CN108752328B - 一种简便合成阿齐沙坦的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药领域，公开了一种简便合成阿齐沙坦的方法，以1‑[(2'‑(羟基脒基)[1,1‑联苯基]‑4‑基)甲基]‑2‑乙氧基‑1H‑苯并咪唑‑7‑甲酸甲酯与羰基化试剂混合，水为溶剂，25℃下，反应得O‑酰基化中间体；将O‑酰基化中间体与碱性试剂混合，水为溶剂，100℃回流反应，过滤，用1mol/L稀HCl调节滤液pH至3～4，抽滤，溶剂重结晶，得阿齐沙坦。本发明在碱作用下环化水解两步反应合为一步，在水相中两步得到阿齐沙坦，合成步骤减少，操作简便，并且以水作溶剂，具有很高的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，特别涉及一种简便合成阿齐沙坦的方法。
背景技术
高血压是当今全球最主要的公共卫生问题之一，仅我国高血压病患者就达2.7亿，且每年呈上升趋势，现已成为世界上高血压危害最严重的国家之一，这一疾病正严重威胁和影响着人们的日常生活。阿齐沙坦(Azilsartan)作为新一代血管紧张素II受体拮抗剂，其生产工艺的改进和产品品质的高要求将决定我国医药工业在该领域的核心竞争力。
美国专利US5243054报道了以1-[(2’-(乙氧基亚氨基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯为原料，在DMP(2,6-二甲基吡啶)中与氯甲酸乙酯作用生成1-[(2’-[(乙氧羰基亚氨基)乙氧基][1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，后者再经过环化以及水解步骤得到阿齐沙坦；或以3-氨基-2-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]氨基苯甲酸乙酯为原料，在三乙胺存在的碱性条件下和氯甲酸乙酯作用生成1-[(2’-[N’-[(乙氧羰基)氧基]脒基][1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，后者再经过环化以及水解步骤得到阿齐沙坦。此方法所选用的起始原料的制备都相对比较困难和复杂，且大量使用了有机溶剂，所以现有技术工艺存在原子经济性不高等缺陷。
现有的合成阿齐沙坦的工艺，其大量使用了昂贵试剂、有机溶剂且反应的原子经济性不高，考虑到阿齐沙坦在临床医疗上的巨大价值，因此，开发简便、经济、高效、环保、安全、高质量的阿齐沙坦的合成新工艺是十分必要的。
发明内容
本发明所解决的技术问题是提供一种简便合成阿齐沙坦的方法。以水作溶剂，1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂为原料先制备和分离O-酰基化中间体；然后在碱作用下将O-酰基化中间体环化水解共两步反应制备阿齐沙坦。反应方程式如下：
一种简便合成阿齐沙坦的方法，具体操作步骤如下：
(1)将1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂以摩尔比为1:1～3混合，水为溶剂，25℃反应0.5～3h，停止反应，静置，过滤，收集滤饼并用清水洗涤，得O-酰基化中间体；
(2)将O-酰基化中间体与碱性试剂的摩尔比为1:1～5混合，水为溶剂，100℃回流1～5h，停止反应，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl酸化滤液至pH为3～4，抽滤，收集滤饼，用溶剂进行重结晶，得到阿齐沙坦。
步骤(1)中所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯酯中的一种。
步骤(2)中所述的碱性试剂是无机碱：NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或Cs2CO3；或者是有机碱：NaOMe、Et3N、DMAP、DBU、DBN、DIPEA、DABCO或吡啶。
步骤(2)中所述的重结晶用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
步骤(1)反应时间优选2h；1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂的摩尔比优选1:2.5。
步骤(2)反应时间优选3h；O-酰基化中间体与碱性试剂的摩尔比优选1:3。
本发明的有益效果在于：采用1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂为原料进行羰基化，碱作用下环化水解共两步反应制备阿齐沙坦，与现有技术的制备方法相比，具有反应试剂低毒、反应条件温和、分离提纯方便，且水作为溶剂，绿色环保等诸多优点，此发明具有很高的应用价值。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明进行详细描述，但本发明不局限于这些实施例。
实施例1
第一步：将1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(5mmol)、氯甲酸苯酯(12.5mmol)和30mL水加入到100mL两口烧瓶中，25℃反应2h。反应结束静置，过滤，收集滤饼并用清水(2×20mL)洗涤，得到O-酰基化中间体，收率为93％。
第二步：将O-酰基化中间体(5mmol)、NaOH(15mmol)和30mL水加入到100mL两口烧瓶中，100℃回流反应3h，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl调节滤液pH至3～4，抽滤得到的固体用乙醇进行重结晶得到阿齐沙坦，纯度为99.5％，收率为84％。
白色固体；mp:201-204℃；1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ＝13.15(bs,1H,NH),12.5(bs,1H,OH),7.68-7.63(m,3H,ArH),7.56-7.53(m,2H,ArH),7.51-7.45(m,1H,ArH),7.25(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.21(t,1H,ArH),7.06(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),5.67(s,2H,N-CH2-ArH),4.59(q,2H,OCH2CH3),1.38(t,J＝7.1Hz,3H,OCH2CH3).13C NMR(75MHz,DMSO-d6):δ＝168.03,159.97,158.75,142.13,141.20,138.21,137.67,132.35,131.77,131.14,130.69,129.35,128.28,127.12,123.98,122.63,121.94,121.17,117.07,66.98,46.84,14.83.
实施例2
参照实施例1的方法，第一步反应中以氯甲酸异丙酯作为原料参与反应，O-酰基化中间体的收率为90％。
实施例3
参照实施例1的方法，第一步反应中以1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与氯甲酸苯酯摩尔比1:1.5参与反应，O-酰基化中间体的收率为65％。
实施例4
参照实施例1的方法，第一步反应中以1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与氯甲酸苯酯摩尔比1:3参与反应，O-酰基化中间体的收率为91％。
实施例5
参照实施例1的方法，第二步反应中以KOH作为碱性试剂参与反应，阿齐沙坦的纯度为99.5％，收率为82％。
实施例6
参照实施例1的方法，第二步反应中以O-酰基化中间体与NaOH摩尔比为1:4参与反应，阿齐沙坦的纯度为99.5％，收率为84％。
实施例7
参照实施例1的方法，第二步反应中以乙腈作重结晶溶剂时，阿齐沙坦的纯度为99.3％，收率为81％。
对比实施例1
参照实施例1的方法，第一步反应中以碳酸二甲酯作为原料参与反应，O-酰基化中间体的收率为0％。
其中，本发明实施例使用的1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯可采用如下方式制备：
称取盐酸羟胺(60.8mmol)、三乙胺(63.2mmol)、二甲基亚砜60mL加入到100mL两口圆底烧瓶中，常温下搅拌反应30min，往反应体系加入1-[(2'-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(6.08mmol)在75℃下反应6h，反应结束后，冷却至室温，用二氯甲烷萃取反应液中的产品，减压蒸馏，除去溶剂，经过重结晶得到1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯，收率35％。
Claims (4)
1.一种简便合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：
(1)将1-[(2'-(羟基脒基)[1,1-联苯基]-4-基)甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-甲酸甲酯与羰基化试剂以摩尔比为1:1～3混合，水为溶剂，25℃反应0.5～3h，停止反应，静置，过滤，收集滤饼并用清水洗涤，得O-酰基化中间体；
(2)将O-酰基化中间体与碱性试剂的摩尔比为1:1～5混合，水为溶剂，100℃回流反应1～5h，停止反应，冷却静置，过滤，用1mol/L稀HCl酸化滤液至pH为3～4，抽滤，收集滤饼，用溶剂进行重结晶，得到阿齐沙坦。
2.根据权利要求1所述的一种简便合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的羰基化试剂为氯甲酸甲酯、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丙酯、氯甲酸叔丁酯、氯甲酸苯酯中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种简便合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的碱试剂为无机碱或有机碱，无机碱为NaOH、KOH、Ca(OH)2、Na2CO3、NaHCO3、K2CO3、KHCO3或Cs2CO3；有机碱为NaOMe、Et3N、DMAP、DBU、DBN、DIPEA、DABCO或吡啶。
4.根据权利要求1所述的一种简便合成阿齐沙坦的方法，其特征在于：步骤(2)中所述的重结晶用的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、甲苯、二甲苯中的一种或多种。
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