Arg Val Ala Gly Ser
500 505 510
Met Gly Phe Asn Val Asp Tyr Pro Lys Ile Ile Lys Val Gln Glu Asn
515 520 525
Pro Ala Ala Phe Val Arg Ala Ile Gln Gln Tyr Val Asp Pro Asp Val
530 535 540
Gln Leu Val Met Cys Ile Leu Pro Ser Asn Gln Lys Thr Tyr Tyr Asp
545 550 555 560
Ser Ile Lys Lys Tyr Leu Ser Ser Asp Cys Pro Val Pro Ser Gln Cys
565 570 575
Val Leu Ala Arg Thr Leu Asn Lys Gln Gly Met Met Met Ser Ile Ala
580 585 590
Thr Lys Ile Ala Met Gln Met Thr Cys Lys Leu Gly Gly Glu Leu Trp
595 600 605
Ala Val Glu Ile Pro Leu Lys Ser Leu Met Val Val Gly Ile Asp Val
610 615 620
Cys Lys Asp Ala Leu Ser Lys Asp Val Met Val Val Gly Cys Val Ala
625 630 635 640
Ser Val Asn Pro Arg Ile Thr Arg Trp Phe Ser Arg Cys Ile Leu Gln
645 650 655
Arg Thr Met Thr Asp Val Ala Asp Cys Leu Lys Val Phe Met Thr Gly
660 665 670
Ala Leu Asn Lys Trp Tyr Lys Tyr Asn His Asp Leu Pro Ala Arg Ile
675 680 685
Ile Val Tyr Arg Ala Gly Val Gly Asp Gly Gln Leu Lys Thr Leu Ile
690 695 700
Glu Tyr Glu Val Pro Gln Leu Leu Ser Ser Val Ala Glu Ser Ser Ser
705 710 715 720
Asn Thr Ser Ser Arg Leu Ser Val Ile Val Val Arg Lys Lys Cys Met
725 730 735
Pro Arg Phe Phe Thr Glu Met Asn Arg Thr Val Gln Asn Pro Pro Leu
740 745 750
Gly Thr Val Val Asp Ser Glu Ala Thr Arg Asn Glu Trp Tyr Asp Phe
755 760 765
Tyr Leu Ile Ser Gln Val Ala Cys Arg Gly Thr Val Ser Pro Thr Tyr
770 775 780
Tyr Asn Val Ile Tyr Asp Asp Asn Gly Leu Lys Pro Asp His Met Gln
785 790 795 800
Arg Leu Thr Phe Lys Leu Cys His Leu Tyr Tyr Asn Trp Pro Gly Ile
805 810 815
Val Ser Val Pro Ala Pro Cys Gln Tyr Ala His Lys Leu Thr Phe Leu
820 825 830
Val Ala Gln Ser Ile His Lys Glu Pro Ser Leu Glu Leu Ala Asn His
835 840 845
Leu Phe Tyr Leu
850
<210> 358
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> WT1
<400> 358
Met Gly Ser Asp Val Arg Asp Leu Asn Ala Leu Leu Pro Ala Val Pro
1 5 10 15
Ser Leu Gly Gly Gly Gly Gly Cys Ala Leu Pro Val Ser Gly Ala Ala
20 25 30
Gln Trp Ala Pro Val Leu Asp Phe Ala Pro Pro Gly Ala Ser Ala Tyr
35 40 45
Gly Ser Leu Gly Gly Pro Ala Pro Pro Pro Ala Pro Pro Pro Pro Pro
50 55 60
Pro Pro Pro Pro His Ser Phe Ile Lys Gln Glu Pro Ser Trp Gly Gly
65 70 75 80
Ala Glu Pro His Glu Glu Gln Cys Leu Ser Ala Phe Thr Val His Phe
85 90 95
Ser Gly Gln Phe Thr Gly Thr Ala Gly Ala Cys Arg Tyr Gly Pro Phe
100 105 110
Gly Pro Pro Pro Pro Ser Gln Ala Ser Ser Gly Gln Ala Arg Met Phe
115 120 125
Pro Asn Ala Pro Tyr Leu Pro Ser Cys Leu Glu Ser Gln Pro Ala Ile
130 135 140
Arg Asn Gln Gly Tyr Ser Thr Val Thr Phe Asp Gly Thr Pro Ser Tyr
145 150 155 160
Gly His Thr Pro Ser His His Ala Ala Gln Phe Pro Asn His Ser Phe
165 170 175
Lys His Glu Asp Pro Met Gly Gln Gln Gly Ser Leu Gly Glu Gln Gln
180 185 190
Tyr Ser Val Pro Pro Pro Val Tyr Gly Cys His Thr Pro Thr Asp Ser
195 200 205
Cys Thr Gly Ser Gln Ala Leu Leu Leu Arg Thr Pro Tyr Ser Ser Asp
210 215 220
Asn Leu Tyr Gln Met Thr Ser Gln Leu Glu Cys Met Thr Trp Asn Gln
225 230 235 240
Met Asn Leu Gly Ala Thr Leu Lys Gly Val Ala Ala Gly Ser Ser Ser
245 250 255
Ser Val Lys Trp Thr Glu Gly Gln Ser Asn His Ser Thr Gly Tyr Glu
260 265 270
Ser Asp Asn His Thr Thr Pro Ile Leu Cys Gly Ala Gln Tyr Arg Ile
275 280 285
His Thr His Gly Val Phe Arg Gly Ile Gln Asp Val Arg Arg Val Pro
290 295 300
Gly Val Ala Pro Thr Leu Val Arg Ser Ala Ser Glu Thr Ser Glu Lys
305 310 315 320
Arg Pro Phe Met Cys Ala Tyr Pro Gly Cys Asn Lys Arg Tyr Phe Lys
325 330 335
Leu Ser His Leu Gln Met His Ser Arg Lys His Thr Gly Glu Lys Pro
340 345 350
Tyr Gln Cys Asp Phe Lys Asp Cys Glu Arg Arg Phe Ser Arg Ser Asp
355 360 365
Gln Leu Lys Arg His Gln Arg Arg His Thr Gly Val Lys Pro Phe Gln
370 375 380
Cys Lys Thr Cys Gln Arg Lys Phe Ser Arg Ser Asp His Leu Lys Thr
385 390 395 400
His Thr Arg Thr His Thr Gly Lys Thr Ser Glu Lys Pro Phe Ser Cys
405 410 415
Arg Trp Pro Ser Cys Gln Lys Lys Phe Ala Arg Ser Asp Glu Leu Val
420 425 430
Arg His His Asn Met His Gln Arg Asn Met Thr Lys Leu Gln Leu Ala
435 440 445
Leu
<210> 359
<211> 543
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> OY-TES-1
<400> 359
Met Arg Lys Pro Ala Ala Gly Phe Leu Pro Ser Leu Leu Lys Val Leu
1 5 10 15
Leu Leu Pro Leu Ala Pro Ala Ala Ala Gln Asp Ser Thr Gln Ala Ser
20 25 30
Thr Pro Gly Ser Pro Leu Ser Pro Thr Glu Tyr Glu Arg Phe Phe Ala
35 40 45
Leu Leu Thr Pro Thr Trp Lys Ala Glu Thr Thr Cys Arg Leu Arg Ala
50 55 60
Thr His Gly Cys Arg Asn Pro Thr Leu Val Gln Leu Asp Gln Tyr Glu
65 70 75 80
Asn His Gly Leu Val Pro Asp Gly Ala Val Cys Ser Asn Leu Pro Tyr
85 90 95
Ala Ser Trp Phe Glu Ser Phe Cys Gln Phe Thr His Tyr Arg Cys Ser
100 105 110
Asn His Val Tyr Tyr Ala Lys Arg Val Leu Cys Ser Gln Pro Val Ser
115 120 125
Ile Leu Ser Pro Asn Thr Leu Lys Glu Ile Glu Ala Ser Ala Glu Val
130 135 140
Ser Pro Thr Thr Met Thr Ser Pro Ile Ser Pro His Phe Thr Val Thr
145 150 155 160
Glu Arg Gln Thr Phe Gln Pro Trp Pro Glu Arg Leu Ser Asn Asn Val
165 170 175
Glu Glu Leu Leu Gln Ser Ser Leu Ser Leu Gly Gly Gln Glu Gln Ala
180 185 190
Pro Glu His Lys Gln Glu Gln Gly Val Glu His Arg Gln Glu Pro Thr
195 200 205
Gln Glu His Lys Gln Glu Glu Gly Gln Lys Gln Glu Glu Gln Glu Glu
210 215 220
Glu Gln Glu Glu Glu Gly Lys Gln Glu Glu Gly Gln Gly Thr Lys Glu
225 230 235 240
Gly Arg Glu Ala Val Ser Gln Leu Gln Thr Asp Ser Glu Pro Lys Phe
245 250 255
His Ser Glu Ser Leu Ser Ser Asn Pro Ser Ser Phe Ala Pro Arg Val
260 265 270
Arg Glu Val Glu Ser Thr Pro Met Ile Met Glu Asn Ile Gln Glu Leu
275 280 285
Ile Arg Ser Ala Gln Glu Ile Asp Glu Met Asn Glu Ile Tyr Asp Glu
290 295 300
Asn Ser Tyr Trp Arg Asn Gln Asn Pro Gly Ser Leu Leu Gln Leu Pro
305 310 315 320
His Thr Glu Ala Leu Leu Val Leu Cys Tyr Ser Ile Val Glu Asn Thr
325 330 335
Cys Ile Ile Thr Pro Thr Ala Lys Ala Trp Lys Tyr Met Glu Glu Glu
340 345 350
Ile Leu Gly Phe Gly Lys Ser Val Cys Asp Ser Leu Gly Arg Arg His
355 360 365
Met Ser Thr Cys Ala Leu Cys Asp Phe Cys Ser Leu Lys Leu Glu Gln
370 375 380
Cys His Ser Glu Ala Ser Leu Gln Arg Gln Gln Cys Asp Thr Ser His
385 390 395 400
Lys Thr Pro Phe Val Ser Pro Leu Leu Ala Ser Gln Ser Leu Ser Ile
405 410 415
Gly Asn Gln Val Gly Ser Pro Glu Ser Gly Arg Phe Tyr Gly Leu Asp
420 425 430
Leu Tyr Gly Gly Leu His Met Asp Phe Trp Cys Ala Arg Leu Ala Thr
435 440 445
Lys Gly Cys Glu Asp Val Arg Val Ser Gly Trp Leu Gln Thr Glu Phe
450 455 460
Leu Ser Phe Gln Asp Gly Asp Phe Pro Thr Lys Ile Cys Asp Thr Asp
465 470 475 480
Tyr Ile Gln Tyr Pro Asn Tyr Cys Ser Phe Lys Ser Gln Gln Cys Leu
485 490 495
Met Arg Asn Arg Asn Arg Lys Val Ser Arg Met Arg Cys Leu Gln Asn
500 505 510
Glu Thr Tyr Ser Ala Leu Ser Pro Gly Lys Ser Glu Asp Val Val Leu
515 520 525
Arg Trp Ser Gln Glu Phe Ser Thr Leu Thr Leu Gly Gln Phe Gly
530 535 540
<210> 360
<211> 882
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> PIWIL-3
<400> 360
Met Pro Gly Arg Ala Arg Thr Arg Ala Arg Gly Arg Ala Arg Arg Arg
1 5 10 15
Glu Ser Tyr Gln Gln Glu Ala Pro Gly Gly Pro Arg Ala Pro Gly Ser
20 25 30
Ala Thr Thr Gln Glu Pro Pro Gln Leu Gln Ser Thr Pro Arg Pro Leu
35 40 45
Gln Glu Glu Val Pro Val Val Arg Pro Leu Gln Pro Arg Ala Ala Arg
50 55 60
Gly Gly Ala Gly Gly Gly Ala Gln Ser Gln Gly Val Lys Glu Pro Gly
65 70 75 80
Pro Glu Ala Gly Leu His Thr Ala Pro Leu Gln Glu Arg Arg Ile Gly
85 90 95
Gly Val Phe Gln Asp Leu Val Val Asn Thr Arg Gln Asp Met Lys His
100 105 110
Val Lys Asp Ser Lys Thr Gly Ser Glu Gly Thr Val Val Gln Leu Leu
115 120 125
Ala Asn His Phe Arg Val Ile Ser Arg Pro Gln Trp Val Ala Tyr Lys
130 135 140
Tyr Asn Val Asp Tyr Lys Pro Asp Ile Glu Asp Gly Asn Leu Arg Thr
145 150 155 160
Ile Leu Leu Asp Gln His Arg Arg Lys Phe Gly Glu Arg His Ile Phe
165 170 175
Asp Gly Asn Ser Leu Leu Leu Ser Arg Pro Leu Lys Glu Arg Arg Val
180 185 190
Glu Trp Leu Ser Thr Thr Lys Asp Lys Asn Ile Val Lys Ile Thr Val
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Glu Phe Ser Lys Glu Leu Thr Pro Thr Ser Pro Asp Cys Leu Arg Tyr
210 215 220
Tyr Asn Ile Leu Phe Arg Arg Thr Phe Lys Leu Leu Asp Phe Glu Gln
225 230 235 240
Val Gly Arg Asn Tyr Tyr Thr Lys Lys Lys Ala Ile Gln Leu Tyr Arg
245 250 255
His Gly Thr Ser Leu Glu Ile Trp Leu Gly Tyr Val Thr Ser Val Leu
260 265 270
Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Thr Leu Cys Ala Asp Val Ser His Lys Leu
275 280 285
Leu Arg Ile Glu Thr Ala Tyr Asp Phe Ile Lys Arg Thr Ser Ala Gln
290 295 300
Ala Gln Thr Gly Asn Ile Arg Glu Glu Val Thr Asn Lys Leu Ile Gly
305 310 315 320
Ser Ile Val Leu Thr Lys Tyr Asn Asn Lys Thr Tyr Arg Val Asp Asp
325 330 335
Ile Asp Trp Lys Gln Asn Pro Glu Asp Thr Phe Asn Lys Ser Asp Gly
340 345 350
Ser Lys Ile Thr Tyr Ile Asp Tyr Tyr Arg Gln Gln His Lys Glu Ile
355 360 365
Val Thr Val Lys Lys Gln Pro Leu Leu Val Ser Gln Gly Arg Trp Lys
370 375 380
Lys Gly Leu Thr Gly Thr Gln Arg Glu Pro Ile Leu Leu Ile Pro Gln
385 390 395 400
Leu Cys His Met Thr Gly Leu Thr Asp Glu Ile Cys Lys Asp Tyr Ser
405 410 415
Ile Val Lys Glu Leu Ala Lys His Thr Arg Leu Ser Pro Arg Arg Arg
420 425 430
His His Thr Leu Lys Glu Phe Ile Asn Thr Leu Gln Asp Asn Lys Lys
435 440 445
Val Arg Glu Leu Leu Gln Leu Trp Asp Leu Lys Phe Asp Thr Asn Phe
450 455 460
Leu Ser Val Pro Gly Arg Val Leu Lys Asn Ala Asn Ile Val Gln Gly
465 470 475 480
Arg Arg Met Val Lys Ala Asn Ser Gln Gly Asp Trp Ser Arg Glu Ile
485 490 495
Arg Glu Leu Pro Leu Leu Asn Ala Met Pro Leu His Ser Trp Leu Ile
500 505 510
Leu Tyr Ser Arg Ser Ser His Arg Glu Ala Met Ser Leu Lys Gly His
515 520 525
Leu Gln Ser Val Thr Ala Pro Met Gly Ile Thr Met Lys Pro Ala Glu
530 535 540
Met Ile Glu Val Asp Gly Asp Ala Asn Ser Tyr Ile Asp Thr Leu Arg
545 550 555 560
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565 570 575
Phe Lys Val Ile Cys Ile Leu Pro Asn Asp Asp Lys Arg Arg Tyr Asp
580 585 590
Ser Ile Lys Arg Tyr Leu Cys Thr Lys Cys Pro Ile Pro Ser Gln Cys
595 600 605
Val Val Lys Lys Thr Leu Glu Lys Val Gln Ala Arg Thr Ile Val Thr
610 615 620
Lys Ile Ala Gln Gln Met Asn Cys Lys Met Gly Gly Ala Leu Trp Lys
625 630 635 640
Val Glu Thr Asp Val Gln Arg Thr Met Phe Val Gly Ile Asp Cys Phe
645 650 655
His Asp Ile Val Asn Arg Gln Lys Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser
660 665 670
Thr Asn Ala Glu Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Gln Cys Val Ile Gln Lys
675 680 685
Thr Gly Glu Glu Leu Val Lys Glu Leu Glu Ile Cys Leu Lys Ala Ala
690 695 700
Leu Asp Val Trp Cys Lys Asn Glu Ser Ser Met Pro His Ser Val Ile
705 710 715 720
Val Tyr Arg Asp Gly Val Gly Asp Gly Gln Leu Gln Ala Leu Leu Asp
725 730 735
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Asn Phe Thr Leu Ala Phe Ile Val Val Lys Lys Arg Ile Asn Thr Arg
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Val Ile Asp Val Glu Leu Thr Arg Asn Glu Trp Tyr Asp Phe Phe Ile
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Thr Tyr Cys Leu Cys His Met Tyr Tyr Asn Leu Pro Gly Ile Ile Arg
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Val Pro Ala Pro Cys His Tyr Ala His Lys Leu Ala Tyr Leu Val Gly
850 855 860
Gln Ser Ile His Gln Glu Pro Asn Arg Ser Leu Ser Thr Arg Leu Phe
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Tyr Leu
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<211> 853
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> AKAP3
<400> 361
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1 5 10 15
Val Asp Val Tyr Ser Pro Gly Asp Asn Gln Ala Gln Asp Trp Lys Met
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Asp Thr Ser Thr Asp Pro Val Arg Val Leu Ser Trp Leu Arg Arg Asp
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Leu Glu Lys Ser Thr Ala Glu Phe Gln Asp Val Arg Phe Lys Pro Gly
50 55 60
Glu Ser Phe Gly Gly Glu Thr Ser Asn Ser Gly Asp Pro His Lys Gly
65 70 75 80
Phe Ser Val Asp Tyr Tyr Asn Thr Thr Thr Lys Gly Thr Pro Glu Arg
85 90 95
Leu His Phe Glu Met Thr His Lys Glu Ile Pro Cys Gln Gly Pro Arg
100 105 110
Ala Gln Leu Gly Asn Gly Ser Ser Val Asp Glu Val Ser Phe Tyr Ala
115 120 125
Asn Arg Leu Thr Asn Leu Val Ile Ala Met Ala Arg Lys Glu Ile Asn
130 135 140
Glu Lys Ile Asp Gly Ser Glu Asn Lys Cys Val Tyr Gln Ser Leu Tyr
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Met Gly Asn Glu Pro Thr Pro Thr Lys Ser Leu Ser Lys Ile Ala Ser
165 170 175
Glu Leu Val Asn Glu Thr Val Ser Ala Cys Ser Arg Asn Ala Ala Pro
180 185 190
Asp Lys Ala Pro Gly Ser Gly Asp Arg Val Ser Gly Ser Ser Gln Ser
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Pro Pro Asn Leu Lys Tyr Lys Ser Thr Leu Lys Ile Lys Glu Ser Thr
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Lys Glu Arg Gln Gly Pro Asp Asp Lys Pro Pro Ser Lys Lys Ser Phe
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Phe Tyr Lys Glu Val Phe Glu Ser Arg Asn Gly Asp Tyr Ala Arg Glu
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Gly Gly Arg Phe Phe Pro Arg Glu Arg Lys Arg Phe Arg Gly Gln Glu
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Arg Pro Asp Asp Phe Thr Ala Ser Val Ser Glu Gly Ile Met Thr Tyr
275 280 285
Ala Asn Ser Val Val Ser Asp Met Met Val Ser Ile Met Lys Thr Leu
290 295 300
Lys Ile Gln Val Lys Asp Thr Thr Ile Ala Thr Ile Leu Leu Lys Lys
305 310 315 320
Val Leu Leu Lys His Ala Lys Glu Val Val Ser Asp Leu Ile Asp Ser
325 330 335
Phe Leu Arg Asn Leu His Ser Val Thr Gly Thr Leu Met Thr Asp Thr
340 345 350
Gln Phe Val Ser Ala Val Lys Arg Thr Val Phe Ser His Gly Ser Gln
355 360 365
Lys Ala Thr Asp Ile Met Asp Ala Met Leu Arg Lys Leu Tyr Asn Val
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Met Phe Ala Lys Lys Val Pro Glu His Val Arg Lys Ala Gln Asp Lys
385 390 395 400
Ala Glu Ser Tyr Ser Leu Ile Ser Met Lys Gly Met Gly Asp Pro Lys
405 410 415
Asn Arg Asn Val Asn Phe Ala Met Lys Ser Glu Thr Lys Leu Arg Glu
420 425 430
Lys Met Tyr Ser Glu Pro Lys Ser Glu Glu Glu Thr Cys Ala Lys Thr
435 440 445
Leu Gly Glu His Ile Ile Lys Glu Gly Leu Thr Leu Trp His Lys Thr
450 455 460
Gln Gln Lys Glu Cys Lys Ser Leu Gly Phe Gln His Ala Ala Phe Glu
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Pro Glu Asn Phe Met Tyr Asp Ser Asp Ser Trp Ala Glu Asp Leu Ile
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Val Ser Ala Leu Leu Leu Ile Gln Tyr His Leu Ala Gln Gly Gly Arg
530 535 540
Arg Asp Ala Arg Ser Phe Val Glu Ala Ala Gly Thr Thr Asn Phe Pro
545 550 555 560
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565 570 575
Pro Ile Val Gly Asp Gln Glu Gln Ala Glu Lys Lys Asp Leu Arg Ser
580 585 590
Val Phe Phe Asn Phe Ile Arg Asn Leu Leu Ser Glu Thr Ile Phe Lys
595 600 605
Arg Asp Gln Ser Pro Glu Pro Lys Val Pro Glu Gln Pro Val Lys Glu
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Asp Arg Lys Leu Cys Glu Arg Pro Leu Ala Ser Ser Pro Pro Arg Leu
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Tyr Glu Asp Asp Glu Thr Pro Gly Ala Leu Ser Gly Leu Thr Lys Met
645 650 655
Ala Val Ser Gln Ile Asp Gly His Met Ser Gly Gln Met Val Glu His
660 665 670
Leu Met Asn Ser Val Met Lys Leu Cys Val Ile Ile Ala Lys Ser Cys
675 680 685
Asp Ala Ser Leu Ala Glu Leu Gly Asp Asp Lys Ser Gly Asp Ala Ser
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Arg Leu Thr Ser Ala Phe Pro Asp Ser Leu Tyr Glu Cys Leu Pro Ala
705 710 715 720
Lys Gly Thr Gly Ser Ala Glu Ala Val Leu Gln Asn Ala Tyr Gln Ala
725 730 735
Ile His Asn Glu Met Arg Gly Thr Ser Gly Gln Pro Pro Glu Gly Cys
740 745 750
Ala Ala Pro Thr Val Ile Val Ser Asn His Asn Leu Thr Asp Thr Val
755 760 765
Gln Asn Lys Gln Leu Gln Ala Val Leu Gln Trp Val Ala Ala Ser Glu
770 775 780
Leu Asn Val Pro Ile Leu Tyr Phe Ala Gly Asp Asp Glu Gly Ile Gln
785 790 795 800
Glu Lys Leu Leu Gln Leu Ser Ala Ala Ala Val Asp Lys Gly Cys Ser
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Leu Asn Glu Ala Val Gly Asn Val Thr Pro Leu Gln Leu Leu Asp Trp
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> XYZ 1
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Ser Gln Phe Asn
20
<210> 363
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 363
Ser Gly Asp Glu Arg Ser Asp Glu Ile Val Leu Thr Val Ser Asn Ser
1 5 10 15
Asn Val Glu Glu
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> XYZ 3
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Val Gln Lys Glu Asp Gly Arg Val Gln Ala Phe Gly Trp Ser Leu Pro
1 5 10 15
Gln Lys Tyr Lys
20
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<211> 20
<212> PRT
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<223> XYZ 4
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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20
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<212> PRT
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Tyr Leu Pro Ser
20
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<211> 20
<212> PRT
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<400> 368
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1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> XYZ 8
<400> 369
Met Gln Asp Ile Lys Met Ile Leu Lys Met Val Gln Leu Asp Ser Ile
1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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Ala Asn Ser Val Val Ser Asp Met Met Val Ser Ile Met Lys Thr Leu
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Lys Ile Gln Val
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> XYZ 10
<400> 371
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1 5 10 15
Arg Lys Tyr Arg
20
<210> 372
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> XYZ 11
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Glu Thr Ser Tyr Glu Lys Val Ile Asn Tyr Leu Val Met Leu Asn Ala
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> XYZ 12
<400> 373
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> XYZ 13
<400> 374
Ser Ala Gln Leu Leu Gln Ala Arg Leu Met Lys Glu Glu Ser Pro Val
1 5 10 15
Val Ser Trp Arg
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 1
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1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 2
<400> 376
Phe Asp Arg Asn Thr Glu Ser Leu Phe Glu Glu Leu Ser Ser Ala Gly
1 5 10 15
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20
<210> 377
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 377
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1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 4
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Ser Ala Val Phe His Glu Arg Tyr Ala Leu Ile Gln His Gln Lys Thr
1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 379
Asp Val Lys Glu Val Asp Pro Thr Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr
1 5 10 15
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20
<210> 380
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 6
<400> 380
Glu Asn Ala His Gly Gln Ser Leu Glu Glu Asp Ser Ala Leu Glu Ala
1 5 10 15
Leu Leu Asn Phe
20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 7
<400> 381
Met Ala Ser Phe Arg Lys Leu Thr Leu Ser Glu Lys Val Pro Pro Asn
1 5 10 15
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<400> 382
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20
<210> 383
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 9
<400> 383
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20
<210> 384
<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
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<400> 384
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20
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 11
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<211> 20
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> ABC 12
<400> 386
Asp Ser Glu Ser Ser Phe Thr Tyr Thr Leu Asp Glu Lys Val Ala Glu
1 5 10 15
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20
<210> 387
<211> 9
<212> PRT
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> CRC-P1 2
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1 5
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<211> 9
<212> PRT
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<220>
<223> CRC-P1 3
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<223> CRC-P1 4
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1 5
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<220>
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P1 6
<400> 392
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1 5
<210> 393
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P1 7
<400> 393
Gly Lys Ser Arg Tyr Arg Ala Gln Arg
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P1 8
<400> 394
Lys Ser Arg Tyr Arg Ala Gln Arg Phe
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P2 1
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1 5
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<220>
<223> CRC-P2 2
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<223> CRC-P2 3
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<220>
<223> CRC-P2 4
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1 5
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<223> CRC-P2 5
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<220>
<223> CRC-P2 7
<400> 401
Ala Arg Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg
1 5
<210> 402
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P2 8
<400> 402
Arg Thr Ala Lys Lys Val Arg Arg Ala
1 5
<210> 403
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 1
<400> 403
Glu Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Asp
1 5
<210> 404
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 2
<400> 404
Phe Ser Met Gln Gly Leu Lys Asp Glu
1 5
<210> 405
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> SMQGLKDEK
<400> 405
Ser Met Gln Gly Leu Lys Asp Glu Lys
1 5
<210> 406
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 4
<400> 406
Met Gln Gly Leu Lys Asp Glu Lys Val
1 5
<210> 407
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 5
<400> 407
Gln Gly Leu Lys Asp Glu Lys Val Ala
1 5
<210> 408
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 6
<400> 408
Gly Leu Lys Asp Glu Lys Val Ala Glu
1 5
<210> 409
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 7
<400> 409
Leu Lys Asp Glu Lys Val Ala Glu Leu
1 5
<210> 410
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P3 8
<400> 410
Lys Asp Glu Lys Val Ala Glu Leu Val
1 5
<210> 411
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 1
<400> 411
Leu Leu Ala Leu Met Val Gly Leu Lys
1 5
<210> 412
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 2
<400> 412
Leu Ala Leu Met Val Gly Leu Lys Asp
1 5
<210> 413
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 3
<400> 413
Ala Leu Met Val Gly Leu Lys Asp His
1 5
<210> 414
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 4
<400> 414
Leu Met Val Gly Leu Lys Asp His Arg
1 5
<210> 415
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 5
<400> 415
Met Val Gly Leu Lys Asp His Arg Ile
1 5
<210> 416
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 6
<400> 416
Val Gly Leu Lys Asp His Arg Ile Ser
1 5
<210> 417
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 7
<400> 417
Gly Leu Lys Asp His Arg Ile Ser Thr
1 5
<210> 418
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P6 8
<400> 418
Leu Lys Asp His Arg Ile Ser Thr Phe
1 5
<210> 419
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 1
<400> 419
Pro Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg Ser
1 5
<210> 420
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 2
<400> 420
Ala Leu Phe Lys Glu Asn Arg Ser Gly
1 5
<210> 421
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 3
<400> 421
Leu Phe Lys Glu Asn Arg Ser Gly Ala
1 5
<210> 422
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 4
<400> 422
Phe Lys Glu Asn Arg Ser Gly Ala Val
1 5
<210> 423
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 5
<400> 423
Lys Glu Asn Arg Ser Gly Ala Val Met
1 5
<210> 424
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 6
<400> 424
Glu Asn Arg Ser Gly Ala Val Met Ser
1 5
<210> 425
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 7
<400> 425
Asn Arg Ser Gly Ala Val Met Ser Glu
1 5
<210> 426
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P7 8
<400> 426
Arg Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg
1 5
<210> 427
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 1
<400> 427
Ala Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln Lys
1 5
<210> 428
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 2
<400> 428
Val Leu Thr Lys Lys Phe Gln Lys Val
1 5
<210> 429
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 3
<400> 429
Leu Thr Lys Lys Phe Gln Lys Val Asn
1 5
<210> 430
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 4
<400> 430
Thr Lys Lys Phe Gln Lys Val Asn Phe
1 5
<210> 431
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 5
<400> 431
Lys Lys Phe Gln Lys Val Asn Phe Phe
1 5
<210> 432
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 6
<400> 432
Lys Phe Gln Lys Val Asn Phe Phe Phe
1 5
<210> 433
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 7
<400> 433
Phe Gln Lys Val Asn Phe Phe Phe Glu
1 5
<210> 434
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> CRC-P8 8
<400> 434
Gln Lys Val Asn Phe Phe Phe Glu Arg
1 5
<210> 435
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-1
<400> 435
Tyr Ser Ser Asn Ala Tyr His Met Ser Ser Thr Met Lys Pro Asn Phe
1 5 10 15
Val Ala Ser Ile Asn Leu Thr Leu Thr Lys Trp Tyr Ser Arg
20 25 30
<210> 436
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-2
<400> 436
Arg Asn Phe Tyr Asp Pro Thr Ser Ala Met Val Leu Gln Gln His Met
1 5 10 15
Met Ala Tyr Ser Asp Thr Thr Met Met Ser Asp Asp Ile Asp
20 25 30
<210> 437
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-3
<400> 437
Leu Arg Tyr Arg Tyr Thr Leu Asp Asp Leu Tyr Pro Met Met Asn Ser
1 5 10 15
Asp Tyr Ala Val His Pro Met Ser Pro Val Gly Arg Thr Ser
20 25 30
<210> 438
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-4
<400> 438
Ser Gly Ala Val Met Ser Glu Arg Val Ser Gly Leu Ala Gly Ser Arg
1 5 10 15
Thr Tyr Trp Ile Ile Ile Glu Leu Lys His Lys Ala Arg Glu
20 25 30
<210> 439
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-5
<400> 439
Asp Leu Ser Phe Tyr Val Asn Arg Leu Ser Ser Leu Val Ile Gln Asn
1 5 10 15
Arg Thr Ser Tyr Leu His Ser Pro Phe Ser Thr Gly Arg Ser
20 25 30
<210> 440
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-6
<400> 440
Val Asn Ile Asp Tyr Leu Met Asn Arg Pro Gln Asn Leu Arg Leu His
1 5 10 15
Ala Phe Asp Gly Thr Ile Leu Phe Leu Pro Lys Arg Leu Gln
20 25 30
<210> 441
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-7
<400> 441
Ser Asp Leu Gln Lys Tyr Ala Leu Gly Phe Gln His Ala Leu Ser Glu
1 5 10 15
Lys Ala Met Ala Arg Leu Gln Glu Leu Leu Thr Val Ser Glu
20 25 30
<210> 442
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-8
<400> 442
Gly Phe Thr Thr Ser Ile Leu Gln Tyr Glu Asn Ser Ile Met Leu Gln
1 5 10 15
Asp Gly Arg Leu Leu Ser Ser Thr Leu Ser Leu Ser Ser Asn
20 25 30
<210> 443
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-9
<400> 443
Tyr Ser Arg Val Val Phe Gln Met Pro His Gln Glu Ile Val Asp Asn
1 5 10 15
Met Ala Phe Val Thr Ser Gly Glu Leu Val Arg His Arg Arg
20 25 30
<210> 444
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-10
<400> 444
Ala Phe Ala Ala Ala Tyr Phe Glu Ser Leu Leu Glu Lys Arg Glu Met
1 5 10 15
Phe Thr Ser Ser Arg Met Ser Ser Phe Asn Arg His Met Lys
20 25 30
<210> 445
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-11
<400> 445
Asn Ser Pro Leu Pro Phe Gln Trp Arg Ile Thr His Ser Phe Arg Arg
1 5 10 15
Ser Ile Ala Gly Phe Val Ala Ser Ile Asn Glu Gly Met Thr
20 25 30
<210> 446
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-12
<400> 446
Ser Ser Tyr Phe Val Leu Ala Asn Gly His Ile Leu Pro Asn Ser Trp
1 5 10 15
Glu Glu Ala Tyr Thr Phe Glu Gly Ala Arg Tyr Tyr Ile Asn
20 25 30
<210> 447
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-13
<400> 447
Leu Gln Lys Val Gln Phe Glu Lys Val Ser Ala Leu Ala Asp Leu Leu
1 5 10 15
Glu Arg Leu Ala Tyr Leu His Ala Arg Leu Arg Glu Leu Leu
20 25 30
<210> 448
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-14
<400> 448
Ser His Ser Tyr Val Leu Val Thr Ser Leu Asn Leu Ser Tyr Asp Phe
1 5 10 15
Met Phe Gln Glu Ala Leu Lys Leu Lys Val Ala Glu Leu Val
20 25 30
<210> 449
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> BCV900-6-15
<400> 449
Arg Phe Thr Gln Ser Gly Thr Met Lys Ile His Ile Leu Gln Lys Gln
1 5 10 15
Thr Leu Ile Tyr Tyr Val Asp Glu Lys Ala Pro Glu Phe Ser
20 25 30

Claims (20)

1.一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：
(a)结肠直肠癌相关抗原，选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6和MAGE-A3，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；
(b)卵巢癌相关抗原，选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3，其中所述片段包含SEQ ID NO：272至301中任一项的氨基酸序列；及/或
(c)乳腺癌相关抗原，选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列；
任选地，其中所述片段通过额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端，所述额外氨基酸不是乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌相关抗原序列的一部分。
2.如权利要求1所述的多肽，其中所述多肽
a.是选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的结肠直肠癌相关抗原的片段，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；或
b.包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的一种或多种结肠直肠癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250中任一项的不同氨基酸序列，任选地，其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列；或
c.是选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原的片段，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：272至301中任一项的氨基酸序列；或
d.包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的一种或多种卵巢癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：272至301中任一项的不同氨基酸序列，任选地其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列；或
e.是选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-85、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的乳腺癌相关抗原的片段，其中所述片段包含SEQ ID NO：1至20，24和172至194中任一项的氨基酸序列；或
f.包含选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的一种或多种乳腺癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQ ID NO：1至20、24和172至194中任一项的不同氨基酸序列；任选地，其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列。
3.如权利要求1或2所述的多肽，其中所述多肽包含至少二种不同的癌相关抗原的片段或由其组成，其中所述癌相关抗原选自：
(a)TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1；
(b)PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3；及/或
(c)SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2；
其中每个片段包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250；SEQ ID NO：272至301；及/或SEQ ID NO：1至20、24和172至194的不同氨基酸序列。
4.如权利要求1至3中任一项所述的多肽，包含选自SEQ ID NO：41至80、251至271、302至331和196至233的一种或多种氨基酸序列或由选自SEQ ID NO：41至80、251至271、302至331和196至233的一种或多种氨基酸序列组成。
5.如权利要求1至4中任一项所述的多肽，包含SEQ ID NO：81至142、332至346和435至449中任一项的氨基酸序列或由其组成。
6.如权利要求1至5中任一项所述的二或更多种多肽组(panel)，其中
(a)每种多肽包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250的不同氨基酸序列；或
(b)每种多肽包含选自SEQ ID NO：272至301的不同氨基酸序列；或
(c)每种肽包含选自SEQ ID NO：1至20、24和172至194的不同氨基酸序列；或(c)每种肽包含选自SEQ ID NO：1至40、234至250、272至301和172至194的不同氨基酸序列。
7.如权利要求6所述的多肽组，包含具有SEQ ID NO：130、121、131、124、134、126的氨基酸序列的六种肽。
8.一种药物组合物或试剂盒，其具有如权利要求1至5中任一项所述的一种或多种多肽，或如权利要求6或7所述的多肽组，或包含至少二种选自SEQ ID NO：21至40和234至250；SEQ ID NO：272至301；及/或SEQ ID NO：1至20、24和172至194的氨基酸序列作为活性成分的多肽。
9.一种在受试者中提供免疫疗法或诱导细胞毒性T细胞应答的疫苗接种方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求8所述的药物组合物。
10.如权利要求9所述的方法，其为治疗癌症，任选结肠直肠癌、卵巢癌或乳腺癌的方法。
11.一种鉴定可能对施用如权利要求8所述的药物组合物具有细胞毒性T细胞应答的人类受试者的方法，所述方法包括：
(i)确定所述药物组合物的活性成分多肽包含能够结合受试者的至少三种HLA I类分子的T细胞表位序列；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对施用所述药物组合物具有细胞毒性T细胞应答。
12.如权利要求11所述的方法，更包括使用每种抗原的群体表达数据，所述抗原
(a)选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3、PIWIL-4、WT1、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、PRAME、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、RHOXF-2、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、MAGE-A11、HOM-TES-85、NY-ESO-1和AKAP-3；且
(b)包含氨基酸序列，所述氨基酸序列为：
i.所述药物组合物的活性成分肽的片段；及
ii.能够结合所述受试者的至少三种HLAI类分子的T细胞表位，
以确定所述受试者将具有靶向所述受试者癌细胞表达的一种或多种多肽抗原的细胞毒性T细胞应答的可能性。
13.一种鉴定可能对如权利要求10所述的治疗方法具有临床应答的受试者的方法，所述方法包括
(i)确定药物组合物的活性成分多肽包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种是
a.能够结合所述受试者的至少三种HLAI类分子的T细胞表位；以及
b.由所述受试者的癌细胞表达的癌相关抗原的片段，任选地，其中所述癌相关抗原存在于获自所述受试者的样本中；以及
(ii)鉴定所述受试者可能对所述治疗方法具有临床应答。
14.一种确定特定人类受试者将对如权利要求10所述的治疗方法具有临床应答的可能性的方法，其中以下因素中的一种或多种对应于临床应答的较高可能性：
(a)在活性成分多肽中存在较高数量的氨基酸序列及/或不同的氨基酸序列，所述氨基酸序列及/或不同的氨基酸序列各自是能够结合所述受试者的至少三种HLAI类的T细胞表位；
(b)较高数量的靶多肽抗原，包含至少一种氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；又
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLAI类的T细胞表位；
任选地，其中所述靶多肽抗原在所述受试者中表达；进一步任选地，其中所述靶多肽抗原存在于获自所述受试者的一个或多个样本中；
(c)所述受试者表达靶多肽抗原的更高概率，任选地阈值数量的所述靶多肽抗原的及/或任选地靶多肽抗原已经被确定为包含至少一种氨基酸序列，所述氨基酸序列既
A.包含在所述活性成分多肽中；又
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLAI类的T细胞表位；
及/或
(d)预测所述受试者表达的更高数量的靶多肽抗原，任选地所述受试者以阈值概率表达的更高数量的靶多肽抗原，及/或任选地已经确定所述靶多肽抗原包含至少一种氨基酸序列的，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；又
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位。
15.如权利要求14所述的方法，其中所述方法包括
(i)鉴定由所述活性成分多肽靶向的多肽抗原包含一种氨基酸序列的，所述氨基酸序列既
A.包含在活性成分多肽中；又
B.是能够结合所述受试者的至少三种HLA I类的T细胞表位；
(ii)使用步骤(i)中鉴定的每种抗原的群体表达数据来确定所述受试者表达步骤(i)中鉴定的一种或多种抗原的概率，所述一种或多种抗原一起包含步骤(i)的至少二种不同氨基酸序列；和
(iii)确定受试者对施用所述药物组合物、试剂盒或多肽组具有临床应答的可能性，其中在步骤(ii)中确定的较高概率对应于更可能的临床应答。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述至少二种不同的氨基酸序列包含在由活性成分多肽靶向的二种不同多肽抗原的氨基酸序列中。
17.如权利要求13至16中任一项所述的方法，更包括选择或推荐施用所述药物组合物作为所述受试者的治疗方法，并且任选地通过施用所述药物组合物进一步治疗所述受试者。
18.如权利要求10所述的治疗方法，其中通过如权利要求13至16中任一项的方法将所述受试者鉴定为可能具有临床应答或具有超过阈值的对所述治疗具有临床应答的最小可能性。
19.如权利要求9、10、17和18中任一项所述的方法，其中所述治疗剂与化疗剂、靶向治疗剂或检查点抑制剂联合施用。
20.一种鉴定可能对如权利要求10所述的治疗方法没有临床应答的人类受试者的方法，所述方法包括
(i)确定所述药物组合物的活性成分肽不包含二或更多种不同的氨基酸序列，每种氨基酸序列是能够结合所述受试者的至少三种HLAI类分子的T细胞表位；以及
(iii)鉴定所述受试者可能对治疗方法没有临床应答。
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