CN103664920B - 阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了阿奇沙坦中间体5B及其与阿奇沙坦1的制备方法。该阿奇沙坦1的制备方法包括：1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B；2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B；3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B；4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1；其中，R为C6~C10的芳基或C1～C4的直链或支链烷基。该阿奇沙坦中间体5B的制备方法如上述步骤3）所述。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种用于合成抗高血压药物阿奇沙坦(Azilsartan化合物1)的中间体及其与阿奇沙坦的制备方法。
背景技术
阿奇沙坦是最新上市的抗高血压药物，由日本武田制药开发，2012年1月28日在日本获得批准。阿奇沙坦是一种选择性的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，能够竞争性可逆地阻断血管紧张素与AT1受体的结合，起到降低血压作用，对AT1受体的亲和力是对AT2受体的1万倍以上，由于其并不抑制ACE，故不会影响缓激肽水平，也不会结合并阻断其他与血管调节作用相关的受体或离子通道。阿齐沙坦与人体AT1受体结合能力分别是奥美沙坦和血管紧张素Ⅱ的2倍和30倍。临床研究显示阿奇沙坦疗效优于坎地沙坦酯、缬沙坦和奥美沙坦酯。与利尿药复方抗高血压效果更佳。
化合物专利申请号92105152.2描述了阿奇沙坦的制备和治疗用途。具体合成路线如下：
化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是用于合成坎地沙坦酯的原料，商业上可方便获得。在上述路线中，2-乙氧基-1-[(((2’-羟基胺甲亚胺)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯相当于化合物3A是合成难点。
化合物3A的制备方法已描述在出版物J.Med.Chem，1996，39(26):5528-5235、中国专利申请号201010245420等诸多文献中。J.Med.Chem，1996，39(26):5528-5235中是将化合物2A，即2-乙氧基-1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺、三乙胺作用下，于二甲亚砜中反应60小时制得化合物3A，同时会产生与目标物相当量的化合物6A杂质，反应时间长，杂质多。中国专利（申请号201010245420）中对此进行了改进，将化合物2A与50%羟胺水溶液进行反应，收率最高提至71.7%，但其反应时间非常长，需要24h~40h，反应液HPLC图谱显示酰胺杂质6A：化合物3A：化合物2=5.04：79.66：0，但其它杂质未描述。
考虑到以上合成方法的缺陷，有必要对阿奇沙坦的合成方法作深入研究。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，为了克服现有技术中阿奇沙坦的制备方法具有的工艺收率低、杂质多、反应时间长等缺陷，提供一种阿奇沙坦中间体及其与阿奇沙坦1的制备方法。本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。
本发明提供了一种阿奇沙坦1的制备方法，其包括下列步骤：
1）溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
2）溶剂中，在碱的作用下，将步骤1）制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；
3）溶剂中，将步骤2）制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；
4）溶剂中，在碱的作用下，将步骤3）制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1即可；
其中，R为C6~C10的芳基或C1~C4的直链或支链烷基。
所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤1）中，所述的溶剂一般为极性质子溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇或异丙醇，最优选乙醇。所述的极性非质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~20ml/g化合物2B，优选8~11ml/g化合物2B。
所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液参与反应时，所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%（质量百分比）。所述的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍，优选8~15倍。
所述的步骤1）的反应中，还可以加入有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，优选三乙胺或二异丙基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的0.2~5倍，更优选0.5~1倍。
所述的步骤1）的反应温度优选50~110℃，更优选65~100℃，最优选75~95℃。
所述的步骤1）的反应进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物2B消失时作为反应的终点。本发明可以在5~10小时内达到反应的终点，即，经HPLC检测反应体系中化合物2B消失。
较佳地，步骤1）反应结束后还对产物3B进行后处理，以进一步纯化化合物3B。所述的后处理优选包括冷却析晶。所述的冷却的温度优选为10~50℃，优选20~40℃。
所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤2）中，所述的溶剂一般为有机溶剂。所述的有机溶剂优选非质子溶剂。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷或氯仿，更优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~15ml/g化合物3B，优选7~10ml/g化合物3B。
步骤2）中，所述的碱优选有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，更优选三乙胺、二异丙基乙基胺。所述的碱的摩尔用量优选为化合物3B的1~5倍，更优选1~2倍。
步骤2）中，R优选C1~C4的直链或支链烷基。所述的C1~C4的直链或支链烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的C6~C10的芳基优选苯基。
步骤2）中，所述的氯甲酸酯的摩尔用量优选为化合物3B的1~3倍，更优选为化合物3B的1~1.5倍。
步骤2）中，所述的反应的温度优选10~40℃，更优选20~35℃。
步骤2）中，所述的反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物3B消失时作为反应的终点。本发明的反应优选在1.5~2小时内达到终点，即，经HPLC检测化合物3B消失。
较佳地，步骤2）反应结束后还对产物4B进行后处理，以进一步纯化化合物4B。所述的后处理优选包括：将反应体系与水混合，依次进行萃取、干燥、过滤、浓缩即可。所述的萃取优选用二氯甲烷。
所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤3）中，所述的溶剂可为本领域此类反应的常用溶剂，优选醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂。所述的醇类溶剂优选乙醇或异丙醇，更优选乙醇。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯或二甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为5~10ml/g化合物4B。
步骤3）中，所述的反应的温度优选60~130℃，更优选60~115℃。
步骤3）中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物4B消失时作为反应的终点。所述的反应优选在14~15小时内反应达到终点，即，HPLC检测反应体系化合物4B消失。
较佳地，步骤3）反应结束后还对产物5B进行后处理，以进一步纯化化合物5B。所述的后处理优选包括：冷却析晶。所述的冷却的温度优选10~30℃。
所述的阿奇沙坦1的制备方法中，步骤4）中，所述的溶剂为本领域此类反应的常用溶剂，可以为有机溶剂或水。所述的有机溶剂优选甲醇和/或乙醇等。所述的溶剂的用量为不影响反应的极性即可，一般为2~10ml/g化合物5B。
步骤4）中，所述的碱优选碱金属的氢氧化物。所述的碱金属的氢氧化物优选氢氧化钠或氢氧化钾。所述的碱可以以水溶液的形式参与反应。所述的碱的摩尔浓度优选为0.3~5mol/L。所述的碱的摩尔用量优选为化合物5B的1~5倍。
步骤4）中，所述的反应的温度优选60~80℃，更优选65~75℃。
步骤4）中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物5B消失时作为反应的终点。所述的反应优选在1~3小时内反应达到终点，即，HPLC检测反应体系化合物5B消失。
较佳地，步骤4）反应结束后还对产物1进行后处理，以进一步纯化化合物1。所述的后处理优选包括：在5~15℃下，将反应体系与酸混合，调节至pH=3~4，过滤即可。
本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体3B的制备方法，其步骤包括：溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，所述的溶剂一般为极性质子溶剂或极性非质子溶剂。所述的极性质子溶剂优选醇溶剂。所述的醇溶剂优选甲醇、乙醇或异丙醇，更优选乙醇或异丙醇，最优选乙醇。所述的极性非质子性溶剂优选N，N-二甲基甲酰胺（DMF）或二甲亚砜（DMSO）。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~20ml/g化合物2B，优选8~11ml/g化合物2B。
所述的羟胺可以以水溶液的形式或固体形式参与反应。当羟胺以水溶液参与反应时，所述羟胺的水溶液的浓度优选10%~50%（质量百分比）。所述的羟胺的摩尔量优选为化合物2B的5~25倍，优选8~15倍。
所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，还可以加入有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，优选三乙胺或二异丙基乙基胺。所述的有机碱的摩尔用量优选为化合物2B的0.2~5倍，更优选0.5~1倍。
所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应温度优选50~110℃，更优选65~100℃，最优选75~95℃。
所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应进程可通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物2B消失时作为反应的终点。本发明可以在5~10小时内达到反应的终点，即，经HPLC检测反应体系中化合物2B消失。
较佳地，所述的阿奇沙坦中间体3B的制备方法中，反应结束后还对产物3B进行后处理，以进一步纯化化合物3B。所述的后处理优选包括冷却析晶。所述的冷却的温度优选为10~50℃，优选20~40℃。
本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体4B的制备方法，其步骤包括：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的溶剂一般为有机溶剂。所述的有机溶剂优选非质子溶剂。所述的非质子溶剂优选二氯甲烷或氯仿，更优选二氯甲烷。所述的溶剂的用量为不影响反应的正常进行即可，一般为5~15ml/g化合物3B，优选7~10ml/g化合物3B。
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的碱优选有机碱。所述的有机碱优选三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶，更优选三乙胺、二异丙基乙基胺。所述的碱的摩尔用量优选为化合物3B的1~5倍，更优选1~2倍。
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，R优选C1～C4的直链或支链烷基。所述的C1～C4的直链或支链烷基优选甲基、乙基或异丙基。所述的C6~C10的芳基优选苯基。
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的氯甲酸酯的摩尔用量优选为化合物3B的1~3倍，更优选为化合物3B的1~1.5倍。
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的反应的温度优选10~40℃，更优选20~35℃。
所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，所述的反应的进程可以通过TLC或HPLC进行监控，一般以化合物3B消失时作为反应的终点。本发明的反应优选在1.5~2小时内达到终点，即，经HPLC检测化合物3B消失。
较佳地，所述的阿奇沙坦中间体4B的制备方法中，反应结束后还对产物4B进行后处理，以进一步纯化化合物4B。所述的后处理优选包括：将反应体系与水混合，依次进行萃取、干燥、过滤、浓缩即可。所述的萃取优选用二氯甲烷。
本发明还提供了一种阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其步骤包括：溶剂中，将化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；
所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的溶剂可为本领域此类反应的常用溶剂，优选醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂。所述的醇类溶剂优选乙醇或异丙醇，更优选乙醇。所述的芳香烃类溶剂优选甲苯或二甲苯。所述的酯类溶剂优选乙酸乙酯。所述的溶剂的用量为不影响反应的进行即可，一般为5~10ml/g化合物4B。
所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的反应的温度优选60~130℃，更优选60~115℃。
所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，所述的反应的进程可通过TLC或HPLC进行监测，一般以化合物4B消失时作为反应的终点。所述的反应优选在14~15小时内反应达到终点，即，HPLC检测反应体系化合物4B消失。
较佳地，所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法中，反应结束后还对产物5B进行后处理，以进一步纯化化合物5B。所述的后处理优选包括：冷却析晶。所述的冷却的温度优选10~30℃。
本发明还提供了下述任一条反应路线：
或者，
或者，
其中，各步骤反应条件均同前所述。
本发明还提供了一种中间体化合物3B、4B或5B；
其中，R如上所述。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的阿奇沙坦的制备方法杂质较少、反应时间短、工艺收率较高、产物纯度较高，适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1反应结束时反应液的HPLC谱图；
图2为对比实施例1反应结束时反应液的HPLC谱图；
图3为实施例13制备得到的阿奇沙坦的HPLC谱图；
图4为对比实施例4制备得到的阿奇沙坦的HPLC谱图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
化合物（3B）的制备
原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺3.6克，50%羟胺水溶液28ml，反应7h，冷却析晶，得白色固体14.1克（86.0%）。HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6B）：产物为2.55%：97.44%（即杂质与产物比值为1：38.2），见图1。
表1：图1中HPLC检测数据分析
质谱显示：分子离子峰[M+1]为459。
1HNMR谱（DMSO-d6）：δppm1.1-1.3（3H，t），1.3-1.4（3H，t），3.2-3.3（2H），4.1-4.3（2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.4-5.5（1H，s），5.5-5.6(2H，s)，6.9-7.8(11H，m)。
熔点：210-212℃。
杂质6B
质谱显示：分子离子峰[M+1]为444；
熔点：187-189℃。
实施例2
化合物（3B）的制备
原料（化合物2B）15.0克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺1.8g（2.5mL），50%羟胺水溶液30ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体15.4克（95.2%）。HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6B）：产物为2.55%：97.44%（即杂质与产物比值为1：38.2），冷却析晶后HPLC检测产物纯度为：98.49%。
对比实施例1
化合物（3A）的制备
原料（化合物2A）20克，置于反应瓶中，加入乙醇200ml，三乙胺5克，50%羟胺水溶液37克，反应24h，冷却析晶，得白色固体13.6克（63.0%）。HPLC检测反应结束时反应液中主要酰胺杂质（化合物6A）：产物为7.15%：92.84%（即杂质与产物比值为1：12.9），见图2。
表2：图2中HPLC检测数据分析
质谱显示：分子离子峰[M+1]为459。
熔点：196-198℃。
实施例3：
化合物（3B）的制备
原料（化合物2B）7.5克，置于反应瓶中，加入乙醇50ml，50%羟胺水溶液15ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体6.2克（76.0%）。HPLC检测反应液中主要酰胺杂质(化合物6B)：产物为12.16%：87.83%
实施例4
化合物（3B）的制备
原料（化合物2B）15.0克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，三乙胺10ml，50%羟胺水溶液31ml，反应10h，冷却析晶，得白色固体13.1克（81.0%）。
实施例5
化合物（3B）的制备
原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，二异丙基乙基胺4.6克，50%羟胺水溶液22ml，反应8h，冷却析晶，得白色固体14.3克（87.3%）
实施例6
化合物（3B）的制备
据文献InorganicSyntheses，1939，vol1，page87方法制备得到羟胺固体。
原料（化合物2B）15.2克，置于反应瓶中，加入乙醇150ml，二异丙基乙基胺4.6克，羟胺固体12克，反应8h，冷却析晶，得白色固体13.9克（84.8%）
实施例7
化合物（4B，R=甲基）的制备
化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml滴加氯甲酸甲酯3.0克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，精制得固体11.9，收率90%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为517。
1HNMR谱（DMSO-d6）：δppm1.1-1.2（3H，t），1.3-1.4（3H，t），3.7-3.8（3H，s），4.1-4.3（2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.4-6.5(2H，宽峰)，6.9-7.8(11H，m)。
熔点：150-153℃。
对比实施例2
化合物4A的制备
化合物（3A）9.5克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5ml滴加氯甲酸甲酯2.5克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，精制得固体8.2，收率79%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为503。
熔点：157-159℃。
实施例8
化合物（4B，R=乙基）的制备
化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml滴加氯甲酸乙酯3.4克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，精制得固体11.2，收率82.0%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为531
1HNMR谱（DMSO-d6）：δppm1.0-1.3（6H，m），1.3-1.4（3H，t），4.0-4.3（4H，m），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.4-6.6(2H，宽峰)，6.9-7.8(11H，m)。
熔点：145-147℃。
实施例9
化合物（4B，R=异丙基）的制备
化合物（3B）11.8克，置于反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，三乙胺5.4ml滴加氯甲酸异丙酯3.8克，室温下反应2小时。加入水60ml，搅拌分层，分出二氯甲烷层，水层再用二氯甲烷提取，合并二氯甲烷层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得粗品，精制得固体12.0，收率85.7%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为545。
实施例10
化合物（5B）的制备
化合物（4B，R=甲基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15小时，冷却析晶得固体7.2，收率85.7%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。
1HNMR谱（DMSO-d6）：δppm1.0-1.2（3H，t），1.3-1.4（3H，t），4.1-4.3（2H，q），4.5-4.7(2H，q)，5.5-5.6（2H，s），6.9-7.8(11H，m)。
熔点：176-178℃。
对比实施例3
化合物（5A）的制备
化合物（4A，R=甲基）3.59克，置于反应瓶中，加入乙醇45ml回流22小时，冷却析晶得固体2.7克，收率80.3%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为471。
熔点：183-185℃。
实施例11
化合物（5B）的制备
化合物（4B，R=乙基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15小时，冷却析晶得固体7.3，收率89.0%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。
熔点：176-178℃。
实施例12
化合物（5B）的制备
化合物（4B，R=异丙基）9克，置于反应瓶中，加入乙醇60ml回流15小时，冷却析晶得固体6.5，收率81.2%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为485。
实施例13
阿奇沙坦的制备
化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠80ml，73-75℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH3-4，析出白色固体4.1g，87.2%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为457。
1HNMR谱（DMSO-d6）：δppm1.2-1.3（3H，t），4.4-4.6(2H，q)，5.5-5.6(2H，s)，6.9-7.6(11H，m)。
表3阿奇沙坦元素分析结果
| 元素分析 | 测定值 | 理论值 |
| C | 65.55 | 65.78 |
| H | 4.37 | 4.42 |
| N | 12.09 | 12.27 |
HPLC检测得到的阿奇沙坦的纯度（面积归一化法）：100%，见图3。熔点：189-191℃。
表4图3中HPLC检测数据分析
实施例14
阿奇沙坦的制备
化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠80ml，73-75℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出白色固体4.1g，87.2%。
实施例15
阿奇沙坦的制备
化合物（5B）5克，置于反应瓶中，加入乙醇30ml，滴加2.5mol/L氢氧化钠13ml，73-75℃反应1.6小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出白色固体4.2g，89.3%。
对比实施例4
阿奇沙坦的制备
化合物（5A）2.0克，置于反应瓶中，加入0.4mol/L氢氧化钠32ml，73-75℃反应2小时。反应结束后，冷却至室温，滴加酸水溶液至pH=3-4，析出白色固体1.5g，77.4%。
质谱显示：分子离子峰[M+1]为457。
熔点190-192℃。
HPLC检测得到的阿奇沙坦的纯度（面积归一化法）：99.45%，见图4。
表5图4中HPLC检测数据分析
根据上述研究，可以得知经5B制备的阿奇沙坦，产品纯度高，HPLC纯度（面积归一法）为100%，无单一杂质，见图3。而经5A制备阿奇沙坦，产品有难以去除的杂质，产品HPLC纯度（面积归一法）为99.45%，有两个较大杂质，分别为0.25%、0.17%，见图4。
Claims (13)
1.一种阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于包括下列步骤：
1)溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
2)溶剂中，在碱的作用下，将步骤1)制得的化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；
3)溶剂中，将步骤2)制得的化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；
4)溶剂中，在碱的作用下，将步骤3)制得的化合物5B进行酯水解反应，得到阿奇沙坦1即可；
其中，R为C6～C10的芳基或C1～C4的直链或支链烷基；
步骤1)中，所述的溶剂为极性质子溶剂；所述的极性质子溶剂为醇溶剂；所述的醇溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇；
步骤2)中，所述的溶剂为有机溶剂；
步骤3)中，所述的溶剂为醇类溶剂、芳香烃类溶剂或者酯类溶剂；
步骤4)中，所述的溶剂为有机溶剂或水。
2.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述的羟胺以水溶液的形式或固体形式参与反应；所述的羟胺的摩尔量为化合物2B的5～25倍。
3.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤1)的反应中，还加入有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的有机碱的摩尔用量为化合物2B的0.2～5倍。
4.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤1)的反应温度为50～110℃；所述的反应的时间为5～10小时。
5.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤2)中，所述的碱为有机碱；所述的有机碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、二乙胺、三甲胺、吡啶或哌啶；所述的碱的摩尔用量为化合物3B的1～5倍；所述的氯甲酸酯的摩尔用量为化合物3B的1～3倍；步骤2)中，所述的反应的温度为10～40℃；步骤2)中，所述的反应的时间为1.5～2小时。
6.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：所述的C1～C4的直链或支链烷基为甲基、乙基或异丙基；所述的C6～C10的芳基为苯基。
7.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的醇类溶剂为乙醇或异丙醇；所述的芳香烃类溶剂为甲苯或二甲苯；所述的酯类溶剂为乙酸乙酯。
8.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤3)中，所述的反应的温度为60～130℃；步骤3)中，所述的反应的时间为14～15小时。
9.如权利要求1所述的阿奇沙坦1的制备方法，其特征在于：步骤4)中，所述的有机溶剂为甲醇和/或乙醇；步骤4)中，所述的碱为碱金属的氢氧化物；所述的碱金属的氢氧化物为氢氧化钠或氢氧化钾；步骤4)中，所述的碱以水溶液的形式参与反应；步骤4)中，所述的碱的摩尔用量为化合物5B的1～5倍；步骤4)中，所述的反应的温度为60～80℃；步骤4)中，所述的反应的时间为1～3小时。
10.一种阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其特征在于包括下列步骤：溶剂中，将化合物4B进行环合反应，得到化合物5B即可；
其中，由化合物4B制备化合物5B的各反应条件均如权利要求1的步骤3)所述，或者如权利要求6～8中任一项所述。
11.如权利要求10所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其特征在于还包括下列步骤：溶剂中，在碱的作用下，将化合物3B与氯甲酸酯混合，进行反应，得到化合物4B即可；
其中，由化合物3B制备化合物4B的各反应条件均如权利要求1的步骤2)所述，或者如权利要求5和6中任一项所述。
12.如权利要求11所述的阿奇沙坦中间体5B的制备方法，其特征在于还包括下列步骤：溶剂中，将化合物2B与羟胺混合，进行反应，得到化合物3B即可；
其中，由化合物2B制备化合物3B的各反应条件均如权利要求1的步骤1)所述，或者如权利要求2～4中任一项所述。
13.一种化合物5B，
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