RU2019114600A - Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора - Google Patents
Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора Download PDFInfo
- Publication number
- RU2019114600A RU2019114600A RU2019114600A RU2019114600A RU2019114600A RU 2019114600 A RU2019114600 A RU 2019114600A RU 2019114600 A RU2019114600 A RU 2019114600A RU 2019114600 A RU2019114600 A RU 2019114600A RU 2019114600 A RU2019114600 A RU 2019114600A
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- hydroxy
- independently selected
- optionally substituted
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims 14
- 102000004278 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 title claims 3
- 108090000873 Receptor Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 title claims 3
- AVFCGLFLHBWEET-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-3-amine Chemical compound N1=CN=C2C(N)=NNC2=C1 AVFCGLFLHBWEET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 title 1
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title 1
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 title 1
- -1 nitro, hydroxy Chemical group 0.000 claims 70
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 34
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims 32
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims 31
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 27
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims 25
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 22
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims 22
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 16
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 13
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims 12
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 11
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims 11
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims 11
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 11
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 10
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims 10
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims 10
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims 9
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims 8
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims 7
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims 7
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 6
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims 6
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims 6
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims 5
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 4
- 125000005494 pyridonyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims 3
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 3
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims 2
- FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 5-fluorouridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 FHIDNBAQOFJWCA-UAKXSSHOSA-N 0.000 claims 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 claims 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 claims 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 claims 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N nitrooxidanyl Chemical compound [O][N+]([O-])=O YPJKMVATUPSWOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000003507 tetrahydrothiofenyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 claims 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Claims (86)
1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль
где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-10алкила, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 и -S(=O)2R9, где С1-10алкил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, возможно замещенного 3-6-членного циклоалкила, возможно замещенного 3-6-членного алифатического гетероциклила, возможно замещенного 6-10-членного арила и возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, нитро, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, 6-10-членного арила и 5-10-членного ароматического гетероциклила, где 6-10-членный арил и 5-10-членный ароматический гетероциклил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, возможно замещенного пирролидинила, возможно замещенного морфолинила и возможно замещенного пирролидинилкарбонила;
R4 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, гидрокси, амино и циано;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, гидрокси, амино и циано, или R5 и R6 вместе образуют оксо;
R8 выбран из группы, состоящей из 5-10-членного ароматического гетероциклила и 6-10-членного арила, где 5-10-членный ароматический гетероциклил и 6-10-членный арил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, кислорода, гидрокси, циано, С1-6алкила и С1-6алкокси;
R9 выбран из группы, состоящей из С1-10алкила и фенила, где С1-10алкил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила и С1-6алкокси;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-6алкила, С1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила и 6-10-членного арила, где С1-6алкил, С1-6алкокси, 3-6-членный циклоалкил и 6-10-членный арил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С1-4алкила, и группы гидрокси(С1-6алкил), 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила и -N,N-ди(C1-4алкил)амино;
или
R10 и R11 вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный алициклический гетероциклил, где 5-10-членный алициклический гетероциклил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро и циано.
2. Соединение по п. 1, где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, С1-6алкила, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 и -S(=O)2R9, где С1-6алкил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, пирролидинила, N-метилпирролидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тиоморфолинила, тетрагидротиофенила, фенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, фур ила, пирролила и пиразинила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, нитро, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NR10R11, фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и пиразолила, где фенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, морфолин-4-ила и 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонила;
R4 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, нитро, гидрокси, амино и циано;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, нитро, гидрокси, амино и циано, или R5 и R6 вместе образуют оксо;
R8 выбран из группы, состоящей из фенила, фурила, пирролила, тиенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила, пиридила, пиридонила и пиразинила, где фенил, фурил, пирролил, тиенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, пиридил, пиридонил и пиразинил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила и С1-6алкокси;
R9 выбран из группы, состоящей из С1-6алкила и фенила, где С1-6алкил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-4алкила и С1-4алкокси;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и фенила, где метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 3-гидрокси-н-пропила, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино;
или
R10 и R11 вместе с N, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, где пирролидин-1-ил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси.
3. Соединение по п. 2, где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, н-пропила, изопропила, -C(=O)R9, -C(=O)NHR9 и -S(=O)2R9, где метил, этил, н-пропил и изопропил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, нитро, гидрокси, циано, метила, этила, метокси, этокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, пирролидинила, N-метил пирролидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, тетрагидротиофенила, фенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, фуранила, пирролила и пиразинила;
R3 выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, циано, гидрокси, нитро, -C(=O)R10, -C(=O)NR10R11, -C(=S)NH2, фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и пиразолила, где фенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, морфолин-4-ила и 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонила;
R4 и R7 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода и гидрокси;
R5 и R6 независимо выбраны из водорода, фтора, хлора, брома, йода и гидрокси, или R5 и R6 вместе образуют оксо;
R8 выбран из группы, состоящей из фенила, пиридила, пиридонила и пиразинила, где фенил, пиридил, пиридонил и пиразинил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, метокси и этокси; предпочтительно R8 представляет собой фенил, замещенный одним или более атомами фтора, и более предпочтительно R8 представляет собой 2,5-дифторфенил;
R9 выбран из группы, состоящей из метила, этила, н-пропила, изопропила и фенила, где метил, этил, н-пропил, изопропил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, метила, этила, метокси и этокси;
R10 и R11 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, циклопропила, циклогексила и фенила, где метил, этил, метокси, этокси, циклопропил, циклогексил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, метила, этила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино;
или
R10 и R11 вместе с N, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, где пирролидин-1-ил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода и гидрокси.
4. Соединение по п. 1, где соединение формулы I имеет структуру, представленную формулой II
где R1, R2, R3, R5 и R6 такие, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 4, где соединение формулы II имеет структуру, представленную формулой III
где
R1, R2, R5 и R6 такие, как определено в п. 4;
R3a выбран из группы, состоящей из R7a и NR7aR8a;
R7a и R8a независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, С1-6алкила, C1-6алкокси, 3-6-членного циклоалкила и 6-10-членного арила, где C1-6алкил, C1-6алкокси, 3-6-членный циклоалкил и 6-10-членный арил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, С1-6алкила, C1-6алкила, замещенного гидрокси, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила и группы -N(С1-4алкил)2;
или
R7a и R8a вместе с N, к которому они присоединены, образуют 5-10-членный алифатический гетероциклил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро и циано.
6. Соединение по п. 5, где
R7a и R8a независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, н-пропила, изопропила, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и фенила, где метил, этил, н-пропил, изопропил, метокси, этокси, н-пропокси, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, гидрокси, нитро, циано, метила, этила, н-пропила, изопропила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 3-гидрокси-н-пропила, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино;
или
R7a и R8a вместе с N, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена и гидрокси.
7. Соединение по п. 6, где
R7a и R8a независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, циклопропила, циклогексила и фенила, где метил, этил, метокси, этокси, циклопропил, циклогексил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода, гидрокси, метила, этила, гидроксиметила, 2-гидроксиэтила, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино;
или
R7a и R8a вместе с N, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, который возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, хлора, брома, йода и гидрокси.
8. Соединение по п. 7, где
R1 и R2 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила, этила, -C(=O)R6a, -C(=O)NHR6a и -S(=O)2R6a, где метил и этил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из пирролидин-1-ила, пиперидин-1-ила, пиперидин-4-ила, морфолин-4-ила, тиоморфолин-4-ила, фенила, 4-метилфенила и 4-метоксифенила;
R3a выбран из группы, состоящей из R7a и NR7aR8a;
R5 и R6 независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, фтора и гидрокси;
или
R5 и R6 вместе образуют оксо;
R6a выбран из группы, состоящей из метила, этила и 4-метилфенила;
R7a и R8a независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, гидрокси, метила, этила, метокси, этокси, циклопропила, циклогексила и фенила, где метил, этил, метокси, этокси, циклопропил, циклогексил и фенил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из фтора, гидрокси, метила, гидроксиметила, 2,2-диметил-1,3-диоксолан-4-ила, N,N-диметиламино и N,N-диэтиламино;
или
R7a и R8a вместе с N, к которому они присоединены, образуют пирролидин-1-ил, который возможно замещен одним или более гидрокси.
9. Соединение по п. 5, где соединение формулы III имеет структуру, представленную формулой IIIa
где R3a, R5 и R6 такие, как определено в п. 5.
10. Соединение по п. 4, где соединение формулы II имеет структуру, представленную формулой IV
где
R5 и R6 такие, как определено в п. 4;
R1b и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-10алкила, где С1-10алкил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-6алкокси, возможно замещенного 3-6-членного циклоалкила, возможно замещенного 3-6-членного алициклического гетероциклила, возможно замещенного 6-10-членного арила и возможно замещенного 5-10-членного ароматического гетероциклила;
R3b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, нитро, -C(=S)NH2, 6-10-членного арила и 5-10-членного ароматического гетероциклила, где 6-10-членный арил и 5-10-членный ароматический гетероциклил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-6алкила, C1-6алкоксикарбонила, возможно замещенного пирролидинила, возможно замещенного морфолинила и возможно замещенного пирролидинилкарбонила.
11. Соединение по п. 10, где
R1b и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода и С1-6алкила, где C1-6алкил возможно замещен одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из галогена, нитро, гидрокси, циано, С1-6алкила, С1-4алкокси, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила, тетрагидрофуранила, дигидрофуранила, пирролидинила, N-метилпирролидинила, пиразолидинила, пиперидинила, пиперазинила, морфолинила, тио морфолинила, тетрагидротиофенила, фенила, 4-метилфенила, 4-метоксифенила, фурила, пирролила и пиразинила;
R3b выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, циано, гидрокси, нитро, -C(=S)NH2, фенила, оксазолила, изоксазолила, тиазолила и пиразолила, где фенил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил и пиразолил, каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-6алкила, С1-6алкоксикарбонила, пирролидин-1-ила, 3-гидроксипирролидин-1-ила, морфолин-4-ила и 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонила.
12. Соединение по п. 4, где
R1b и R2b независимо выбраны из группы, состоящей из водорода, метила и этила, где метил и этил, каждый независимо, возможно замещены фенилом, 4-метилфенилом или 4-метоксифенилом;
R3b выбран из группы, состоящей из водорода, фтора, хлора, брома, йода, циано, -C(=S)NH2, фенила,
где фенил, 
и 
каждый независимо, возможно замещены одним или более заместителями, независимо выбранными из группы, состоящей из метила, этила, метоксикарбонила, этоксикарбонила, пирролидин-1-ила, морфолин-4-ила и 3-гидроксипирролидин-1-илкарбонила.
13. Соединение по п. 1, где соединение или его фармацевтически приемлемая соль выбраны из:
или их фармацевтически приемлемой соли.
14. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемую соль.
15. Способ лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназным рецептором Trk, у млекопитающего, включающий введение нуждающемуся в этом млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 14.
16. Применение соединения по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемой соли, или фармацевтической композиции по п. 14 в получении лекарственного средства для профилактики или лечения заболевания, опосредованного тирозинкиназным рецептором Trk.
17. Соединение по любому из пп. 1-13 или его фармацевтически приемлемая соль, или фармацевтическая композиция по п. 14 для применения в профилактике или лечении заболевания, опосредованного тирозинкиназным рецептором Trk.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201610970314 | 2016-10-28 | ||
| CN201610970314.3 | 2016-10-28 | ||
| CN201710044000 | 2017-01-21 | ||
| CN201710044000.5 | 2017-01-21 | ||
| PCT/CN2017/108100 WO2018077246A1 (zh) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | 用作神经营养因子酪氨酸激酶受体抑制剂的氨基吡唑并嘧啶化合物 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019114600A true RU2019114600A (ru) | 2020-11-30 |
| RU2019114600A3 RU2019114600A3 (ru) | 2021-02-20 |
| RU2764523C2 RU2764523C2 (ru) | 2022-01-18 |
Family
ID=62024344
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019114600A RU2764523C2 (ru) | 2016-10-28 | 2017-10-27 | Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10829492B2 (ru) |
| EP (1) | EP3533796B1 (ru) |
| JP (1) | JP7046940B2 (ru) |
| KR (1) | KR102616249B1 (ru) |
| CN (1) | CN109890820B (ru) |
| AU (1) | AU2017348826B2 (ru) |
| CA (1) | CA3041942C (ru) |
| DK (1) | DK3533796T3 (ru) |
| ES (1) | ES2896943T3 (ru) |
| HU (1) | HUE057733T2 (ru) |
| MX (1) | MX380283B (ru) |
| PL (1) | PL3533796T3 (ru) |
| PT (1) | PT3533796T (ru) |
| RU (1) | RU2764523C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018077246A1 (ru) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019037761A1 (zh) | 2017-08-23 | 2019-02-28 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 含有氨基吡唑并嘧啶的大环化合物及其药物组合物和用途 |
| CN108794370A (zh) * | 2018-07-31 | 2018-11-13 | 上海弈柯莱生物医药科技有限公司 | 一种拉罗替尼中间体的制备方法 |
| EP3891152A4 (en) * | 2018-12-07 | 2022-09-07 | Betta Pharmaceuticals Co., Ltd | TYROSINE KINASE INHIBITORS, COMPOSITIONS AND METHODS RELATED |
| AU2020242735B2 (en) | 2019-03-19 | 2022-12-01 | Central China Normal University | Pyrazolopyrimidine compound, pharmaceutical composition, and application therefor |
| CN112979654B (zh) * | 2019-12-16 | 2024-03-19 | 赛诺哈勃药业（成都）有限公司 | 杂芳基稠环化合物、其制备方法及应用 |
| TW202214635A (zh) * | 2020-06-11 | 2022-04-16 | 大陸商貝達藥業股份有限公司 | 酪氨酸激酶抑制劑的鹽型、晶型、藥物組合物及其用途 |
| CN111620881B (zh) * | 2020-07-08 | 2023-03-31 | 浙江合聚生物医药有限公司 | 拉罗替尼衍生物及其制备方法和应用 |
| CN113563343B (zh) * | 2020-07-27 | 2022-05-24 | 杭州邦顺制药有限公司 | 取代的吡唑并[1,5-a]嘧啶化合物及其用途 |
| CN112010860B (zh) * | 2020-08-05 | 2023-03-10 | 南京纳丁菲医药科技有限公司 | 苄氧基吡唑并嘧啶化合物和药物组合物及其应用 |
| CN114437075A (zh) * | 2020-11-03 | 2022-05-06 | 上海瑶琪生物科技有限公司 | 用作ntrk激酶抑制剂的化合物及其应用 |
| US20240207271A1 (en) * | 2021-05-03 | 2024-06-27 | Jbklab Co.,Ltd. | Pharmaceutical composition for preventing, alleviating, or treating cancer, containing 2,6-dichloro-4-(4-(4-hydroxycyclohexylamino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)phenol as active ingredient |
| CN117751121A (zh) * | 2021-07-30 | 2024-03-22 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氨基吡唑并嘧啶化合物的晶体 |
| WO2023011616A1 (zh) * | 2021-08-06 | 2023-02-09 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 氨基吡唑并嘧啶化合物在治疗trk激酶介导的肿瘤中的用途 |
| CN117088800B (zh) * | 2023-08-18 | 2024-05-28 | 龙曦宁（上海）医药科技有限公司 | 一种5-甲基吡咯烷-3-醇盐酸盐的制备方法 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE10356579A1 (de) * | 2003-12-04 | 2005-07-07 | Merck Patent Gmbh | Aminderivate |
| KR101324804B1 (ko) | 2008-05-13 | 2013-11-01 | 아이알엠 엘엘씨 | 키나제 억제제로서의 질소 함유 융합 헤테로사이클 및 그의 조성물 |
| WO2010003025A1 (en) | 2008-07-01 | 2010-01-07 | Genentech, Inc. | Bicyclic heterocycles as mek kinase inhibitors |
| CA2738026C (en) | 2008-09-22 | 2017-01-24 | Array Biopharma Inc. | Substituted imidazo[1,2b]pyridazine compounds as trk kinase inhibitors |
| AU2009308465B2 (en) | 2008-10-22 | 2015-02-12 | Array Biopharma Inc. | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine compounds as TRK kinase inhibitors |
| AR077468A1 (es) * | 2009-07-09 | 2011-08-31 | Array Biopharma Inc | Compuestos de pirazolo (1,5 -a) pirimidina sustituidos como inhibidores de trk- quinasa |
| WO2012034095A1 (en) * | 2010-09-09 | 2012-03-15 | Irm Llc | Compounds and compositions as trk inhibitors |
| MX2013009767A (es) | 2011-02-25 | 2013-10-01 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de trk. |
| WO2013028263A1 (en) | 2011-08-24 | 2013-02-28 | Glaxosmithkline Llc | Pyrazolopyrimidine derivatives as pi3 kinase inhibitors |
| US9045478B2 (en) | 2011-12-12 | 2015-06-02 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Substituted pyrazolo[1,5-a] pyridine as tropomyosin receptor kinase (Trk) inhibitors |
| CN106986857B (zh) | 2013-02-19 | 2019-07-05 | 小野药品工业株式会社 | Trk抑制化合物 |
| JP2016512816A (ja) * | 2013-03-15 | 2016-05-09 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ | Ａｔｒキナーゼの阻害剤として有用な化合物 |
| CN104650092B (zh) * | 2013-11-16 | 2017-11-10 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
| HRP20192183T1 (hr) * | 2013-12-06 | 2020-02-21 | Vertex Pharmaceuticals Inc. | Spoj 2-amino-6-fluoro-n-[5-fluoro-piridin-3-il]pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-karboksamida koristan kao inhibitor atr kinase, njegova priprava, različiti kruti oblici te njegovi radioaktivno označeni derivati |
| CN107207514B (zh) * | 2014-12-15 | 2020-01-24 | 康联制药有限公司 | 稠环杂芳基化合物及其作为trk抑制剂的用途 |
-
2017
- 2017-10-27 RU RU2019114600A patent/RU2764523C2/ru active
- 2017-10-27 PT PT178634101T patent/PT3533796T/pt unknown
- 2017-10-27 HU HUE17863410A patent/HUE057733T2/hu unknown
- 2017-10-27 AU AU2017348826A patent/AU2017348826B2/en active Active
- 2017-10-27 CA CA3041942A patent/CA3041942C/en active Active
- 2017-10-27 MX MX2019004847A patent/MX380283B/es unknown
- 2017-10-27 ES ES17863410T patent/ES2896943T3/es active Active
- 2017-10-27 WO PCT/CN2017/108100 patent/WO2018077246A1/zh unknown
- 2017-10-27 DK DK17863410.1T patent/DK3533796T3/da active
- 2017-10-27 US US16/345,679 patent/US10829492B2/en active Active
- 2017-10-27 KR KR1020197015241A patent/KR102616249B1/ko active Active
- 2017-10-27 EP EP17863410.1A patent/EP3533796B1/en active Active
- 2017-10-27 CN CN201780064022.6A patent/CN109890820B/zh active Active
- 2017-10-27 PL PL17863410T patent/PL3533796T3/pl unknown
- 2017-10-27 JP JP2019522962A patent/JP7046940B2/ja active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN109890820B (zh) | 2020-11-03 |
| MX2019004847A (es) | 2019-08-29 |
| RU2764523C2 (ru) | 2022-01-18 |
| BR112019008656A8 (pt) | 2022-06-07 |
| EP3533796B1 (en) | 2021-09-29 |
| CN109890820A (zh) | 2019-06-14 |
| PT3533796T (pt) | 2021-11-18 |
| US10829492B2 (en) | 2020-11-10 |
| RU2019114600A3 (ru) | 2021-02-20 |
| KR102616249B1 (ko) | 2023-12-21 |
| EP3533796A4 (en) | 2020-06-03 |
| AU2017348826A1 (en) | 2019-05-23 |
| KR20190067913A (ko) | 2019-06-17 |
| US20190352306A1 (en) | 2019-11-21 |
| PL3533796T3 (pl) | 2022-01-17 |
| JP2019537588A (ja) | 2019-12-26 |
| AU2017348826B2 (en) | 2021-12-02 |
| WO2018077246A1 (zh) | 2018-05-03 |
| MX380283B (es) | 2025-03-12 |
| ES2896943T3 (es) | 2022-02-28 |
| HUE057733T2 (hu) | 2022-06-28 |
| CA3041942C (en) | 2023-03-14 |
| DK3533796T3 (da) | 2021-11-08 |
| JP7046940B2 (ja) | 2022-04-04 |
| CA3041942A1 (en) | 2018-05-03 |
| EP3533796A1 (en) | 2019-09-04 |
| BR112019008656A2 (pt) | 2019-07-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2019114600A (ru) | Соединение аминопиразолопиримидина, используемое в качестве ингибитора тирозинкиназного рецептора нейротрофического фактора | |
| AR086144A1 (es) | Derivados de pirrolotriazinona como inhibidores de pi3k | |
| JP2016517878A5 (ru) | ||
| HRP20192336T1 (hr) | Derivati imidazotiadiazola i imidazopirazina kao inhibitori proteazom aktiviranog receptora 4 (par4) za liječenje agregacije trombocita | |
| RU2017116598A (ru) | Соединения и композиции для модуляции киназной активности мутантов egfr | |
| EA201070871A1 (ru) | Бициклические производные азабициклических карбоксамидов, их получение и их применение в терапии | |
| JP2016512834A5 (ru) | ||
| JP2014505037A5 (ru) | ||
| AR086143A1 (es) | Derivados de imidazopiridina como inhibidores de pi3k | |
| JP2016540742A5 (ru) | ||
| JP2017530999A5 (ru) | ||
| DK2464356T3 (en) | Sigma ligands for the prevention or treatment of pain induced by chemotherapy | |
| PE20070172A1 (es) | DERIVADOS BICICLICOS COMO INHIBIDORES DE p38 | |
| RU2015127822A (ru) | Ингибиторы энхансера гомолога 2 белка zeste | |
| RU2014105624A (ru) | Соединения индазола, способ их применения и фармацевтическая композиция | |
| RU2021133444A (ru) | Производные бензимидазола в качестве модуляторов ror-гамма | |
| JP2017525737A5 (ru) | ||
| AR078157A1 (es) | Derivados de pirazol-[4,5-d]pirrolo[2,3-b]piridina inhibidores de tirosinquinasas jak 2, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos en el tratamiento del cancer | |
| HRP20200781T1 (hr) | DERIVATI PIRAZOLO[1,5-a]PIRAZIN-4-ILA KAO INHIBITORI JAK | |
| AR046297A1 (es) | Inhibidores de la dpp - iv metodos para prepararlos y composiciones farmaceuticas que los contienen como agente activo | |
| AR092045A1 (es) | Combinaciones farmaceuticas | |
| JP2016503009A5 (ru) | ||
| RU2014124101A (ru) | Использование тиено- и фуро- пиримидинов и пиримидинов в качестве ингибиторов калиевых каналов | |
| RU2012104244A (ru) | Аналоги tofa, применимые при лечении дерматологических расстройств или состояний | |
| JP2014516074A5 (ru) |