CN102344415A - 阿奇沙坦中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及阿奇沙坦中间体的制备方法技术领域。本发明所述的阿奇沙坦中间体的制备方法是将化合物1-[(2′-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯与羟胺水溶液反应。本发明的制备方法大大减少了现有技术中产生的与产物量相当的酰胺杂质，提高了收率；反应时间也从原来的48小时仍有少量原料未反应完全到24小时反应完全，提高了效率；后处理不需要酸提碱游离的繁琐步骤，反应结束后冷却可以直接析出目标产物。
Description
技术领域
本发明涉及阿奇沙坦的中间体2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法技术领域。
背景技术
阿奇沙坦是一种选择性血管紧张素II受体拮抗剂，具有降压作用和中枢神经作用。阿奇沙坦的制备和治疗用途，已描述在中国专利CN92105152的说明书中。在上述专利说明书中描述了阿奇沙坦的合成，其中下式(I)化合物，即2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯是合成阿奇沙坦的重要中间体。
制备式(I)化合物的方法已描述在出版物J.Med.Chem，1996，Vo39(26)，5528-5235中，同时也记载在中国专利CN92105152的说明书中。J.Med.Chem中公开的方法是将下式(II)化合物，即1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯在盐酸羟胺和三乙胺作用下，于二甲亚砜 中反应制得式(I)化合物。然而，在此条件下不仅反应时间长，而且会产生与目标产物相当量的式(III)化合物以及其他杂质，导致实际收率很低，后处理不易。中国专利CN92105152中是在盐酸羟胺和28％的甲醇钠作用下于二甲亚砜中反应，同样产生与目标产物相当量的酰胺杂质。虽然文献收率可达90％，但实际显然无法做到，收率很低。
考虑到阿奇沙坦的市场前景，对其重要中间体式(I)化合物的制备方法进行改进是很有必要的。
发明内容
本发明的目的就是克服现有技术的上述缺陷，提供一种更简便且收率较高的制备式(I)化合物的方法。
本发明在研究式(I)化合物制备方法的过程中，发现直接用羟胺水溶液代替盐酸羟胺与式(II)化合物反应就可以方便的制得式(I)化合物，而且我们惊奇地发现该方法还可以避免专利CN92105152中所公开方法产生的与产物量相当的酰胺杂质！收率得到极大的提高，后处理也简单。
本发明采取的技术方案如下：
2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，该方法是将式(II)化合物1-[(2’-氰基联苯-4-基) 甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯与羟胺水溶液反应，冷却析晶得目标产物。
上述2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，还可以加入碱。所用的碱包括三乙胺，二异丙基乙胺，二乙胺，三甲胺，吡啶，哌啶等有机碱，优选三乙胺。当使用三乙胺时，每摩尔式(II)化合物最好使用催化量的三乙胺，最优选1摩尔的三乙胺。
本发明的反应在有机溶剂中进行，所选用的有机溶剂包括乙醇、甲醇和异丙醇，优选的有机溶剂为乙醇。
上述2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，优选质量浓度为20％-70％的羟胺水溶液。每摩尔式(II)化合物优选使用5-15摩尔的羟胺，最优选使用10摩尔。
反应温度为室温至回流温度，优选温度为回流温度。
本发明的有益效果：
本发明的制备方法大大减少了现有技术中产生的与产物量相当的酰胺杂质，提高了收率；反应时间也从原来的48小时仍有少量原料未反应完全到24小时反应完全，提高了效率；后处理不需要酸提碱游离的繁琐步骤，反应结束后冷却可以直接析出目标产物。
具体实施方式
实施例1
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羟胺水溶液(0.33g，4.9mmol)，三乙胺(0.1g，0.97mmol)于乙醇(10ml)中回流48h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.2g，收率46.3％。反应48h 后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝37.37∶54.52∶0.42。
实施例2
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(2g，4.9mmol)，50％羟胺水溶液(3.43g，49mmol)，三乙胺(0.5g，4.9mmol)于乙醇(20ml)中回流24h，冷却析晶，过滤得到标题化合物1.52g，收率70.4％。反应24h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝5.04∶79.66∶0。
实施例3
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羟胺水溶液(1.0g，14.5mmol)，三乙胺(0.1g，0.97mmol)于乙醇(10ml)中回流20h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.31g，收率71.7％。反应20h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝7.17∶78.2∶0。
实施例4
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羟胺水溶液(0.66g，9.7mmol)，三乙胺(0.1g，0.97mmol)于甲醇(10ml)中回流40h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.19g，收率44％。反应40h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝15.60∶54.28∶0。
实施例5
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g， 0.97mmol)，50％羟胺水溶液(0.66g，9.7mmol)，三乙胺(0.1g，0.97mmol)于异丙醇(10ml)中回流24h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.25g，收率57.8％。反应24h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝25.62∶67.43∶0.25。
实施例6
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羟胺水溶液(0.66g，9.7mmol)于乙醇(10ml)中回流24h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.28g，收率64.7％。反应24h后溶液反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝17.71∶74.09∶0。
实施例7
1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，50％羟胺水溶液(0.66g，9.7mmol)，三乙胺(0.2g，1.9mmol)于异丙醇(10ml)中回流24h，冷却析晶，过滤得到标题化合物0.22g，收率50.9％。反应24h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝29.30∶58.65∶0。
对比实验例1
室温下，边搅拌边往盐酸羟胺(0.34g，4.9mmol)的DMSO中加入28％的NaOMe(0.26g，4.9mmol)的甲醇(1ml)溶液，10分钟后加入1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，于90℃下搅拌4小时。反应4h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝26.59∶21.33∶48.96。
对比实验例2
按照J.Med.Chem中的方法，往盐酸羟胺(0.34g，4.9mmol)的DMSO中加入三乙胺(0.5g，4.9mmol)，滤去不溶物并用四氢呋喃洗，滤液减压蒸除四氢呋喃，加入1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯(0.4g，0.97mmol)，于75℃下搅拌15小时。反应15h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝24.22∶15.08∶58.29。反应60h后反应液液相数据显示，酰胺杂质∶产物(液相图谱面积比)∶原料＝32.02∶33.95∶4.08。
Claims (10)
1.2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，该方法是将化合物1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯与羟胺水溶液反应。
2.如权利要求1所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应时加入有机碱。
3.如权利要求2所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：所说的有机碱为三乙胺，二异丙基乙胺，二乙胺，三甲胺，吡啶，哌啶。
4.如权利要求1所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应在有机溶剂乙醇、甲醇或异丙醇中进行。
5.如权利要求4所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：反应使用的溶剂为乙醇。
6.如权利要求1所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：羟胺水溶液的质量浓度为20％-70％。
7.如权利要求1所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：羟胺水溶液中羟胺用量为1-[(2’氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯摩尔量的5-15倍。
8.如权利要求7所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：羟胺水溶液中羟胺用量为1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯摩尔量的10倍。
9.如权利要求3所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：所说的有机碱为三乙胺。
10.如权利要求9所述的2-乙氧基-1-[(((2’-羟基氨甲亚氨基)联苯基)-4-基)甲基]-1H-苯并咪唑-7-羧酸甲酯的制备方法，其特征在于：三乙胺的用量为1-[(2’-氰基联苯-4-基)甲基]-2-乙氧基苯并咪唑-7-羧酸甲酯的等摩尔量。
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