KR20020094041A

KR20020094041A - 신규 벤조프란 유도체

Info

Publication number: KR20020094041A
Application number: KR1020027015122A
Authority: KR
Inventors: 시마다신이치; 노모토신; 오쿠에마사유키; 키무라켄치; 나카무라준지; 이케다요시카즈; 타카다타케코
Original assignee: 다이이치세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2000-05-18
Filing date: 2001-05-18
Publication date: 2002-12-16
Also published as: HUP0302405A2; IL152893A0; US6689798B2; US20030149079A1; CN1429223A; WO2001087875A1; MXPA02011352A; CA2409096A1; EP1283208A1; ZA200210201B; NO20025474D0; AU5878101A; NO20025474L; EP1283208A4

Abstract

본 발명은, 다음의 일반식(I)에서 표시되는, 신규 벤조프란 유도체 또는 그 염이다.

식중, Py는 2-, 3-, 또는 4-피리딜기를, R은 치환 혹은 비치환 페닐기 또는 치환 혹은 비치환 방향족복소환기를 표시한다.

또, 본 발명은, 상기 일반식(I)의 벤조프란 유도체 또는 그 염을 포함한 스테로이드 17 α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해제, 의약조성물에 관한다.

Description

신규 벤조프란 유도체{NOVEL BENZOFURAN DERIVATIVES}

본 발명은, 신규 벤조프란 유도체에 관한다. 또, 본 발명은, 해당 신규 벤조프란 유도체를 포함한 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해제, 및 의약 조성물에 관한다.

발명의 배경

생체내의 성(性)스테로이드 생성은, 콜레스테롤에서 프로게스테론 등의 C21 스테로이드가 생성되어, 다시 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제에 의해 C19 스테로이드인 안드로스텐디온이나 테스토스테론 등의 남성 호르몬이, 다시 이것들을 기질로써 아로마타제효소에 의해 C18 스테로이드인 에스트론이나 에스트라디올 등의 여성 호르몬이 합성되어, 각 종의 작용을 나타내는 것이 알려져 있다.

따라서, 이것들 성스테로이드의 합성 효소인 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제나 아로마타제를 저해하는 것으로, 생체내의 남성 호르몬 및 / 또는 여성 호르몬 생성을 억제할 수 있고, 남성 호르몬이나 여성 호르몬이 증악인자(曾惡因子)로써 관여하는 모든 질환인 전립선암, 전립선비대증, 남성화증, 남성형독두증(男性型禿頭症), 유암(乳癌), 유선증, 자궁암, 자궁내막증, 난소암 등의 예방 및 치료가 가능하게 된다.

전립선암, 전립선비대증 등의 남성 호르몬 의존성 질환의 치료에 있어서는, 혈중(血中)남성 호르몬양을 저하 시키는 것으로 치료가 가능하다는 것이 이미 많은 지식과 견식으로부터 밝혀져 있고, 이제까지 고환 적출이나 부신 적출에 의한 남성 호르몬양의 저하, 또 최근까지는 뇌하수체 호르몬인 LH·RH 아고니스트의 투여에 의한 성선유래(性腺由來) 남성 호르몬양의 저하에 의한 치료 효과가 인정되어지고 있다.

그러나, 상기 장기 적출에서는, 심리적으로 받아들이기 어렵거나, 부신유래(副腎由來)의 광질(鑛質) 또는 당질 코르티코이드의 저하에 의한 부작용이 있는 등의 장해가 있고, 또 LH·RH 아고니스트의 투여에서는, 성선유래의 호르몬 합성만이 저해되어 부신 등 다른 장기유래(臟器由來)의 호르몬 저하는 기대할 수 없는 것, 및 아고니스트 특유의 일시적인 호르몬 증가 플레어 현상 등의 문제점이 지적되어지고 있다.

한편, 남성 호르몬의 수용체에 길항(拮抗)하는 항남성 호르몬제도 개발되어지고 있지만, 최근 이 남성 호르몬 수용체의 변이에 의해 효과가 저하하는 것이 지적되어지고 있다.

이와 같은 배경에서, 보다 효과적인 남성 호르몬 저하제가 요구되어지고 있다. 그리고, 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제를 저해하는 것때문에 강력한 남성 호르몬의 저하가 가능하고, 그에 관여한 모든 질환인 전립선암, 전립선비대증, 남성화증 등의 치료에 대한 높은 효과가 기대되어지고 있다. 또, 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제를 저해하는 것 때문에, 결과적으로 여성 호르몬의 합성도 차단할 수 있다.

현재까지, 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해제로써, 스테로이드 화합물이나 비(非)스테로이드 화합물이 알려져 있다. 예를 들면, 비스테로이드 화합물로써는, 특개소64-85975호 공보에 개시되어 있는 이미타졸 유도체, 혹은 WO95 / 09157에 개시되어 있는 축합삼환기(縮合三環基)를 가진 아졸 유도체 등이 있다. 그러나, 이것들의 화합물의 효과는 반드시 만족할 수 있는 것은 아니고, 더 높은 활성을 가지는 화합물의 개발이 요망되어지고 있었다.

발명의 요지

본 발명자들은, 위에서 서술한 상황에 감안해서 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또한 C17-20 리아제를 저해하는 물질을 구해서 열심히 탐색한 결과, 벤조프란 골격을 가진 특정의 화합물이 뛰어난 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성, 아로마타제 저해활성을 가지는 것을 발견했다. 따라서 본 발명은, 스테로이드 17α 히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성을 가진 신규 벤조프란 유도체를 제공하는 것을 목적으로 한다.

또, 본 발명은, 신규 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해제 및 의약조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은, 신규 벤조프란 유도체에 관한다. 본 발명의 화합물은, 뛰어난 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성, 및 아로마타제 저해활성을 가지고, 그 활성에 의해 전립선암, 전립선비대증, 남성화증, 남성형독두증, 유암, 유선증, 자궁암, 자궁내막증, 난소암 등 각 종의 남성 호르몬 및 여성 호르몬 의존성 질환 등의 예방 및 / 또는 치료체로써 유용하다.

발명의 상세한 설명

본 발명 화합물은, 하기의 일반식(I)에서 표시되어지는 신규 벤조프란 유도체 또는 그 염에 관한다.

본 발명 화합물에 있어서 방향족복소환기로써는, 이항원자(異項原子)로써 질소원자 및 / 또는 황원자를 함유하는 복소환기, 예를 들면 피리딜기 및 티에닐기를 들 수 있다.

또, 본 발명 화합물에 있어서 페닐기 또는 방향족복소환기의 치환기로써는, 수산기, 저급 알킬기, 저급 알킬옥시기, 할로겐원자, 카르복실기, 저급 알킬옥시카르보닐기, 카르바모일기, 아미노기, 저급 알킬기 또는 저급 아실기부터 선택되어진 기에서 1 또는, 2 치환되어 있었도 좋은 아미노기, 니트로기. 시아노기를 들 수 있다. 이 때, 저급 알킬기로는 직쇄, 분지(分技) 또는 환상으로 되어 있어도 좋은 탄소수 1∼7의 탄화수소를 나타내고, 이 탄화수소는 할로겐원자, 수산기, 알킬옥시기, 아미노기, 저급 알킬기 또는 저급 아실기부터 선택되어진 기에서 1 또는 2개 치환되어 있어도 좋은 아미노기, 니트로기, 시아노기로 치환되어 있어도 좋다. 치환기의 수는, 1∼3으로 있어도 좋고, 다시 2개의 치환기가 함께 되어서 저급 알킬렌디옥시기를 형성하고 있어도 좋다. 바람직한 치환기는, 수산기, 저급 알킬옥시기, 할로겐원자, 아미노기, 카르복실기에 있어서, 특히 바람직한 것은, 수산기, 메톡시기, 불소원자, 아미노기, 카르복실기이다.

상기의 일반식(1)에서 표시되어지는 본 발명 화합물의 신규 벤조프란 유도체로써, 구체적으로 이하의 화합물을 들 수 있다.

(1) 3-[6-(4-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(2) 4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페놀

(3) 3-[6-(4-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(4) 3-[6-(3-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(5) 3-[6-(3-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(6) 3-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페닐아민

(7) 3-[6-(3-피리딜)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(8) 3-[6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(9) 3-[6-페닐벤조[b]프란-3-일]피리딘

(10) 3-[6-(3, 4-디메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

(11) 3-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페놀

(12) 4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]-1,2-벤젠디올

(13) 3-[6-(3-티에닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘

본 발명 유도체는, 상기에서 서술한 화합물의 외에, 이것들의 화합물의 산 또는 염기와 형성되어 있는 염을 포함한다. 산부가염으로는, 예를 들면 염산연, 취화수소산염, 요도화수소산염, 황산염, 초산염, 인산염 등의 광산과의 염이나, 개미산, 작산염, 프로피온산염, 옥살산염, 마론산염, 호박산염, 프마르산염, 말레산염, 젖산염, 사과산염, 구연산염, 주석산염, 탄산염, 빅크린산염, 메탄술폰산염, 글루타민산염 등의 유기산과의 염을 들 수 있다. 염기와의 염으로써는, 예를 들면 나트륨염, 칼륨염, 마그네슘염, 칼슘염, 알루미늄염 등의 무기염, 혹은 저급 알킬아민염, 저급 알코올아민 등의 유기염, 리진염, 알기닌염, 오르니틴염등의 염기성 아미노산과의 염이SK 암모늄염 등을 들 수 있다. 다시 수화물, 저급 알코올 등의 용매화물을 형성하는 경우도 있다.

본 발명 화합물(I)은, 예를 들면, 이하의 반응식(1)에 표시되어 있는 방법 등에 의해서 제조할 수 있다.

이하의 반응식은, 본 발명 화합물의 제조 반응의 개요도를 표시하지만, 도중의 화합물의 화합물의 각 기호는 상기와 마찬가지이다.

반응식(1)

히드록시-3-벤조프라논의 수산기를 보호하고 화합물 A로 한다. 다음에 에놀트리플레이트화 후, 피리딜보란 유도체와 천이금속촉매를 사용한 교차 커플링 반응을 행하고, 화합물 B로 한다. 화합물 B에서 탈보호 반응을 행하고 화합물 C로 하고, 다시 화합물 C를 트리플레이트화 후, 각 종 아릴보론산, 아릴보론산 에스테르 또는 보란 유도체와 천이금속촉매를 사용한 교차 커플링 반응을 행하고, 목적 화합물(I)를 얻을 수 있다. 상기 반응식에 있어서 R¹은, 수산기의 보호기를, 교차 커플링 반응에 있어서 아릴과는 치환 혹은 비치환 페닐기, 또는 치환 혹은 비치환 방향족복소환기를 표시한다. 또 Py는, 2-, 3-, 또는 4-피리딜기를, R은 치환 또는 비치환 페닐기, 또는 치환 혹은 비치환 방향족복소환기를 표시한다. 또, 필요에 응하여 R의 페닐기 또는 방향족복소환기의 치환기를 수식하고 목적 화합물을 얻을 수 있다. 여기에 있어서 치환기의 수식이란 예를 들면, 알킬에테르의 탈(脫)알킬화, 수산기 및 아미노기의 알실화 및 알킬화 등을 표시한다.

또, 화합물B는, 화합물 A을 에놀트리플레이트화 후, 테트라알코레이트디보론산(예를 들면 비스피나콜레이트디보론산 등)과 같은 보론산 에스테르화제와 천이금속촉매를 사용한 교차 커플링 반응을 행하고, 벤조[b]프란-3-보란산 에스테르 유도체로 한 후, 각 종 할로겐화 피리딘 혹은 히드록시피리딘의 황산 에스테르 유도체 등 (할로겐은, 예를 들면 염소, 취소, 혹은 요소를, 황산 에스테르는, 예를 들면 메탄술폰산 혹은 트리플루오로메탄술폰산 등의 에스테르를 표시한다)과 천이금속촉매를 사용한 교차 커플링 반응을 행하는 것에 의해서도 얻을 수 있다. 반응식을, 이하의 반응식(2)로 표시한다.

반응식(2)

상기와 마찬가지의 보호기에서 1개의 수산기가 보호되어 디히드록시벤젠 유도체 D와 각 종 브로모아세틸피리딘 유도체 E의 축합, 폐환(閉環)반응을 행하고, 화합물 B를 얻을 수 있다. 반응식을, 이하의 반응식(3)으로 표시한다.

반응식(3)

다음에, 화합물 B의 탈보호 반응을 행하고, 화합물 C로 한다. 화합물 C에서, 트리플레이트화 후, 각 종 아릴보론산, 아릴보론산 에스테르 또는 보란 유도체와 교차 커플링 반응에 행하고 목적 화합물(I)를 얻을 수 있다. 다시, 필요에 응해서 R의 페닐기 또는 방향족복소환기의 치환기를 수식해도 목적 화합물(I)를 얻을 수 있다.

반응식(1)∼(3)의 반응에 있어서, 원료 화합물 및 합성 중간체는 유이체(遊離體)의 외, 화합물(I)과 마찬가지의 염으로 해도 좋고, 또 반응 혼합액 그대로, 혹은 공지의 수단에 따라서 단리(單離)한 후에 반응에 제공해도 좋다. 반응에 제공되어지는 화합물은 또는 그 염에 있어서, 반응에 관여하지 않는 아미노기, 카르복실기,수산기에 대해서 보호기를 사용해도 좋고, 보호기의 부가, 제거는 공지의 수단, 예를 들면, T.W.Greene, P.G.M, Wuts 저 “PROTECTIVE GROUPS in ORGANIC SYNTHESIS”, Wiley-Interscience(1999)등에 기재 방법 또는 거기에 준한 방법에 의해서 행할 수 있다. 해당 보호기로써는 예를 들면, 메틸, 메톡시메틸, 에틸, 1-에톡시에틸, 페나실, 테트라히드로피라닐벤질 등의 에테르 및 에스테르류, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴 등의 실릴에테르 및 에스테르류, 개미산, 초산 등의 에스테르 및 아미드류, 벤질옥키시카르보닐, t-부틸옥시카르보닐 등의 카보네이트 및 칼바메트류가 사용된다.

용매는 통상 반응에 영향이 없는 유기 용매가 사용되어지고 있다. 반응에 악영향이 없는 용매로써 예를 들면 헥산, 펜탄 등의 포화탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드 N,N-디메틸아세트아미드, 등의 아미드류, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로프란 등의 에테르류, 초산메틸, 초산에틸 등의 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 1-프로파놀, 2-프로파놀, 2-메틸-2-프로파놀, 1-부탄올 등의 알코올류, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등의 니트릴류, 니트로메탄, 니트로에탄등의 니트로알칸류, 벤젠, 톨루엔, 피리딘 등의 방향족탄화수소 등이 사용되고, 이것들은 일종 또는 이종 이상을 적절한 배합으로 혼합해서 사용해도 좋다.

상기의 축합 반응, 트리플레이트화 반응, 및 교차 커플링 반응에 염기를 사용한 경우, 해당 염기로써는 예를 들면, 수산화리듐, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산리듐, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세시움, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 인산3나트륨, 인산3칼륨, 초산나트륨, 초산칼륨 등의 알칼리금속류, 수산화나트륨, 수소화칼륨 등의 수소화 알칼리금속류, 디이소프로필에틸아민, 2,6-루티딘, 2,6-디-t-부틸피리딘, 2,6-디-t-부틸-4-메틸피리딘, 트리에틸아민 등의 아민류 등이 사용되어진다. 또, 상기의 폐합 반응에 산을 사용하는 경우, 해당 산으로써는 예를 들면, 염산, 취화수소산, 황산, 인산, 폴리인산 등의 광산류, 트리플루오르초산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 등의 유기산류, 염화아연, 염화주석, 3불화붕소디에틸에테르착체(錯體), 염화알루미늄, 사염화티탄 등의 루이스산류가 사용되고 있다.

교차 커플링 반응을 천이금속촉매를 사용해서 행하는 경우(예를 들면 헤크 반응, 스즈키반응, 울만반응 등에서 대표되는 동종 핵 또는 이종 핵 결합형 반응을 표시한다), 천이금속으로써는 예를 들면, 0가에서 2가의 팔라듐, 니켈, 동 등이 사용되고, 이것은 트리페닐포스핀, 디벤질리덴아세톤, 비스디페닐포스피노페로센 등과 착체를 형성해도 좋다. 교차 커플링 반응의, 반응 온도는, 통상 -80°C∼200°C, 바람직하게는 0°C∼100°C이고, 반응 시간은 5분∼5일간 정도, 바람직하게는 30분∼2일간이다.

본 발명 화합물 또는 그 염은, 사람 및 동물에 대해서, 의약으로써 경구적 및 비경구적으로 안전하게 투여되어진다. 비경구적 투여에는, 예를 들면 정맥주사, 근육내 주사, 피하주사, 복강내주사, 경피투여, 경폐투여, 경비투여, 경장투여, 구강내투여, 경점막투여 등을 들수 있고, 이것들의 제제가 투여되어진다. 예를 들면, 주사제, 좌제, 에아졸제, 경피흡수테이프 등을 들 수 있다. 경구투여제로써는 예를 들면 정제(당의정, 코팅정, 버컬정을 포함한다), 산제(散制), 캡슐제(소프트캡슐을포함한다), 과립제(코팅된 것도 포함한다), 환제, 트로치제, 액제 또는 이것들의 제제학적으로 허용되어 얻은 서방화제제(徐放化製劑) 등을 들수 있다. 경구투여용 액제에는 현탁제, 유제, 시럽제(드라이시럽을 포함한다), 엘릭시르제 등을 들수 있다.

이것들의 제제는 공지의 제제학적 제법에 준하고, 제제로써 약리학적으로 허용되어 얻은 담체, 부형제, 붕괴제, 활택제, 착색제 등과 함께 의약조성물로써 투여되어진다. 이것들의 제제로 사용되는 담체나 부형제로써는, 예를 들면 유당, 포도당, 백당, 만니톨, 감자전분, 옥수수전분, 탄산칼슘, 인산칼슘, 황산칼슘, 결정셀룰로스, 감초분말, 겐티아나분말 등, 결합제로서는 예를 들면, 전분, 트라가칸트 고무, 젤라틴, 시럽, 폴리비닐알코올, 폴리비닐에테르, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필셀롤로스, 메틸셀롤로스, 에틸셀롤로스, 카르복시메틸셀롤로스 등, 붕괴제로써는 예를 들면 전분, 한천, 젤라틴분말, 카르복시메틸셀롤로스나트륨, 카르복시메틸셀롤로스칼슘, 결정세룰로스, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 알킨산나트륨 등, 활택제로써는, 예를 들면 스텐아린산마그네슘, 탤크, 수소첨가식물유, 매크로골 등, 착색제로써는, 의약품에 첨가하는 것이 형용되어 있는 것을, 각각 사용할 수 있다.

정제, 과립제는 필요에 응하여, 백당, 젤라틴, 정제셀락, 글리세린, 소르비톨, 에틸셀롤로스 히드록시프로필셀롤로스, 히드록시프로필메틸셀롤로스, 폴리비닐피롤리돈, 부탄산셀롤로스아세테이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스프탈레이트, 메틸메타크릴레이트, 메타아크릴산중합체 등으로 피막해도 좋고, 또 이것들의 2종 이상을 사용한 층으로 피복해도 좋다. 다시 에틸셀롤로스나 젤라틴과 같은 물질의 캡슐이라도 좋다. 또, 주사제를 조제하는 경우는, 주약에 필요에 응해서 pH조정제, 완충제, 안정화제, 가용화제 등을 첨가해서, 상법에 의해 각 주사제로 한다.

본 발명 화합물을 환자에게 투여하는 경우, 증상의 정도, 환자의 연령, 건강 상태, 체중 등의 조건에 의해서 다르고 특히 한정은 되어 있지않지만, 성인 1일당 1mg∼1000mg, 바람직하게는 50mg∼200mg를 경구 혹은 비경구적으로 1일 1회 또는 그 이상 투여하면 좋다.

실시예

이하의 실시예를 가지고, 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 이것들은 단순한 예시이고, 이것들에 의해서 본 발명은 조금도 한정되는 것은 아니다.

실시예 1 :

3-[6-(4-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

6-히드록시-2,3-디히드로벤조[b]프란-3-온(3.0g, 19.98mmol)과 이미타졸(2.0g, 29.38mmol)의 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(30ml)용액에, 빙랭하에서, t-부틸디메틸클크로로실란(3.6g, 23.88mmol)를 가하고, 실온에서 승온 후 40분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸으로 희석한 후, 물, 희염산, 포화중조수 이어서 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거(留去)했다. 얻어진 유상(油狀) 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 3 : 1)에 붙쳐서, 황색 왁스상의 6-t-부틸디메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조[b]프란-3-온(4.3g, 82%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 0.24(s, 6H), 0.97(s, 9H), 4.59(s, 2H), 6.49(d, J=1.8Hz,1H), 6.54(dd, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 7.52(d, J=8.5Hz, 1H).

상기에서 얻은 6-t-부틸디메틸실릴옥시-2,3-디히드로벤조[b]프란-3-온(6.6g, 25.04mmol)과, 2,6-루티딘(3.3ml, 28.33mmol)의 염화 메틸렌(120ml)용액에, 빙냉하에서 무수트리플루오로메탄술폰산(Tf₂0)(4.5ml, 26.75mmol)를 가하고, 실온에서승온 후 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에테르로 희석한 후, 물, 5% 구연산 수용액, 포화중조수, 이어서 포화식염수로 순차 세정 후, 무수황산마크네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻어진 유상 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 1 : 1)에 붙쳐서, 황색유상의 6-t-부틸메틸디메틸실릴옥시벤조[b]프란-3-일= 트리플루오로메탄술폰네이트(8.9g, 89%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 0.21(s, 6H), 0.98(s, 9H), 6.87(dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 6.94(d, J=1.8Hz, 1H), 7.40(d, J=8.6Hz, 1H), 7.70(s, 1H).

상기에서 얻은 6-t-부틸디메틸실릴옥시벤조[b]프란-3-일=트리플루오로메탄술포네이트(8.9g, 22.37mmol), 티에닐(3-피리딜)보란(4.0g, 27.97mmol) 및 비스트리페닐보스핀팔라듐(II)클로리드(1.6g,2.237mmol)의 데트라히드로프란(THF)(120ml)용액에, 2M탄산나트륨 수용액(45ml)을 더하고, 80°C에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 에테르로 희석하고, 부용성 성분을 셀라이트^R(등록상표 와코준야쿠공업사)를 사용해서 제거했다. 여액은, 수층을 분리한 후, 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마크네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻어진 유상 잔사를 실리카겔칼럼크로마토그래피(헥산 : 에테르 = 1 : 1)에 붙쳐서, 황색유상의 3-(6-t부틸디메틸실릴옥시벤조[b]프란-3-일)피리딘(5.2g, 71%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 0.22(s, 6H), 1.00(s, 9H), 6.86(dd, J=2.4, 8.5Hz, 1H), 7.02(d, J=1.8Hz, 1H), 7.37(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.58(d, J=8.5Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.90(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.58(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.88(d, J=2.4Hz, 1H).

상기에서 얻어진 3-(6-t-부틸메틸지메틸실릴옥시벤조[b]프란-3-일)피리딘(5.2g, 15.88mmol)의 THF(150ml)용액에, 1M 테트라부틸암모늄플오리드 THF 용액(16ml, 16.00mmol)을 가해서 실온에서 30분간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻은 잔사를 쇼트파스실리카겔칼럼(클로로포름 : 초산 에테르 = 1:1∼1:2)에 붙쳐서, 에테르-헥산에서 결정화하고, 백색 분말의 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-올(2.7g, 79%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 6.86(dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 6.99(d, J=1.8Hz, 1H), 7.50(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.70(d, J=8.5Hz, 1H), 8.10(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.29(s, 1H), 8.55(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.92(d, J=2.4Hz, 1H), 9.69(s, 1H).

융점 : 167-168°C

상기에서 얻어진 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-올(1.0g, 4.734mmol)의 피리딘(20ml)용액에, 빙랭하 Tf₂0(0.90ml, 5.350mmol)를 가하여, 실온에서 승온 후 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻어진 잔사를 초산에틸로 희석한 후, 포화중조수, 물, 이어서 포화식염수로 순차 세정후, 무수황산 마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 에테르-헥산에서 결정화하고, 백색분말의 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(1.5g, 90%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 7.27(dd, J=2.4, 8.6Hz, 1H), 7.41(ddd, J=1.2, 4.9, 7.9Hz, 1H), 7.53(d, J=1.8Hz, 1H), 7.80(d, J=8.6Hz, 1H), 7.89(ddd, J=1.8, 2.4, 7.9Hz, 1H), 7.92(s, 1H), 8.64(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.86(d, J=2.4Hz, 1H).

융점 : 87.5-88°C

상기에서 얻은 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메술포네이트(40mg, 0.1165mmol), 4-메톡시페닐보론산(20mg, 0.1316mmol) 및 사과산3칼륨(37mg, 0.1743mmol)의 THF(5.0ml) 현탄액에, 테트라키스트리페닐포스핀팔라듐(0)(3.5mg, 0.003029mmol)을 가하고, 80°C에서 2일간 교반한 후, 실온까지 냉각하고, 2M 수산화나트륨 수용액(0.075ml)과 30% 과산수소수(0.050ml)를 가하고 같은 온도에서 1시간 교반했다. 반응 혼합물을 에테르로 희석하고, 물, 이어서 포화식염수으로 세정한 후, 무수황산 마그네슘에서 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻은 잔사를 실리카겔럼칼럼크로마토그래피(헥산 : 초산에틸 = 1 : 1)에 붙쳐서 에테르-헥산에서 결정화하고, 백색 분말의 3-[6-(4-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(18mg, 51%)를 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.85(s, 3H), 7.00(d, J=9.2Hz, 2H), 7.41(dd, J=4.9, 8.5Hz, 1H), 7.54(dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.58(d, 9.2Hz, 2H), 7.72(d, J=1.8Hz, 1H),7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.95(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.61(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.93(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 2834, 1608, 1524, 1481, 1438, 1255, 807cm^-1.

융점 : 126-127°C

실시예 2 :

4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페놀의 제조

실시예 1과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(50mg)에서 4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페놀(7.5mg, 18%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 6.86(d, J=8.5Hz, 1H), 7.54(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.58- 7.61(m, 3H), 7.88(s, 1H), 7.95(d, J=8.5Hz, 1H), 8.18(m, 1H), 8.50(s, 1H), 8.59(m, 1H), 8.99(d, J=1.8Hz, 1H), 9.58(s, 1H).

IR(KBr) : 3100-2400, 1611, 1582, 1522, 1476, 1283, 1098, 808cm^-1.

융점 : 232.5-234.5°C

실시예 3 :

3-[6-(4-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

실시예1에서얻

은 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오르메탄술포네이트(50mg, 0.1457mmol), 4-플루오로페닐보론산(27mg,0.1930mmol),및

비스트리페닐보스핀팔라듐(II)클로리드(5.0mg, 0.007123mmol)의 THF(120ml)용액에, 2M탄산나트륨 수용액(0.30ml)을 가하여, 80°C에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻은 잔사를 초산에틸로 희석하고, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 얻은 잔사를 실리카겔카럼크로마토그래피(헥산 : 초산에틸=1 : 1)에 붙쳐서, 에테르-헥산에서 결정화하고,백색분말의 3-[6-(4-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(29mg, 69%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 7.15(t, J=9.2Hz, 2H), 7.42(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.52(dd, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 7.60(dd, J=5.5, 9.2Hz, 2H), 7.72(m, 1H), 7.82(d, J=8.5Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.95(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.62(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.93(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 1596, 1518, 1473, 1437, 1322, 1223, 1100, 810cm^-1.

융점 : 129.5-131°C

실시예 4 :

3-[6-(3-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(80mg)에서 3-[6-(3-플루오로페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(43mg, 51%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 7.04(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.40-7.43(m, 3H), 7.55(dd, J=1.8,

8.5Hz, 1H), 7.76(d, J=1.2Hz, 1H), 7.84(d, J=8.5Hz, 1H), 7.88(s, 1H), 7.95(d t, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.62(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.93(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 1611, 1563, 1477, 1411, 1311, 816cm^-1.

융점 : 94.5-95.5°C

실시예 5 :

3-[6-(3-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(50mg)에서 3-[6-(3-메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(27mg, 62%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ: 3.88(s, 3H), 6.91(dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H), 7.18(m, 1H), 7.23(m, 1H), 7.38(d, J=7.9Hz, 1H), 7.40(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.57(dd, J=1.2, 7.9Hz, 1H), 7.77(d, J=1.8Hz, 1H), 7.82(d, J=7.9Hz, 1H), 7.86(s, 1H), 7.95(dt, J=2.4, 7.3Hz, 1H), 8.61(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.93(d, J=2.4Hz, 1H).

IR(KBr) : 2836, 1605, 1564, 1473, 1421, 1285, 1226, 781cm^-1.

융점 : 114.5-115°C

실시예 6 :

3-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페닐아민의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(80mg)에서 3-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페닐아민(29mg,35%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 6.69(dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H), 6.96(t, J=1.8Hz, 1H), 7.04(m, 1H), 7.24(m, 1H), 7.40(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.55(dd, J=1.2, 7.9Hz, 1H), 7.74(d, J=1.2Hz, 1H), 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.95(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.62(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.92(d, J=2.4Hz, 1H).

IR(KBr) : 3430, 1600, 1564, 1474, 1426, 782cm^-1.

융점 : 145-147°C

실시예 7 :

3-[6-(3-피리딜)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오르메탄술포네이트(50mg)에서3-[6-(3-피리딜)벤조[b]프란-3-일]피리딘(31mg, 79%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 7.38(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.41(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.56(dd, J=1.2, 7.9Hz, 1H), 7.77(d, J=1.2Hz, 1H), 7.87(d, J=7.9Hz, 1H), 7.89(s, 1H), 7.94(m, 2H), 8.60(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.62(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.91(d, J=1.8Hz, 1H), 8.93(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 1586, 1562, 1472, 1438, 1418, 1402, 1329, 1079, 794cm^-1.

융점 : 140.5-141.5°C Mass : 273(M+H)

실시예 8 :

3-[6-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤조[b]프란-3-일]피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(350mg)에서 3-[6-(1, 3-벤조디옥솔-5-일)벤조[b]프란-3-일]피리딘(269mg, 84%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 6.00(s, 2H), 6.89(d, J=8.5Hz, 1H), 7.10-7.12(m, 2H), 7.40(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.50(dd, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 7.68(d, J=1.2Hz, 1H), 7.79(d, J=8.5Hz, 1H), 7.84(s, 1H), 7.94(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.61(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.92(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 2897, 2793, 1510, 1471, 1432, 1229, 1035, 801cm^-1.

융점 : 143.5-144.5°C

실시예 9 :

3-(6-페닐벤조[b]프란-3-일)피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플

루오르메탄술포네이트(50mg)에서 3-(6-페닐벤조[b]프란-3-일)피리딘(21mg, 53%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 7.35-7.48(m, 5H), 7.57(dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 7.65(d, J=8.6 Hz, 1H), 7.78(m, 1H), 7.87(s, 1H), 7.97(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.65(dd, J=1.8, 4.9Hz, 1H), 8.97(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 1600, 1563, 1473, 1449, 1414, 1356, 1097, 965, 827cm^-1.

융점 : 91-92°C

실시예 10 :

3-[6-(3, 4-디메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일)피리딘의 제조

실시예 3과 마찬가지의 방법에 의해, 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(300mg)에서 3-[6-(3, 4-디메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(207mg, 72%)을 얻었다.

¹H-NMR(CDC1₃)δ: 3.93(s, 3H), 3.96(s, 3H), 6.96(d, J=8.5Hz, 1H), 7.16(d, J=2.4Hz, 1H), 7.20(dd, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 7.41(dd, J=4.9, 7.9Hz, 1H), 7.54(dd, J=1.2, 7.9Hz, 1H), 7.73(d, J=1.2Hz, 1H). 7.80(d, J=8.5Hz, 1H), 7.85(s, 1H), 7.95(dt, J=1.8, 7.9Hz, 1H), 8.61(dd, J=1.2, 4.9Hz, 1H), 8.93(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 2837, 1601, 1527, 1486, 1442, 1411, 1254, 1141, 1023cm^-1.

융점 : 138.5-139.5°C

실시예 11 :

3-(3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일)페놀의 제조

실시예 5에서 얻은 3-[6-(3-메톡시페놀)벤조[b]프란-3-일]피리딘(80mg, 0.2655mmol)에, 47% 취화수소산(1.6ml)을 가하고, 24시간 환류했다. 반응 혼합물을 2규정 수산화나트륨수용액과 포화중조수에서 중화하고, 초산에틸로 추출한 후, 유기층을 물, 이어서 포화식염수로 세정한 후, 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압하에서 용매를 유거했다. 에테르클로로포름에서 결정화하고, 백색분말의 3-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]페놀(58mg, 76%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 6.78(dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H), 7.11(dd, J=1.8, 2.4Hz, 1H), 7.16(d, J=7.9Hz, 1H), 7.27(t, J=7.9Hz, 1H), 7.55(dd, J=3.6, 7.9Hz, 1H), 7.61

(dd, J=1.8, 8.6Hz, 1H), 7.91(d, J=1.2Hz, 1H). 7.99(d, J=8.6Hz, 1H), 8.19(dt, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 8.54(s, 1H), 8.59(dd, J=1.8, 8.5Hz, 1H), 9.00(d, J=1.8Hz, 1H), 9.55(s, 1H).

IR(KBr) : 3200-2400, 1586, 1565, 1509, 1473, 1295, 1220, 1104, 966, 809cm^-1.

융점 : 205-207°C

실시예 12 :

4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일)-1, 2-벤젠디올 취화수소산염의 제조

실시예 10에서 얻은 3-[6-(3, 4-디메톡시페닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘(80mg, 0.2414mmol)에 47% 취화수소산(1.6ml)을 가하고, 12시간 환류했다. 석출한 침전을 걸러 받고, 담황색분말의 4-[3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일]-1, 2-벤젠디올취화수소산염(76mg, 82%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 6.84(d, J=7.9Hz, 1H), 7.05(dd, J=2.4, 7.9Hz, 1H), 7.14(d, J=2.4Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.8, 8.5Hz, lH), 7.85(d, J=1.8Hz, 1H), 8.02-8.04(m,

2H), 8.70(s, 1H), 8.80(br. d, J=6.7Hz, 1H), 8.84(d, J=4.9Hz, 1H), 9.26(s, 1H).

IR(KBr) : 3300-2400, 1595, 1573, 1534, 1491, 1419, 1221, 799cm^-1.

융점 : 280°C이상

실시예 13 :

3-[6-(3-티에닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘염산염의 제조

실시예 1에서 얻은 3-(3-피리딜)벤조[b]프란-6-일=트리플루오로메탄술포네이트(100mg, 0.2913mmol), 티오펜-3-보론산(50mg, 0.3907mmol)및 비스트리페닐보스핀팔라듐(II)클로리드(10mg, 0.01425mmol)의 THF(4ml)용액에 2M 탄산나트륨수용액(

0.45ml)을 가하고, 80°C에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 얻은 잔사를 에테르로 희석하고, 부용성 성분을 셀라이트^R(와코우준야쿠공업사)를 사용해서 제거했다. 여액은, 수층을 분리한 후, 2규정 염산을 첨가하고, 석출한 침전을 걸러받고, 백색분말의 3-[6-(3-티에닐)벤조[b]프란-3-일]피리딘염산염(73mg, 80%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ: 7.67(dd, J=3.1Hz, 1H), 7.70(dd, J=1.8, 5.5Hz, 1H), 7.81(dd, J=1.2, 8.5Hz, 1H), 8.01-8.05(m, 3H), 8.11(d, J=1.2Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 8.79(m, 1H), 8.82(d, J=5.5Hz, 1H), 9.26(d, J=1.8Hz, 1H).

IR(KBr) : 3466, 3067, 2615, 1581, 1473, 1436, 783cm^-1.

융점 : 214.5-215°C

실시예 14 :

17α-히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성의 측정

T. Sergejew and R.W.Hartmann의 방법(J. Enzyme Inhibition, 8,113(1994))에 따라서 실험을 행했다. 즉, SD계 수컷 쥐의 정소를 균질화 후, 원심분리에 의해 미크로좀을 얻었다. 마크로튜브(1.5ml, 에펜달프사)에 실시예 1∼13에서 얻은 본 발명 화합물을 각각 넣은 후, 50mM 인산 완충액(pH7.4)에서, 단백질 농도를 0.1mg / ml로 조제한 미크로좀 단백질 100μ1, 125nmol NADPH 용액 140μ1, 및 6.25nmol의 17α히드록시프로게스테론 10μ1을 가하고, 37°C에서 20분간 인큐베이트했다. 이것에 1N염산 50μ1, 이어서 초산에틸 1000μ1를 가해서 혼화, 원심 후, 초산에틸층을 50mM 인산 완충액(pH 7.4)250μ1 및 1N염산 50μ1로 세정, 원심, 농축 후, 100μ1의 아세토니트릴로 용해했다. 이 용액 10μ1을 고속 액체 크로마토그래피에 붙쳐서, 기질 및 생성물의 안드로스텐디온, 및 테스토스테론의 양을 측정해서 효소활성을 산출했다. 또, 시험 화합물을 가하지 않는 것을 대조군으로 했다. 얻은 각 기질 및 생성물의 양에서, 하기의 식(1)을 사용해서 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성(%)을 구했다. 결과를 표1에 표시한다.

표1

효소원 : 쥐 정소 미크로존

시험화합물농도 : 300nM

기질농도 : 25μM(17α- 히드록시프로게스테론)

NADPH농도 : 500μM

본 발명에 의해, 신규 벤조프란 유도체가 제공되어진다. 본 발명 화합물은, 뛰어난 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해활성, 및 아로마타제 저해활성을 가지고, 그 활성에 의해 전립선암, 전립선비대증, 남성화증, 남성화독두증, 유암, 유선암, 자궁암, 자궁내막증, 난소암 등 각종의 남성 호르몬 및 여성 호르몬 의존성 질환 등의 예방 및 / 또는 치료제로써 유용하다.

Claims

하기의 일반식(I)에서 표시된 벤조프란 유도체 또는 그 염.

(단, Py는, 2-, 3-, 또는 4-피리딜기를, R은 치환 혹은 비치환 페닐기 또는 치환 혹은 비치환 방향족복소환기를 표시한다.)
청구항 1에 기재된 유도체 또는 그 염을 포함한 스테로이드 17α히드록실라제 및 / 또는 C17-20 리아제 저해제.
청구항 1에 기재된 유도체 및 그 염을 포함한 의약조성물