CN101817829A - 4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物及用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一类4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，是指4′-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，是利用现有的药物依托泊苷作为先导化合物，通过结构改造，合成一系列具有抗肿瘤活性的化合物，初步的体外筛选和体内抑瘤实验表明，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，其中化合物GL3在提高对肿瘤抑制作用的同时，其毒性也明显降低，可制备具有抗肿瘤活性较高、毒性较低、对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物；本发明的结构通式：
Description
技术领域
本发明属化合物制备及用途，主要涉及4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物的制备，以及在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
依托泊苷和替尼泊苷是目前临床上使用的抗肿瘤药物，它们都是4’-O-去甲基表鬼臼毒素的半合成衍生物。4’-O-去甲基表鬼臼毒素类衍生物可通过抑制DNA拓扑异构酶II的活性，破坏DNA的结构和功能，从而发挥抗肿瘤的作用。
尽管上述的两个化合物已经在临床上使用多年，但仍存在水溶性差，骨髓抑制，容易产生耐药性等问题，从而限制了其应用。因此，为了克服上述缺点，寻找更为高效低毒的鬼臼毒素类化合物，研究者对鬼臼毒素进行了一系列结构改造工作。
在总结鬼臼毒素的结构与活性关系的基础上，1999年Claude Monneret等人提出了鬼臼毒素类化合物的构效关系：间二氧戊环是最佳选择；E环自由旋转和2α、3β构型是活性所必需的；4β构型的抗肿瘤活性明显高于4α构型；4位是有效的修饰位点，依托泊苷糖苷部分用氨基取代有利于提高化合物对DNA拓扑异构酶II的抑制活性，同时引起DNA链的断裂。值得注意的是，一些4β-芳基胺类鬼臼毒素衍生物不仅对一些依托泊苷耐受的肿瘤细胞有细胞毒活性，还能降低DNA拓扑异构酶II的表达或降低多药耐受(MDR)蛋白的过表达。
发明内容
本发明的目的是提供一类4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，主要指4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，具有下述结构通式(I)：
其中
X表示-(CH2)n-，n为0～2或-CH＝CH-；
R1，R2，R3，R4，R5相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5为氢原子、卤原子、羟基、硝基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基；
本发明的又一个目的是提供4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。初步的体外筛选发现它们对多种肿瘤细胞株，包括95D，A549，KB，KB/VCR等均有较好的抑制增殖作用，显示出较依托泊苷更强的细胞毒活性，其中化合物GL2，GL3的作用尤为突出，对上述细胞株的IC50值在0.42～16.43μM之间。进一步的体内抗肿瘤实验发现，化合物GL3在100mg/kg的大剂量给药条件下，抑瘤率达到58.1％，比阳性对照药物顺铂的抑瘤率高13.7％，这一结果表明该类化合物在提高对肿瘤的抑制作用的同时，能够很好地降低其毒性。对人高转移性肺癌95D裸小鼠移植瘤的抑制作用发现，化合物GL3的抑瘤率达到57.3％。
本发明的特点是利用现有的抗肿瘤药物依托泊苷作为先导化合物，通过结构改造，合成一系列具有抗肿瘤活性的化合物，以期发现抗肿瘤活性较高、毒性较低、对多药耐药肿瘤有效的抗肿瘤药物。初步的体外筛选和体内抑瘤实验表明，这些化合物具有较好的抗肿瘤活性，其中化合物GL3在提高对肿瘤抑制作用的同时，其毒性也明显降低。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下的实施例是说明本发明的，而不是以任何方式限制本发明。
实施例1 本发明的合成通式为：
实施例2：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对甲氧基苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL1)的制备
第一步：(参照文献方法：Francesco Troisi et al.Tetrahedron Letters 2007，48，7986-7989)
将5.05g二碳酸二叔丁酯(Boc2O，23mmol)溶解于二氧六环中，在冰浴条件下，滴加入5g对苯二胺(化合物I，46.3mmol)的二氧六环溶液中，滴加完后在室温下搅拌过夜，然后将反应溶液减压浓缩，用硅胶色谱纯化剩下的残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝7/3)，得化合物II，收率：92.7％；黄色固体，熔点：108.9-113.7℃.
第二步：
在氮气保护下，将5g依托泊苷(化合物III，8.5mmol)与5.11g碘化钠(34mmol)溶于50mL无水乙腈中；另将干燥的4.3mL三甲基氯硅烷溶于30mL无水乙腈中，在冰浴条件下，将此溶液缓慢滴加到反应液中，滴加完毕后，室温搅拌1小时，得到中间体4’-O-去甲基-4-脱氧-4-碘代表鬼臼毒素(化合物IV)，无需纯化，直接进行下步反应.
第三步：
在化合物IV的反应液中加入5.1g无水碳酸钡(34mmol)，搅拌10分钟，加入无水三乙胺将反应液调至碱性，加入2.12g化合物II(10.2mmol)，室温搅拌12～15小时；将反应液抽滤，滤液减压浓缩，用硅胶色谱纯化剩下的残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得化合物V，收率：85.7％，黄色固体，熔点：136.1～138.6℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.20-7.21(m，2H，)，6.74(s，1H)，6.51(s，1H)，6.48-6.50(d，J＝9.0Hz，2H)，6.36(ws，1H)，6.33(s，2H)，5.95and 5.97(d，J＝10.5Hz，2H)，5.47(ws，1H)，4.61(m，1H)，4.57-4.58(d，J＝5.0Hz，1H)，4.34-4.37(t，J＝8.0Hz，1H)，3.96-4.00(m，1H)，3.79(s，6H)，3.13-3.16(dd，J＝5.0Hz，1H)，2.94-3.01(m，1H).
第四步：
将3.1g化合物V(5.24mmol)溶于30mL无水乙酸乙酯溶液中，将干燥的HCl气体通入反应液中，在0℃以下进行反应3小时；将反应液抽滤，得到的固体为化合物VI，收率：95.7％，黄色固体，熔点：183.3～186.3℃，1H NMR(500MHz，DMSO)δ9.93(s，1H)，7.11-7.13(m，2H，)，6.76-6.77(m，3H)，6.54(s，1H)，6.25(m，2H)，6.33(s，2H)，5.96and 5.99(d，J＝10.5Hz，2H)，4.85(m，1H)，4.50-4.51(d，J＝5.0Hz，1H)，4.33-4.35(m，2H)，3.64(s，6H)，3.27-3.28(dd，J＝5.0Hz，1H)，2.96-3.03(m，1H).
第五步：
将110mg化合物VI(0.18mmol)溶于5mL无水二氯甲烷溶液中，加入三乙胺将溶液调至碱性，搅拌片刻后，加入36mg 1-羟基苯并三唑(HOBt，0.27mmol)，28mg对甲氧基苯甲酸(0.18mmol)，并在冰浴下加入38mg 1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC·HCl，0.20mmol)，搅拌5分钟后，室温反应5-8小时；将反应液倒入水中，萃取，有机相用无水硫酸钠干燥；将有机相减压浓缩，用硅胶柱色谱纯化剩下的残余物(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)，得到GL1，产量65mg，收率：56.7％，黄色固体，熔点：143.8-145.7℃，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.82(d，J＝8.5Hz，2H，2”’，6”’-H)，7.65(s，1H，-CONH-)，7.44(d，J＝8.0Hz，2H，3”，5”-H)，6.96(d，J＝8.5Hz，3”’，5”’-H)，6.76(s，1H，5-H)，6.55(d，J＝9.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.52(s，1H，8-H)，6.34(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.69(m，1H，4-H)，4.61(d，J＝5.0Hz，1H，1-H)，4.39(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，4.02(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.91(s，3H，-OCH3)，3.83(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.16(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，3.04(m，1H，3-H).ESI-MS：m/z[M+H]+625.
实施例3：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对氟苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL2)的制备
操作过程如实施例1，只是用对氟苯甲酸代替对甲氧基苯甲酸。得到黄色固体，收率：57％，熔点：157.2-158.9℃，1HNMR(500MHz，CDCl3)δ7.86(m，2H，2”’，6”’-H)，7.66(s，1H，-CONH-)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H，3”，5”-H)，7.14(t，J＝8.5Hz，3”’，5”’-H)，6.76(s，1H，5-H)，6.55(d，J＝9.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.52(s，1H，8-H)，6.34(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.66(m，1H，4-H)，4.59(d，J＝5.5Hz，1H，1-H)，4.36(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.98(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.85(br，1H，-CONH)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.13(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，3.00(m，1H，3-H).
实施例4：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对乙酰氧基苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL3)的制备
操作过程如实施例1，只是用对乙酰氧基苯甲酸代替对甲氧基苯甲酸。得到黄色固体，收率：28.13％，熔点：182.2-184.5℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.87(d，J＝8.5Hz，2H，2”’，6”’-H)，7.71(s，1H，-CONH-)，7.44(d，J＝8.5Hz，2H，3”，5”-H)，7.20(d，J＝8.5Hz，3”’，5”’-H)，6.76(s，1H，5-H)，6.55(d，J＝9.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.53(s，1H，8-H)，6.34(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.65(m，1H，4-H)，4.58(d，J＝4.5Hz，1H，1-H)，4.36(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.98(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.85(br，1H，-CONH)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.12(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，2.98(m，1H，3-H).2.33(s，3H，-COCH3).ESI-MS：m/z[M+H]+653.
实施例5：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对硝基苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL4)的制备
操作过程如实施例1，只是用对硝基苯甲酸代替对甲氧基苯甲酸。得到橙色固体，收率：43.57％，熔点：230.1-231.7℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.34(d，J＝8.5Hz，2H，2”’，6”’-H)，8.03(d，J＝8.5Hz，2H，3”’，5”’-H)，7.70(s，1H，-CONH-)，7.47(d，J＝8.0Hz，2H，3”，5”-H)，6.77(s，1H，5-H)，6.58(d，J＝9.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.54(s，1H，8-H)，6.34(s，2H，2’，6’-H)，5.97and 5.98(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.68(m，1H，4-H)，4.61(d，J＝5.0Hz，1H，1-H)，4.37(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.99(t，J＝8.0Hz，11-H)，3.87(br，1H，-CONH-)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.13(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，3.00(m，1H，3-H).
实施例6：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-苯丙酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL5)的制备
操作过程如实施例1，只是用苯丙酸代替对甲氧基苯甲酸。得到黄色固体，收率：60.63％，熔点：156.8-158.5℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝9.0Hz，2H，3”’，6”’-H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H，4”’，5”’-H)，6.91(s，1H，-CONH-)，6.73(s，1H，5-H)，6.53(s，1H，8-H)，6.48(d，J＝8.5Hz，2H，2”，6”-H)，6.33(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.62(m，1H，4-H)，4.59(d，J＝5.0Hz，1H，1-H)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.95(t，J＝8.0Hz，11-H)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCOCH2CH2-Ph)，3.11(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，2.99(m，1H，3-H).2.66(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCOCH2CH2-Ph).
实施例7：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-邻硝基苯丙酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL6)的制备
操作过程如实施例1，只是用邻硝基苯丙酸代替对甲氧基苯甲酸。得到棕色固体，收率：31.90％，熔点：158.3-159.2℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.15(d，J＝9.0Hz，2H，3”’，6”’-H)，7.41(d，J＝9.0Hz，2H，4”’，5”’-H)，6.91(s，1H，-CONH-)，6.73(s，1H，5-H)，6.53(s，1H，8-H)，6.48(d，J＝8.5Hz，2H，2”，6”-H)，6.33(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.62(m，1H，4-H)，4.59(d，J＝5.0Hz，1H，1-H)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.95(t，J＝8.0Hz，11-H)，3.79(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.15(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCOCH2CH2-Ph)，3.11(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，2.99(m，1H，3-H).2.66(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCOCH2CH2-Ph).
实施例8：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-苯丙烯酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL7)的制备
操作过程如实施例1，只是用桂皮酸代替对甲氧基苯甲酸。得到黄色固体，收率：29.84％，熔点：153.7-155.2℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.73(m，1H，-CH＝CH)，7.54(d，J＝5.0Hz，2H，2”’，6”’-H)，7.47(d，J＝5.5Hz，2H，3”，5”-H)，7.39(m，3H，3”’，4”’，5”’-H)，7.15(s，1H，-CH＝CH)，6.77(s，1H，5-H)，6.57(s，1H，8-H)，6.54(m，J＝4.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.35(s，2H，2’，6’-H)，5.97and 5.98(ABq，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.66(m，1H，4-H)，4.60(d，J＝4.5Hz，1H，1-H)，4.37(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，4.00(t，J＝8.0Hz，11-H)，3.80(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.13(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，3.01(m，1H，3-H).
实施例9：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对甲氧基苯丙酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL8)的制备
操作过程如实施例1，只是用对甲氧基苯丙酸代替对甲氧基苯甲酸。得到灰白色固体，收率：71.78％，熔点：149.4-151.2℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.24(m，2H，2”’，6”’-H)，7.16(d，J＝8.5Hz，2H，3”，5”-H)，6.84(m，3H，3”，4”，5”-H)，6.74(s，1H，5-H)，6.52(s，1H，8-H)，6.48(d，J＝8.0Hz，2H，2”，6”-H)，6.33(s，2H，2’，6’-H)，5.95and 5.97(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.62(m，1H，4-H)，4.59(d，J＝5.0Hz，1H，1-H)，4.34(t，J＝8.0Hz，1H，11-H)，3.96(t，J＝8.0Hz，11-H)，3.79(m，6H，3’，5’-OCH3)，3.11(dd，J＝5.0Hz，14.0Hz，1H，2-H)，3.00(m，1H，3-H)，2.98(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCO-CH2CH2-Ph)，2.59(t，J＝7.5Hz，2H，-NHCO-CH2CH2-Ph).
实施例10：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对溴苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL9)的制备
操作过程如实施例1，只是用对溴苯甲酸代替对甲氧基苯甲酸。得到紫色固体，收率：46.77％，熔点：160.9-162.6℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.06(d，J＝8.5Hz，2H，2”’，6”’-H)，7.74(d，J＝8.5Hz，2H，3”’，5”’-H)，7.69(s，1H，-CONH-)，7.62(m，2H，2”，6”-H)，7.45(d，J＝8.5Hz，2H，3”，5”-H)，6.78(s，1H，8-H)，6.56(m，3H，5-H，2’，6’-H)，5.97and 5.99(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.67(m，2H，4-H，1-H)，4.43(m，1H，11-H)，3.87(m，1H，11-H)，3.70(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.19(m，1H，2-H)，3.02(m，1H，3-H).
实施例11：化合物4’-O-去甲基-4-脱氧-[4-(4”-对氯苯甲酰胺基)苯胺基]表鬼臼毒素(GL10)的制备
操作过程如实施例1，只是用对氯苯甲酸代替对甲氧基苯甲酸。得到紫色固体，收率：14.26％，熔点：165.6-167.2℃，1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01(d，J＝9.0Hz，2H，2”’，6”’-H)，7.72(d，J＝8.5Hz，2H，3”’，5”’-H)，7.65(s，1H，-CONH-)，7.52(m，2H，2”，6”-H)，7.41(d，J＝8.5Hz，2H，3”，5”-H)，6.75(m，1H，8-H)，6.51(m，3H，5-H，2’，6’-H)，5.97and 5.99(AB q，J＝1.0Hz，2H，-OCH2O-)，4.61(m，2H，4-H，1-H)，4.37(m，1H，11-H)，3.80(m，1H，11-H)，3.68(s，6H，3’，5’-OCH3)，3.12(m，1H，2-H)，3.00(m，1H，3-H).
实施例12：4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物对不同肿瘤细胞的体外抑制作用
1.实验材料
细胞株：人高转移性肺癌细胞株95D、人肺癌细胞株A549、人口腔表皮癌细胞株KB及其耐药株KB/VCR。
培养基：HG-DMEM培养基或RPMI1640培养基，含10％小牛血清或胎牛血清。
药物及配制：药物为4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，药物溶于DMSO，并按一定比例稀释得到5个浓度。
2.实验方法
将上述处于对数生长期的肿瘤细胞，以2×104个/ml接种于96孔培养板中，每孔加细胞悬液200μl，在培养24h后，分别加入上述配制的药液1μl，每个浓度设3个复孔。细胞在37℃，5％CO2培养箱中孵育72小时后，加入浓度为2.5mg/ml的MTT溶液20μl，继续培养4小时。吸去上清液，加入100μl DMSO摇匀，用酶标仪于570nm波长下测定各孔的OD值，细胞抑制率的计算公式为：
细胞抑制率％＝(对照组OD值-用药组OD值)/对照细胞OD值×100％，用Bliss法求出IC50。
3.实验结果
表1.所合成的10个代表性化合物对不同肿瘤细胞株的IC50(μM)值
4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物作用72小时后，分别测定IC50值。结果表明：1)10个化合物对人高转移性肺癌细胞株95D、人肺癌细胞株A549、人口腔表皮癌细胞株KB和人口腔表皮癌耐药细胞株KB/VCR均有一定的抑制活性；2)10个化合物对人高转移性肺癌细胞株95D有较依托泊苷更强的细胞毒活性，其IC50值在0.41～6.56μM之间，对人口腔表皮癌耐药细胞株KB/VCR有较依托泊苷更强的细胞毒活性，其IC50值在2.15～16.43μM之间，表现较好的抗耐药活性；3)化合物GL2，GL3对四种受试肿瘤细胞株均有较依托泊苷更强的细胞毒活性，对上述细胞的IC50值在0.42～16.43μM之间。
实施例13：4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物GL3对S180骨肉瘤小鼠的抑制作用
1.实验材料
实验动物：SPF级ICR种小鼠，雄性，24只，体重25±2g。由斯莱克实验动物有限公司提供。实验动物生产许可证：SCXK(沪)2007-0008。实验动物使用许可证号：SCXK(浙)2007-0098。
动物饲养条件：符合SPF级动物实验设施要求，温度20～25℃，湿度40～70％，光照明暗各12h，换气次数为10～20次/小时，自由饮水(城市饮用水)，光照为昼夜明暗交替12h/12h。
2.实验方法
2.1接种S180细胞
将5×106个S180细胞腹腔注射ICR小鼠，接种后第7天抽取小鼠腹水，用无菌生理盐水稀释成细胞数为1×106个/mL的瘤细胞悬液，每只小鼠于右前肢腋下接种0.2mL，次日随机分组，开始给药。
2.2分组及给药
接种S180瘤株的24只小鼠，随机分成3组，分别为阴性对照组、GL3 100mg/kg、cisplatin 2mg/kg，其中阴性对照组动物10只，cisplatin组动物8只，GL3组动物为6只。阴性对照组灌胃给以溶剂0.1ml/10g，GL3 100mg/kg组小鼠给予相应剂量的药液0.1ml/10g，cisplatin组给以0.2mg/ml药液0.1ml/10g，GL3于接种后第1，2，4给药后停药，第9天处死小鼠，取瘤块称重，计算肿瘤抑制百分率。
3.实验结果
GL3组100mg/kg组给药3次后与对照相比，体重略有下降，有明显的抑瘤作用。结果见表2。化合物GL3在100mg/kg的大剂量给药条件下，抑瘤率达到58.1％，比阳性对照药物顺铂的抑瘤率高13.7％，这一结果表明该化合物在提高对肿瘤的抑制作用的同时，能够很好地降低其毒性。
表2.GL3对S180荷瘤小鼠瘤重的影响
**p＜0.01与对照组比较
实施例14：4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物GL3对人高转移性肺癌95D裸小鼠移植瘤的抑制作用
1.实验动物
裸小鼠：Balb/c品系，雌性，20只，4～5周龄，体重17±1g。由上海斯莱克实验动物有限责任公司提供，许可证号：SCXK(沪)2007-0005。
2.实验方法
2.1接种肿瘤细胞
95D肺癌细胞用含10％胎牛血清的1640于37℃、5％CO2培养箱中常规培养，传代后，待细胞达到所需量时，消化收集细胞。将1×107个95D人高转移性肺癌细胞株注射入裸小鼠左侧腋下，待肿瘤生长至100-200mm3后，将动物随机分组开始给药。
2.2分组与给药方式
从20只预先接种95D裸小鼠中选择肿瘤生长较一致的10只裸小鼠随机分成2组。1)Control组，5只；2)GL350mg/kg组，5只。GL350mg/kg组隔天灌胃给以5mg/ml GL3溶液0.1ml/10g，连续给药20天。每周一、三、五称重并测定肿瘤体积，于第20天处死裸小鼠，称体重，测定瘤块体积，计算相对肿瘤体积(RTV)、相对肿瘤增值率(T/C)和肿瘤抑制百分率，做统计学检测。
3.实验结果
GL3组给药5天后，体重变化明显，并在第7天有动物死亡，此后是否给药由动物的状态决定，在整个过程中，只有在第1，3，10，12，14，17和19天给药。动物给药20天后，Control组相对瘤体积(RTV)为9.3±1.5，GL350mg/kg组RTV值为4.3±0.6，相应的相对肿瘤增值率(T/C)为46.3％(见表3)。给药20天后剖杀取瘤块称重，GL3 50mg/kg组裸小鼠移植瘤平均重量为0.84±0.10g，其抑瘤率(％)为57.3。GL3 50mg/kg组小鼠移植瘤平均重量与对照组相比有明显下降，并且有显著性差异，见表4。这一结果表明该化合物对人高转移性肺癌95D裸小鼠移植瘤具有明显的抑制作用。
表3.GL3对人肺癌95D裸小鼠移植瘤的实验治疗作用
D1：给药第一天。*：P＜0.05，***：P＜0.001，vs同一天的溶剂对照组，student-t检验。
表4.GL3对人肺癌95D裸小鼠移植瘤肿瘤重量的影响
*：P＜0.05，vs同一天的溶剂对照组，student-t检验。
Claims (7)
1.一种4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，具有以下结构通式(I)：
其中：
X为-(CH2)n-，n为0～2或-CH＝CH-；
R1，R2，R3，R4，R5相同或不同，R1，R2，R3，R4，R5为氢原子、卤原子、羟基、硝基、含1至6个碳原子的直链或支链的烷基或含1至3个碳原子的直链或支链的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述X为-(CH2)n-，n为0，R1＝R2＝R4＝R5为氢，R3为氟、氯、溴、甲氧基或硝基、氰基或乙酰氧基。
3.根据权利要求1所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述X为-(CH2)n-，n为0，R2＝R3＝R4＝R5为氢，R1为氟、氯、溴、甲氧基、硝基、氰基或乙酰氧基。
4.根据权利要求1所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述X为-(CH2)n-，n为1，R1＝R2＝R4＝R5为氢，R3为氟、氯、溴、甲氧基、硝基、氰基或乙酰氧基。
5.根据权利要求1所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述X为-(CH2)n-，n为2，R2＝R3＝R4＝R5为氢，R1为氟、氯、溴、甲氧基或硝基、氰基或乙酰氧基。
6.根据权利要求1所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物，其特征在于，所述X为-CH＝CH-，R1＝R2＝R3＝R4＝R5为氢。
7.根据权利要求1～6中任一所述的4’-O-去甲基-4-脱氧-4-取代苯胺基表鬼臼毒素衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。
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