CN109748917B - 玫瑰树碱衍生物、其药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及式(I、II、III、IV)玫瑰树碱衍生物或其药学上可接受的盐，该衍生物具有优良的抗肿瘤活性，副作用小，毒性低和/或在水中溶解度高，它们可作为抗肿瘤剂和抗病毒剂，本发明涉及该类化合物及其制备方法、药物组合物和用途。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一类新的玫瑰树碱衍生物，含有它们的药物组合物，及其在制备抗肿瘤和抗病毒药物中的用途。
背景技术
近三十年来，虽然肿瘤的各种诊断和治疗水平有了明显进步，但在世界范围内，肿瘤的发病率和死亡率仍在不断升高。据世界卫生组织(WHO)预测，到2020年，全球肿瘤的发病人数将增至2000万，死亡人数将达到1200万[1]。2015年，全球820万人死于癌症，其中中国280万。现在中国每天有7500人死于癌症。中国因癌症死亡人数，世界第一。在中国，癌症的患病率是10万分之280，呈现逐年快速增长的趋势[2]。恶性肿瘤的主要生物学特征是侵袭和转移，是肿瘤病人的主要临床致死原因，占肿瘤死亡人数的83％。因此，肿瘤的预防和治疗成为当今疾病治疗领域的重大难题之一。
近几年来，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，特别是对白血病、恶性淋巴瘤等的治疗有了突破，但对危害人类生命健康最严重的、占恶性肿瘤90％以上的实体瘤的治疗未能达到满意的效果[3]。药学家和肿瘤学家越来越深刻地认识到：要提高肿瘤治疗的疗效，必须从肿瘤发生发展的机制着手，才能取得新的突破性进展。近年来，分子肿瘤学、分子药理学的发展使肿瘤本质正在逐步阐明；大规模快速筛选、组合化学、基因工程等先进技术的发明和应用加速了药物开发进程；抗肿瘤药物的研究与开发已进入一个崭新的时代。当今抗肿瘤药物的发展战略有以下几点：①以占恶性肿瘤90％以上的实体瘤为主攻对象；②从天然产物中寻找活性成分；③针对肿瘤发生发展的机制，寻找新的分子作用(酶、受体、基因)靶点；④大规模快速筛选；⑤新技术的导入和应用：组合化学、结构生物学、计算机辅助设计、基因工程、DNA芯片、药物基因组学(功能基因组学与药理学结合)等[4]。
抗肿瘤药物正从传统的细胞毒性药物，向针对肿瘤机制的多环节作用的新型抗肿瘤药物发展,目前国内外关注的抗肿瘤作用的新靶点和相应的新型抗肿瘤剂或手段有：①以细胞信号转导分子为靶点：包括蛋白激酶抑制剂、法尼基转移酶抑制剂、MAPK信号转导通路抑制剂、细胞周期调控剂等；②以新生血管为靶点：新生血管生成抑制剂；③减少癌细胞脱落、粘附和基底膜降解：抗肿瘤转移药；④以端粒酶为靶点：端粒酶抑制剂；⑤针对肿瘤细胞耐药性：耐药逆转剂；⑥促进恶性细胞向成熟分化：分化诱导剂；⑦特异性杀伤癌细胞：(抗体或毒素)导向治疗；⑧增强放疗和化疗的疗效：肿瘤治疗增敏剂；⑨提高或调节机体免疫功能：生物反应调节剂；⑩肿瘤的免疫治疗：目前比较热门的单克隆抗体药物PD-1和PD-L1等治疗[5]。
近年来，从天然产物中寻找抗癌活性化合物已经成为抗癌药物的开发热点，前20年间，全世界推出的药物小分子新化学实体中，有61％可追溯到天然产物。天然产物在某些治疗领域出现率非常高：78％的抗菌化合物和74％的抗肿瘤化合物都是天然产物，或从某个天然产物衍生而来，实践证明，天然产物在抗癌药物发现中的独特作用重新引起高度重视。传统治疗肿瘤的化疗药物均存在耐药问题，尤其是肿瘤干细胞更不敏感。抗癌中药博大精深，高效低毒，从中有可能筛选出高效杀肿瘤干细胞，从而治疗恶性肿瘤的药物。
玫瑰树碱(Ellipticine，1)天然存在于夹竹桃科植物椭圆玫瑰树(OchrosiaElliptica Labill.)的叶、巴兰玫瑰树(O.balansae)及莫氏玫瑰树(O.moorei)的树皮和叶中。美国研究者Goodwin与他的同事们[1]在1959年率先分离并确定了玫瑰树碱的结构，同年Woodward等[2]首次实现了玫瑰树碱的全合成，此后许多研究者开展了玫瑰树碱及其衍生物的全合成研究工作。试验表明玫瑰树碱对许多肿瘤细胞如白血病、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、结肠癌、肺癌、乳腺癌、脑瘤、骨肉瘤、神经母细胞瘤等肿瘤细胞都有生长抑制作用，其半数抑制浓度(IC50)在10-10到10-6mol·L-1。玫瑰树碱的分子中含有共平面的3个六元环和一个五元环，是结构最简单的天然生物碱之一(图1)。自1977年首次在法国进行临床研究,之后欧洲、美国用玫瑰树碱衍生物(9-羟基-N2-甲基玫瑰树碱，NSC264-137，2，图1)迸行了多次临床I期、II期抗癌试验。本药在法国注册作为治疗乳腺癌的药物,多数病人为每周给药100mg/m2,静脉滴注1小时以上,这一剂量相当于每周给药2.5mg/kg。总共已有600多例各种恶性肿瘤病人接受了NSC264-137的治疗，对乳腺癌疗效较好，特别是本药与阿霉素无交叉耐药性,可用于其他治疗失败的晚期病人。后因两位病人在连续使用15个月和18个月后因肾功能衰竭死亡加之其具有致突变作用而终止临床研究[3-4]。
中国专利申请号85107911公开了一类玫瑰树碱衍生物的生产方法；中国专利申请号94101690.0报道了一类9-羟基玫瑰树碱酯衍生物的用途及这些衍生物的制备方法。
对于玫瑰树碱的抗肿瘤作用机制，受到广泛关注的主要有以下几点：(1)作为结构类似物插入DNA互补双螺旋结构，抑制DNA复制转录过程；(2)抑制DNA拓扑异构酶Ⅱ的活性；(3)抑制细胞色素P450酶的氧化作用。不少人对此作了相关研究，Vann等[22]合成了5-去甲基-6-N-甲基玫瑰树碱，发现该类衍生物具有显著拓扑异构酶IIα抑制活性；Kotrbova[23]认为其抗肿瘤机制是玫瑰树碱在细胞色素P450和细胞色素b5的氧化作用下形成氧化产物特别是13-羟基玫瑰树碱，与DNA结合形成的玫瑰树碱-DNA加合物而损伤DNA。Amrita[24]发现玫瑰树碱能结合核染色质中的组氨酸，以此作为分子内靶标实现抗肿瘤活性。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供新一类玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐，衍生物的制备方法，其药物组合物在抗肿瘤及抗病毒药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供了下列通式(I、II、III、IV)所示的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中：
R为氢或C1-4烷基，取代或未取代C1-4烷氧基，苄氧基，卤素等；
R1为氢，C1-4烷基，芳基；
R2为氢，OH，OCH3，甲酰基，硝基，卤素。
进一步的：C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、三氟甲基，C1-4烷氧基选甲氧基、乙氧基，苄氧基,芳基选自苯环，卤素选自氟、氯、溴、碘。
所述的化合物进一步选自：
结构式1：
结构式2：
结构式3：
结构式4：
结构式5：
结构式6：
结构式7：
结构式8：
结构式9：
结构式10：
结构式11：
结构式12：
结构式13：
结构式14：
结构式15：
结构式16：
结构式17：
结构式18：
结构式19：
结构式20：
结构式21：
结构式22：
结构式23：
结构式24：
以上所述式(I、II、III、IV)的玫瑰树碱衍生物中
优选地，R为氢，R1为甲基。
优选地，玫瑰树碱衍生物为：
优选地，R2为氢或甲酰基、硝基、羟基和甲氧基。
以上所述的药学上可接受的盐包含无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐等，以及有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明技术方案的第二方面是提供了式(I、II、III、IV)玫瑰树碱衍生物的制备方法如下：
通式I合成方法：
通式II合成方法：
通式III的合成方法：
通式IV的合成方法：
本发明的化合物分子中含有碱性基团，可如本专业公认的那样，通过酸处理，转化成药学上可接受的盐。这类成盐的例子包含无机酸盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐或硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐或磷酸氢盐等以及有机酸盐如甲酸盐、乙酸盐、苯甲酸盐、丁二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、葡糖酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等。
本发明提供了式(I、II、III、IV)的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐在治疗癌症药物中的用途，其中的癌症优选为非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、脑胶质瘤、肝癌等，但不限于上述肿瘤。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种包含上述式(I、II、III、IV)玫瑰树碱衍生物的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含式(I、II、III、IV)的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明化合物用作药物时，可以直接使用，或者以药物组合物形式使用。该药物组合物含有0.1-99％，优选为0.5-90％的本发明化合物，其余为药物学上可接受的、对人和动物无毒和惰性的可药用载体和/或赋形剂或与其他抗癌药物联合应用。本发明的药物组合物可以制备成注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂等。
本发明的药物组合物可为控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。
本发明的化合物可以例如胶囊剂，片剂，粉剂，粒剂，糖浆或类似剂型形式口服给药，或通过注射，软膏，栓剂或类似剂型非肠胃给药。这些药物制剂可通过使用本领域熟知的辅助剂，如粘合剂，赋形剂，稳定剂，崩解剂，矫味剂，润滑剂等等以普通方法生成，虽然剂量随症状和病人的年龄，疾病或失调的性质及严重性和给药的途径和方式而变，但对成年病人口服给药的情况来说，本发明化合物正常给药为每天总剂量1至1000mg，优选为5至200mg，以为单剂量，或者为分剂量形式；例如每日二次或三次；对于静脉注射的情况，每天可以分一至三次给用0.1至100mg，优选为0.5至50mg的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了上述的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
本发明所述的肿瘤优选非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤、脑胶质瘤等，但不限于上述肿瘤。
本发明所述的病毒性疾病优选流感病毒、登革热病毒、手足口病毒、肝炎病毒等传染性疾病，但不限于上述疾病。
有益技术效果
本发明重点提供具有通式(I、II、III、IV)所示的玫瑰树碱衍生物，主要在于玫瑰树碱的1,2位上引入了芳基并环形成六环衍生物。通过初步的活性筛选显示，此类衍生物与玫瑰树碱的具有相同的抗肿瘤活性，但毒性明显减少，提示此类衍生物具有较好的抗肿瘤应用前景。
附图说明
图1玫瑰树碱衍生物对小鼠肝癌H22的生长抑制作用
具体实施方式
缩写词：
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMAP：4-二甲氨基吡啶
EDCI：1-乙基-(3-二甲氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐
THF：四氢呋喃
DCM：二氯甲烷
Bn：苄基
Ph：苯基
CTX:环磷酰胺
本发明公开了一类玫瑰树碱衍生物及其制备方法，含有它们的盐、溶剂合物、前药与药物组合物的应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来是显而易见的，它们都被视为包括在本发明中。本发明的方法及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1.
9,15-Dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与27mg(0.2mmol)2-氨基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物20mg，产率54.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ11.24(s,1H，N-H),8.11(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H)),7.36(dt,J＝18.7,7.4Hz,2H,Ar-H)),7.20-7.04(m,3H,Ar-H)),6.96(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H)),6.84(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H)),6.43(s,1H,N-H),6.02(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H)),2.71(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3).
实施例2
3,9,15-Trimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-on e
3,9,15-三甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与30mg(0.2mmol)2-氨基-5-甲基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物24mg，产率63.3％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.30(s,1H,N-H),8.18(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.63(s,1H,Ar-H),7.55(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.40(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.20(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.15(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),7.00(s,1H,R3C-H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),6.45(s,1H,N-H),6.08(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),2.77(s,3H,CH3),2.54(s,3H,CH3),2.30(s,3H,CH3).HRMS(ESI)m/z calcd.For C25H22N3O[M+H]+380.17629,found380.17230.
实施例3
4,9,15-Trimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
4,9,15-三甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与30mg(0.2mmol)2-氨基-6-甲基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物17mg，产率44.9％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H，N-H),8.17(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.75(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.29(dt,J＝16.2,7.9Hz,2H,Ar-H),7.22–7.12(m,3H,Ar-H),6.88(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),6.70(d,J＝7.4Hz,1H,＝C-H),6.33(s,1H,N-H),6.10(d,J＝8.3Hz,1H),2.74(s,3H,CH3),2.64(s,3H,CH3),2.55(s,3H,CH3).HRMS(ESI)m/z calcd.For C25H22N3O[M+H]+380.17629,found 380.17331.
实施例4
2,3-Dimethoxy-15-methyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
2,3-二甲氧基-15-甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与39mg(0.2mmol)2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物17mg，产率35.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H,N-H),8.12(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.21(s,1H,Ar-H),7.14(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),6.81(s,1H,R3C-H),6.55(s,1H,Ar-H),6.38(s,1H,N-H),5.97(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),3.76(s,3H,CH3),3.73(s,3H,CH3),3.24(s,3H,CH3),2.73(s,3H,CH3).HRMS(ESI)m/z calcd.For C26H24N3O3[M+H]+426.18177,found426.17966.
实施例5
1,3-Dichloro-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
1,3-二氯-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与41mg(0.2mmol)2-氨基-3,5-二氯苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物32mg，产率74.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.27(s,1H,N-H),8.11(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.73(s,2H,Ar-H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.35(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.11(dd,J＝17.5,7.9Hz,2H,Ar-H),7.03(d,J＝4.5Hz,1H,＝C-H),6.53(d,J＝4.7Hz,1H,＝C-H),6.11(d,J＝8.2Hz,1H,N-H),2.73(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3).
实施例6
2-Chloro-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
2-氯-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与34mg(0.2mmol)2-氨基-4-氯苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物10mg，产率25.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H,N-H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),7.47(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.39(s,1H,Ar-H),7.33(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.17-7.02(m,2H,Ar-H),6.98(s,1H,NC-H),6.85(d,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),6.48(s,1H,N-H),6.03(d,J＝8.0Hz,1H,＝C-H),2.69(s,3H,CH3),2.46(s,3H,CH3).
实施例7
3-Chloro-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
3-氯-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与34mg(0.2mmol)2-氨基-5-氯苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物36mg，产率86.3％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.25(s,1H,N-H),8.12(d,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),7.71(s,1H,Ar-H),7.49(d,J＝6.8Hz,3H,Ar-H),7.37(s,2H,Ar-H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H,＝C-H),7.04-6.96(m,1H,NC-H),6.44(s,1H,N-H),6.06(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),2.70(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3).
实施例8
1-Fluoro-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
1-氟-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与31mg(0.2mmol)2-氨基-3-氟苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物18mg，产率47.0％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H,N-H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.40-7.30(m,2H,Ar-H),7.17-7.08(m,3H,Ar-H,NH),6.88(t,J＝4.7Hz,1H,＝C-H),6.52(d,J＝4.1Hz,1H,＝C-H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H,NC-H),2.73(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3).
实施例9
4-Fluoro-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
4-氟-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与31mg(0.2mmol)2-氨基-6-氟苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物29mg，产率75.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.23(s,1H,N-H),8.13(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.65(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H,Ar-H),7.15(m,2H,Ar-H),7.11(s,1H,N-H),6.89(d,J＝4.7Hz,1H,＝C-H),6.53(d,J＝4.1Hz,1H,＝C-H),6.09(d,J＝8.2Hz,1H,NC-H),2.74(s,3H,CH3),2.50(s,3H,CH3).
实施例10
2-(benzyloxy)-3-methoxy-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
2-苄氧基-3-甲氧基-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与57mg(0.2mmol)2-氨基-4-苄氧基-5-甲氧基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物25mg，产率48.5％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.22(s,1H,N-H),8.13(d,J＝7.8Hz,1H,Ar-H),7.47(dd,J＝16.0,7.5Hz,3H,Ar-H),7.37(m,4H,Ar-H),7.24(s,1H,Ar-H),7.15(s,1H,N-H),7.08(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),6.83(s,1H,Ar-H),6.67(s,1H,Ar-H),6.39(s,1H,NC-H),5.98(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),5.08(d,J＝20.0Hz,2H,CH2Ar),3.74(s,3H,OCH3),2.73(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3).
实施例11
9,15,16-Trimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
9,15,16-三甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与30mg(0.2mmol)N-甲基邻氨基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用无水乙醇处理，得到黄色固体产物20mg，产率52.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.26(s,1H,N-H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.93-7.85(m,2H,Ar-H),7.59-7.52(m,1H,Ar-H),7.49(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.18-7.08(m,4H,Ar-H),6.58(s,1H,NC-H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H,＝C-H),2.85(s,3H,CH3),2.69(s,3H,CH3),2.65(s,3H,CH3).
实施例12
8,14-Dimethyl-14b,15-dihydrothieno[3”,2”:4',5']pyrimido[1',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-4(9H)-One
8,14-二甲基-14b,15-二氢噻吩并[3”,2”:4’,5’]吡啶并[4,3-b]咔唑-4(9H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与28mg(0.2mmol)3-氨基-2-噻吩甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，，得到的黄色固体用乙酸乙酯处理，抽滤得到黄色固体产物28mg，产率75.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.21(s,1H,N-H),8.12(d,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.89(d,J＝4.1Hz,1H,Ar-H),7.70(s,1H,Ar-H),7.48(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.34(t,J＝7.1Hz,1H,Ar-H),7.13(t,J＝7.0Hz,1H,Ar-H),7.01(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),6.68(d,J＝4.1Hz,1H,R3C-H),6.43(s,1H,N-H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),2.74(s,3H,CH3),2.48(s,3H,CH3).
实施例13
9,15-Dimethyl-16-phenyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
9,15-二甲基-16-苯基-15b,16-二氢喹唑啉并[3’,2’:1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与43mg(0.2mmol)N-苯基邻氨基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，，得到的黄色固体用无水乙醇处理，抽滤得到黄色固体产物23mg，产率52.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.15(s,1H),8.12(d,J＝7.9Hz,1H,Ar-H),7.99(d,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.53(t,J＝7.4Hz,1H,Ar-H),7.46(d,J＝7.5Hz,1H,Ar-H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H,Ar-H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H,Ar-H),7.07(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),7.03(s,1H,R3C-H),6.97(t,J＝7.3Hz,2H,Ar-H),6.91(d,J＝6.3Hz,1H,Ar-H),6.72(d,J＝7.5Hz,2H,Ar-H),5.96(d,J＝7.9Hz,1H,＝C-H),2.86(s,3H,CH3),2.35(s,3H,CH3).
实施例14
6,18-Dimethyl-17,17a-dihydrobenzo[6',7']quinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-10(5H)-one
6,18-二甲基-17,17a-二氢苯并[6’,7’]喹唑啉并[3',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与37mg(0.2mmol)邻氨基-2-萘酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，，得到的黄色固体用无水乙醇处理，抽滤得到黄色固体产物29mg，产率69.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.24(s,1H,N-H),8.48(s,1H,Ar-H),8.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.93(d,J＝8.2Hz,1H,＝C-H),7.68(d,J＝8.3Hz,1H,Ar-H),7.51–7.40(m,2H,Ar-H),7.34(t,J＝7.6Hz,1H,Ar-H),7.30(s,1H,Ar-H),7.29–7.21(m,1H,Ar-H),7.21–7.11(m,2H,Ar-H),6.99(s,1H,N-H),6.54(s,1H,R3C-H),6.09(d,J＝8.2Hz,1H,＝C-H),2.73(s,3H,CH3),2.44(s,3H,CH3).
实施例15
9,15-dimethyl-3-(trifluoromethyl)-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
9,15-二甲基-3-(三氟甲基)-15b,16-二氢喹唑啉并[3',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与41mg(0.2mmol)5-三氟甲基-2-氨基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应过夜，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，，得到的黄色固体用乙酸乙酯处理，抽滤得到黄色固体产物10mg，产率23.1％。1H NMR(400MHz,CF3COOD)δ9.55(s,1H,Ar-H),8.74(d,J＝8.9Hz,1H,Ar-H),8.52(s,1H,Ar-H)8.11(d,J＝8.0Hz,1H,Ar-H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H,＝C-H),7.53(s,2H,Ar-H),7.36(s,1H,Ar-H),3.26(s,3H,CH3),2.80(s,3H,CH3)
实施例16
3-bromo-9,15-dimethyl-15b,16-dihydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-5(10H)-one
3-溴-9,15-二甲基-15b,16-二氢喹唑啉并[3',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-5(10H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与43mg(0.2mmol)5-溴-2-氨基苯甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应过夜，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，，得到的黄色固体用无水乙醇处理，抽滤得到黄色固体产物8mg，产率18.1％。1H NMR(400MHz,CF3COOH-d)δ8.89(s,1H,N-H),8.72(s,1H,Ar-H),8.46-8.39(m,1H,Ar-H),8.23(d,J＝8.8Hz,1H,＝C-H),8.06(s,1H,),7.84(d,J＝9.6Hz,Ar-H),7.68(s,2H,Ar-H),7.50(s,1H,Ar-H),3.75(s,3H,CH3),2.92(s,3H,CH3).
实施例17
1,8,14-Dimethyl-14b,15-dihydrothieno[3”,2”:4',5']pyrimido[1',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-4(9H)-One
1,8,14-二甲基-14b,15-二氢噻吩并[3”,2”:4’,5’]吡啶并[4,3-b]咔唑-4(9H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与30mg(0.2mmol)3-氨基-4甲基-2-噻吩甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用乙酸乙酯处理，抽滤得到黄色固体产物12mg，产率31.1％。1H NMR(400MHz,CF3COOH-d)δ9.01(d,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),8.46(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),8.19(d,J＝8.0Hz,Ar-H),8.09(s,1H),7.70(s,2H,Ar-H),7.51(d,J＝6.3Hz,1H,Ar-H),3.84(s,3H,CH3),2.95(s,3H,CH3),2.72(s,3H,CH3).
实施例18
2,3,8,14-tetramethyl-14b,15-dihydrothieno[2”,3”:4',5']pyrimido[1',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazol-4(9H)-one
2,3,8,14-四甲基-14b,15-二氢噻吩并[2”,3”:4',5']嘧啶并[1',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-4(9H)-酮
将玫瑰树碱25mg(0.1mmol)与34mg(0.2mmol)3-氨基-4,5-二甲基-2-噻吩甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用乙酸乙酯处理，抽滤得到黄色固体产物7mg，产率17.5％。1HNMR(400MHz,CF3COOH-d)δ9.02(d,J＝9.3Hz,1H,Ar-H),8.48(d,J＝8.1Hz,1H,Ar-H),8.20(d,J＝8.0Hz,Ar-H),8.09(s,1H),7.71(s,2H,Ar-H),7.52(d,J＝6.3Hz,1H,Ar-H),3.83(s,3H,CH3),2.94(s,3H,CH3),2.71(s,3H,CH3)，2.65(s,3H,CH3)。
实施例19
9,15-dimethyl-5-oxo-5,10,15b,16-tetrahydroquinazolino[3',2':1,2]pyrido[4,3-b]carbazole-13-carbaldehyde
9,15-二甲基-5-氧代-5,10,15b,16-四氢异喹啉并[3',2':1,2]吡啶并[4,3-b]咔唑-13-甲醛
将9-甲酰基玫瑰树碱27mg(0.1mmol)与27mg(0.2mmol)2-氨基本甲酸溶于3ml无水N,N-二甲基甲酰胺中，加入38mg(0.2mmol)EDCI，常温下反应5小时，有黄色固体析出，TLC监测显示反应进行完全。浓缩，残留物用二氯甲烷萃取(20mL×3)，合并有机相依次以饱和碳酸氢钠溶液、纯化水和饱和氯化钠溶液洗涤有机相，无水硫酸钠干燥过夜。蒸去二氯甲烷后，得到的黄色固体用乙酸乙酯处理，抽滤得到黄色固体产物12mg，产率30.5％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(s,1H,N-H),10.03(s,1H,CHO),8.67(s,1H,Ar-H),7.89(d,J＝8.4Hz,2H,Ar-H),7.76(d,J＝7.7Hz,1H,Ar-H),7.63(dd,J＝23.3,9.5Hz,2H,Ar-H),7.42–7.36(m,1H,Ar-H),7.20(s,1H,Ar-H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),6.95(d,J＝8.1Hz,1H,＝C-H),6.85(t,J＝7.2Hz,1H,Ar-H),6.47(s,1H,N-H),6.02(d,J＝8.2Hz,1H,Ar-H),2.77(s,3H,CH3),2.49(s,3H,CH3).
药理实验
实验例1玫瑰树碱衍生物体外抗肿瘤检测
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后，配制成一定浓度的单细胞悬液，根据细胞生长速度的差异，按1500-3000个/孔接种于96孔板，每孔加入细胞悬液100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.1％)，每种受试化合物设4个剂量组(0.05，0.5，5，50μmol/L)每组设三个平行孔。于37℃，5％CO2继续培养96h后弃上清，每孔加入200μL新鲜配制的含0.5mg/mL MTT的无血清培养基。继续培养4h，弃上清，每孔加入200μL DMSO溶解MTT甲簪沉淀，微型振荡器振荡混匀后，酶标仪在检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，按下列公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
衍生物体外抗肿瘤筛选结果见表1
表1玫瑰树碱衍生物MTT筛选结果
HCT116：人结肠癌细胞株；MGC803：人胃癌细胞株；HT29：人结肠癌细胞株；
MCF-7：人乳腺癌细胞株；MCF-7/Taxol：对紫杉醇耐药的人乳腺癌细胞株。
实验例2玫瑰树碱衍生物体内抗肿瘤效果
小鼠肝癌移植瘤H22实验
KM小鼠(16～18g)，雄性，无菌条件下取传代接种后7d、生长良好的腹水肿瘤细胞，用无菌生理盐水稀释，调整细胞密度至5×107个/ml，取0.2ml接种于小鼠腋窝皮下。次日随机分组并给药，对照组每日口服灌胃蒸馏水；受试药组分别配制成4.5mg/ml和4.4375mg/ml浓度的药液，每20g小鼠灌胃给药0.4ml，每日给药一次，连续给药9日。实验结束时将小鼠脱臼处死，然后剥离肿瘤，称重并拍照。最后计算肿瘤抑制率。
体内抗肿瘤活性效果见表2和图1
表2化合物对小鼠肝癌H22的生长抑制作用
*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，与溶剂对照组比较。
Claims (10)
1.式(I)玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中
R是氢，C1-4烷基，取代或未取代的C1-4烷氧基，卤素；取代基选自卤素，苄基；R代表1、2个取代；
R1是氢，C1-4烷基；
R2是氢。
2.根据权利要求1的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的卤素选自F、Cl、Br、I；所述的C1-4烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基；所述的C1-4烷氧基选自甲氧基、乙氧基。
3.式(II)玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐：
其中
R是氢；R代表1、2个取代；
R2是氢。
4.根据权利要求1-3任一项的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐，所述的化合物选自：
结构式1：
结构式2：
结构式3：
结构式4：
结构式5：
结构式6：
结构式7：
结构式8：
结构式9：
结构式10：
结构式11：
结构式15：
结构式16：
结构式19：
结构式20：
结构式23：
5.根据权利要求1-4任一项所述的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述的化合物的制备方法如下：
通式I合成方法：
通式II合成方法：
R的限定同权利要求1-4任一项的定义。
6.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含权利要求1-5任一项的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。
7.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自注射剂、片剂、胶囊剂、丸剂、散剂。
8.根据权利要求6的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物选自控释给药剂型、缓释给药剂型、各种微粒给药系统。
9.如权利要求1-4任一项所述的玫瑰树碱衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗肿瘤或抗病毒药物中的应用。
10.根据权利要求9的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自非小细胞肺癌、结肠癌、胃癌、白血病、淋巴瘤或脑胶质瘤；所述的病毒选自手足口病毒、流感病毒、反转录病毒、登革热病毒、肝炎病毒或疱疹病毒。
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