JP2019172635A - アジルサルタン微細結晶の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】本発明は、アジルサルタン微細結晶を工業的に製造する方法を提供する。【解決手段】一般式（Ｉ）で示されるアジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体の製造方法であって、一般式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエステル、あるいはこれに対応する一般式（Ｖ）で示されるアジルサルタンエステルアミン塩または一般式（ＶＩ）で示されるアジルサルタンエステル塩の、加水分解後のアルカリ性処理液に、アルコール及び水を添加した後、酸水溶液を０〜６０℃で滴下することによりアジルサルタンの結晶を析出させる工程を含む製造方法。【選択図】なし

Description

本発明は、アジルサルタン微細結晶を工業的に製造する方法に関する。詳しくは、本発明は、アジルサルタンの結晶体Ａの微粒子粉体を工業的に製造する方法に関する

アジルサルタン［２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸：一般式（Ｉ）］：

は、血管平滑筋のアンジオテンシンＩＩ（ＡＴ_１）受容体の拮抗剤であり、アンジオテンシンＩＩとＡＴ_１受容体との間の結合を選択的に抑制することにより、血管収縮及びアルドステロン分泌作用を抑制して血圧を低下させる（特許文献１、特許非文献１）。

アジルサルタンメドキソミル［２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソール−４−イル）メチル：一般式（ＩＩ）］：
は、生体内で速やかにアジルサルタンへ加水分解されるプロドラック（Ｐｒｏ−ｄｒｕｇ）であり、カリウム塩の形態で高血圧の治療薬としてアメリカ食品医薬品局（ＦＤＡ）に認可された。特許文献２にはアジルサルタンメドキソミル及びアジルサルタンメドキソミルカリウム塩の薬理学応用及び薬理学活性が開示されている。

アジルサルタンは結晶多形を有することが報告されている（例えば、特許文献２〜４）。「結晶多形を有する」とは、同一分子において結晶構造が異なる複数の結晶形が存在することを意味し、結晶形間では外観、溶解性、融点、溶出率、バイオアベイラビリティ、安定性、有効性等の品質に関係する特性が異なる場合が多い。

特許文献２には、特許文献１及び非特許文献１、２に記載された方法に準じて製造されたアジルサルタンは溶媒に対して非常に溶けにくいことが記載されている。特許文献２では、アルコール類、エステル類、ケトン類、エーテル類等の各有機溶媒に対して溶解度が改善された結晶形Ｍが報告されているが、水に対する溶解性及び安定性に関する記載はない。特許文献３には、酸性水溶液に対する溶解性が改善された結晶形Ａが優れた安定性（熱、光、湿度）を有することが記載されているが、水に対する溶解度は不明である。

アジルサルタンの水に対する溶解性は一般的に非常に低いため、医薬品として製剤化する際には溶解性向上のための微粒子化操作が必要となる。特許文献５には、溶出試験におけるアジルサルタンの粒度と溶出度の関係が記載されており、粒子径が小さいほど溶出速度が速くなることが示されている。さらに特許文献６には、微粉化するために通常実施される粉砕によりアジルサルタンの分解物、特に一般式（ＩＩＩ）で示されるアジルサルタンデスエチル体が発生することが記載されている。そして同文献では、分解を抑制するために、アジルサルタンと液体窒素を混合して微粉化する工程を含む超低温破砕法を採用している。しかし、このような条件で粉砕を実施するためには特殊な粉砕設備が必要となる。

特許文献３には、結晶形Ａの製造方法が記載されている。本発明者らは、同文献に記載されている方法、すなわちアジルサルタンをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）及び水の混合溶媒中、ＤＭＦ及びアセトンの混合溶媒中、アルコール溶媒中で結晶化させることで結晶形Ａを製造した。得られた結晶の粒子径を測定したところ、５０％粒子径は約１０．９〜約１４．４μｍ程度であり、９０％粒子径は約１６．７〜約２２．８μｍであった。このように大きな粒子径のアジルサルタンはそのまま製剤化に用いることはできないので、事前に機械的な粉砕により微粒子化をする必要がある。そうなると微粒子化による品質低下は避けられないものと思われる。

特許第２６４５９６２号 特開２０１７−１３２７１９号 特表２０１４−５３０８０５号 中国特許１０４３４１４０８号 中国特許１０２８９５２０５号 中国特許１０３８３１１５９号 特開平５−２７１２２８号 特開２０１１−１９０２６５号 中国特許１０３８８０８３０号 特表２０１４−５０５０９７号 ＷＯ２０１０／０７５３４７号 特開平５−２７１２２８号

Journal of Medicinal Chemistry. 1996, 39, 5228. Organic Process Research & Development. 2013, 17, 77. Indo American Journal of Pharmaceutical Research 2015, 5(6). Chinese Journal of Pharmaceuticals. 2010, 41(21).

本発明は、結晶化工程で粗大結晶粒子を形成することなく、アジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体を製造する方法を提供することを目的とする。さらに本発明は、製剤化の際の粉砕による品質低下を起こすことのない、高品質と高い安定性を維持可能なアジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体の製造方法を提供することを目的とする。

すなわち本発明は、一般式（Ｉ）で示されるアジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体の製造方法であって、一般式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエステル、あるいはこれに対応する一般式（Ｖ）で示されるアジルサルタンエステルアミン塩または一般式（ＶＩ）で示されるアジルサルタンエステル塩の、加水分解後のアルカリ性処理液に、アルコール及び水を添加した後、酸水溶液を０〜６０℃で滴下することによりアジルサルタンの結晶を析出させる工程を含む製造方法である。


（式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基を示す。）

（式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基であり、アミンは有機塩基である。）

（式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基であり、Ｍはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属である。）

本発明により、５０％粒子径が２．５μｍ以下であり、かつ９０％粒子径が４．０μｍ以下のアジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体を高収率で得ることができる。微粉化のための粉砕操作を必要としないため、本発明により一般式（ＩＩＩ）で示されるアジルサルタンデスエチル体の含量が少ない高純度のアジルサルタン微粒子粉体を得ることができる。さらに、保存中でもアジルサルタンデスエチル体（ＩＩＩ）の増加が少なく安定性の高いアジルサルタン微粒子粉体を得ることができる。

実施例１で得られたアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を示す。 実施例１で得られたアジルサルタンの粒度分布を示す。 比較例１で得られたアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を示す。 比較例１で得られたアジルサルタンの粒度分布を示す。 比較例２で得られたアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を示す。 比較例２で得られたアジルサルタンの粒度分布を示す。 比較例３で得られたアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を示す。 比較例３で得られたアジルサルタンの粒度分布を示す。

本発明につき詳述する。
本発明の製造方法は、アジルサルタンエステル（ＩＶ）、あるいはこれに対応するアジルサルタンエステルアミン塩（Ｖ）またはアジルサルタンエステル塩（ＶＩ）の加水分解反応により得られたアルカリ性の処理水溶液の組成を調整した後、適当な酸水溶液を滴下することによりアジルサルタンの結晶体Ａの微粒子粉体を析出させる方法である。

一般式（ＩＶ）〜（ＶＩ）で示される化合物は以下の様にして製造することができる。一般式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエステルは、一般式（ＶＩＩ）で示されるアミドオキシム誘導体を、文献既知の方法により変換することにより得られる（特許文献５、ＵＳ５２４３０５４、ＷＯ２０１４／０４９５１２、ＷＯ２１１２／１３９５３６、非特許文献２、３）。一般式（Ｖ）で示されるアジルサルタンエステルアミン塩は、ＷＯ２０１４／０４９５１２及び非特許文献３に記載されている方法に準じて、一般式（ＩＶ）で示される化合物に、対応するアミンを添加することで製造できる。一般式（ＶＩ）で示されるアジルサルタンエステル塩は、一般式（ＩＶ）で示される化合に、対応するアルカリ金属或いはアルカリ土類金属の水酸化物を添加することで製造できる。

（式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基であり、Ｍはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属である。）

一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、及び一般式（ＶＩ）で示される化合物のエステル加水分解には、アルカリ金属水酸化物等の塩基を使用することができる。アルカリ金属水酸化物としては水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化バリウム、及び水酸化セシウム等が挙げられるが、好ましくは水酸化ナトリウムである。

エステル加水分解の反応溶媒は、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及びイソプロパノール等のアルコール性溶媒が使用できるが、好ましくはエタノールである。反応は０℃〜溶媒還流温度で行われ、好ましい反応温度は２０〜６０℃の範囲である。

一般式（ＩＶ）、一般式（Ｖ）、及び一般式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｒは分岐しても良い炭素数１〜５のアルキル基を示す。かかるアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、シクロブチル基、ペンチル基及びシクロペンチル基等が挙げられる。これらのうちメチル基、及びエチル基が好ましい。

一般式（Ｖ）で示される化合物において、アミンはジエチルアミン、トリエチルアミン、プロピルアミン、ジプロピルアミン、トリプロピルアミン、ブチルアミン、ジブチルアミン、トリブチルアミン、アミルアミン、ジアミルアミン、トリアミルアミン、へキシルアミン、ジヘキシルアミン、トリへキシルアミン、ベンジルアミン、ジベンジルアミン、トリベンジルアミン、及び１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）等が挙げられる。これらのうちジ−ｎ−ブチルアミンが好ましい。さらに一般式（Ｖ）で示される化合物において、Ｒをエチル基、かつアミンをジ−ｎ−ブチルアミンとするのが好ましい。

一般式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｍはリチウム、ナトリウム、及びカリウム等のアルカリ金属、及びマグネシウム、カルシウム、及びバリウム等のアルカリ土類金属が挙げられる。これらのうち、リチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、及びカルシウムが好ましい。さらに、一般式（ＶＩ）で示される化合物において、Ｒがエチル基であり、かつＭがリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムとするのが好ましい。

一般式（Ｉ）で示されるアジルサルタンの結晶体Ａの微粒子粉体は、一般式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエステル、一般式（Ｖ）で示されるアジルサルタンエステルアミン塩（Ｖ）、または一般式（ＶＩ）で示されるアジルサルタンエステル塩のエステル加水分解終了後、留去、洗浄処理等により得られるアジルサルタンのアルカリ水溶液に、アルコールもしくは水、あるいは両方を加えて溶媒組成を調整した後、酸水溶液を滴下して析出させる。

溶媒組成を整える際に使用されるアルコールは、メタノール、エタノール、１−プロパノール、及びイソプロパノール等が挙げられるが、好ましくはエタノールを使用することできる。アルコール／水の質量比は、５／９５〜１５／８５とすることができる。

アジルサルタンを遊離させるために添加される酸水溶液は塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、酢酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、及びトリフルオロ酢酸等の水溶液が挙げられるが、好ましくは塩酸水溶液である。酸水溶液は０〜６０℃の範囲で添加することができる。好ましい滴下温度範囲は１０〜４０℃である。

本発明で製造するアジルサルタン結晶体Ａの微粒子粉体は、製剤化の際に粉砕を行わずにそのまま使用できる粉体であり、その粒子径は特に限定されない。微粒子粉体の粒子径は、例えば５０％粒子径が約２．５μｍ以下であり、かつ９０％粒子径が約４．０μｍ以下である。

以下、更に下記の実施例で詳しく説明するが、これらは単なる実例であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を変化させても良い。また、比較例として特許文献８記載の方法に準じてアジルサルタン結晶形Ａを製造した。実施例、比較例で得られたアジルサルタンの純度は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で、結晶形は粉末Ｘ線回折装置で、粒子径はレーザー回折方式粒度分布計で測定した。

（実施例１）
２−エトキシ−１−［［２’−（２，５−ジヒドロ−５−オキソ−１，２，４−オキサジアゾール−３−イル）ビフェニル−４−イル］メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−７−カルボン酸エチルエステル、ジ−ｎ−ブチルアミン塩（Ｖ）（Ｒ＝エチル）１０５．３ｇのエタノール４２．０５ｇと水４２０．５ｇの混合物に、水酸化ナトリウム２０．５８ｇと水１７３．４２ｇの溶液を４５〜５０℃で加え、５０〜５６℃で２時間３０分間撹拌した。反応液を３５℃まで冷却し、トルエン４７２．３４ｇを加えた。水層を分液し、さらにトルエン４６９．９６ｇで洗浄した後、水層を５．５倍質量まで濃縮した。残留水層に水３３０．７８ｇとエタノール１０４．０１ｇを加えた後、１９〜２１℃で５％塩酸１７８．８ｇを滴下した。種晶０．１ｇを加えた後、更に同温で５％塩酸１８１．６５ｇを滴下した。析出結晶をろ取し、結晶を水５６７ｇで３回、エタノール３１５ｇで洗浄した後、乾燥してアジルサルタン７２．６ｇを得た（収率９３％）。得られたアジルサルタンの結晶は粉末Ｘ線回折より結晶形Ａであることが確認できた。また粒度分布は、５０％粒子径が２．１μｍ、９０％粒子径が３．９μｍであった。
このアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を図１に、粒度分布を図２に示す。

（比較例１）
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン２．００ｇにＤＭＦ５ｍＬを加え、約７５℃で加熱溶解した後、水１０ｍＬを滴下した。該溶液を約２５℃まで冷却した後、約１時間撹拌した。さらに、約１０℃まで冷却した後、２時間放置した。析出結晶をろ取し、結晶を水で洗浄した後、約５０℃で乾燥してアジルサルタン１．８３ｇを得た（収率９２％）。得られたアジルサルタンの結晶は粉末Ｘ線回折より結晶形Ａであることが確認できた。また、粒度分布は、５０％粒子径が１２．１μｍ、９０％粒子径が２０．４μｍであった。
このアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を図３に、粒度分布を図４に示す。

（比較例２）
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン６．０４ｇにメタノール９０ｍＬを加え、約５０℃で加熱溶解した。該溶液を濾過した後、ろ液を約０℃まで冷却した。析出結晶をろ取し、結晶をメタノールで洗浄した後、約５０℃で乾燥してアジルサルタン３．９１ｇを得た（収率６５％）。得られたアジルサルタンの結晶は粉末Ｘ線回折より結晶形Ａであることが確認できた。また粒度分布は、５０％粒子径が１０．９μｍであり、かつ９０％粒子径が１６．７μｍであった。
このアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を図５に、粒度分布を図６に示す。

（比較例３）
非特許文献１記載の方法に従って製造したアジルサルタン６．００ｇにエタノール１２０ｍＬを加え、約５０℃で加熱溶解した。該溶液を濾過した後、ろ液を約−１０℃まで冷却した。析出結晶をろ取し、結晶をエタノールで洗浄した後、約５０℃で乾燥してアジルサルタン３．７４ｇを得た（収率６２％）。得られたアジルサルタンの結晶は粉末Ｘ線回折より結晶形Ａであることが確認できた。また、粒度分布測定において５０％粒子径が１４．４μｍ、９０％粒子径が２２．８μｍであった。
このアジルサルタンの粉末Ｘ線回折を図７に、粒度分布を図８に示す。

（実施例２）保存安定性試験
実施例１及び比較例１〜３で得られたアジルサルタンをそれぞれ褐色瓶に入れ、密封後、５０℃の恒温槽中に１ヵ月間放置した。サンプルを７日目、１４日目及び３０日目に取り出し、ＨＰＬＣで純度を測定した。結果を表１に示す。

本発明により、製剤化の際に粉砕を行わずにそのまま使用できる、安定なアジルサルタンの結晶体Ａの微粒子粉体を製造することが可能となる。

Claims (10)

1. 一般式（Ｉ）で示されるアジルサルタン結晶形Ａの微粒子粉体の製造方法であって、一般式（ＩＶ）で示されるアジルサルタンエステル、あるいはこれに対応する一般式（Ｖ）で示されるアジルサルタンエステルアミン塩または一般式（ＶＩ）で示されるアジルサルタンエステル塩の、加水分解後のアルカリ性処理液に、アルコール及び水を添加した後、酸水溶液を０〜６０℃で滴下することによりアジルサルタンの結晶を析出させる工程を含む製造方法。
   
   
   （式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基を示す。）
   
   （式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基であり、アミンは有機塩基である。）
   
   
   （式中、Ｒは分岐しても良い炭素数１から５のアルキル基であり、Ｍはアルカリ金属あるいはアルカリ土類金属である。）
2. 一般式（ＩＶ）において、Ｒがエチル基である請求項１に記載の製造方法。
3. 一般式（Ｖ）において、Ｒがエチル基であり、かつアミンがジ−ｎ−ブチルアミンである請求項１に記載の製造方法。
4. 一般式（ＶＩ）において、Ｒがエチル基であり、かつＭがリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、またはカルシウムである請求項１に記載の製造方法。
5. アルコールがエタノールである請求項１〜４のいずれか一項に記載の製造方法。
6. 酸水溶液が塩酸水溶液である請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
7. 加水分解後のアルカリ性処理液に、質量比がアルコール／水＝５／９５〜１５／８５のアルコール及び水を添加する請求項１〜６のいずれか一項に記載の製造方法。
8. 酸水溶液を１０〜４０℃で滴下する請求項１〜７のいずれか一項に記載の製造方法。
9. 加水分解後のアルカリ性処理液に、質量比がアルコール／水＝５／９５〜１５／８５のアルコール及び水を添加した後、塩酸水溶液を１０〜４０℃で滴下する請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
10. 微粒子粉体の５０％粒子径が２．５μｍ以下であり、かつ９０％粒子径が４．０μｍ以下である請求項１〜９いずれか一項に記載の製造方法。