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CN109890820B - 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 - Google Patents

用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 Download PDF

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CN109890820B
CN109890820B CN201780064022.6A CN201780064022A CN109890820B CN 109890820 B CN109890820 B CN 109890820B CN 201780064022 A CN201780064022 A CN 201780064022A CN 109890820 B CN109890820 B CN 109890820B
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Abstract

本申请提供了用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的由如下结构式表示的氨基吡唑并嘧啶化合物，其能够抑制Trk激酶的活性，并可以治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病。

Description

用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶 化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求向中华人民共和国国家知识产权局于2016年10月28日提交的第201610970314.3号和于2017年01月21日第201710044000.5号中国发明专利申请的权益，在此将它们的全部内容以援引的方式整体并入本文中。
技术领域
本申请涉及医药化学领域，更具体地，涉及氨基吡唑并嘧啶化合物、其制备方法、含有该化合物的药物组合物、以及其在治疗Trk激酶介导的疾病中的用途。
背景技术
NTRK/TRK(Tropomyosin receptor kinase)为神经营养因子酪氨酸激酶受体，隶属于受体酪氨酸激酶家族。Trk家族主要包括3个成员，NTRK1/TrkA，NTRK2/TrkB和NTRK3/TrkC。完整的Trk激酶包括胞外区、跨膜区和胞内区三个部分。Trk激酶的胞外区与相应的配体结合之后，能够引起激酶构型变化，形成二聚体。Trk激酶的胞内区发生自体磷酸化从而激活自身的激酶活性，进而进一步激活下游的信号转导通路(如MAPK，AKT，PKC等)，产生相应的生物学功能；其中NGF(神经生长因子)结合TrkA，BDNF(衍生的神经营养因子)结合TrkB，以及NT3(神经营养因子3)结合TrkC。
Trk激酶在神经的发育过程中发挥重要的生理功能，包括神经元轴突的生长与功能维持、记忆的发生发展以及保护神经元免受伤害等等。同时，大量的研究表明Trk信号转导通路的活化与肿瘤的发生发展也有很强的相关性，在神经细胞瘤、前列腺癌、乳腺癌等中都发现了活化的Trk信号蛋白。近几年来多种Trk融合蛋白的发现，更显示了其促进肿瘤发生的生物学功能。最早的TPM3-TrkA融合蛋白是在结肠癌细胞中发现的，在检测的临床病人中约有 1.5％的发生率。后来在不同类型的临床肿瘤病人样本如肺癌，头颈癌、乳腺癌、甲状腺癌、神经胶质瘤等中发现了不同类型的Trk融合蛋白，如CD74-NTRK1，MPRIP-NTRK1，QKI-NTRK2，ETV6-NTRK3，BTB1-NTRK3等。这些不同的NTRK融合蛋白在不需要配体结合的情况下，自身处于高度活化的激酶活性状态，因而能够持续性的磷酸化下游的信号途径，诱导细胞增殖，促进肿瘤的发生、发展。因此，近几年来，Trk融合蛋白已经成为一个有效的抗癌靶点和研究热点，例如WO2010048314、WO2012116217、WO2010033941等均公开了具有不同母核的Trk激酶抑制剂。此外，持续给药后出现的靶标突变是肿瘤产生耐药性的重要原因，近期临床上已经出现了NTRK突变的病例，如NTRK1G595R和G667C的突变 (Russo M等.CancerDiscovery,2016,6(1),36-44)、NTRK3G623R的突变(Drilon A.等Annals of Oncology2016,27(5),920-926)，而寻找新的Trk激酶抑制剂有望解决NTRK突变引起的肿瘤耐药性问题。
发明概述
一方面，本申请提供了通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002568639540000021
其中，
R1和R2独立地选自氢、C1-10烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、6-10 元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-10烷基或苯基，其中C1-10烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、羟基(C1-6烷基)、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二(C1-4烷基)氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
另一方面，本申请提供了包含所述通式I化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物。
再一方面，本申请提供了治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的方法，其包括对需要该治疗的哺乳动物施用治疗有效量的所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
再一方面，本申请还提供了所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在制备用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
再一方面，本申请还提供了所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物在预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病中的用途。
再一方面，本申请还提供了用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的所述通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
发明详述
在以下的说明中，包括某些具体的细节以对各个公开的实施方案提供全面的理解。然而，相关领域的技术人员会认识到，不采用一个或多个这些具体的细节，而采用其它方法、部件、材料等的情况下可实现实施方案。
在整个本说明书中提到的“一实施方案”或“实施方案”或“在另一实施方案中”或“在一些实施方案中”意指在至少一实施方案中包括与该实施方案所述的相关的具体参考要素、结构或特征。因此，在整个说明书中不同位置出现的短语“在一实施方案中”或“在实施方案中”或“在另一实施方案中”或“在一些实施方案中”不必全部指同一实施方案。此外，具体要素、结构或特征可以任何适当的方式在一个或多个实施方案中结合。
应当理解，在本申请说明书和附加的权利要求书中用到的单数形式的冠词“一”(对应于英文“a”、“an”和“the”)包括复数的对象，除非文中另外明确地规定。因此，例如提到的包括“催化剂”的反应包括一种催化剂，或两种或多种催化剂。还应当理解，术语“或”通常以其包括“和/或”的含义而使用，除非文中另外明确地规定。
一方面，本申请涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure GDA0002568639540000041
其中，
R1和R2独立地选自氢、C1-10烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、6-10 元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、卤素、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-10烷基或苯基，其中C1-10烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N(C1-4烷基)2的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R8选自5-10元芳杂环基或6-10元芳基，其中5-10元芳杂环基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、 3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、 -C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、 4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团任选地取代；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4- 基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
在本申请的一些实施方案中，R8选自苯基，其中苯基任选地被一个或多个氟取代；优选地，R8为2,5-二氟苯基。
在本申请的一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吗啉-4-基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3选自氢、溴、氰基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙氧羰基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R9选自甲基、乙基或苯基，其中苯基被一个或多个甲基任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二甲基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
在本申请的一些实施方案中，通式I化合物具有通式II所示的结构，
Figure GDA0002568639540000071
其中，R1、R2、R3、R5和R6如通式I化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式II化合物具有通式Ⅲ所示的结构，
Figure GDA0002568639540000072
其中，
R1、R2、R5和R6如通式II化合物中所定义；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N(C1-4烷基)2的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
在一些实施方案中，R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N- 二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
在一些实施方案中，R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2- 二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
在一些实施方案中，R1和R2独立地选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R6a、-C(＝O)NHR6a或-S(＝O)2R6a，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R6a选自甲基、乙基或4-甲基苯基；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
在本申请的一些实施方案中，
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，通式Ⅲ化合物具有通式Ⅲa所示的结构，
Figure GDA0002568639540000091
其中，R3a、R5和R6如通式Ⅲ化合物中所定义。
在本申请的一些实施方案中，通式Ⅱ化合物具有通式Ⅳ所示的结构，
Figure GDA0002568639540000092
其中，R5和R6如前述通式Ⅱ化合物中所定义；
R1b和R2b独立地选自氢或C1-10烷基，其中C1-10烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、任选取代的3-6元环烷基、任选取代的3-6 元脂杂环基、任选取代的6-10元芳基或任选取代的5-10元芳杂环基的基团取代；
R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、6-10元芳基或5-10元芳杂环基，其中6-10元芳基和5-10元芳杂环基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、任选取代的吡咯烷基、任选取代的吗啉基或任选取代的吡咯烷基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1b和R2b独立地选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，R1b和R2b独立地选自氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基各自独立地被苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基任选地取代；
R3b选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-C(＝S)NH2、苯基、
Figure GDA0002568639540000101
其中苯基、
Figure GDA0002568639540000102
各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
在本申请的一些实施方案中，本申请的通式I化合物或其药学上可接受的盐选自以下化合物：
Figure GDA0002568639540000103
Figure GDA0002568639540000111
Figure GDA0002568639540000121
Figure GDA0002568639540000131
或其药学上可接受的盐。
另一方面，本申请涉及药物组合物，其包含本申请的通式I化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，本申请的药物组合物还包括药学上可接受的辅料。
本申请的药物组合物可通过将本申请的化合物与适宜的药学上可接受的辅料组合而制备，例如可配制成固态、半固态、液态或气态制剂，如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、锭剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、糖浆、糊剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等。
施用本申请化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的典型途径包括但不限于口服、直肠、局部、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、透皮、静脉内给药。
本申请的药物组合物可以采用本领域众所周知的方法制造，如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
在本申请的一些实施方案中，所述药物组合物是口服形式。对于口服给药，可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的辅料混合，来配制该药物组合物。这些辅料能使本申请的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、乳剂、悬浮剂等，用于对患者的口服给药。
可以通过常规的混合、填充或压片方法来制备固体口服组合物。例如，可通过下述方法获得：将所述的活性化合物与固体辅料混合，任选地碾磨所得的混合物，如果需要则加入其它合适的辅料，然后将该混合物加工成颗粒，得到了片剂或糖衣剂的核心。适合的辅料包括但不限于：粘合剂、稀释剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、甜味剂或矫味剂等。
本申请的药物组合物还可适用于肠胃外给药，如合适的单位剂型的无菌溶液剂、混悬剂或冻干产品。
另一方面，本申请涉及治疗哺乳动物的由Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的方法，包括对需要该治疗的哺乳动物，优选人类，施用治疗有效量的通式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物。
在一些实施方案中，本申请所述的通式I化合物的所有施用方法中，每天的给药剂量为0.01mg/kg体重到300mg/kg体重，优选为10mg/kg体重到300mg/kg体重，更优选25mg/kg体重到200mg/kg体重，以单独剂量或分开剂量的形式施用。
另一方面，本申请涉及通式I化合物或其药学上可接受的盐、或其药物组合物在制备用于预防或治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
另一方面，本申请还涉及用于预防或治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的通式I化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。
定义
除非另有说明，本申请中所用的下列术语具有下列含义。一个特定的术语在没有特别定义的情况下不应该被认为是不确定的或不清楚的，而应该按照本领域普通的含义去理解。当本文中出现商品名时，意在指代其对应的商品或其活性成分。
术语“被取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代，氧代不会发生在芳香基上。
术语“任选”或“任选地”是指随后描述的事件或情况可以发生或不发生，该描述包括发生所述事件或情况和不发生所述事件或情况。例如，乙基“任选”被一个或多个氟或氯取代，指乙基可以是未被取代的(CH2CH3)、单取代的(如CH2CH2F、CHClCH3)、多取代的 (如CHFCH2F、CHClCHF2、CH2CHF2等)或完全被取代的(CCl2CF3、CF2CF3)。本领域技术人员可理解，对于包含一个或多个取代基的任何基团，不会引入任何在空间上不可能存在和/或不能合成的取代或取代模式。
本文所用的术语“任选取代的”表示基团可以被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基独立地选自烷基、烯基、卤素、卤代烷基、卤代烯基、烷氧基、烷硫基、氰基、硝基、羟基、巯基、-C(＝S)OH、-C(＝S)O-烷基、-C(＝S)-H、-C(＝S)-烷基、芳基、芳基氧基、芳烷基、环烷基、环烷基氧基、环烷基烷基、环烯基、环烯基氧基、环烯基烷基、脂杂环基、脂杂环基氧基、脂杂环基烷基、芳杂环基、芳杂环基氧基、芳杂环基烷基、羟基氨基、烷氧基氨基、 -OC(O)-R14、-N(R14)2、-C(O)R14、-C(O)OR14、-C(O)N(R14)2、-N(R14)C(O)OR16、-N(R14)C(O)R16、 -N(R14)(S(O)tR16)(其中t是1或2)、-S(O)tOR16(其中t是1或2)、-S(O)tR16(其中t是0、1或 2)以及-S(O)tN(R14)2(其中t是1或2)，其中每一R14和每一R16独立地是氢、烷基、环烷基、环烯基、芳基、芳基烷基、脂杂环基、脂杂环基烷基、芳杂环基或芳杂环基烷基。优选地，所述的取代基独立地选自烷基、卤素以及羟基。
本文中的Cm-n是指该部分具有给定范围中的整数个碳原子。例如“C1-6”是指该基团可具有1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子、4个碳原子、5个碳原子或6个碳原子。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被2个R所取代，则每个R都有独立的选项。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“羟基”指-OH基团。
术语“氰基”指-CN基团。
术语“氨基”指-NH2基团。
术语“硝基”指-NO2基团。
术语“羟基烷基”是指-CnH2nOH。例如羟甲基是指-CH2OH，2-羟基乙基是指-CH2CH2OH。
术语“烷基”是指通式为CnH2n+1的烃基。该烷基可以是直链或支链的。例如，术语“C1-6烷基”指含有1至6个碳原子的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、己基、2-甲基戊基等)。类似地，烷氧基、单烷基氨基、二烷基氨基、烷基磺酰基、烷氧基羰基和烷硫基中的烷基部分(即烷基)具有上述相同定义。
术语“烷氧基”指-O-烷基。
术语“环烷基”指完全饱和的并且可以以单环、桥环或螺环形式存在的全碳环。除非另有指示，该碳环通常为3至10元环。环烷基的非限制性实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、降冰片基(双环[2.2.1]庚基)、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基等。
术语“脂杂环基”是指完全饱和的或部分不饱和的(但不是完全不饱和的杂芳族)并且可以以单环、双环或螺环形式存在的非芳香族环。除非另有指示，该脂杂环通常为含有1至 3个独立地选自硫、氧和/或氮的杂原子(优选1或2个杂原子)的3至6元环。脂杂环基的非限制性实例包括但不限于环氧乙烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、二氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吡唑烷基、4H-吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基等。
术语“芳基”是指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环的芳香环基团。例如，芳基可以具有6-20个碳原子，6-14个碳原子或6-12个碳原子。芳基可以具有至少一个芳香环，以及其非限制性实例包括但不限于苯基、萘基、蒽基和1,2,3,4-四氢化萘等。
术语“芳杂环基”是指单环或稠合多环体系，其中含有至少一个选自N、O、S的环原子，其余环原子为C，并且具有至少一个芳香环。优选的芳杂环基具有单个4至8元环，尤其是单个5至8元环，或包含6至14个，尤其是6至10个环原子的多个稠合环。芳杂环基的非限制性实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、三唑基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、异吲哚基等。
术语“治疗”意为将本申请所述的化合物或制剂进行给药以预防、改善或消除疾病或与所述疾病相关的一个或多个症状，且包括：
(i)预防疾病或疾病状态在哺乳动物中出现，特别是当这类哺乳动物易患有该疾病状态，但尚未被诊断为已患有该疾病状态时；
(ii)抑制疾病或疾病状态，即，遏制其发展；
(iii)缓解疾病或疾病状态，即，使该疾病或疾病状态消退。
术语“治疗有效量”意指(i)治疗或预防特定疾病、病况或障碍，(ii)减轻、改善或消除特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状，或(iii)预防或延迟本文中所述的特定疾病、病况或障碍的一种或多种症状发作的本申请化合物的用量。构成“治疗有效量”的本申请化合物的量取决于该化合物、疾病状态及其严重性、给药方式以及待被治疗的哺乳动物的年龄而改变，但可例行性地由本领域技术人员根据其自身的知识及本公开内容而确定。
术语“药学上可接受的”是针对那些化合物、材料、组合物和/或剂型而言，它们在可靠的医学判断的范围之内，适用于与人类和动物的组织接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应或其它问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
术语“药学上可接受的盐”包括但不限于通式Ⅰ化合物与无机酸形成的酸加成盐、通式Ⅰ化合物与有机酸形成的酸加成盐，或者通式Ⅰ化合物与酸性氨基酸形成的加成盐等。术语“药物组合物”是指一种或多种本申请的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料组成的混合物。药物组合物的目的是有利于对有机体给予本申请的化合物。
术语“药学上可接受的辅料”是指对有机体无明显的刺激作用，而且不会损害该活性化合物的生物活性及性能的那些辅料。合适的辅料是本领域技术人员熟知的，例如碳水化合物、蜡、水溶性和/或水可膨胀的聚合物、亲水性或疏水性材料、明胶、油、溶剂、水等。
词语“包括(comprise)”或“包含(comprise)”及其英文变体例如comprises或comprising 应理解为开放的、非排他性的意义，即“包括但不限于”。除非另有说明，本申请中所用的缩略词具有如下含义。
min是指分钟；
h是指小时；
DCM是指二氯甲烷；
THF是指四氢呋喃；
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺；
DMSO是指二甲基亚砜；
MeOH是指甲醇；
H2O是指水；
PE是指石油醚；
EA是指乙酸乙酯；
Ti(OEt)4是指钛酸四乙酯；
DMAP是指4-二甲氨基吡啶；
TFA是指三氟乙酸；
TBDMSCl是指叔丁基二甲基氯硅烷；
NaBH4是指硼氢化钠；
NaHMDS是指六甲基二硅基氨基钠；
(BOC)2O是指二碳酸二叔丁酯；
NBS是指N-溴代琥珀酰亚胺；
劳森试剂是指2,4-双(4-甲氧苯基)-1,3-二硫杂-2,4-二磷杂环丁烷-2,4-二硫化物；
DBU是指1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；
DAST是指二乙胺基三氟化硫；
HATU是指O-(7-氮杂苯并三唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯；
DIEA是指N,N-二异丙基乙胺；
DME是指二甲醚；
TLC是指薄层色谱；
M是指摩尔浓度单位mol/L，例如2M是指2mol/L；
N是指当量浓度，例如1N HCl是指浓度为1mol/L的盐酸；2N NaOH是指浓度为2mol/L 的氢氧化钠；
Ts是指对甲基苯磺酰基；
TsCl是指对甲苯磺酰氯；
Et是指乙基；
Me是指甲基；
Ac是指乙酰基；
PMB是指对甲氧基苄基；
TBS是指叔丁基二甲基硅基。
本申请的中间体和化合物还可以以不同的互变异构体形式存在，并且所有这样的形式均包括在本申请的范围内。术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。质子互变异构体的具体实例是咪唑部分，其中质子可在两个环氮间迁移。价互变异构体包括通过一些成键电子的重组的互变。示例性的烯醇互变异构体如下所示，但不限于此。
Figure GDA0002568639540000181
本申请还包括与本文中记载的那些化学结构相同但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本申请化合物。可结合到本申请化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl 等。
某些同位素标记的本申请化合物(例如用3H及14C标记的那些)可用于化合物和/或底物组织分布分析中。氚化(即3H)和碳-14(即14C)同位素由于它们易于制备和可检测性是尤其优选的。正电子发射同位素，诸如15O、13N、11C和18F可用于正电子发射断层扫描(PET) 研究以测定底物占有率。通常可以通过那些与公开于下文的方案和/或实施例中的程序类似的程序，通过同位素标记试剂取代未经同位素标记的试剂来制备同位素标记的本申请化合物。
此外，用较重同位素(诸如氘(即2H))取代可以提供某些由更高的代谢稳定性产生的治疗优点(例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求)，并且因此在某些情形下可能是优选的，其中氘代可以是部分或完全的，部分氘代是指至少一个氢被至少一个氘取代。示例性的氘代化合物如下所示，但不限于此。
Figure GDA0002568639540000191
本申请化合物可以是不对称的，例如，具有一个或多个立体异构体。除非另有说明，所有立体异构体都包括，如对映异构体和非对映异构体。本申请的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物中拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。立体异构体的非限制性实例包括但不限于：
Figure GDA0002568639540000192
本申请的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法相结合所形成的实施方式以及本领域技术人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本申请的实施例。
本申请具体实施方式的化学反应是在合适的溶剂中完成的，所述的溶剂须适合于本申请的化学变化及其所需的试剂和物料。为了获得本申请的化合物，有时需要本领域技术人员在已有实施方式的基础上对合成步骤或者反应流程进行修改或选择。
本领域合成路线规划中的一个重要考量因素是为反应性官能团(如本申请中的氨基)选择合适的保护基，例如，可参考Greene's Protective Groups in OrganicSynthesis(4th Ed). Hoboken,New Jersey:John Wiley&Sons,Inc.本申请引用的所有参考文献整体上并入本申请。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线1用本领域的标准方法来制备：
<通用路线1>
Figure GDA0002568639540000201
其中，R1为氢或乙酰基；R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线2用本领域的标准方法来制备：
<通用路线2>
Figure GDA0002568639540000202
其中，R1为氢或乙酰基；R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅲ化合物可以由有机合成领域技术人员通过通用路线 3用本领域的标准方法来制备：
<通用路线3>
Figure GDA0002568639540000211
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R1为氢或乙酰基；R2、R5、R6、R7a和R8a如通式Ⅲ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅳ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线4用本领域的标准方法来制备：
<通用路线4>
Figure GDA0002568639540000212
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R1b为氢或乙酰基；R5和R6如通式Ⅳ化合物中所定义的。
在一些实施方案中，本申请的通式Ⅳ化合物可以由有机合成领域的技术人员通过通用路线5用本领域的标准方法来制备：
<通用路线5>
Figure GDA0002568639540000221
其中，X为卤素，例如包括氟、氯、溴、碘；R2b、R5和R6如通式Ⅳ化合物中所定义的；通式K-1化合物可以参照通式K化合物的制备方法制得。
为清楚起见，进一步用实施例来阐述本发明，但是实施例并非限制本申请的范围。本申请所使用的所有试剂是市售的，无需进一步纯化即可使用。
实施例
中间体的制备
制备例1(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(化合物I1)
Figure GDA0002568639540000222
步骤A:4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺
Figure GDA0002568639540000231
在0℃下，向N,O-二甲基羟胺盐酸盐(69.1g)的DCM(200mL)溶液中加入吡啶(150mL)，搅拌15min；然后向该混合物中加入4-氯丁酰氯(100g)，并在0℃下继续搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，将有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(125.1g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮
Figure GDA0002568639540000232
将异丙基氯化镁的THF溶液(2M，604mL)滴加到冷却至-50℃的2-溴-1,4-二氟苯(244.7g) 的THF(1L)溶液中。滴加完毕，升温至0℃并搅拌1h。将反应混合物再次冷却至-50℃。搅拌下，向该反应混合物中滴加4-氯-N-甲氧基-N-甲基丁酰胺(100g)的THF(200mL)溶液，逐渐升温至30℃并在30℃下继续搅拌3h。将反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将收集的有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(101g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.55(m,1H),7.26-7.20(m,1H),7.17-7.11(m,1H),3.68-3.65(m,2H),3.20-3.16(m,2H),2.25-2.19(m,2H)。m/z＝219[M+1]+。
步骤C:(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure GDA0002568639540000233
搅拌下，向4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁-1-酮(155.4g)和(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(129.2g) 的THF(1.0L)溶液中加入钛酸四乙酯(243.2g)。将混合物在70℃下继续搅拌16h。然后将反应混合物冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯稀释并过滤。将滤液用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤。分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(207g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-6.90(m,3H),3.66-3.58(m,2H),3.44-3.22(m,1H),3.0-2.80(m,1H),2.25-2.01(m,2H),1.30(s,9H)。m/z＝322[M+1]+。
步骤D:(S)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
Figure GDA0002568639540000241
在-65℃下，向(S,E)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)亚丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(177.5g)的 THF(1.5L)溶液中缓慢分批加入NaBH4(18.78g)，加料过程中维持反应体系温度不超过-60℃，加料完毕后在-60℃下搅拌30min，缓慢升温至-40℃，TLC检测原料消失；反应液缓慢倒入冰水中淬灭，用乙酸乙酯萃取，得到目标化合物粗产品(173.2g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤E:(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷和(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure GDA0002568639540000242
在-78℃下，向(S)-N-(4-氯-1-(2,5-二氟苯基)丁基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(193.2g)的 THF(1.8L)溶液中缓慢滴加入NaHMDS(2M)的THF溶液(343mL)，加料过程中维持反应体系温度不超过-75℃，加料完毕后在-60℃下搅拌30min，缓慢升温至室温，在室温下搅拌1h， TLC检测原料消失；用饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(100g)和(S)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(59g)。
E1:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.06-6.88(m,3H),4.96(d,J＝7.2Hz,1H),3.93-3.87(m, 1H),3.01-2.95(m,1H),2.30-2.24(m,1H),1.97-1.71(m,3H),1.16(s,9H)。m/z＝288[M+1]+。
E2:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04-6.87(m,3H),5.32(d,J＝7.2Hz,1H),3.67-3.55(m, 2H),2.20-2.16(m,1H),1.94-1.89(m,1H),1.82-1.74(m,2H),1.10(s,9H)。m/z＝288[M+1]+。
步骤F:(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure GDA0002568639540000251
在-10℃下，向(R)-1-((S)-叔丁基亚磺酰基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(5.2g)固体缓慢滴加入 4M HCl的1,4-二氧六环溶液(27mL)，升至室温搅拌1h，将反应混合物减压下浓缩，用NaOH 溶液调制碱性，用乙酸乙酯萃取，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物(3.3g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31-7.26(m,1H),6.99-6.93(m,1H),6.91-6.85(m,1H),4.46 (t,J＝7.6Hz,1H),4.20-3.60(m,1H),3.27-3.21(m,1H),3.15-3.10(m,1H),2.31-2.25(m,1H), 2.05-1.85(m,2H),1.75-1.67(m,1H)。m/z＝184[M+1]+。
制备例2 2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(化合物I2)
Figure GDA0002568639540000252
步骤A:2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000253
在0～5℃下，向2-吡咯烷酮(100g)和DMAP(72g)的乙腈(1.0L)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(308g)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣，将其用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，分离得到2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(215.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.75(t,J＝7.2Hz,2H),2.52(t,J＝8.0Hz,2H),2.00(dd,J＝ 15.2Hz,J＝7.2Hz,2H),1.53(s,9H)。
步骤B:5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H吡咯-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000261
在-40℃下，向2-溴-1,4-二氟苯(186g)的THF(1.0L)溶液中加入2.0M异丙基氯化镁的THF 溶液(482mL)，并在5℃下继续搅拌1h。在-40℃下，向上述反应混合物中滴加2-氧代吡咯烷 -1-羧酸叔丁酯(215.5g)的THF溶液(250mL)，并在10℃下继续搅拌2h。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(323.4g)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤C:5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯
Figure GDA0002568639540000262
在-40℃下，向5-(2,5-二氟苯基)-2,3-二氢-1H-吡咯-1-羧酸叔丁酯(318.4g)的DCM(1.0L) 溶液加入TFA(421mL)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物在减压下浓缩，得到残渣，将其用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品(224.4g)，无需纯化，直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68-7.64(m,1H),7.08-7.04(m,2H),4.04-3.99(m,2H),3.02-2.97(m,2H),2.08-2.00(m,2H)。m/z＝182[M+1]+。
步骤D:2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷
Figure GDA0002568639540000263
向5-(2,5-二氟苯基)-3,4-二氢-2H-吡咯(224.4g)的MeOH/H2O(V/V＝4/1,2.0L)混合溶液加入NaBH4(93.82g)，并在20～35℃下搅拌2h。将反应混合物用1N HCl水溶液淬灭，并用2N NaOH水溶液碱化，用DCM萃取，无水硫酸钠干燥，减压下浓缩滤液，得到目标化合物(171.3 g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.28-7.19(m,1H),6.97-6.91(m,1H),6.87-6.82(m,1H),4.39 (t,J＝7.5Hz,1H),3.18-3.12(m,1H),3.04(dd,J＝14.8Hz,J＝8.0Hz,1H),2.31-2.19(m,1H), 2.01-1.75(m,3H),1.65-1.58(m,1H)。m/z＝184[M+1]+。
制备例3(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I4)
Figure GDA0002568639540000271
步骤A：(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮
Figure GDA0002568639540000272
将(R)-4-羟基-2-吡咯烷酮(6.0g)溶于DMF(60mL)中，0℃下，加入TBDMSCl(9.8g)和咪唑(6.05g)，升至室温，搅拌3h。监测反应完毕，向反应体系中加入水，有固体析出，过滤，红外灯下干燥过夜，得(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮(10.7g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(s,1H),4.44(m,1H),3.42(m,1H),2.93(m,1H),2.40(m, 1H),1.85(m,1H),0.79(s,9H),0.00(s,6H)。
步骤B：(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000273
0℃下,向(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)吡咯烷-2-酮(10.67g)的乙腈(150mL)溶液中，加入三乙胺(8.26mL)和DMAP(3.0g)，氮气保护下滴加(Boc)2O(15mL),加完，搅拌5min，升至室温搅拌过夜。反应体系倒入水中，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝10/1)，得(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(14.5g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.38-4.40(m,1H),3.86(dd,J＝11.4,5.6Hz,1H),3.62(dd,J＝ 11.4,3.2Hz,1H),2.71(dd,J＝15.6,5.6Hz,1H),2.48(dd,J＝3.4,5.6Hz,1H),1.56(s,9H),0.89 (m,9H),0.08(m,6H)。
步骤C：((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000281
将2,5-二氟溴苯(14.8g)溶于干燥后的四氢呋喃(100mL)，冷却至-78℃，加入异丙基氯化镁(2M)的THF溶液(35mL)，反应体系逐渐升至0℃，搅拌2h；然后再冷却至-78℃，向体系中加入(R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(15.6g)的四氢呋喃(50 mL)溶液，再次升温至0℃，搅拌3.5h。0℃，加入甲醇，随后加入硼氢化钠(4.46g)，搅拌1h，反应完毕，加入饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝5/1)，得((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.4g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.22-7.30(m,1H),6.87-6.97(m,2H),5.16-5.30(m,1H),4.79 (s,1H),4.08-4.13(m,1H),3.21-3.37(m,2H),1.92-1.78(m,2H),1.45(s,9H),1.30-1.21(m,1H), 0.92(s,9H),0.13(s,6H)。
步骤D：(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000282
将((2R)-2-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-4-(2,5-二氟苯基)-4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(15.4 g)溶于二氯甲烷中，冷却至-60℃，滴加三乙胺(14.8mL)和甲磺酰氯(3mL)，保持该温度搅拌 2h，加入DBU(8mL)，升至室温搅拌过夜，监测反应完毕，将反应体系倒入水中，二氯甲烷萃取(50mL×3)，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝25/1)，得(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 -1-甲酸叔丁酯(11.28g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98-7.33(m,3H),5.17-5.49(m,1H),4.50-4.55(m,1H),3.60-3.93(m,2H),2.40-2.60(m,1H),1.92-2.01(m,1H),1.30-1.21(m,9H),0.86-1.08(m,9H), 0.08-0.21(m,6H)。
步骤E：(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000291
将(4R)-4-((叔丁基二甲基硅基)氧基)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(11.3g)溶于适量四氢呋喃(150mL)中，室温下加入四丁基氟化铵(13.0g)，搅拌1h，监测反应完毕，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯萃取(×2)，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝3/1)，得目标化合物(6.5 g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.80-7.16(m,3H),5.02-5.20(m,1H),4.43-4.51(m,1H),3.57-3.85(m,2H),2.04-2.60(m,1H),1.95-2.02(m,1H),1.58-1.72(m,1H),1.20-1.42(m,9H)。
步骤F:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(b)
Figure GDA0002568639540000292
-78℃下，向(4R)-叔丁基-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g)的二氯甲烷溶液(50mL)中，滴加DAST(0.883mL)试剂，保持该温度搅拌2h，逐渐升至室温并搅拌过夜。 0℃下，加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取(×2)，有机相以饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝25/1)，得到(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯a(478mg)和(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯b(311mg)。
(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(a)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-7.00(m,3H),5.12-5.30(m,2H),4.05-4.10(m,1H),3.61-3.71(m,1H),2.71-2.75(m,1H),1.97-2.07(m,1H),1.21-1.62(m,9H)。
(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(b)：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.87-7.00(m,3H),5.19-5.32(m,2H),3.70-3.96(m,2H),2.40-2.26(m,2H),1.20-1.65(m,9H)。
步骤G1:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)
Figure GDA0002568639540000301
室温下，向(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(478mg)的二氯甲烷溶液 (20mL)中加入三氟乙酸(3mL)，搅拌1h，监测反应完毕，除去溶剂，向浓缩的混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，硫酸钠干燥，除去溶剂无需进一步纯化，即得(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(299mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.85-7.26(m,3H),5.20-5.35(m,1H),4.71-4.75(m,1H),3.16-3.40(m,2H),2.58-2.69(m,1H),1.66-1.83(m,2H)。
步骤G2:(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I4)
Figure GDA0002568639540000302
由步骤F分离出的b，经与步骤G1相同的操作得到(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷 (167mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89-7.26(m,3H),5.20-5.35(m,1H),4.41-4.45(m,1H),3.44-3.53(m,1H),3.00-3.12(m,1H),2.57-2.65(m,1H),1.70-2.04(m,2H)。
制备例4 2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷(化合物I5)
Figure GDA0002568639540000303
步骤A：2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000304
-78℃下，向草酰氯(195mg)的二氯甲烷溶液(5mL)中，滴加DMSO(225mg)的二氯甲烷溶液(1mL)，保持该温度，反应30min，然后向反应体系中逐滴加入(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4- 羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(制备例3步骤E，115mg)的二氯甲烷溶液(3mL)，保持该温度反应 1.5h，再向反应体系中滴加三乙胺(0.9mL),搅拌5min后升至室温搅拌2h，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝5/1)，得2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(31mg)。
1H NMR(400M Hz,CDCl3)δ7.05-6.88(m,3H),5.4(s,1H),4.06and 3.92(d,J＝19.1,2H), 3.20(dd,J＝19.1,10.6Hz,1H),2.61(d,J＝19.1Hz,1H),1.42(s,9H)。
步骤B:2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000311
将2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50mg)溶于二氯甲烷(10mL)，冷却至 -78℃，向其滴加DAST(0.1mL)试剂，保持该温度反应2h，然后升至室温搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠淬灭，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥有机相，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝15/1), 得2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(24mg,)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.08-6.84(m,3H),5.30-5.20(m,1H),4.14-3.79(m,2H),2.98-2.76(m,1H),2.44-2.21(m,1H),1.46-1.25(m,9H)。
步骤C:2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷
Figure GDA0002568639540000312
2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(460mg)，经与制备例3步骤G1相同操作 (三氟乙酸1mL,二氯甲烷15mL)，得到化合物I5(288mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,1H),7.11-6.89(m,2H),4.77-4.60(m,1H),3.49-3.29(m,2H),2.78-2.69(m,1H),2.19-2.05(m,1H),1.79-1.98(s,1H)。
制备例5(3R)-5-(2,5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷(化合物I6)
Figure GDA0002568639540000321
(4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.15g)，经与制备例3步骤G1相同操作(三氟乙酸12mL,二氯甲烷80mL)，得到化合物I6(1.21g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.23(m,1H),7.01-6.83(m,2H),4.77-4.66(t,J＝8.0Hz, 0.5H),4.56-4.42(m,1H),4.37(t,J＝8.0Hz,0.5H),3.27-3.12(m,1H),3.10-3.02(m,1H), 2.67-2.57(m,0.5H),2.34-2.29(0.5H),1.92-1.59(m,3H)。
制备例6 5-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-3-酮(化合物I7)
Figure GDA0002568639540000322
室温下，向2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(制备例4步骤A，100mg)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三氟乙酸(1mL)，搅拌1h，减压蒸除溶剂，得到化合物I7，直接进行下一步反应。
实施例1(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000323
步骤A：(Z)-3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁烯酸乙酯
Figure GDA0002568639540000324
0℃下向氰基乙酸乙酯(41.22g)、三氯乙腈(100g)的乙醇溶液(120mL)中滴加三乙胺(2.0 g)。加完在0℃下反应2小时，逐渐升至室温反应30分钟。反应完毕浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷溶解，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷洗脱)，得到目标化合物(93.0g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.20(brs,1H),6.93(brs,1H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),1.33(t, J＝7.2Hz,3H)。
步骤B：3,5-二氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000331
向(Z)-3-氨基-4,4,4-三氯-2-氰基-丁烯酸乙酯(92.1g)的DMF溶液(250mL)中缓慢滴加水合联氨(50g)，反应混合物加热至100℃，搅拌反应1.5小时。浓缩除去溶剂，残余物用二氯甲烷打浆，然后静置过夜。抽滤，收集固体，二氯甲烷淋洗、干燥，得到目标化合物(41.0g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.4(brs,1H),5.35(brs,4H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),1.24 (t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝171[M+1]+。
步骤C：2-氨基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000332
室温下，向乙醇钠(33.2g)的乙醇溶液(500mL)中依次加入3,5-二氨基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯(20.8g)和1,3-二甲基嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(17.0g)。然后升温至90℃反应12小时。反应完毕，降至室温，用1N的盐酸调节至pH＝7，收集固体，乙醇淋洗，得到目标化合物(18.4 g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.17(brs,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),5.93(s,2H),5.90 (d,J＝8.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.2Hz,2H),1.27(t,J＝7.2Hz,3H)。m/z＝223[M+1]+。
步骤D：2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯和2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000333
室温下，向2-氨基-5-氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(33.6g)的乙腈(500mL) 溶液中加入三氯氧磷(110mL)，加热至40℃反应5小时。冷却，减压浓缩，向残余物中加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液得到棕色油状物。棕色油状物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚(V/V＝2/1)洗脱)，得到2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯(4.5g)和2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.0g)。
2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.29(d,J＝7.2 Hz,1H),6.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.51(brs,2H),4.43(q,J＝7.2Hz,2H),1.44(t,J＝7.2Hz,3H)。 m/z＝241[M+1]+。
2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯:1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s, 1H),8.65(d,J＝7.2Hz,1H),6.98(d,J＝7.2Hz,1H),4.47(q,J＝7.2Hz,2H),2.35(s,3H),1.47(t, J＝7.2Hz,3H)。m/z＝283[M+1]+。
步骤E：(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000341
向2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(300mg)、(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(275 mg)的正丁醇溶液(2.5mL)中加入N,N-二甲基异丙胺(324.0mg)，160℃封管反应5小时。反应冷却至室温，减压抽滤，乙醇淋洗滤饼，干燥，得到目标化合物(365mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52-8.16(m,1H),7.41-6.82(m,3H),6.44-6.28(m,1H), 5.96(s,2H),5.63-5.20(m,1H),4.24-3.86(m,3H),3.62-3.40(m,1H),2.48-2.28(m,1H),2.08-1.78 (m,3H),1.38-1.01(m,3H)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.81(m,1H),7.12-6.65(m,3H),6.24-5.50(m,1H),5.45-4.98(m,3H),4.48-3.46(m,4H),2.63-2.26(m,1H),2.19-1.92(m,3H),1.53-1.05(m,3H)。 m/z＝388[M+1]+。
实施例2(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure GDA0002568639540000342
室温下，向含有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (144mg)的甲醇/水溶液(V/V＝1/10，3.0mL)滴加4N的氢氧化钠溶液(0.95mL)。滴加完毕，升温至90℃反应12小时。反应完毕，用1N的盐酸溶液调节至pH＝7左右，收集沉淀物，水洗、干燥，得到目标化合物(80.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.50(brs,1H),8.55-8.15(m,1H),7.40-6.88(m,3H),6.51-6.20(m,1H),5.95(s,2H),5.54-5.15(m,1H),4.05-3.88(m,1H),3.80-3.51(m,1H),2.55-2.35 (m,1H),2.11-1.80(m,3H)。m/z＝360[M+1]+。
实施例3(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000351
N2保护下向含有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (20.0mg)、甲胺盐酸盐(5.0mg)、HATU(25mg)的干燥DMF溶液(1.0mL)中滴加N,N-二甲基异丙胺(16.9mg)。滴加完毕，室温反应5小时。反应完毕，加入水和乙酸乙酯，搅拌15分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化(V/V：二氯甲烷/甲醇＝25/1洗脱)得到目标化合物(8.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-7.88(m,1H),7.13-6.86(m,3H),6.75-6.64(m,1H),6.14-5.95(m,1H),5.60-5.20(m,3H),3.95-3.74(m,2H),3.10-2.70(m,3H),2.60-2.43(m,1H), 2.23-1.95(m,3H)。m/z＝373[M+1]+。
实施例4(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000352
向(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(310mg)的甲醇溶液(5.0mL)中加入氨水(5.0mL)，150℃封管反应48小时。加入水和乙酸乙酯，搅拌5分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化(V/V：石油醚/乙酸乙酯＝1/1洗脱)得到目标化合物(45.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.88(m,1H),7.10-6.67(m,3H),6.21-5.98(m,1H),5.65-4.98(m,5H),4.05-3.58(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.24-1.95(m,3H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例5 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000361
将2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷(365mg)和2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(400mg) 加入正丁醇中，160℃封管过夜，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝1/3)，得到目标化合物(607 mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(s,1H),7.10-6.70(m,3H),6.20-5.00(m,4H),4.23-3.40 (m,4H),2.60-2.30(m,1H),2.18-1.90(m,3H),1.50-1.33(m,3H)。m/z＝388[M+1]+。
实施例6 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000362
室温下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (200mg)的正丁醇(6mL)溶液的铁封管中加入氨水(10mL)，在160℃回流并搅拌36h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.83(m,1H),7.15-6.66(m,3H),6.24-5.56(m,2H),5.52-4.70(m,4H),4.06-3.53(m,2H),2.59-2.42(m,1H),2.27-1.92(m,3H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例7 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000363
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000371
0℃下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(337 mg)的THF(15mL)溶液中缓慢分批次加入57％含量的氢化钠(74mg)，升温至室温并搅拌1h；反应体系再次降温到0℃，向反应混合物中加入对硝基苯基氯甲酸酯(264mg)，温度升至室温并搅拌2h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相；用无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，得到目标化合物粗产品，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(3-甲基脲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000372
室温下，将上述步骤A所得到的5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(((4-硝基苯氧基)羰基) 氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯粗产品溶于THF(10mL)中，向反应液中加入甲基胺(4 mL)，搅拌10min，反应完毕，加入硅胶拌样，减压浓缩，干法硅胶柱层析得到目标化合物(281 mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.91-8.63(m,1H),8.20-8.71(m,2H),7.19-6.80(m,3H),6.26 (s,0.5H),5.95-5.62(m,1H),5.15(s,0.5H),4.52-3.44(m,4H),2.94(d,J＝7.2Hz,3H),2.62-2.28 (m,1H),2.19-1.95(m,3H),1.57-1.42(m,2H),1.37-1.05(m,1H)。m/z＝445[M+1]+。
实施例8 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲基苯基)磺酰氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000373
向2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(389mg)的吡啶溶液(1.5mL)中加入TsCl(475mg)，90℃反应8小时。反应完毕，加入饱和碳酸氢钠水溶液和乙酸乙酯，搅拌15分钟，混合溶液分层，水相用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩滤液，得淡黄色残余物，经硅胶柱层析纯化((V/V：二氯甲烷/甲醇＝30/1洗脱)得到目标化合物(350mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.52-9.31(m,1H),8.28-8.01(m,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,2H), 7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.13-6.60(m,3H),5.81-5.60(m,1H),5.20-5.13(m,1H),4.41-4.10(m, 2H),4.05-3.48(m,2H),2.60-2.40(m,1H),2.20-1.92(m,3H),1.45-1.12(m,6H)。 m/z＝542[M+1]+。
实施例9(R)-2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000381
向2-乙酰氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50.0mg)和(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 (40.0mg)的正丁醇溶液(1.5mL)中加入N,N-二甲基异丙胺(45.0mg)，160℃封管反应5小时。反应冷却至室温，减压抽滤，乙醇淋洗滤饼，干燥，得到目标化合物(25.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.13-9.88(m,1H),8.40-8.12(m,1H),7.15-6.65(m,3H),5.89-5.78(m,1H),5.21-5.11(m,1H),4.48-4.16(m,2H),4.14-3.51(m,2H),2.60-2.20(m,4H), 2.18-1.97(m,3H),1.45-1.17(m,3H)。m/z＝430[M+1]+。
实施例10(2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure GDA0002568639540000382
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (20.0mg)和3-羟基吡咯烷(8.0mg)得到目标化合物(9.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13-7.91(m,1H),7.10-6.60(m,3H),6.20-5.00(m,4H),4.56-4.35(m,1H),4.08-3.30(m,6H),2.51-2.31(m,1H),2.15-1.71(m,6H)。m/z＝429[M+1]+。
实施例11(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000391
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (13.0mg)和4-氨基环己醇(6.21mg)得到目标化合物(3.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40-8.01(m,1H),7.78-7.58(m,1H),7.13-6.58(m,3H),6.22-6.08(m,1H),5.53-5.50(m,2H),5.25-5.05(m,1H),4.02-3.51(m,4H),2.60-2.38(m,1H), 2.20-1.15(m,12H)。m/z＝457[M+1]+。
实施例12 2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((反式)-4-羟基环己基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000392
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (30.0mg)和(反式)-4-氨基环己醇(6.21mg)得到目标化合物(12.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-7.85(m,1H),7.80-7.58(m,1H),7.15-6.58(m,3H),6.22-6.00(m,1H),5.82-5.05(m,3H),4.02-3.48(m,4H),2.60-2.38(m,1H),2.20-1.10(m,12H)。 m/z＝457[M+1]+。
实施例13(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
Figure GDA0002568639540000393
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (30.0mg)和2-氨基乙醇(7.56mg)得到目标化合物(5.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.80(m,1H),7.55-7.35(m,1H),7.10-6.65(m,3H),6.20-6.00(m,1H),5.65-5.30(m,3H),4.00-3.20(m,6H),2.60-2.40(m,1H),2.23-1.92(m,4H)。 m/z＝403[M+1]+。
实施例14(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-氟苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000401
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (30.0mg)和对氟苯胺(13.98mg)得到目标化合物(11.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88-9.60(m,1H),9.05-8.80(m,1H),8.21-7.80(m,1H),7.71-7.48(m,1H),7.36-6.53(m,5H),6.28-6.03(m,1H),5.80-5.55(m,1H),4.18-3.20(m,4H), 2.68-2.38(m,1H),2.03-1.91(m,3H)。m/z＝453[M+1]+。
实施例15(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N,N-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000402
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (30.0mg)和N,N-二甲基胺(5.67mg)得到目标化合物(8.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-7.93(m,1H),7.11-6.60(m,3H),6.20-5.01(m,4H),3.98-3.53(m,2H),3.30-2.60(m,6H),2.52-2.38(m,1H),2.14-1.96(m,3H)。m/z＝387[M+1]+。
实施例16(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((1-羟基-2-甲基丙-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000403
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(13.0mg)和2-(氨氧基)-2-甲基-1-丙醇盐酸盐(参照WO2010003025制备，5.67mg)得到产物目标化合物(3.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20-9.01(m,1H),8.18-7.85(m,1H),7.19-6.58(m,3H),5.80-5.03(m,4H),4.05-3.20(m,4H),2.60-2.38(m,1H),2.21-2.00(m,3H),1.40-1.15(m,7H)。 m/z＝447[M+1]+。
实施例17 2-氨基-5-((R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-((2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000411
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (13.0mg)和O-((2,2-甲基-1,3-二氧杂环戊-4-基)甲基)羟胺(7.94mg)得到目标化合物(6.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.43-9.30(m,1H),8.40-7.80(m,1H),7.15-6.65(m,3H),5.78-5.06(m,4H),4.60-4.32(m,1H),4.12-3.60(m,5H),2.60-2.40(m,1H),2.28-2.00(m,4H), 1.47(s,3H),1.40(s,3H)。m/z＝489[M+1]+。
实施例18(R)-2-氨基-N-(叔丁氧基)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000412
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (13.0mg)和叔丁基羟胺(4.81mg)得到目标化合物(6.5mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.89-9.60(m,1H),8.20-7.85(m,1H),7.15-6.45(m,3H),5.80-5.02(m,3H),4.05-3.40(m,2H),2.60-2.35(m,1H),2.20-1.95(m,4H),1.30(s,9H)。m/z＝431[M+1]+。
实施例19(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-(二甲基氨基)乙基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000421
参照实施例3，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸 (50.0mg)和N,N-二甲基乙二胺(17.5mg)得到目标化合物(25.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.80(m,1H),7.45-7.05(m,1H),7.01-6.65(m,2H),5.80-5.51(m,1H),5.48-5.03(m,3H),4.20-3.40(m,5H),3.05-2.81(m,3H),2.66(s,6H),2.25-1.97 (m,3H)。m/z＝430[M+1]+。
实施例20(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000422
室温下，向(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (260.0mg)的甲醇(3.0mL)溶液中加入甲醛水溶液(0.2mL)，分批加入氰基硼氢化钠(127 mg)。室温搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调制成弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(180mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.15-6.60(m,3H),6.21-6.05(m,1H),5.80-5.55(m,1H),5.21-5.01(m,1H),4.40-3.60(m,4H),2.99(m,3H),2.60-2.38(m,1H),2.18-1.95(m,3H),1.46-1.20(m,3H)。m/z＝402[M+1]+。
实施例21(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000423
参照实施例4，由(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(甲基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 羧酸乙酯(150.0mg)得到目标化合物(20mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.15-6.65(m,4H),6.48-6.30(m,1H),6.15-5.96(m,1H),5.70-4.95(m,2H),4.00-3.58(m,2H),2.97(d,J＝4.4Hz,3H),2.60-2.40(m, 1H),2.20-1.85(m,3H)。m/z＝373[M+1]+。
实施例22(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(乙基氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000431
参照实施例20，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50.0mg)和40％乙醛水溶液(0.051mL)反应，得到目标化合物(40.0mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.90(m,1H),7.18-6.68(m,3H),6.21-6.01(m,1H),5.82-5.52(m,1H),5.22-5.01(m,1H),4.50-3.72(m,4H),3.38(dq,J＝7.2,5.6Hz,2H),2.59-2.32 (m,1H),2.15-1.90(m,3H),1.45-1.10(m,6H)。m/z＝416[M+1]+。
实施例23(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((2-吗啉基乙基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000432
参照实施例20，由(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(20.0mg)和4-(2,2-二甲氧乙基)吗啉(14.7mg)得到产物目标化合物(4.4mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.80(m,1H),7.15-6.60(m,3H),6.55-6.38(m,1H),5.85-5.50(m,1H),5.22-5.00(m,1H),4.40-3.51(m,10H),3.08-2.30(m,7H),2.20-1.95(m,3H), 1.55-1.30(m,3H)。m/z＝501[M+1]+。
实施例24 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000433
室温下，向装有2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(829mg)固体的圆底烧瓶中加入48％的硫酸(20mL)，在100℃回流并搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调至弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(376 mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17-8.15(d,J＝6.8Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.15-7.10(m, 1H),6.86-6.82(m,1H),5.95-5.69(m,1H),5.37-5.26(m,1H),5.17(brs,2H),5.11(brs,1H),3.86(t, J＝8.4Hz,1H),3.60-3.47(m,1H),2.46-2.33(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.83(m,2H)。 m/z＝316[M+1]+。
实施例25(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000441
室温下，向装有(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (2.0g)固体的圆底烧瓶中加入48％的硫酸(24mL)，在100℃回流并搅拌12h，反应完毕后，将反应液倒入冰水中，用氢氧化钠水溶液调制成弱碱性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(1.354g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.06-7.00(m,1H),6.93-6.87(m,1H), 6.75-6.71(m,1H),5.68(brs,1H),5.46(brs,1H),5.24(brs,1H),4.22-3.63(m,4H),3.50-2.41(m, 1H),2.05-1.92(m,3H)。m/z＝316[M+1]+。
实施例26 2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)噁唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000442
步骤A:2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000451
室温下，向2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(3.0g)和2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 (2.51g)的正丁醇(20mL)溶液中加入DIEA(4.2mL)，将反应混合物加热到160℃，并在此温度搅拌回流8h；反应完毕后，减压浓缩除去正丁醇，加入硅胶拌样，干法硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(4.56g)，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000452
0℃下，向装有步骤A中得到的2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯(2.0g)的THF(20mL)溶液中缓慢分批次加入57％含量的氢化钠(1.98g)，升温至室温并搅拌1h；反应体系再次降温到0℃，向反应混合物中加入对甲氧基氯苄(4.2mL)，升温至 90℃回流12h，倒入冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(1.366g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.05-7.93(m,1H),7.35-7.24(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.95-6.81(m,3H),6.79-6.70(m,1H),6.56-6.41(m,1H),6.23-5.52(m,1H),5.28-5.06(m,1H), 4.49(d,J＝5.6Hz,2H),4.42-4.18(m,2H),4.13-3.92(m,2H),3.78(s,3H),2.61-2.34(m,1H), 2.07-1.95(m,3H),1.53-1.18(m,3H)。m/z＝508[M+1]+。
步骤C:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000453
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 羧酸乙酯(900mg)的正丁醇(10mL)溶液的铁封管中加入氨水(10mL)，在160℃回流并搅拌36h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(143mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18-7.94(m,1H),7.31-7.25(m,2H),7.12-6.98(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.87-6.74(m,3H),6.72-6.66(m,1H),6.20-5.93(m,1H),5.81-4.65(m,3H), 4.49(d,J＝6.0Hz,2H),4.02-3.81(m,5H),2.58-2.39(m,1H),2.26-1.97(m,3H)。 m/z＝479[M+1]+。
步骤D:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)噁唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000461
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(20mg)的THF(3mL)溶液中加入80％含量的3-溴丙酮酸乙酯(12mg)和碳酸氢钠(11 mg)，温度升至90℃并回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(2.12mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21-8.08(m,1H),8.06-7.95(m,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H), 7.07-6.96(m,1H),6.93-6.64(m,5H),6.40-4.83(m,2H),4.58(d,J＝10.0Hz,2H),4.36(dd,J＝ 14.4Hz,J＝7.2Hz,2H),4.11(t,J＝7.2Hz,2H),3.78(s,3H),2.61-2.38(m,1H),2.16-1.99(m, 3H),1.42-1.05(m,3H)。m/z＝575[M+1]+。
实施例27 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000462
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000463
实验步骤参照于实施例26的步骤D部分，将3-溴丙酮酸乙酯替换为1-溴丙酮，得到目标化合物粗产品(5mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000471
0℃下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(5mg)的DCM(2mL)溶液中缓慢加入三氟乙酸(0.5mL)，升温至室温并搅拌3h，减压浓缩除去三氟乙酸和二氯甲烷，残余物用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，分离有机相；无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(2.65mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11-7.93(m,1H),7.42-7.31(m,1H),7.09-6.95(m,1H),6.90-6.65(m,2H),6.23-5.02(m,4H),4.20-3.42(m,2H),2.58-2.43(m,1H),2.20(s,3H),2.16-1.92 (m,3H)。m/z＝397[M+1]+。
实施例28 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000472
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺
Figure GDA0002568639540000473
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(200mg)的甲苯(12mL)溶液中加入劳森试剂(102mg)；氮气保护下，温度升至100℃回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(95mg)，直接用于下一步。
步骤B:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000481
实验步骤参照实施例26的步骤D部分，将3-溴丙酮酸乙酯替换为1-溴丙酮，得到目标化合物粗产品(34mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤C:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000482
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1- 基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标化合物(10mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.20-7.85(m,1H),7.08-6.99(m,1H),6.94-6.41(m,3H),6.26-5.40(m,3.5H),5.15-4.89(m,0.5H),4.30-3.21(m,2H),2.61-2.28(m,4H),2.16-1.92(m, 3H)。m/z＝413[M+1]+。
实施例29 2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000483
步骤A:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000491
实验步骤参照于实施例26的步骤D部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺(115mg)，得到目标化合物粗产品((75mg)，无需再纯化，直接投入下一步。
步骤B:2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000492
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1- 基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(30mg)，得到目标化合物(13mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23-7.81(m,2H),7.13-7.00(m,1H),6.96-6.81(m,1H),6.72 (brs,1H),6.28-5.42(m,3H),5.17-5.02(m,1H),4.39(dd,J＝13.2Hz,J＝6.4Hz,2H),4.19-3.46 (m,2H),2.50(m,1H),2.18-1.94(m,3H),1.47-1.22(m,3H)。m/z＝471[M+1]+。
实施例30(2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4- 基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure GDA0002568639540000493
步骤A:2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 基)噻唑-4-羧酸
Figure GDA0002568639540000501
室温下，向装有2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸乙酯(45mg)固体的圆底烧瓶中加入甲醇/水(V/V＝3/1，8mL)，冷却至 0℃，加入氢氧化钠(15mg)；室温搅拌8h，反应完毕后，减压浓缩除去甲醇，稀盐酸调成酸性，用乙酸乙酯萃取，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到目标产物粗产品(50mg)，无需纯化，直接用于下一步。
步骤B:(2-(2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4- 基)((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮
Figure GDA0002568639540000502
室温下，将上步得到的2-(5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-((4-甲氧基苄基)氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)噻唑-4-羧酸粗产品(50mg)，(S)-3-羟基吡咯烷(9mg)和DIEA(45mg)溶解于DMF(5mL)中；0℃下，向反应混合物中加入HATU(35mg)；升温至室温并搅拌16h，加水淬灭，用乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤，然后用饱和食盐水洗涤，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下浓缩滤液，得到缩合产物粗产品，用DCM溶解，加入TFA(1.0 mL)，反应3h，减压浓缩，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(15mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25-7.59(m,2H),7.05(brs,1H),6.95-6.56(m,2H),6.18-5.96(m,0.5H),5.93-5.42(m,1H),5.24-5.01(m,0.5H),4.55(brs,1H),4.31-3.38(m,7H), 2.62-2.41(m,1H),2.22-1.94(m,5H)。m/z＝512[M+1]+。
实施例31 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代酰胺
Figure GDA0002568639540000503
步骤A:5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺
Figure GDA0002568639540000511
室温下，向装有5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺(200mg)的甲苯(12mL)溶液中加入劳森试剂(102mg)；氮气保护下，温度升至100℃回流12h，减压浓缩，直接加入硅胶拌样，硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(95mg)，直接用于下一步。步骤B:2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代酰胺
Figure GDA0002568639540000512
实验步骤参照于实施例27的步骤B部分，将5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(4-甲氧基苄基)-3-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换为5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1- 基)-2-(4-甲氧基苄氨基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-硫代甲酰胺(30mg)，得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.64-9.38(m,0.4H),8.75(brs,0.6H),8.17-7.92(m,1H),7.10-6.81(m,3H),6.75-6.03(m,3H),5.80-5.63(m,0.5H),5.57-5.40(m,1H),5.25-5.09(m,0.5H), 4.02-3.79(m,2H),2.53(m,1H),2.42-2.96(m,3H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例32(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000513
冰浴搅拌下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(180mg)的三氯甲烷溶液中加入缓慢加入NBS(122mg)，加入完毕，继续反应30分钟。加入适量水淬灭反应，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，经硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(114mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.05-7.00(m,1H),6.92-6.88(m,1H), 6.78-6.74(m,1H),5.70(brs,1H),5.30(brs,1H),4.20-3.68(m,4H),2.47(m,1H),2.06-2.02(m, 3H)。m/z＝394[M+1]+。
实施例33 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000521
步骤A：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000522
参照实施例9，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷，得到2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯。
冰浴搅拌下，把2-乙酰氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(822mg)加入48％的浓硫酸中，加入完毕，升温至100℃反应6h。冷却至室温，将反应液倒入冰中，再用1N氢氧化钠溶液调pH值＝8左右，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化，得到目标化合物(483mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝7.6Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),6.92-6.88(m,1H), 6.75-6.70(m,1H),5.69(s,1H),5.47(s,1H),5.25(brs,1H),3.92(m,1H),3.75(m,1H),2.45(m, 1H),2.12-1.92(m,3H)。m/z＝316[M+1]+。
步骤B:3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000523
参照实施例32，将(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺替换成 5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标产物，收率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.06-7.01(m,1H),6.92-6.87(m,1H), 6.78-6.74(m,1H),5.70(brs,1H),5.30(brs,1H),4.21-3.68(m,4H),2.46(m,1H),2.06-2.01(m, 3H)。m/z＝394[M+1]+。
步骤C：3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基
Figure GDA0002568639540000531
冰浴搅拌下，向3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺(440mg)和三乙胺(932μL)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加(Boc)2O(1.07mL)，随后加入DMAP(13.6mg)，加入完毕，升至室温，反应3h。加入适量水，用二氯甲烷萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，经硅胶柱层析分离，得到目标化合物(379mg)。
m/z＝494[M+1]+。
步骤D：5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(3-吗啉基苯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺
Figure GDA0002568639540000532
封管反应中，向3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(30mg)的DME/水(V/V＝1/1)的混合溶液中加入(3-吗啉基苯基)硼酸(15mg)、磷酸钾(26mg) 和四三苯基膦钯(1.4mg)。氮气置换，升温至110℃，反应过夜。加入适量水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(1.52mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(brs,1H),7.05(m,2H),6.91-6.89(m,2H),6.77-6.75(m, 2H),5.83(brs,1H),5.33(brs,1H),4.53-4.14(m,2H),4.00-3.63(m,5H),3.19(m,4H),2.44(m, 1H),2.08-2.01(m,3H)。m/z＝477[M+1]+。
实施例34(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -2-胺
Figure GDA0002568639540000541
步骤A：(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基
Figure GDA0002568639540000542
参考实施例33中的步骤C，将3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2- 胺替换为(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-胺，得到目标产物，收率56％。
m/z＝494[M+1]+。
步骤B:(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -2-叔丁氧羰基氨基
Figure GDA0002568639540000543
微波反应，向(R)-3-溴-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(40mg)的1,4-二氧六环/水(V/V＝4/1)的混合溶液中加入1-甲基-4-吡唑硼酸频哪醇酯(25 mg)、碳酸钾(22mg)和四三苯基膦钯(4.6mg)。氮气置换，用微波120℃反应1h。加入适量水，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(30mg)。
m/z＝496[M+1]+。
步骤C:(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -2-胺
Figure GDA0002568639540000551
冰浴搅拌下，向(R)-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-2-叔丁氧羰基氨基(30mg)的二氯甲烷溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，滴加完毕，升至室温，反应3h。减压蒸馏除去溶剂和三氟乙酸，加入适量水，用饱和碳酸钠溶液调pH＝8 左右，用乙酸乙酯萃取，合并的有机相用饱和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩滤液，残余物经薄层层析纯化，分离得到目标化合物(14mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(s,1H),7.12-7.05(m,1H),6.94-6.92(m,1H),6.80-6.75 (m,1H),5.96(brs,1H),5.55(brs,1H),4.28(brs,2H),4.02-3.63(m,5H),2.59-2.41(m,1H), 2.11-2.05(m,3H)。m/z＝396[M+1]+。
实施例35 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000552
将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(108mg)，2-氨基-5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(155mg)和N,N-二异丙基乙胺(129mg)溶于正丁醇中，160℃封管反应过夜，监测反应完毕，除去溶剂，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝3/1),得到目标化合物(142mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-7.84(m,1H),7.04-6.94(m,3H),5.70-5.90(m,1H),5.24-5.50(m,4H),4.85-4.45(m,1H),4.42-4.21(m,2H),4.11-3.93(m,1H),2.85-3.10(m,1H), 2.04-2.30(m,1H),1.40(m,3H)。m/z＝406[M+1]+。
实施例36 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000561
向2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯 (142mg)的正丁醇溶液中，加入氨水(2mL)，少量氯化铵和催化量的四丁基碘化胺，混合物于铁封管中在160℃下搅拌30h，除去溶剂，硅胶柱层析纯化(V/V：PE/EA＝1.5/1),得到目标化合物(25mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(d,J＝12.8Hz,1H),8.02(d,J＝6.4Hz,1H),7.02-7.08 (m,1H),6.92-6.96(m,1H),6.82-6.86(m,1H),5.93(brs,1H),5.70-5.20(m,5H),4.35-4.10(m, 1H),4.09-3.97(m,1H),3.02-2.93(m,1H),2.28-2.10(m,1H)。m/z＝377[M+1]+。
实施例37 2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000562
参照实施例35，用(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I4)替代(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)，得到目标化合物(70mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02-7.98(m,1H),7.14-6.72(m,3H),5.83(m,1H),5.55-5.20 (m,4H),4.40-4.28(m,3H),4.15-3.95(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.56-2.47(m,1H),1.30-1.45(m, 3H)。m/z＝406[M+1]+。
实施例38 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000563
参照实施例35，用2-(2,5-二氟苯基)-4,4-二氟吡咯烷(中间体I5)代替(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷(化合物I3)，得到目标化合物(1.3mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15-7.98(m,1H),7.14-6.85(m,3H),5.83-5.79(m,1H),5.58-5.20(m,3H),4.45-4.20(m,4H),3.20-3.00(m,1H),2.65-2.45(m,1H),1.30-1.45(m,3H)。 m/z＝424[M+1]+。
实施例39 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000571
将2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(50 mg)置于封管反应器中，加入甲胺的醇溶液(2mL),100℃搅拌40h，减压蒸除溶剂，薄层层析 (EA)纯化,得目标化合物(30mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝6.0Hz,1H),7.10-6.81(m,3H),6.10-5.80(m,1H), 5.70-5.20(m,4H),4.40-3.90(m,2H),3.02-2.93(m,5H),2.23-2.04(m,1H)。m/z＝391[M+1]+。
实施例40(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙氧基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲酰胺
Figure GDA0002568639540000572
参照实施例3，将甲胺盐酸盐替换为1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯，萃取时用1N盐酸洗涤，最后通过薄层层析分离，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.36(s,1H),8.11(s,1H),7.11-7.05(m,1H),6.97-6.93(m,1H), 6.75-6.72(m,1H),6.15(brs,1H),5.54(brs,1H),5.33(s,2H),4.01-3.81(m,7H),2.53(m,1H), 2.30-1.99(m,3H)。m/z＝419[M+1]+。
实施例41 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure GDA0002568639540000581
冰浴搅拌下，将三氟乙酸酐(63mg)的二氯甲烷溶液(2mL)滴加到2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5- 二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺(45mg)和三乙胺(100μL)的二氯甲烷溶液(10mL)中，冰浴下反应1小时，加饱和碳酸钠溶液淬灭，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(22mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.24-7.12(m,3H),6.40(brs,0.5H),6.10(s, 2H),5.91(brs,0.5H),5.51(d,J＝52.4Hz,1H),5.36(m,1H),4.11-4.01(m,2H),2.89-2.80(m,1H), 2.30-2.19(m,1H)。m/z＝359[M+1]+。
实施例42 2-氨基-5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000582
参照实施例1步骤E，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为(3R)-5-(2,5-二氟苯基)-3-羟基吡咯烷(化合物I6)，得到目标化合物(收率66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(s,0.5H),7.88(d,J＝7.4Hz,0.5H),7.08-7.02(m,1.5H), 6.97-6.83(m,1.5H),5.80(d,J＝7.2Hz,1H),5.41(m,1H),5.26(s,2H),4.70(d,J＝17.8Hz,1H), 4.46-4.28(m,2H),4.17-3.97(m,2H),2.81-2.62(m,1H),2.47(brs,0.5H),2.25-2.15(m,1H),1.76 (brs,0.5H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z＝404[M+1]+。
实施例43 2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)-4-氧代吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000583
参照实施例1步骤E，将(R)-2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷替换为5-(2,5-二氟苯基)-吡咯烷-3- 酮(化合物I7)，得到目标化合物(收率4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,1H),7.29-7.27(m,1H),7.12-6.86(m,2H), 5.99(d,J＝7.4Hz,1H),5.90(m,1H),5.42(s,2H),4.43(q,J＝7.0Hz,2H),4.31-4.07(m,2H), 3.31(dd,J＝18.6,10.6Hz,1H),2.79(d,J＝18.6Hz,1H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。m/z＝402 [M+1]+。
实施例44 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure GDA0002568639540000591
步骤A:(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
Figure GDA0002568639540000592
在冰浴搅拌下，将偶氮二甲酸二异丙酯(3.51g)滴加到三苯基膦(4.55g)的四氢呋喃溶液 (40mL)中，室温搅拌约30分钟，有大量固体析出。依次滴加对硝基苯甲酸(2.66g)、(4R)-2-(2,5- 二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(4.33g，由制备例3步骤E制备)到反应溶液中，室温下反应3小时，加水淬灭，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(2.84g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(d,J＝2.0Hz,2H),8.23(d,J＝2.0Hz,2H),7.08-6.89(m, 3H),5.59(s,1H),5.38-5.12(m,1H),4.15-3.83(m,2H),2.74(q,J＝8.0Hz,1H),2.33-2.18(m,1H), 1.53-1.15(m,9H)。m/z＝449[M+1]+。
步骤B:(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐
Figure GDA0002568639540000593
冰浴搅拌下，将浓盐酸(0.7mL)滴加到(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基) 吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.74g)的二氧六环溶液(3mL)中，加热至80℃搅拌反应20分钟，浓缩除去溶剂，所得粗产物(0.64g)直接用于下一步反应。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(brs,1H),9.75(brs,1H),8.38-8.35(m,4H),7.70-7.60 (m,1H),7.44-7.33(m,2H),5.73(t,J＝4.0Hz,1H),5.13(q,J＝6.4Hz,1H),3.84(dd,J＝4.0,8.0 Hz,1H),3.60(d,J＝12Hz,1H),2.80-2.60(m,2H)。m/z＝349[M+1]+。
步骤C:(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4- 硝基苯甲酸酯
Figure GDA0002568639540000601
在一个干燥的100mL单口瓶中加入(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐(0.64g)、二异丙基乙胺(1.1g)以及N,N-二甲基甲酰胺(5ml)，室温搅拌10分钟后加入苯并三唑-1-三(三甲氨基)-三氟磷酸酯(0.88g)，体系由浑浊变为澄清，再加入2-氨基-5- 氧代-4,5-二氢吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈(0.35g，参照实施例1步骤C制备，将3,5-二氨基-1H- 吡唑-4-羧酸乙酯替换为3,5-二氨基-1H-吡唑-4-甲腈)。上述溶液维持100℃反应2h。减压蒸馏除去溶剂，残余物采用二氯甲烷溶解，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(0.59g)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(d,J＝4.0Hz,2H),8.20(d,J＝4.0Hz,2H),7.93(d,J＝ 8.0Hz,1H),7.14-6.84(m,3H),6.00-5.30(m,3H),4.45(brs,3H),4.24(dd,J＝4,12Hz,1H), 3.00-2.85(m,1H),2.56-2.44(m,1H)。m/z＝506[M+1]+。
步骤D:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure GDA0002568639540000602
在冰浴搅拌下，将4N氢氧化钠溶液(1.5mL)滴加到(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯(0.51g)的甲醇溶液(3mL)中，室温搅拌约1小时。冰浴下用4N盐酸调节pH至中性，二氯甲烷萃取，硅胶柱层析纯化，分离得到目标化合物(0.32g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.40-8.16(m,1H),7.35-6.95(m,3H),6.18-5.92(m,2H), 5.78(brs,1H),5.42-5.12(m,2H),4.50-4.35(m,1H),4.02-3.80(m,1.5H),3.45(brs,0.5H), 2.43-2.28(m,1H),2.08-1.93(m,1H)。m/z＝357[M+1]+。
实施例45 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000611
步骤A:(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷 -3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure GDA0002568639540000612
将实施例44的步骤C所得的目标化合物(50mg)悬浮于98％的浓硫酸(1.5mL)中，室温下搅拌反应1小时。将反应液倒入冰水中，用4N氢氧化钠溶液调节体系pH至弱碱性。二氯甲烷萃取、干燥、过滤、浓缩滤液，所得粗产物直接用于下一步(43mg)。m/z＝524[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000613
参照实施例44步骤D，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率66％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.18-7.95(m,1H),7.12-6.80(m,3H),6.38-6.20(m,1H),5.48-5.37(m,1H),4.58-4.45(m,1H),4.02-3.85(m,1H),3.70-3.55(m,1H),2.55-2.24(m,1H), 2.11-1.98(m,1H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例46 2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure GDA0002568639540000621
步骤A:(3S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐
Figure GDA0002568639540000622
参照实施例44步骤B，将(2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯替换为(2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰基氧基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(通过实施例44步骤A分离得到)，得到目标化合物(收率100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.71(brs,1H),10.10(brs,1H),8.38-8.35(m,4H),7.780-7.69(m,1H),7.44-7.35(m,2H),5.75(s,1H),5.04(t,J＝8.0Hz,1H),3.88-3.65(m,2H), 3.02-2.95(m,1H),2.51-2.38(m,1H)。m/z＝349[M+1]+。
步骤B:(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4- 硝基苯甲酸酯
Figure GDA0002568639540000623
参照实施例44步骤C，将(3S,5R)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐替换为(3S,5S)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯盐酸盐，得到目标化合物(收率 60％)，粗产物直接用于下一步。m/z＝506[M+1]+。
步骤C:2-氨基-5-((2S,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲腈
Figure GDA0002568639540000631
参照实施例44步骤D，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率70％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.13-7.92(m,1H),7.11-6.81(m,3H),6.33-5.60(m,1H),5.55-5.15(m,1H),4.56-4.48(m,1H),3.95-3.60(m,2H),2.71-2.55(m,1H),2.16-1.95(m,1H)。 m/z＝357[M+1]+。
实施例47 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000632
步骤A:(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯
Figure GDA0002568639540000633
参照实施例45步骤A，将(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氰基吡唑并[1,5-a]嘧啶-5- 基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率75％),粗产物直接用于下一步。m/z＝524[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000641
参照实施例44步骤D,(3S,5R)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯替换为(3S,5S)-1-(2-氨基-3-氨基甲酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶 -5-基)-5-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-3-基-4-硝基苯甲酸酯，得到目标化合物(收率80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10-7.98(m,1H),7.15-6.90(m,3H),6.08-5.78(m,1H),5.61-4.92(m,5H),4.80-4.71(m,1H),4.05-3.84(m,2H),2.80-2.71(m,1H),2.25-2.13(m,1H)， 1.80(brs,1H)。m/z＝375[M+1]+。
实施例48 2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000642
步骤A:2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000643
在冰浴搅拌下，向2-氨基-5-((4R)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯(50mg，实施例42)、对硝基苯甲酸(41mg)和偶氮二甲酸二异丙酯(47uL)的二氯甲烷溶液中缓慢加入三苯基膦(81mg)。然后将反应混合物升至室温并反应过夜。减压蒸馏浓缩，残余物经硅胶柱层析分离，得到目标化合物(55mg)。
m/z＝553[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-羟基吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯
Figure GDA0002568639540000651
在冰浴搅拌下，向2-氨基-5-((4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-(4-硝基苯甲酰氧基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸乙酯(200mg)的甲醇溶液中缓慢滴加氢氧化钠溶液(1N,2mL)。然后将反应混合物升至室温，反应2小时。减压蒸馏除去甲醇溶液，二氯甲烷萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏浓缩，经硅胶柱层析分离纯化，得到目标化合物(103mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(s,1H),7.01(m,3H),5.83(brs,1H),5.32-5.30(m,3H), 4.71(m,1H),4.34-4.02(m,4H),2.75-2.69(m,1H),2.24-2.05(m,1H),1.40(t,J＝7.0Hz,3H)。 m/z＝404[M+1]+。
实施例49 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000652
步骤A:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸
Figure GDA0002568639540000653
参照实施例2，由2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-羧酸乙酯(300mg，实施例35制备)得到目标化合物(160mg)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.98(brs,1H),8.25(s,1H),7.33-6.89(m,3H),6.24(brs, 0.5H),5.89(s,2H),5.66(brs,0.5H),5.39(d,J＝53.4Hz,1H),5.25-5.23(m,1H),4.10-4.01(m, 2H),2.72(m,1H),2.29-1.99(m,1H)。m/z＝378[M+1]+。
步骤B:2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙基)吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000661
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸(100mg)，甲胺盐酸盐替换为乙醇胺(160mg)，得到目标化合物(18mg)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(s,1H),7.53(brs,1H),7.13-6.79(m,3H),5.96(brs,1H), 5.49-5.30(m,4H),4.14-3.92(m,2H),3.78-3.73(m,2H),3.55-3.53(m,2H),2.98-2.94(m,1H), 2.31-1.99(m,1H)。m/z＝421[M+1]+。
实施例50 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(2-羟基乙氧基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000662
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为1-[2-(氨基氧基)乙氧基]乙烯，萃取时用1N盐酸洗涤，最后通过薄层层析分离，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(brs,1H),8.04(s,1H),7.18-6.78(m,3H),6.00(brs,1H), 5.50-5.11(m,4H),4.10-4.00(m,4H),3.88-3.71(m,2H),2.98-2.96(m,1H),2.22-2.01(m,1H)。 m/z＝437[M+1]+。
实施例51 2-氨基-N-环丙基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶 -3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000671
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为环丙胺，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(d,J＝5.2Hz,1H),7.65-7.19(m,1H),7.18-7.06(m,1H), 7.05-6.92(m,1H),6.83-6.79(m,1H),5.92(brs,1H),5.53-5.35(m,4H),4.25(brs,1H),4.06-3.94 (m,1H),3.06-2.96(m,1H),2.76(brs,1H),2.26-2.10(m,1H),0.88-0.82(m,2H),0.56-0.54(m, 2H)。m/z＝417[M+1]+。
实施例52 2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)-N-(1-(羟甲基)环丙基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺
Figure GDA0002568639540000672
参照实施例3，将(R)-2-氨基-5-(2-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸替换为2-氨基-5-((2R,4S)-2-(2,5-二氟苯基)-4-氟吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-羧酸，甲胺盐酸盐替换为1-氨基环丙甲醇盐酸盐，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04(brs,1H),7.95-7.31(m,1H),7.10-7.04(m,1H),6.99-6.94(m, 1H),6.88-6.84(m,1H),6.23-5.62(m,1H),5.48-5.35(m,4H),5.09-4.47(m,1H),4.42-4.15(m, 1H),4.07-3.95(m,1H),3.82-3.25(m,2H),3.06-2.96(m,1H),2.22-2.12(m,1H),1.06-0.83(m, 4H)。m/z＝447[M+1]+。
生物活性实验
1.NTRK激酶抑制活性(IC50)检测
采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkA、TrkB和TrkC的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES，pH7.4，5mM MgCl2， 1mMNaVO3，0.001％Tween-20，0.01％BSA和1mM DTT)，混匀，作为4*化合物待用。使用反应缓冲液配制2*TrkA、TrkB、TrkC激酶(购买于Carna Biosciences 08-186,08-187,08-197, 终浓度分别为0.5nM,、0.1nM、1nM)和4*底物混合物(ATP+TK peptide)(其中，ATP终浓度分别为40μM、50μM、20μM；TK peptide,
Figure GDA0002568639540000681
KinEASETM-TK,购买于Cisbio，终浓度 100nM)待用。取2.5μL的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的2*TrkA、TrkB、TrkC激酶，离心混匀，再加入2.5μL的4*底物混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃孵育60分钟，然后加入5μL 的Eu3+cryptate-labledanti-phosphotyrosine antibody(
Figure GDA0002568639540000682
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)，5 μL的Streptavidin-XL-665(
Figure GDA0002568639540000683
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育 1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，数据使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算得到该化合物的IC50值。
2.JAK2激酶抑制活性(IC50)检测
采取匀相时间分辨荧光(HTRF)方法建立了JAK2的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行3倍的梯度稀释(共11个浓度)，每个浓度取4μL加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES，pH7.4，10mM MgCl2，1mM EDTA， 0.01％Tween-20，0.005％BSA，2mM DTT)，混匀，然后取2.5μL加入到384孔板(OptiPlate-384, 购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的JAK2激酶(购买于Carna，终浓度为0.05nM)，离心混匀，再加入2.5μL的ATP(终浓度为5μM)与TK peptide(
Figure GDA0002568639540000684
KinEASETM-TK,购买于 Cisbio，终浓度100nM)的混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中 23℃孵育120分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosine antibody(购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(
Figure GDA0002568639540000685
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在11个浓度下测定酶的活性，使用GraFit6.0软件(Erithacus Software)计算数据，得到该化合物的IC50值。
3.TrkAG667C激酶抑制活性(IC50)检测
TrkAG667C(Kinase domain)激酶使用pIEX-Bac-4(购买于Merck)在Sf9(购买于Invitrogen) 细胞中进行表达，在AKTA Purifier(GE公司)上使用Ni柱亲和层析法进行纯化。采取匀相、时间分辨荧光(HTRF)方法建立了TrkAG667C的激酶活性检测平台，进行化合物活性的测定。将化合物从1mM开始，用100％DMSO进行5倍的梯度稀释(共8个浓度)，每个浓度取4μL 加入到96μL的反应缓冲液中(50mM HEPES,pH7.4，5mM MgCl2，1mM NaVO3，0.001％Tween-20，0.01％BSA，1mM DTT)混匀，作为4*化合物待用。使用反应缓冲液配制2*TrkAG667C激酶(终浓度为0.5nM)和4*底物混合物(ATP+TK peptide)(其中，ATP终浓度为15μM，TKpeptide，
Figure GDA0002568639540000692
KinEASETM-TK,购买于Cisbio，终浓度为100nM)待用。取2.5μL的4*化合物加入到384孔板(OptiPlate-384,购买于PerkinElmer)，然后加入5μL的2*TrkAG667C激酶，离心混匀，再加入2.5μL的4*底物混合物，启动反应(总反应体积为10μL)。将384孔板放于孵育箱中23℃孵育60分钟，然后加入5μL的Eu3+cryptate-labled anti-phosphotyrosineantibody(
Figure GDA0002568639540000693
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)，5μL的Streptavidin-XL-665(
Figure GDA0002568639540000694
KinEASETM-TK,购买于Cisbio)停止反应。在孵育箱中孵育1小时后，在Envision(购买于PerkinElmer)上读取荧光值(320nm激发，检测665nm与620nm的发射光，二者比值为酶活性)。每个化合物分别在8个浓度下测定酶的活性，数据使用GraFit6.0软件(ErithacusSoftware) 计算得到该化合物的IC50值。
前述活性实验中，如无特殊指定，以下术语具有如下所示的含义：
“*”是指乘，表示倍数。
“3倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入2体积的稀释溶液，得到原液2；再取1体积的原液2，加入2体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。
“5倍的梯度稀释”是指往1体积的原液1中加入4体积的稀释溶液，得到原液2；再取1体积的原液2，加入4体积的稀释溶液，得到原液3；以此类推，得到不同浓度的溶液。
“终浓度”是指启动反应时整个反应体系中的浓度，是基于反应总体积的浓度。
“％”是指质量浓度分数。
“Tween-20”是指吐温20。
“BSA”是指牛血清白蛋白。
“DTT”是指二硫苏糖醇。
“EDTA”是指乙二胺四乙酸。
根据本申请所述的生物学方法，对上述实施例制备的化合物进行分析，其结果如下：
表1化合物对TrkA激酶的抑制活性(IC50)
Figure GDA0002568639540000691
2 <100 28 <25
3 <1 29 <1
4 <1 30 <1
5 <1 31 <1
6 <1 32 <25
7 <100 33 <25
9 <25 34 <1
10 <25 35 <1
11 <1 36 <1
12 <1 37 <500
13 <1 38 <25
14 <1 39 <1
15 <25 40 <1
16 <1 41 <1
17 <1 42 <25
18 <1 43 <25
19 <1 44 <25
20 <1000 45 <25
21 <500 47 <1000
22 <100 48 <500
23 <100 49 <1
24 <500 50 <1
25 <25 51 <1
26 <100 52 <1
表2化合物对TrkA/TrkB/TrkC/JAK2激酶的抑制活性(IC50)
Figure GDA0002568639540000701
Figure GDA0002568639540000711
实施例化合物显示出了对TrkA、TrkB、TrkC的优异活性；而且，相对于JAK2，实施例化合物对Trk具有高选择性的抑制作用。
表3化合物对突变的TrkA激酶的抑制活性(IC50)
Figure GDA0002568639540000712
实施例化合物对突变的TrkA也表现出了优异的活性。
药代动力学实验
雄性SD大鼠来源于北京维通利华实验动物技术有限公司，将大鼠分组，每组3只，分别单次灌胃给予待测样品的混悬液(5mg/kg)。动物在实验前禁食过夜，禁食时间从给药前 10小时至给药后4小时。给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、和24小时采血。使用小动物麻醉机经异氟烷麻醉后通过眼底静脉丛取0.3mL全血，放于肝素抗凝管中。样品于4℃以4000 rpm离心5min，血浆转移至离心管中，并放于-80℃保存直到分析。血浆中样品使用蛋白质沉淀法萃取，萃取液通过LC/MS/MS分析。
表4化合物在大鼠中的PK
Figure GDA0002568639540000713
。

Claims (29)

1.通式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0002568639530000011
其中，
R1选自氢；
R2选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢；
R5和R6独立地选自氢、卤素、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、氧、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二(C1-4烷基)氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团任选地取代。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中，R2选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吗啉-4-基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中，R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地一个或多个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地被取代。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中，R3选自氢、溴、氰基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙氧羰基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中，R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代。
7.根据权利要求6所述的化合物，其中，R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中，R9选自甲基、乙基或苯基，其中苯基被一个或多个甲基任选地取代。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中，R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中，R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
11.根据权利要求10所述的化合物，其中，R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二甲基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
12.根据权利要求1所述的化合物，其中，
R1选自氢；
R2选自氢、C1-6烷基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NR10R11、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R4和R7独立地选自氢；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基或氰基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R9选自C1-6烷基或苯基，其中C1-6烷基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基或C1-4烷氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
13.根据权利要求12所述的化合物，其中
R1选自氢；
R2选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基、乙基、正丙基和异丙基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、硝基、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团任选地取代；
R3选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、羟基、硝基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地被取代；
R4和R7独立地选自氢；
R5和R6独立地选自氢、氟、氯、溴、碘或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R8选自苯基、吡啶基、吡啶酮基或吡嗪基，其中苯基、吡啶基、吡啶酮基和吡嗪基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R9选自甲基、乙基、正丙基、异丙基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、甲氧基或乙氧基的基团任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
14.根据权利要求1所述的化合物，其中
R8选自苯基，所述苯基被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-6烷基或C1-6烷氧基的基团任选地取代。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R8选自苯基，其中苯基任选地被一个或多个氟取代。
16.根据权利要求15所述的化合物，其中R8为2,5-二氟苯基。
17.根据权利要求1所述的化合物，其中
R1选自氢；
R2选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R9、-C(＝O)NHR9或-S(＝O)2R9，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吗啉-4-基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3选自氢、溴、氰基、-C(＝O)R10、-C(＝O)NR10R11、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙氧羰基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基，或者R5和R6共同构成氧代；
R9选自甲基、乙基或苯基，其中苯基被一个或多个甲基任选地取代；
R10和R11独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或N,N-二甲基氨基的基团任选地取代；
或者
R10和R11与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述通式I化合物具有通式II所示的结构
Figure FDA0002568639530000061
其中，R1、R2、R3、R5和R6如权利要求1中所定义。
19.根据权利要求18所述的化合物，其中所述通式II化合物具有通式Ⅲ所示的结构，
Figure FDA0002568639530000062
其中，
R1、R2、R5和R6如权利要求18中所定义；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基或6-10元芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、3-6元环烷基和6-10元芳基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、C1-4烷基、被羟基取代的C1-6烷基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基或-N-(C1-4烷基)2任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成5-10元脂杂环基，其中5-10元脂杂环基任选地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基或氰基的基团取代。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、羟甲基、2-羟基乙基、3-羟基正丙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自卤素或羟基的基团取代。
21.根据权利要求20所述的化合物，其中
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、羟甲基、2-羟基乙基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个独立地选自氟、氯、溴、碘或羟基的基团取代。
22.根据权利要求21所述的化合物，其中
R1选自氢；
R2选自氢、甲基、乙基、-C(＝O)R6a、-C(＝O)NHR6a或-S(＝O)2R6a，其中甲基和乙基各自独立地被一个或多个独立地选自吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、哌啶-4-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基的基团任选地取代；
R3a选自R7a或NR7aR8a；
R5和R6独立地选自氢、氟或羟基；
或
R5和R6共同构成氧代；
R6a选自甲基、乙基或4-甲基苯基；
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代；
或者
R7a和R8a与和它们相连接的N共同构成吡咯烷-1-基，其中吡咯烷-1-基任选地被一个或多个羟基取代。
23.根据权利要求19所述的化合物，其中
R7a和R8a独立地选自氢、羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环丙基、环己基或苯基，其中甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、环己基和苯基各自独立地被一个或多个独立地选自氟、羟基、甲基、羟甲基、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、N,N-二甲基氨基或N,N-二乙基氨基的基团任选地取代。
24.根据权利要求19所述的化合物，其中所述通式Ⅲ化合物具有通式Ⅲa所示的结构，
Figure FDA0002568639530000081
其中，R3a、R5和R6如权利要求19中所定义。
25.根据权利要求18所述的化合物，其中所述通式II化合物具有通式Ⅳ所示的结构，
Figure FDA0002568639530000082
其中，R5和R6如权利要求18中所定义；
R1b选自氢；
R2b选自氢或C1-6烷基，其中C1-6烷基任选地被一个或多个独立地选自卤素、硝基、羟基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡咯烷基、N-甲基吡咯烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、四氢噻吩基、苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、呋喃基、吡咯基或吡嗪基的基团取代；
R3b选自氢、卤素、氰基、羟基、硝基、-C(＝S)NH2、苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基或吡唑基，其中苯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和吡唑基各自独立地被一个或多个独立地选自C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中
R1b选自氢；
R2b选自氢、甲基或乙基，其中甲基和乙基各自独立地被苯基、4-甲基苯基或4-甲氧基苯基任选地取代；
R3b选自氢、氟、氯、溴、碘、氰基、-C(＝S)NH2、苯基、
Figure FDA0002568639530000091
其中苯基、
Figure FDA0002568639530000092
各自独立地被一个或多个独立地选自甲基、乙基、甲氧羰基、乙氧羰基、吡咯烷-1-基、吗啉-4-基或3-羟基吡咯烷-1-基羰基的基团任选地取代。
27.以下化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002568639530000093
Figure FDA0002568639530000101
Figure FDA0002568639530000111
Figure FDA0002568639530000121
Figure FDA0002568639530000131
28.一种药物组合物，其包含权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
29.权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求28所述的药物组合物在制备用于预防或者治疗Trk酪氨酸激酶受体介导的疾病的药物中的用途。
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