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CN1429223A - 新颖苯并呋喃衍生物 - Google Patents

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CN1429223A
CN1429223A CN01809659A CN01809659A CN1429223A CN 1429223 A CN1429223 A CN 1429223A CN 01809659 A CN01809659 A CN 01809659A CN 01809659 A CN01809659 A CN 01809659A CN 1429223 A CN1429223 A CN 1429223A
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CN
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benzo
acid
pyridyl
pyridine
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CN01809659A
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岛田信一
野本信
奥江雅之
木村贤一
中村纯二
池田善和
高田健子
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Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明涉及由式(I)表示的新颖苯并呋喃衍生物或其盐：其中Py是2－、3－或4－吡啶基，R是取代或未取代的苯基或取代或未取代的杂环基。本发明还涉及类固醇17α－羟化酶和/或类固醇C17－20裂解酶的抑制剂和含有上述式(I)的苯并呋喃衍生物或其盐的组合物。

Description

新颖苯并呋喃衍生物
发明领域
本发明涉及新颖苯并呋喃衍生物。本发明还涉及类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂和含有该新颖苯并呋喃衍生物的药物组合物。
发明背景
在活体内的性类固醇形成中，1)C21-类固醇，例如孕酮，是由胆固醇形成的，2)雄甾烯二酮和睾酮等雄激素(C19-类固醇)是由类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶从C21-类固醇合成的，和3)雌酮和雌二醇等雌激素(C-18类固醇)是这些C19-类固醇作为底物，由芳化酶合成的。已知所有这些性类固醇显示各种活性。
如果类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶或芳化酶(合成这些性类固醇的酶)被抑制，可控制雄激素和/或雌激素的体内形成，因此可以预防或治疗各种疾病(其中雄激素或雌激素作为恶化因子)，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌。
从许多发现已揭示，减少血液中的雄激素量可治疗这些与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌和前列腺肥大。例如，通过进行睾丸切除或肾上腺切除，可达到常规降低雄激素。最近报道通过施用LH-RH促效剂(一种脑垂体激素)减少从生殖腺产生的雄激素显示治疗效果。
然而上述除脏术不仅在心理上难于接受，还由于减少了肾上腺的盐皮质激素或糖皮质激素而产生副作用。施用LH-RH促效剂仅抑制性腺来源的激素合成，预期不减少其它器官，例如肾上腺产生的激素。另外，已显示由于激素的暂时增加产生了对该促效剂独特的“潮红现象”问题。
另一方面，虽然已开发了拮抗雄激素受体的抗雄激素剂，报道了由于雄激素受体变性导致这些药物效果下降。
根据这种情况，需要开发更有效的减少雄激素的药物。可能通过抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶大大减少雄激素。因此，预期抑制这些类固醇能显示高效的治疗各种与雄激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大和女子男征病。另外，抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶可导致雌激素合成中断。
迄今，已知作为类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂的类固醇化合物和非类固醇化合物。例子包括非类固醇化合物，例如公开于日本专利申请公开号64-85975的咪唑衍生物和公开于WO 95/09157的具有缩合的三环结构的吡咯衍生物。然而，由于这些化合物的效果并不是必然令人满意，仍需要开发显示更高活性的化合物。
发明简述
根据上述情况，本发明的发明人进行了广泛研究，以发现抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的物质。结果，发明人发现某些具有苯并呋喃骨架的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶，和芳化酶的强大抑制活性。因此，本发明的一个目的是提供抑制类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的新颖苯并呋喃衍生物。
本发明的另一个目的是提供新颖类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶抑制剂和药物组合物。
本发明涉及新颖苯并呋喃衍生物。本发明的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的强大抑制活性。它们还抑制芳化酶。由于它的作用，本发明的化合物能用作各种与雄激素和雌激素有关的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。
发明详述
具体说，本发明提供了由下式(I)代表的新颖苯并呋喃衍生物或其盐：
Figure A0180965900041
其中Py是2-、3-或4-吡啶基，R是取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。
作为本发明化合物中芳族杂环基的例子，可提供含有氮原子和/或硫原子作为杂原子的杂环基，例如吡啶基或噻吩基。
作为本发明化合物中苯基或芳族杂环基上的取代基，可提供羟基、低级烷基、低级烷氧基、卤原子、羧基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、氨基、可被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代的氨基、硝基和氰基。低级烷基是含有1-7个碳原子的直链、支链或环状烃基，其中烃可能被卤素原子、羟基、烷氧基、氨基、被一个或两个选自低级烷基和低级酰基的取代基取代的氨基、硝基或氰基取代。取代基的数目可能是1-3，其中两个取代基可联合形成低级烷二氧基。优选取代基是羟基、低级烷氧基、卤原子、氨基和羧基，特别优选的基团是羟基、甲氧基、氟原子、氨基和羧基。
提供了下列化合物，作为本发明的式(I)代表的新颖呋喃衍生物的具体例子：
(1)3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(2)4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚，
(3)3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(4)3-[6-(3-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(5)3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(6)3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯胺，
(7)3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(8)3-[6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(9)3-(6-苯基苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(10)3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
(11)3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚，
(12)4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]-1，2-苯二酚，
(13)3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶，
除了上述化合物，本发明的衍生物包括这些化合物和酸或碱形成的盐。作为酸加成盐，可提供与无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐，和与有机酸形成的盐，例如甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、碳酸盐、苦味酸盐、甲磺酸盐和谷氨酸盐。作为与碱形成的盐，可提供无机盐例如钠盐、钾盐、镁盐、钙盐和铝盐；有机盐，例如低级烷基胺盐和低级醇胺盐；与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐、精氨酸盐、鸟氨酸盐；铵盐等。另外，本发明的化合物可形成水合物或与低级醇等形成溶剂化物。
本发明的化合物(I)可用例如下列反应式(1)所示的方法制备。
在制备本发明的化合物的下列示意反应式中，化合物中使用的各符号与之前描述的那些相同。
反应式(1)：
Figure A0180965900061
保护羟基-3-苯并[b]呋喃酮中的羟基，以制备化合物A。然后在化合物A转化成烯醇三氟甲磺酸酯后，通过交联反应，使用吡啶基硼烷衍生物和过渡金属催化剂制备化合物B。从化合物B通过去保护反应除去保护基，制备化合物C，然后将其转化为三氟甲磺酸酯，然后用各种芳基硼酸、芳基硼酸酯、硼烷衍生物和过渡金属催化剂通过交联反应，获得目的化合物(I)。上述式中的基团R1代表羟基的保护基团，交联反应中的芳基表示取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。Py代表2-、3-或4-吡啶基。R代表取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。如所需，修饰R代表的苯基或芳族杂环基中的取代基，以获得目的化合物。在此，修饰取代基的例子包括烷基醚的去烷基化，羟基或氨基的酰化或烷基化等。
在获得化合物B的另一种方法中，将化合物(A)转化成烯醇三氟甲磺酸酯，然后用硼化剂，例如四醇化的二硼酸(例如二(频那醇化)二硼酸)和过渡金属催化剂交联反应，获得苯并[b]呋喃-3-硼酸酯衍生物。然后对该化合物用硫酸酯衍生物，例如各种卤代的吡啶或羟基吡啶(“卤素”包括Cl、Br或I，“硫酸酯”包括甲硫酸、三氟甲磺酸等的酯)和过渡金属催化剂进行交联反应，制备化合物B。反应式(2)显示了该反应。
反应式(2)：
还可以通过二羟基苯衍生物D(其中羟基被保护基团保护)和各种溴乙酰基吡啶衍生物E的缩合和环化反应获得化合物B。下列反应式(3)显示了该反应。反应式(3)：
通过去保护反应将化合物B转化成化合物C。然后在化合物C转化成三氟甲磺酸酯后，用各种类型的芳基硼酸、芳基硼酸酯或硼烷衍生物通过交联反应制备目标化合物(I)。另外，如需要，还可以通过修饰苯基或芳基杂环基上以R表示的取代基获得目标化合物(I)。
在上述三个化学反应式(1-3)所示的反应中，与化合物(I)类似，原料化合物和中间物可以是游离化合物或盐。另外，反应混合物可以就此或用已知方法分离后进行反应。根据反应所用的化合物或其衍生物，可用保护基团保护不参与反应无关的氨基、羧基和羟基。可用已知的方法，例如“有机合成中的保护基团”，T.W.Greene，P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)出版，和符合该方法的方法加上或除去保护基团。作为所述保护基团，可使用甲基、甲氧基甲基、乙基、1-乙氧基乙基、苯酰基、四氢吡喃基苄基等的醚或酯等；三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基等的甲硅烷基醚或酯；甲酸、乙酸等的酯或酰胺；和苄氧基羰基、叔丁氧基羰基等的碳酸酯或氨基甲酸酯。
通常用不影响反应的有机溶剂作为溶剂。对反应没有不良影响的有机溶剂的例子是：饱和的烃，例如己烷和戊烷；酰胺，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和N，N-二甲基乙酰胺；卤化的烃，例如二氯甲烷和氯仿；醚，例如二乙醚、二噁烷和四氢呋喃(THF)；酯，例如乙酸甲酯和乙酸乙酯；醇，例如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-2-丙醇和1-丁醇；腈，例如乙腈和丙腈；硝基烷，例如硝基甲烷和硝基乙烷；和芳族烃，例如苯、甲苯和吡啶。这些溶剂可单独使用或联合两种或多种以合适比例使用。
当在缩合反应、三氟甲磺酸化反应和交联反应中使用碱时，所述碱可含有碱金属，例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、磷酸钠、磷酸钾、乙酸钠和乙酸钾；碱金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾；胺，例如二异丙基乙基胺、2，6-二甲基吡啶、2，6-二叔丁基吡啶、2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶和三乙胺等。
当在环化反应中使用酸时，所述酸可包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和多磷酸；有机酸例如三氟乙酸、对甲苯磺酸和甲磺酸；Lewis酸例如氯化锌、氯化锡、三氟化硼二乙醚复合物、氯化铝和四氯化钛等。
在交联反应(表示Heck反应、Suzuki反应、Ullmann反应代表的同或杂核键形成反应)中使用的过渡金属催化剂的例子是钯、镍和铜，分别是0-2价。这些金属可与三苯膦、二亚苄基丙酮、双二苯膦基二茂铁形成复合物。交联反应通常在-80到200℃，优选0-100℃下进行，通常是5分钟到约5天，优选30分钟到2天。
本发明的化合物及其盐可对于人类和动物安全的作为药物口服或胃肠外给药。胃肠外给药的合适途径是静脉内注射、肌肉内注射、皮下注射、隔膜内注射、透皮(经皮)给药、经肺给药、经鼻给药、肠内给药、口腔内给药、经粘膜给药等。使用用于这些目的的制剂。制剂的具体例子包括注射剂、栓剂、气雾剂、经皮吸收贴等。口腔给药制剂包括例如片剂(包括糖衣片剂、包衣的片剂、颊含片)、粉末、胶囊(包括软胶囊)、粒剂(包括糖衣粒剂)、丸剂、锭剂和液体制剂，及其药物学上可接受的缓释制剂。口腔给药的液体制剂包括悬液、乳液、糖浆(包括干糖浆)和酏剂。
这些制剂根据制备药物制剂的已知方法，使用用于配制药物组合物的药物学上可接受的载体、运载体(赋形剂)、崩解剂、润滑剂、着色剂等配制。作为载体和运载体的例子，提供了乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、碳酸钙、磷酸钙、硫酸钙、晶态纤维素、粉末状甘草和粉末状龙胆。粘合剂的例子是淀粉、黄蓍胶、明胶、糖浆、聚乙烯醇、聚乙烯醚、聚乙烯基吡咯烷酮、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素和羧甲基纤维素。合适的崩解剂是淀粉、琼脂、明胶粉末、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、晶态纤维素、碳酸钙、碳酸氢钠和海藻酸钠。作为润滑剂，可使用例如硬脂酸镁、滑石、氢化植物油、聚乙二醇等。作为着色剂，可使用任何药物学上可接受的着色剂。
可任选的用蔗糖、明胶、纯化的虫胶、甘油、山梨醇、乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、邻苯二甲酸纤维素乙酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸聚合物等包裹片剂和颗粒。这些包裹剂可单独或联合两种或多种使用。还可使用乙基纤维素和明胶等化合物制成的胶囊。当制备注射用组合物时，可任选的在原料组分中根据常规方法加入pH调节剂、缓冲剂、稳定剂、增溶剂等。
当本发明的化合物施给病人时，剂量随症状的严重程度、病人年龄、健康状况和体重变化。每个成年人口腔或非口腔给药的每日剂量可以在1-1000mg，优选5-200mg的范围内，每天一次或多次，但不限于该范围。
实施例
现在举例更详细的说明本发明，它们是为了解释，不应被视为是对本发明的限制。
实施例1：
3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
在6-羟基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-酮(3.0g，19.98mmol)和咪唑(2.0g，29.38mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(30ml)溶液中，一边用冰冷却一边加入叔丁基二甲基氯化甲硅烷(3.6g，23.88mmol)。将混合物温至室温，搅拌40分钟，减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释得到的剩余物，用水、稀盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液，然后用饱和盐水(氯化钠水溶液)依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将获得的油状沉淀装入硅胶柱层析(己烷∶乙醚＝3∶1)，获得6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-酮(4.3g，82％)的黄色蜡状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.24(s，6H)，0.97(s，9H)，4.59(s，2H)，6.49(d，J＝1.8Hz，1H)，6.54(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.52(d，J＝8.5Hz，1H)。
在上面获得的6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-2，3-二氢苯并[b]呋喃-3-酮(6.6g，25.04mmol)和2，6-二甲基吡啶(3.3ml，28.33mmol)的二氯甲烷(120ml)溶液中，一边用冰冷却一边加入无水三氟甲磺酸(Tf2O)(4.5ml，26.75mmol)。反应物温至室温，搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。得到的剩余物用乙醚稀释，用水、5％柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液，饱和盐水溶液依次洗涤，并用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。将得到的油状剩余物装到硅胶柱层析(己烷∶乙醚＝1∶1)，获得6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[b]呋喃-3-基＝三氟甲烷磺酸酯(8.9g，89％)的黄色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.21(s，6H)，0.98(s，9H)，6.87(d，J＝1.8Hz，8.6Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.8Hz，1H)，7.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.70(s，1H)。
在上述获得的6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[b]呋喃-3-基＝三氟甲烷磺酸酯(8.9g，22.37mmol)、(3-吡啶基)硼酸二乙酯(4.0g，27.97mmol)和氯化二(三苯膦)合钯(II)(1.6g，2.237mmol)的THF(120ml)溶液中加入2M碳酸氢钠水溶液(45ml)。80℃搅拌混合物2小时。减压浓缩反应混合物，用乙醚稀释。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical industries，Ltd.)。从滤液中除去水层后，用水，然后用饱和盐水洗涤滤液，用无水硫酸镁干燥。减压蒸发溶剂。获得的油状剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙醚＝1∶1)，获得3-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(5.2g，71％)的黄色油状产物。
1H-NMR(CDCl3)δ：0.22(s，6H)，1.00(s，9H)，6.86(dd，J＝2.4Hz，8.5Hz，1H)，7.02(d，J＝1.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.90(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.58(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.88(d，J＝2.4Hz，1H)。
在上述获得的3-(6-叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(5.2g，15.88mmol)的THF(150ml)溶液中加入1M氟化四丁基铵的THF(16ml，16.00mmol)溶液，混合物室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，得到的浓缩液过短硅胶柱层析(氯仿∶乙酸乙酯＝1∶1-1∶2)。用乙醚-己烷结晶获得3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-醇(2.7g，79％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.86(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，6.99(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.70(d，J＝8.5Hz，1H)，8.10(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.29(s，1H)，8.55(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)，9.69(s，1H)。
熔点：167-168℃。
在上述获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-醇(1.0g，4.734mmol)的吡啶(20ml)溶液中，一边用冰冷却一边加入Tf2O(0.90ml，5.350mmol)。提高温度至室温后，混合物搅拌2小时。减压浓缩得到的反应混合物。用乙酸乙酯稀释得到的剩余物，用饱和碳酸氢钠水溶液、水和饱和盐水依次洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。用乙醚-己烷结晶纯化剩余物，获得3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(1.5g，90％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.27(dd，J＝2.4，8.6Hz，1H)，7.41(ddd，J＝1.2，4.9，7.9Hz，1H)，7.53(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(ddd，J＝8.6Hz，1H)，7.89(ddd，J＝1.8，2.4，7.9Hz，1H)，7.92(s，1H)，8.64(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.86(d，J＝2.4Hz，1H)。
熔点：87.5-88℃
在3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(40mg，0.1165mmol)、4-甲氧基苯基硼酸(20mg，0.1316mmol)和磷酸钾(37mg，0.1743mmol)的THF(5.0ml)的悬液中加入四(三苯膦)合钯(O)(3.5mg，0.003029mmol)。80℃搅拌混合物2天，然后冷却至室温。加入2M氢氧化钠水溶液(0.075ml)和30％过氧化氢水溶液(0.050ml)后，在相同温度下搅拌混合物1小时。用乙醚稀释反应混合物后，用水，然后用饱和盐水洗涤反应混合物，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。剩余物在硅胶上柱层析(己烷∶乙醚＝1∶1)。用乙酸乙酯-己烷重结晶获得3-[6-(4-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(18mg，51％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.85(s，3H)，7.00(d，J＝9.2Hz，2H)，7.41(dd，J＝4.9，8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.58(d，9.2Hz，2H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：2834，1608，1524，1481，1438，1255，807cm-1
实施例2
4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚的制备
以实施例1的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟-甲烷磺酸酯获得4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚(7.5mg，18％)。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.86(dd，J＝8.5Hz，1H)，7.54(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.54-7.61(m，3H)，7.88(s，1H)，7.95(d，J＝8.5Hz，1H)，8.18(m，1H)，8.50(s，1H)，8.59(m，1H)，8.99(d，J＝1.8Hz，1H)，9.58(s，1H)。
IR(KBr)：3100-2400，1611，1582，1522，1476，1283，1098，808cm-1。
熔点：232.5-234.5℃。
实施例3
3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基-]吡啶的制备
在实施例1获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(50mg，0.1457mmol)，4-氟苯基硼酸(27mg，0.1930mmol)和氯化二(三苯膦)合钯(II)(5.0mg，0.007123mmol)的THF(120ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.30ml)。混合物在80℃搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。用乙酸乙酯稀释所得残余物。用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后减压蒸发溶剂。获得的剩余物在硅胶柱上进行层析(己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)。用乙醚-己烷重结晶获得3-[6-(4-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(29mg，69％)的白色粉末。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.15(t，J＝9.2Hz，2H)，7.42(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，9.2Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：1596，1518，1473，1437，1322，1223，1100，810cm-1。
熔点：129.5-131℃
实施例4
3-[6-(3-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(80mg)获得了3-[6-(3-氟苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(43mg，51％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.04(m，1H)，7.34(m，1H)，7.40-7.43(m，3H)，7.55(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.76(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(d，J＝8.5Hz，1H)，7.88(s，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：1611，1563，1477，1411，1311，816cm-1。
熔点：94.5-95.5℃
实施例5
3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(50mg)获得了3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(27mg，62％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.88(s，3H)，6.91(dd，J＝2.4，7.9Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.23(m，1H)，7.38(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95(dt，J＝2.4，7.3Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝2.4Hz，1H)。
IR(KBr)：2836，1605，1564，1473，1421，1285，1226，781cm-1。
熔点：114.5-115℃
实施例6
3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯胺的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(80mg)获得了3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯胺(29mg，35％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.69(dd，J＝2.4，7.9Hz，1H)，6.96(t，J＝1.8Hz，1H)，7.04(m，1H)，7.24(m，1H)，7.40(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.74(d，J＝1.2Hz，1H)，7.80(d，J＝8.5Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，8.92(d，J＝2.4Hz，1H)。
IR(KBr)：3430，1600，1564，1474，1426，782cm-1。
熔点：145-147℃
实施例7
3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(50mg)获得了3-[6-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(31mg，79％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.15(t，J＝9.2Hz，2H)，7.42(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.52(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.5，9.2Hz，2H)，7.72(m，1H)，7.82(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.95(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：1596，1518，1473，1437，1322，1223，1100，810cm-1。
熔点：140.5-141.5℃，质量：273(M+H)
实施例8
3-[6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(350mg)获得了3-[6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(269mg，84％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：6.00(s，2H)，6.89(d，J＝8.5Hz，1H)，7.10-7.12(m，2H)，7.40(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.50(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.94(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.92(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：2897，2793，1510，1471，1432，1229，1035，801cm-1。
熔点：143.5-144.5℃
实施例9
3-(6-苯基苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(50mg)获得了3-(6-苯基苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(21mg，53％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.35-7.48(m，5H)，7.57(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，7.65(d，J＝8.6Hz，1H)，7.78(m，1H)，7.87(s，1H)，7.97(dt，J＝1.8，7.9Hz，1H)，8.65(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，8.97(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：1600，1563，1473，1449，1414，1356，1097，965，827cm-1。
熔点：91-92℃
实施例10
3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶的制备
用实施例3的相同方法从3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(300mg)获得了3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(207mg，72％)。
1H-NMR(CDCl3)δ：3.93(s，3H)，3.96(s，3H)，6.96(d，J＝8.5Hz，1H)，7.16(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(dd，J＝1.8，7.9Hz，1H)，7.41(dd，J＝4.9，7.9Hz，1H)，7.54(dd，J＝1.2，7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝1.2Hz，1H)，8.61(dd，J＝1.2，4.9Hz，1H)，8.93(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：2837，1601，1527，1486，1442，1411，1254，1141，1023cm-1。
熔点：138.5-139.5℃
实施例11
3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚的制备
在实施例5获得的3-[6-(3-甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(80mg，0.2655mmol)中加入47％氢溴酸溶液(1.6ml)，混合物回流24小时。用2N氢氧化钠水溶液和饱和碳酸氢钠水溶液中和后，用乙酸乙酯萃取，用水，然后用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂。通过在乙醚-氯仿中结晶产物，获得3-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]苯酚的白色粉末(58mg，76％)。
1H-NMR(DMS0-d6)δ：6.78(dd，J＝2.4，7.9Hz，1H)，7.11(dd，J＝1.8，2.4Hz，1H)，7.16(d，J＝7.9Hz，1H)，7.27(t，J＝7.9Hz，1H)，7.55(dd，J＝3.6，7.9Hz，1H)，7.61(dd，J＝1.8，8.6Hz，1H)，8.54(s，1H)，8.59(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，9.00(d，J＝1.8Hz，1H)，9.55(s，1H)。
IR(KBr)：3200-2400，1586，1565，1509，1473，1295，1220，1104，966，809cm-1。
熔点：205-207℃
实施例12
4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]-1，2-苯二酚氢溴酸的制备
在实施例10获得的3-[6-(3，4-二甲氧基苯基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(80mg，0.2414mmol)中加入47％氢溴酸溶液(1.6ml)，混合物回流12小时。过滤沉淀获得4-[3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基]-1，2-苯二酚氢溴酸(76mg，82％)的淡黄色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：6.84(dd，J＝7.9Hz，1H)，7.05(dd，J＝2.4，7.9Hz，1H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝1.8，8.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02-8.04(m，1H)，8.70(s，1H)，8.80(br d，J＝6.7Hz，1H)，8.84(d，J＝4.9Hz，1H)，9.26(s，1H)。
IR(KBr)：3300-2400，1595，1573，1491，1419，1221，799cm-1。
熔点：280℃和280℃以上
实施例13
3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶盐酸盐的制备
在实施例1获得的3-(3-吡啶基)苯并[b]呋喃-6-基＝三氟甲磺酸酯(100mg，0.2913mmol)，噻吩-3-硼酸(50mg，0.3907mmol)和氯化二(三苯膦)合钯(II)(10mg，0.01425mmol)的THF(4ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(0.45ml)。混合物在80℃搅拌2小时。减压浓缩反应混合物、用乙醚稀释剩余物。不溶物质滤过Celite(商标，Wako Pure Chemical industries，Ltd.)除去。从滤液中除去水层后，在滤液中加入2N盐酸形成沉淀。过滤沉淀获得3-[6-(3-噻吩基)苯并[b]呋喃-3-基]吡啶(73mg，80％)的白色粉末。
1H-NMR(DMSO-d6)δ：7.67(dd，J＝3.1Hz，1H)，7.70(dd，J＝1.8，5.5Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.2，8.5Hz，1H)，8.01-8.05(m，3H)，8.11(d，J＝1.2Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.79(m，1H)，8.82(d，J＝5.5Hz，1H)，9.26(d，J＝1.8Hz，1H)。
IR(KBr)：3466，3067，2615，1581，1473，1436，783cm-1。
熔点：214.5-215℃
实施例14
类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶抑制剂活性的测量
根据T.Sergejew和R.W.Hartmanm(J.Enzyme Inhibition，8，113(1994))的方法进行实验。即对大鼠(SD，雄性)的睾丸进行匀浆和离心，获得微粒体。将实施例1-13制备的每一种本发明的化合物分别放在微量试管(1.5ml，Eppendorf Co.)中。加入100微升微粒体蛋白溶液(用50mM磷酸盐缓冲液(pH7.4)调节蛋白质浓度至0.1mg/ml)、140微升125nmol的NADPH溶液，和10微升6.25nmol 17α-羟基孕酮，37℃孵育混合物20分钟。在混合物中依次加入50微升1N盐酸和1000微升乙酸乙酯。振摇离心混合物。用250微升50mM的磷酸缓冲液(pH7.4)和50微升1N盐酸洗涤乙酸乙酯层，离心并浓缩。将浓缩液溶于100微升乙腈。对10微升该溶液进行高效液相层析。测量底物和产物(雄甾烯二酮和睾酮)量，以计算酶活性。在该实验中，提供未加入测试化合物的样品作为对照组。用下式(1)，使用底物和获得的产物量计算类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20-裂解酶抑制活性(％)。表1显示了结果。
抑制剂活性(％)
Figure A0180965900161
表1
实施例 抑制活性(％)
3  64
 4  45
 6  90
 7  75
 9  45
 11  81
 12  66
 13  69
酶来源：大鼠睾丸微粒体
测试化合物浓度：300nM
底物浓度：25μM(17α-羟基孕甾酮)
NADPH浓度：500μM
本发明提供了新的苯并呋喃衍生物。
本发明的化合物显示类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的强大抑制活性。它们还显示针对芳化酶的作用
因此，本发明的化合物可用作各种依赖雄激素和雌激素的疾病，例如前列腺癌、前列腺肥大(前列腺病)、男性化综合征(女子男征)、男性型秃头、乳腺癌、乳腺病、子宫癌、子宫内膜异位和卵巢癌的预防和/或治疗剂。

Claims (3)

1.具有式(I)的苯并呋喃衍生物或其盐：
其中Py是2-、3-或4-吡啶基，R是取代或未取代的苯基或取代或未取代的芳族杂环基。
2.类固醇17α-羟化酶和/或类固醇C17-20裂解酶的抑制剂，其特征在于，该抑制剂含有权利要求1所述的苯并呋喃衍生物或其盐。
3.含有权利要求1所述的苯并呋喃衍生物或其盐的药物组合物。
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