CN1094936C

CN1094936C - 新黄酮化合物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物

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Publication number: CN1094936C
Application number: CN97120535A
Authority: CN
Inventors: A·德哈纳特; G·莱文; E·卡耐特; M·朗查姆特; Y·罗兰德
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 1996-09-27
Filing date: 1997-09-26
Publication date: 2002-11-27
Anticipated expiration: 2017-09-26
Also published as: DE69717044D1; AU728990B2; CA2216617A1; EP0832886A1; PL322297A1; CA2216617C; PT832886E; DE69717044T2; DK0832886T3; JPH10114766A; NO974455L; HUP9701588A3; NZ328858A; BR9704900A; NO974455D0; ATE227712T1; US5889003A; CN1179422A; FR2753969A1; EP0832886B1

Abstract

新黄酮化合物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物通式(I)化合物：其中：-R₁代表烷基，-X代表氧、-CHR′-基或-CR′＝基，-R′选自氢和烷基，-R₂代表说明书中所确定的可任意取代的烷基、说明书中所确定的环烷基或多环烷基，-R₃代表氢或羟基，-Alk代表亚烷基，并且-Y如说明书中所确定，以及它们作为PDE4抑制剂用于治疗中。

Description

新黄酮化合物、制备它们的方法以及含有它们的药物组合物

技术领域

本发明涉及新黄酮化合物、一种制备它们的方法以及含有它们的药物组合物。

背景技术

这些新黄酮化合物为第4组磷酸二酯酶(PDE4)抑制剂，因此，具有很好的治疗用途。

事实上，大多数器官组织的功能通过内源性物质(激素、神经递质、自体有效物质)或外源性物质调节。对于这些物质中的某些物质来说，在胞内水平通过酶效应物例如腺苷酸环化酶或鸟苷酸环化酶递送生物效应。由于这些酶的刺激作用负责环核苷酸例如环腺苷3′’，5′’-一磷酸盐(cAMP)和环鸟苷3′’，5′’-一磷酸盐(cGMP)的合成，所以可引起这些与许多生物功能调节有关的第二信使胞内水平的提高(E.W.Sutherland和T.W.Ral1，Pharmacol.Rev.，12，(1960)，265)。

环核苷酸的降解通过一族被称作磷酸二酯酶(PDE)的酶(通常分为7组)作用产生。对每组中不同同工型和某些同工型的组织或细胞特异性分布的识别，促进了一类或其它类同工酶特异性抑制剂的研究(J.A.Beavo，Physiological Rev.，75(4)，(1995)，725-749)。在不同的PDE族中，PDE4已在相当多数的组织或细胞例如脑、心、血管上皮、血管和气管支气管平滑肌以及造血细胞中得到鉴定。磷酸二酯酶的抑制作用减慢了环核苷酸的水解，并导致cAMP和/或cGMP含量的增加。

PDE4抑制剂，可使cAMP水平增高，具有抗炎活性以及对气管支气管平滑肌的松弛作用，这正是它们在呼吸病理学或与炎症过程有关的病理学领域具有治疗价值的原因(M.N.Palfreyman，未来的药物，20(8)，(1995)，793-804；J.P.Barnes，Eur.Respir.J.，8，(1995)，457-462；S.B.Christensen和T.J.Torphy，药物化学年会记录，29，(1994)，185-194，学术出版社)。

具有黄酮结构的化合物在许多文献中均有描述。例如，专利EP-B-319412描述了以许多方式，特别是用哌嗪基和/或糖残基如β-葡萄糖或芸香糖的糖残基取代的类黄酮。这些化合物可用于治疗血管病(静脉机能不全、下肢水肿、痔疮)。

而且，U.R.Kuppusamy等(Biochem.Pharmacol.，44(7)，(1992)，1307-1315)和Yohko Sakamoto等(Bull.Chem.Soc.Jpn.，62(8)，(1989)，2450-2454)的研究表明了某些类黄酮对cAMP磷酸二酯酶的活性。所测定的类黄酮为如五羟黄酮、3′’，4′’，5，7-四羟基黄酮、黄芩甙、根皮素或5，7，4′’-三羟基黄酮等。

发明内容

为获得更有效更具活性的选择性PDE4抑制剂，本申请发现了具有全新结构的新黄酮化合物，它们在抑制第4组磷酸二酯酶方面具有非常好的药理活性。

更具体地说，本发明涉及通式(I)化合物：其中-R₁代表烷基，-R₂选自

-含有3至9个碳原子，任意含有一个或多个环内双键，并被一个或多个卤原子、烷基、烷氧基和/或羟基任意取代的环烃基，

-含有6至15个碳原子，任意含有一个或多个双键，并被一个或多个卤原子、烷基、烷氧基和/或羟基任意取代的多环烃基，

-含有1至13个碳原子，任意含有一个或多个不饱和双键和/或三键，并被一个或多个卤原子、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、上述环烃基和/或上述多环烃基任意取代的直链或支链烃基，-R₃选自氢和羟基，

-Alk代表含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，

-X选自氧、-CR′＝基和-CHR′-基，

-R′选自氢和烷基，并且

-Y选自下列基团：

其中：

-Z₁代表氧或硫，

-Z₂代表氧、硫、＝N-OR₄基或

基

-R₄、R′₄和R″₄相互独立地选自氢、被芳基或杂芳基任意取代的烷基、芳基、杂芳基和环烷基，它们可以相同或不同，

-R₅、R′₅和R″₅相互独立地选自被芳基或杂芳基任意取代的烷基、芳基、杂芳基和环烷基，它们可以相同或不同，

-A代表共含有5至10个原子(其中，共有1、2或3原子可任意代表选自氧、硫和/或氮的杂原子)、并被一个或多个卤原子、烷基和/或烷氧基任意取代的饱和或不饱和单环或双环基团，以及

-Hal代表卤原子，-或者-Alk-Y基团共同形成一个基团，选自

其中A、R₄、R₅、R′₅、Z₁、Z₂和Hal如上所述，T代表一个键或含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，除非另行说明，可理解如下：

-“烷基”一词代表在非支链或支链中含有1至6个碳原子、并用一个或多个卤原子、羟基和/或烷氧基任意取代的烷基，

-“烷氧基”一词代表在非支链或支链中含有1至6个碳原子、并用一个或多个卤原子和/或羟基任意取代的烷氧基，

-“芳基”一词代表用一个或多个卤原子、烷基、羟基和/或烷氧基任意取代的苯基或萘基，

-“杂芳基”一词代表选自呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹唑啉基，并用一个或多个卤原子、烷基、羟基和/或烷氧基任意取代的基团，

-“卤原子”一词代表氟、氯、溴或碘原子，

-“环烷基”一词代表含有3至8个碳原子、并用一个或多个卤原子、烷基、羟基和/或烷氧基任意取代的环状饱和烃基，本发明还涉及为纯净形式或混合物形式的式(I)化合物的可能的旋光和/或几何异构体，以及与药物可按受的酸或碱的式(I)化合物的可能加成盐。

在所述可用于形成本发明化合物的药物可接受的加成盐的酸中，包括盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、马来酸、富马酸、草酸、甲磺酸、乙磺酸、樟脑酸和柠檬酸，这些只作为举例但并不限制于此。

在所述可用于形成本发明化合物的药物可接受的加成盐的碱中，包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙或氢氧化铝，碱金属或碱土金属碳酸盐和有机碱如三乙胺、苄胺、二羟乙基胺、叔丁基胺、二环己基胺以及精氨酸，这些只作为举例但并不限制于此。

本发明的主题还包括制备式(I)化合物的方法，其中式(II)化合物：

其中R₃如上所述，按照M.Cushman等(四面体通讯，31(45)，(1990)，6497-6500)所述的方法，与式(III)化合物：

其中R₁，R₂和X如上所述，在过量双(三甲硅烷基)氨化锂存在下反应，获得式(IV)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X如上所述，然后通过在硫酸存在下，在冰醋酸中加热，将式(IV)化合物环化为式(V)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X如上所述，最后将式(V)化合物偶合：-或者在惰性气氛中、加热状态的碳酸氢钾存在下，在非质子传递极性溶剂如二甲基甲酰胺中，与式(VIa)化合物偶合，

Y-Alk-Hal (VIa)

其中Y和Alk如上所述，Hal代表选自氯、溴和碘的卤原子，-或者在偶氮二羧酸乙酯和三苯膦存在下与式(VIb)化合物偶合(“Mitsunobu”反应)，

Y-Alk-OH (VIb)

其中Y和Alk如上所述，得到式(I)化合物，在适当并且需要的情况下，可以：-按照一种或多种选自结晶、硅胶层析、提取、过滤和通过活性炭或树脂的提纯方法，将其分离，-按照一般的分离技术，将其分离为纯净形式或混合物形式的可能的旋光和/或几何异构体，和/或-用酸或碱将其转化为药物可接受的盐。

式(V)化合物(其中X代表氧，R₁代表甲基，R₃代表羟基)优选从香叶木素获得，它与苄基溴在碳酸氢钾的存在下在二甲基甲酰胺中反应，得到式(VII)化合物：然后在碳酸氢钾的存在下在二甲基甲酰胺中，用式(VIII)卤化物：

R₂-Hal (VIII)

其中R₂如上所述，Hal代表一个选自氯、溴和碘的卤原子，处理，产生式(IX)化合物：

其中R₂如上所述，在氢作用下和活性炭钯存在下脱苄基后，得到式(X)化合物：

其中R₂如上所述，在特殊情况下，式(V)化合物中的X代表氧，R₁代表甲基，R₃代表羟基。

式(I)化合物，其中Y代表基团：

其中A，R₄和R″₄如上所述，可以从相应的式(I)化合物(其中Y代表基)通过进行肽偶合(例如按照M.Bodanszky和A.Bodanszky，肽合成的实践，Springer-Verlag，1984所述的方法)获得，尤其是使用二环己基碳二亚胺(DCC)或它的一种衍生物进行的肽偶合。还可以在2-(1H-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基尿鎓四氟硼酸盐(TBTU)存在下，有或无一种活化剂如羟基苯并三唑(HOBT)存在的情况下，按照M.S.Bernatowicz等(四面体通讯，30，(1989)，4645)，A.G.Beck-Sickinger等(Pept.Res.，4，(1991)，88)，G.E.Reid等(Anal.Biochem.，200，(1992)，301)所述的方法，或者按照C.G.Fields等(Pept.Res.，4，(1991)，95)所述的方法，产生酰胺键。特别优选的是：在丙基磷酸酐和N-乙基吗啉存在下，按照H.Wissmann等(Angew.Chem.Int.Ed.，19，(1980)，133-134)所述的方法形成酰胺键。

Y代表-C(O)NR₄OR′₄基团(其中R₄和R′₄如上所述)的式(I)化合物，还可以从Y代表-C(O)OR₄基团(其中R₄如上所述)的式(I)相应化合物与式NHR₄-OR′₄(R₄和R′₄如上所述)化合物反应获得。

Y代表

基(R₄和R′₄如上所述)，或代表

，基(A如上所述)的式(I)化合物，还可以通过用式HNR₄R′₄(R₄和R₄′如上所述)的胺处理相应的式(I)化合物(Y代表基)获得，或者相应地通过用式的环胺(A如上所述)处理相应的式(I)化合物(Y代表-C≡N基)获得。

一般来讲，Z₁或Z₂代表硫的式(I)化合物通过用Lawesson试剂处理Z₁或Z₂代表氧的式(I)相应化合物获得较好。

Z₂代表＝N-OR₄基或基(R₄和R₅如上所述)的式(I)化合物，通过H₂N-OR₄的作用或相应地通过R₅-NHOH的作用(R₄和R₅如上所述)，从Z₂代表氧的式(I)相应化合物中获得较好。

Y含有一个季铵官能团的式(I)化合物通过用式Hal-R₅卤化物(其中Hal代表一个氯、溴和碘原子，R₅如上所述)处理Y含有一个叔胺官能团的的式(I)相应化合物获得较好。

本发明的化合物是非常有效的第4组磷酸二酯酶抑制剂，因此，非常适用于炎症和支气管松弛的治疗，尤其是哮喘和慢性阻塞性支气管病的治疗(A.J.Duplantier等，药物化学年度报告，29，(1994)，73-81)，(C.D.Nicholson等，肺部药理学，7，(1994)，1-17)、(T.J.Torphy等，Drug News Perspect.，6，(1993)，203-214)、(J.A.Lowe等，药物未来，17，(1992)，799-807)，而且还适用于各种疾病例如鼻炎(I.Raderer等，Wien.Med.Wochenschr.，145，(1995)，456-458)，急性呼吸窘迫综合征(ARDS)(C.R.Turner等，循环性休克，39，(1993)，237-245)，变态反应和皮炎(J.M.Hanifin等，J.Invest.Dermatol.，105，(1995)，84S-88S)、(J.M.Hanifin，J.Dermatol.Sci.，1，(1990)，1-6)，银屑病(E.Touitou等，J.Pharm.Sci.，81，(1992)，131-134)、(F.Levi-schaffer等，皮肤药理学，4，(1991)，286-290)，风湿性关节炎(J.M.Anaya等，J.Rheumatol.，22，(1995)，595-599)，自身免疫性疾病(C.P.Genain等，Proc.Natl.Acad.Sci.，92，(1995)3601-3605)，多发性硬化症(N.Sommer等，Nat.Med.，1，(1995)，244-248)，运动障碍(T.Kitatani等，Nippon Yakurigaku Zasshi，86，(1985)，353-358)，肾小球性肾炎(M.Hechtet等，J.Leukoc.Biol.，57，(1995)，242-249)，骨关节炎和败血症性休克(A.M.Badger等，Circ.Shock，44，(1994)，188-195)，(L.Sekut等，Clin.Exp.Immunol.，100，(1995)，126-132)，AIDS(T.F.Greten等，Aids，9，(1995)，1137-1144)，抑郁症(N.A.Saccomano等，J.Med.Chem.，34，(1991)，291-298)，和任何伴随炎症现象的神经变性疾病如阿尔茨海默病、帕金森氏病、亨廷顿病和唐氏病，以及肌萎缩性侧索硬化(G.Z.Feuerstein等，Ann.N.Y.Acad.Sci.，765，(1995)，62-71)。

这些治疗适应症未非只限于此，不论其原因和组织定位，细胞cAMP的浓度均下降，细胞cAMP浓度下降可导致细胞机能障碍(一种病理现象的根源)，并构成本发明产品的主要治疗目的。

本发明的主题还包括与一种或多种药物可接受的赋形剂结合的药物组合物，这些药物含有式(I)产物，或者如果适宜含有它们与药物可接受的酸或碱的加成盐。

本发明提及的药物组合物尤其可以适用于口、胃肠外、鼻、经皮或透皮、直肠、经舌、眼或呼吸给药，可以为简单的片或糖衣片、舌下片、囊剂、冲剂包、硬明胶胶囊、可在舌下溶解的制剂、锭剂、栓剂、乳膏、软膏、皮肤凝胶、可吞服或注射用的液体安瓿和气雾剂。

剂量随病人的性别、年龄和体重，给药途径，治疗适应症的性质或者可能联合使用的其它任何治疗而变化，并且其剂量范围每24小时为1mg至5g，分1或2次给药。

下面实施例用于说明本发明，而并非限制本发明。在这些实施例中所用的起始物质或者为市售物质或者为应用本领域普通技术人员已知方法而直接获得的物质。制备A：3′-O-环戊基香叶木素

步骤a：7-O-苄基香叶木素

将7g(70mmol)碳酸氢钾加入含21g(70mmol)香叶木素的200ml二甲基甲酰胺中。在110-120℃氮气下搅拌此反应混合物5分钟。然后，加入12.5ml(105mmol)苄基溴，并且在同样条件下将反应继续进行2.5小时。然后通过烧结玻璃过滤此反应混合物，并蒸发至干燥。用300ml四氢呋喃溶解，然后用50ml乙醇溶解此残余物，并将此混合物加热以回流约15分钟，然后趁热进行过滤。通过连续加入250ml乙醇并浓缩至明确开始结晶作用而从滤液中除去四氢呋喃。在室温下放置一夜后，滤出结晶。获得12g所需产物。收率：44％熔点：208-212℃

步骤b：7-O-苄基-3′-O-环戊基香叶木素

将12g(120mmol)碳酸氢钾加入含有在上步获得的11.7g(30mmol)7-O-苄基香叶木素的150ml二甲基甲酰胺中。在110-120℃氮气下搅拌此反应混合物5分钟。然后加入4.3ml(39mmol)环戊基溴，并在同样条件下将反应继续进行2小时。然后相隔1小时分别加入1.8g碳酸氢钾和0.64ml环戊基溴。再反应一小时后，将1.5l水加到此反应混合物中，并用二氯甲烷提取。浓缩有机相，并将此干燥反应残余物加溶于二氯甲烷中，二氯甲烷可通过连续加入甲醇直到发生结晶作用而除去。在同样条件下进行重结晶，获得9.73g所需化合物。收率：71％熔点：208-209℃

步骤c：3′-O-环戊基香叶木素

将在上步获得的8.25g(18mmol)化合物在加热状态下溶于300ml二甲基甲酰胺中。在此溶液尚热时加入900mg 10％披钯炭。在室温和大气压下使此混合物氢化2.5小时，过滤并蒸发至干燥。然后将此干燥残余物加溶于二氯甲烷/甲醇混合物中，然后用甲醇稀释，并且最后浓缩而除去二氯甲烷。获得4.96g所需结晶化合物。收率：75％熔点：200-201℃制备B：3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素

在-78℃氩气下，在15分钟的时间内将含双(三甲硅烷基)酰胺锂的四氢呋喃溶液(1M，80ml，80mmol)加入含3.04g(20mmol)2，4-二羟基苯乙酮的四氢呋喃溶液中。在-78℃搅拌此反应混合物1小时，并在-10℃搅拌2小时，再冷却至-78℃，然后用含5.09g(20mmol)3-环戊基氧-4-甲氧苯甲酰氯的15ml四氢呋喃溶液处理。在-78℃搅拌半小时，然后继续搅拌4小时并且同时将反应混合物温度回至室温。

此二酮中间产物水解、提取和干燥后，在100℃下用100ml冰乙酸和0.5ml硫酸将后者处理1小时。将此反应混合物浓缩至其原来容积的四分之一，并稀释在500ml冰水中。滤出沉淀并用水冲洗，然后干燥。收率：68％熔点：228-229℃制备C：3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素

通过应用制备A中所述的方法，用2-氯-5-苯基戊烷代替环戊基溴，获得所需化合物。实施例1：7-O-(2-氧代丙基)-3′-O-环戊基香叶木素

将0.92g氯-2-丙酮加入含有在制备A中获得的3.7g 3′-O-环戊基香叶木素和1.3g碳酸氢钾的混合物中。在120℃的惰性气体下将此混合物搅拌3小时，然后冷却至室温并用50ml二氯甲烷稀释。滤去不溶解物质，将滤液浓缩至干燥。将所获得的残余物加到甲醇中。所需产物结晶，然后滤出并在真空下将其干燥。熔点：170-171℃实施例2：7-O-乙氧羰甲基-3′’-O-环戊基香叶木素

将2.2g偶氮二羧酸乙酯加入含有在制备A中获得的3.7g 3′-O-环戊基香叶木素、2.6g三苯膦和1.1g乙醇酸乙酯的50ml四氢呋喃混合物中。在室温惰性气氛下将此混合物搅拌24小时。然后浓缩反应混合物并通过闪式色谱法纯化(洗脱剂：二氯甲烷/甲醇，99∶1)。将所需化合物在甲醇中重结晶。熔点：146-147℃

通过按照实施例1所述的方法，用适宜的卤代化合物代替1-氯-2-丙酮，获得下面的化合物。实施例3：7-O-氰甲基-3′’-O-环戊基香叶木素熔点：189-190℃实施例4：7-O-叔丁氧羰甲基-3′-O-环戊基香叶木素熔点：160-161℃实施例5：7-O-(3-乙氧羰丙基)-3′’-O-环戊基香叶木素熔点：78-79℃实施例6：7-O-苯甲酰基甲基-3′-O-环戊基香叶木素熔点：185-186℃实施例7：7-O-(4-氧代戊基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：109-110℃实施例8：7-O-(3-氧代-2-丁基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：120-121℃实施例9：7-O-(2-氧代环戊基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：190-191℃实施例10：7-O-(2-氧代丁基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：192-193℃实施例11：7-O-(羧甲基)-3′-O-环戊基香叶木素元素分析：(实验式：C₂₃H₂₂O₈分子量：426)

C H％实测值 64.71 5.46％计算值 64.78 5.20实施例12：7-O-(N-甲氧基-N-甲氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：194-195℃实施例13：7-O-吗啉代羰甲基-3′-O-环戊基香叶木素

通过在实施例11中获得的酸与吗啉之间进行肽偶联，获得所需化合物。熔点：128-130℃实施例14：7-O-(N，N-二乙氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

通过按照前面实施例所述方法进行，用二乙胺代替吗啉，获得所需化合物。熔点：79-80℃实施例15：7-O-(N，N-二乙氨基硫代羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

用Lawesson试剂处理实施例14中获得的酰胺以产生所需化合物。熔点：85-87℃实施例16：7-O-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰甲基]-3′-O-环戊基香叶木素

用N-甲基哌嗪代替实施例13中的吗啉，获得所需化合物。熔点：144-145℃

以同样的方法，应用适宜的胺，可获得下面实施例17至19的化合物。实施例17：7-O-(N-甲氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：209-210℃实施例18：7-O-氨基羰甲基-3′-O-环戊基香叶木素熔点：215-217℃实施例19：7-O-(N，N-二甲氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：187-188℃实施例20：7-O-(N-羟氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

用羟胺处理实施例2中获得的酯以产生所需异羟肟酸。熔点：189-191℃

通过进行实施例2中的步骤，用适宜的氨基醇代替乙醇酸乙酯，获得下面化合物。实施例21：7-O-(吗啉代乙基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：145-146℃实施例22：7-O-[(4-甲基-]-哌嗪基)乙基]-3′-O-环戊基香叶木素实施例23：7-O-(N，N-二甲氨基乙基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：154-155℃实施例24：7-O-(N，N，N-三甲铵乙基)-3′-O-环戊基香叶木素碘化物

通过用甲基碘处理实施例23的化合物获得此化合物。熔点：＞166℃(分解)实施例25：7-O-(N-甲基-2-哌啶甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

通过进行实施例2所述的步骤，用2-羟基-N-甲基哌啶代替乙醇酸乙酯而获得此化合物。实施例26：7-O-(N-乙氧基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

用O-乙胲处理实施例3中获得的化合物，在水解后产生所需化合物。实施例27：7-O-(N-甲基氨基甲酰基亚氨基(carbamimidoyl)甲基)-3′-O-环戊基香叶木素

用甲胺处理实施例3中获得的化合物，产生所需脒。

通过按照实施例27所述进行，用适宜的胺代替甲胺，可获得下面的化合物。实施例28：7-O-(N¹，N¹-二乙基氨基甲酰基亚氨基甲基)-3′-O-环戊基香叶木素实施例29：7-O-(2-吗啉代-2-亚氨基乙基)-3′-O-环戊基香叶木素实施例30：7-O-(2-羟基亚氨基丙基)-3′-O-环戊基香叶木素

用胲处理实施例1中所获得的化合物产生所需化合物。熔点：190-193℃实施例31：7-O-(2-乙氧基亚氨基环戊基)-3′-O-环戊基香叶木素

用O-乙胲处理实施例9中获得的化合物产生所需化合物。实施例32：7-O-[2-(N-乙基亚氨基)丙基]-3′-O-环戊基香叶木素N-氧化物

用N-乙胲处理实施例1获得的化合物产生所需化合物。实施例33：7-O-[2-(N-乙基亚氨基)环戊基]-3′-O-环戊基香叶木素N-氧化物

通过应用前面实施例所述的方法，由实施例9的化合物起始，获得所需化合物。实施例34：7-O-乙氧基羰甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素

通过按照实施例2所述方法进行，由制备B中获得的5-脱氧香叶木素起始，获得所需化合物。熔点：120-121℃

按照同样的方法，进行上面实施例1和3至24的步骤，并且用5-脱氧香叶木素代替香叶木素，可获得下面的化合物。实施例35：7-O-(2-氧代丙基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例36：7-O-氰甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例37：7-O-叔丁氧羰甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例38：7-O-(3-乙氧基羰基丙基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例39：7-O-苯甲酰基甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例40：7-O-(4-氧代戊基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例41：7-O-(3-氧代-2-丁基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例42：7-O-(2-氧代环戊基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例43：7-O-(2-氧代丁基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例44：7-O-(羧基甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例45：7-O-(N-甲氧基-N-甲基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例46：7-O-吗啉代羰甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例47：7-O-(N，N-二乙基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例48：7-O-(N，N-二乙基氨基硫代羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例49：7-O-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰甲基]-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例50：7-O-(N-甲基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例51：7-O-氨基羰甲基-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例52：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例53：7-O-(N-羟基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例54：7-O-(吗啉代乙基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例55：7-O-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例56：7-O-(N，N-二甲基氨基乙基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素实施例57：7-O-(N，N，N-三甲基铵乙基)-3′-O-环戊基-5-脱氧香叶木素碘化物

通过按照前面实施例中所述的方法，用制备C中获得的3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素代替3′-O-环戊基香叶木素，可获得下面的化合物。实施例58：7-O-(2-氧代丙基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例59：7-O-乙氧基羰甲基-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例60：7-O-氰甲基-3′-O-5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例61：7-O-叔丁氧基羰甲基-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例62：7-O-(3-乙氧基羰基丙基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例63：7-O-苯甲酰基甲基-3′-O-5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例64：7-O-(4-氧代戊基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例65：7-O-(3-氧代-2-丁基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例66：7-O-(2-氧代环戊基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例67：7-O-(2-氧代丁基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例68：7-O-(羧基甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例69：7-O-(N-甲氧基-N-甲基氨基羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例70：7-O-吗啉代羰甲基-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例71：7-O-(N，N-二乙基氨基羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例72：7-O-(N，N-二乙基氨基硫代羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例73：7-O-[(4-甲基-1-哌嗪基)羰甲基]-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例74：7-O-(N-甲基氨基羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例75：7-O-氨基羰甲基-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例76：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例77：7-O-(N-羟基氨基羰甲基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例78：7-O-(吗啉代乙基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例79：7-O-[(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例80：7-O-(N，N-二甲基氨基乙基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素实施例81：7-O-(N，N，N-三甲基铵乙基)-3′-O-(5-苯基-2-戊基)香叶木素碘化物实施例82：7-O-(N，N-二甲基氨基羰基甲氧基)-5-羟基-4′-甲氧基-3′-戊基黄酮

步骤a：5，7-二羟基-4′-甲氧基-3′-戊基黄酮

应用制备B中所述的方法，用4-甲氧基-3-戊基苯甲酰氯代替3-环戊基氧-4-甲氧基苯甲酰氯，并用2，4，6-三羟基苯乙酮代替2，4-二羟基苯乙酮，可获得所需化合物。熔点：166-168℃

步骤b：7-(N，N-二甲基氨基羰甲基氧)-5-羟基-4′-甲氧基-3′-戊基黄酮

按照实施例1中所述的方法用N，N-二甲基氯乙酰胺处理前面步骤中所获得的化合物可产生所需化合物。熔点：112-114℃

按照上面所述的方法可获得下面的化合物。实施例83：4′-乙氧基-5-羟基-3′-(1-戊烯基)-7-(2-氧代丙氧基)黄酮实施例84：3′-O-金刚烷基-7-O-(2-氧代丙基)香叶木素实施例85：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-(外-2-降冰片基)香叶木素熔点：156-157℃实施例86：3′-烯丙基-4′-甲氧基-5-羟基-7-(2-氧代丙氧基)黄酮实施例87：3′-O-(2-甲基环丙基甲基)-7-O-(2-氧代丙基)-5-脱氧香叶木素实施例88：3′-O-环戊基-7-O-(4-喹啉基乙基)香叶木素实施例89：3′-O-环戊基-7-O-[(2-喹唑啉基)丙基]香叶木素实施例90：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-(3-甲基丁基)香叶木素熔点：151-153℃实施例91：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-异丙基香叶木素熔点：190-193℃实施例92：3′-O-烯丙基-7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)香叶木素熔点：202-204℃实施例93：7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′-O-戊基香叶木素熔点：181-182℃实施例94：7-O-(N-苄氧基氨基羰甲基)-3′-O-环戊基香叶木素熔点：172-174℃

药理研究实施例A：PDE活性的测定

在含有10％胎牛血清的培养基(RPMI)中培养U937细胞。简要地，将此细胞溶解，然后离心(100,000g，60分钟，4℃)，并且为了通过HPLC分离不同形式的PDE而回收其上清液(C.Lugnier和V.B.Schini，生物化学药理学，39，(1990)，75-84)。通过由环[³H]AMP产生的[³H]5′-AMP测定此PDE活性。将此PDE和环[³H]AMP(1μCi/ml)在30℃保温30分钟。通过液体闪烁计数器(Beckman LS1701)测定其放射性。

PDE4具有以下特性：-环AMP的水解作用，-缺乏环AMP水解的环GMP的抑制作用，和-受rolipram(参考分子)的抑制作用。

以两种浓度(10^-7M和10^-5M)对化合物进行重复研究。结果表示为对磷酸二酯酶活性的％抑制率。本发明的化合物显示一种非常强的对磷酸二酯酶活性的抑制，例如在10^-7M的低浓度时此抑制可超过60％。实施例B：药物组合物：片剂

含有1mg剂量的7-0-(2-氧代丙基)-3′-O-环戊基香叶木素的片剂，1000片。7-O-(2-氧代丙基)-3′-O-环戊基香叶木素.............1g小麦淀粉..........................................20g玉米淀粉..........................................20g乳糖..............................................30g硬脂酸镁..........................................2g二氧化硅..........................................1g羟基丙基纤维素....................................2g

Claims

1.一种通式(I)的化合物：

其中-R₁代表烷基，-R₂选自

-含有3至9个碳原子的环烃基，

-含有6至15个碳原子的多环烃基，

-含有1至13个碳原子，任意含有一个或多个不饱和双键和/或三键，并用芳基、上述环烃基任意取代的直链或支链烃基，-R₃选自氢和一个羟基，-Alk代表含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，-X选自氧、-CR′＝基和-CHR′-基，-R′选自氢，并且-Y选自下列基团：其中：-Z₁代表氧或硫，-Z₂代表氧、硫、＝N-OR₄基或基

-R₄、R₄′’和R″₄相互独立地选自氢、用芳基任意取代的烷基、芳基，它们可以相同或不同，

-R₅、R₅′和R₅″相互独立地选自烷基它们可以相同或不同，

-A代表共含有5至10个原子(其中，共有1、2或3原子可任意代表选自氧、硫和/或氮的杂原子)、并用一个或多个烷基任意取代的饱和或不饱和单环或双环基团，以及

-Hal代表卤原子，条件是：当R₁为烷基，R₂为直链或支链烃基，R₃为氢，X为氧时，Y不是

-或者-Alk-Y基团共同形成基团，选自：

其中A、R₄、R₅、R′’、Z₁、Z₂和Hal如上所述，T代表一个键或一个含有1至6个碳原子的直链或支链亚烷基，除非另行说明，可理解如下：

-“烷基”一词代表在非支链或支链中含有1至6个碳原子烷基，

-“芳基”一词代表苯基，

-“卤原子”一词代表氟、氯、溴或碘原子，

-“环烷基”一词代表含有3至8个碳原子、并用一个或多个烷基任意取代的环状且饱和的烃基，

纯净形式或混合物形式的旋光和/或几何异构体，以及其与药物可接受的酸或碱的加成盐。

2.一种如权利要求1所述的化合物，其中X代表氧原子，和其可能的纯净形式或混合物形式的旋光和/或几何异构体，以及其可能的与药物可接受的酸或碱的加成盐。

3.一种如权利要求1所述的化合物，其中R₂代表一个环戊基，和其可能的纯净形式或混合物形式的旋光和/或几何异构体，以及其可能的与药物可接受的酸或碱的加成盐。

4.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-(2-氧代丙基)-3′’-O-环戊基香叶木素。

5.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-乙氧基羰甲基-3′’-O-环戊基香叶木素。

6.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′’-O-环戊基香叶木素。

7.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-(N-甲氧基-N-甲基氨基羰甲基)-3′’-O-环戊基香叶木素。

8.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-(N-甲基氨基羰甲基)-3′’-O-环戊基香叶木素。

9.一种如权利要求1所述的化合物，它为7-O-(N，N-二甲基氨基羰甲基)-3′’-O-(外-降冰片基)香叶木素。

10.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中式(II)化合物：

其中R₃如上所述，与式(III)化合物：

其中R₁，R₂，R₃和X如上所述，最后将式(V)化合物偶合：-或者在惰性气氛、加热状态的碳酸氢钾存在下，在非质子传递极性溶剂中，与式(VIa)化合物偶合，

Y-Alk-Hal (VIa)

其中Y和Alk如上所述，Hal代表选自氯、溴和碘的卤原子，-或者在偶氮二羧酸乙酯和三苯膦存在下与式(VIb)化合物偶合，

Y-Alk-OH (VIb)

其中Y和Alk如上所述，得到式(I)化合物，在适当并且需要的情况下，可以：-按照一种或多种选自结晶、硅胶层析、提取、过滤和通过活性炭或树脂的提纯方法，将其分离，-按照一般的分离技术，将其分离为纯净形式或混合物形式的旋光和/或几何异构体，和/或-用酸或碱将其转化为药物可接受的盐。

11.一种药物组合物，它含有一种权利要求1至9中的式(I)的产物，同时含有一种或多种惰性和药物可接受的赋形剂。

12.一种如权利要求11所述的药物组合物，它充当一种4组磷酸二酯酶抑制剂。