CN105218329B - 一种列净类似物中间体及其制备方法 - Google Patents
一种列净类似物中间体及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105218329B CN105218329B CN201510665756.2A CN201510665756A CN105218329B CN 105218329 B CN105218329 B CN 105218329B CN 201510665756 A CN201510665756 A CN 201510665756A CN 105218329 B CN105218329 B CN 105218329B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- bromo
- methyl
- methoxy
- add
- preparing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 26
- -1 carboxylate methyl ester Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- APOARSSCSJLLOD-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methoxy-6-methylbenzoic acid Chemical compound COC1=C(Br)C=CC(C)=C1C(O)=O APOARSSCSJLLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 claims abstract description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 31
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 17
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 17
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 14
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 11
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 claims description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 claims description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 9
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 9
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- HNMQQIMWWGBESW-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-methoxy-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC(Br)=C1OC HNMQQIMWWGBESW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=C(Br)C=C1 URFPRAHGGBYNPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N Methylacetoacetic acid Chemical compound COC(=O)CC(C)=O WRQNANDWMGAFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N crotonaldehyde Chemical compound C\C=C\C=O MLUCVPSAIODCQM-NSCUHMNNSA-N 0.000 claims description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N methanone Chemical compound O=[CH-] CKJNUZNMWOVDFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 4
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WACXQZDSEYHNQH-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3-[(4-ethylphenyl)methyl]-2-methoxy-4-methylbenzene Chemical compound BrC=1C(=C(C(=CC=1)C)CC1=CC=C(C=C1)CC)OC WACXQZDSEYHNQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 claims description 3
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 2
- NWSABGXQHKRZGY-UHFFFAOYSA-N methyl 3-bromo-2-hydroxy-6-methylbenzoate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)C=CC(Br)=C1O NWSABGXQHKRZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 4-Ethylbenzaldehyde Chemical compound CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-methylbenzoic acid Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1C(O)=O BJGKVCKGUBYULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 108091006269 SLC5A2 Proteins 0.000 description 3
- 102000058081 Sodium-Glucose Transporter 2 Human genes 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940123518 Sodium/glucose cotransporter 2 inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710103228 Sodium/glucose cotransporter 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020888 Sodium/glucose cotransporter 2 Human genes 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001713 canagliflozin Drugs 0.000 description 1
- VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N canagliflozin hydrate Chemical compound O.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1.CC1=CC=C([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)C=C1CC(S1)=CC=C1C1=CC=C(F)C=C1 VHOFTEAWFCUTOS-TUGBYPPCSA-N 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N crotonaldehyde Natural products CC=CC=O MLUCVPSAIODCQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003345 empagliflozin Drugs 0.000 description 1
- OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N empagliflozin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1C1=CC=C(Cl)C(CC=2C=CC(O[C@@H]3COCC3)=CC=2)=C1 OBWASQILIWPZMG-QZMOQZSNSA-N 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000000885 nephron Anatomy 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000626 ureter Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
- C07C41/18—Preparation of ethers by reactions not forming ether-oxygen bonds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/45—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by condensation
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/76—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring
- C07C49/84—Ketones containing a keto group bound to a six-membered aromatic ring containing ether groups, groups, groups, or groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种列净类似物中间体，其结构式如下所示：
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种列净类化合物，具体来说是一种列净类似物中间体及其制备方法。
背景技术
近年来，钠葡萄糖转运体2(sodium/glucose cotransporter 2,SGLT2)抑制剂被誉为糖尿病治疗的新希望，SGLT2抑制剂主要作用肾脏近端小管钠葡萄运体2，通过抑制转运体，防止已滤过的葡萄糖在肾脏内重吸收，葡萄糖能经过肾单位、Bellini管和输尿管，最后经尿液排出，从而清除尿液中过量的葡萄糖，达到控制高血糖的目的(Minireviews inmedicinal chemistry(2010):905-913.)。目前，SGLT2抑制剂上市的药物有坎格列净(Canagliflozin)、达格列净(dapagliflozin)和empagliflozin。
这些药物都是在达格列净结构的基础上进行修饰的，尤其是对C环改造比较大，但对B环上带多个官能团的BC环中间体比较难合成，限制了该类药物结构的多样性。目前，列净类药物的BC环大多是通过F-C酰基化反应得到BC环的酮类化合物，经三乙基硅烷、三氟化硼乙醚体系还原得到BC环(Patent US20020137903,US2004138439)，优点是操作简单，路线短，但F-C酰基化反应中形成邻对位异构体，较难纯化，收率也只有65％左右。因此有必要研究B环上带多个官能团的BC环中间体新的制备方法。
发明内容
针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种列净类似物中间体及其制备方法，所述的这种列净类似物中间体及其制备方法解决了现有技术中的列净类药物在制备过程中收率低、纯化困难的技术问题。
本发明提供了一种列净类似物中间体，其结构式如下所示：
其中，R基团为氢、卤素、氰基、1-6个碳的低级烷基、3-10个碳的烷氧基环烷基、1-6个碳的卤代烷基(需要描述几个C)、或者1-6个碳的链烯基。
进一步的，所述的R基团氟、3-10个碳的双氟代烷基烷氧基、或者3-10个碳的三氟代烷基烷氧基。
本发明还提供了上述的列净类似物中间体的制备方法，包括如下步骤：
1)一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2～2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2～2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1mmol：30～50mmol：25～45mmol；
2)一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2～2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10～30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15～18mol：8～15L：30～35mol；
3)一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10～20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1mol：3～4mol：3.5～5mol；
4)一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3～8小时，反应完全后进行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH＝1.0～3.0，再萃取，水洗，盐洗后，干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1～1.5mol：8～15L：1.5～2.5L:7～8mol；
5)一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10～20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌过夜反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；其中，将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸、羰基二咪唑、三乙胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10mol：10～15mol：14～20mol：10～15mol；
6)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲酮的步骤；将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，在氮气保护下，加入对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂，加入完毕后，室温搅拌10～20小时，淬灭反应，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，纯化得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-取代基苯基)甲酮；其中，3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺、格氏试剂的物料比为，10mmol：10～30mmol；
7)一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷的步骤；将(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮溶解在乙腈中，加入三乙基硅烷，将体系冷却到-5～15℃，然后加入三氟化硼乙醚，保持温度不高于20℃，加入完毕后，在20-25℃反应，反应时间为5～9小时，萃取，洗涤，合并水相，再萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干燥，纯化得到粘稠状浅黄色油(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-取代基苯基)甲烷；其中，(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮、乙腈、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的物料比为10mol：50～70L：25～30mol：20～25mol。
进一步的，在步骤2)中，采用二氯甲烷进行萃取。
进一步的，在步骤4)中，先采用二氯甲烷进行萃取，再采用乙酸乙酯进行萃取。
进一步的，在步骤6)中，采用饱和氯化铵淬灭反应。
进一步的，在步骤6)中，采用二氯甲烷进行萃取。
进一步的，在步骤6)中，将格氏试剂溶解在四氢呋喃中。
进一步的，在步骤7)中，采用甲基叔丁基醚进行萃取。
本发明通过丁烯醛与乙酰乙酸甲酯缩合，再在氯化氢催化下环合得到化合物3，化合物3与溴加成，后经消除反应构造芳香环化合物4，化合物4在甲基化试剂碘甲烷作用下生成醚化产物5，化合物5碱解得到羧酸化合物6，化合物6经Weinreb酰胺化后与格氏试剂反应得到酮类化合物9，化合物9经还原反应得到烷基化产物BC环10。
列净类似物BC环的合成路线
本发明和已有技术相比，其技术进步是显著的。本发明与列净类药物大多采用F-C酰基化反应合成酮9相比，此路线以Weinreb酰胺与格氏试剂反应来替代F-C酰基化反应，避免邻对位异构体的形成，同时收率也高于90％。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例1 6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的制备
将钠丝(0.5g,21.7mmol)投入到150mL的无水酒精中，完全溶解后，加入97.5克乙酰乙酸甲酯(97.5g,840mmol)，冷却到0℃，然后将E-丁烯醛的乙醇溶液(52.5g,749mmol的E-丁烯醛溶解在50mL的无水乙醇中)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到0℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢基本消失即可，通过减压精馏可以得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯(75g,含量80％,收率48.7％)。直接用于下步反应。
实施例2 3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的制备
将原料6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯(2.8g,16.6mmol)置于10mL的乙酸中，然后在0℃滴加溴(溴1.7mL,33.1mmol溶解在15mL的乙酸中)，滴加完毕后，回流反应24小时。然后倒入冰水中，二氯甲烷萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，然后浓缩后，经柱纯化(Rf＝0.75,PE：EA＝10：1)，得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯(0.3g,1.2mmol,收率7.4％).1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:11.98(s,1H),7.56(d,1H),6.66(d,1H),4.00(s,3H),2.59(s,3H).
实施例3 2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的制备
将原料3-溴-6-甲基水杨酸甲酯(0.3g,1.22mmol)溶解在10mL的丙酮中，加入碘甲烷(0.6g,3.61mmol)，碳酸钾(0.4g,2.90mmol)。室温搅拌过夜。然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩干，过柱纯化(Rf＝0.70,PE：EA＝10：1)，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.16mmol,收率95.1％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.47(d,1H),6.86(d,1H),3.94(s,3H)，3.88(s,3H),2.28(s,3H).
实施例4 2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的制备
将原料2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯(0.3g,1.16mmol)溶解在10mL的乙醇中，加入2mL的水，氢氧化钠(0.3g,7.5mmol)，加热回流反应5小时，原料反应完全。浓缩后，加水溶解并用二氯甲烷萃取后，所得水相调酸pH＝2，再用乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗涤后，干燥，浓缩可得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸(0.25g,1.02mmol,收率89.7％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.53(d,1H),6.92(d,1H),3.94(s,3H),2.41(s,3H).
实施例5 3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的制备
将原料2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸(2.45g,10mmol)溶解在20mL干燥的二氯甲烷中，然后逐份加入羰基二咪唑(1.78g,11mmol)，加入完毕后，在室温下搅拌反应15分钟，然后加入三乙胺(1.5g,15mmol)，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.17g,12mmol)并室温下搅拌过夜反应，然后真空浓缩干，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺(2.90g)，直接用于下步反应。
实施例6(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮的制备
将上步粗品原料3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺(2.9g)溶解在20mL干燥的四氢呋喃中，在氮气保护下，滴加对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂四氢呋喃溶液(12mmol)，滴加完毕后，室温搅拌过夜，然后用饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷30mL×3萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干，剩余物经柱纯化(Rf＝0.8,PE:EA＝10:1)，得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮(3.1g,9.3mmol,收率93.0％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.75(d,2H),7.53(d,1H),7.29(d,2H),6.93(d,1H),3.73(s,3H)，2.72(q,2H),2.12(s,3H),1.28(t,3H).
实施例7(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4-乙基苯基)甲烷的制备
将原料(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)(4’-乙基苯基)甲酮(3.3g,10mmol)溶解在60mL的乙腈中，加入三乙基硅烷(2.9g,25mmol)，将体系冷却到10℃，然后缓慢滴加三氟化硼乙醚(2.8g,20mmol)，在滴加的过程中，保持温度不高于20℃(0.5小时滴完)，滴加完毕后，在20-25℃反应，反应时间约7小时，加入60mL甲基叔丁基醚萃取，用40毫升×2的碳酸钠洗涤，合并水相，并用40mL的甲基叔丁基醚萃取水相，合并有机相后，用40mL的饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干(尽量完全干，可以考虑浓缩干后，再用高真空的油泵浓缩一段时间)。然后通过硅胶柱纯化(Rf＝0.7,PE：EA＝50:1)，得到粘稠状浅黄色油(2.1g,收率65.8％)。1HNMR(CDCl3,300MHz)δ:7.37(d,1H),7.10(d,2H),7.02(d,2H),6.86(d,1H),4.09,3.73(s,3H)，2.62(q,2H),2.19(s,3H),1.22(t,3H)。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和本发明的优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进都落入要求保护的本发明范围内。本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其等同物界定。
Claims (7)
1.一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
1）一个制备6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯的步骤；将乙醇钠溶解于无水酒精中，再加入乙酰乙酸甲酯，冷却到-2~2℃，然后加入E-丁烯醛的乙醇溶液，加入完毕后，搅拌过夜，所得黄色溶液冷却到-2~2℃，然后用氯化氢气体通入饱和，直到氢谱上显示2.0处的乙酰基上的氢消失，通过减压精馏得到油状产物6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯；其中，乙醇钠、乙酰乙酸甲酯和E-丁烯醛的摩尔比为1：30~50 ：25~45；
2）一个制备3-溴-6-甲基水杨酸甲酯的步骤；将6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯置于乙酸液体中，在-2~2℃加入溴，加入完毕后，回流反应10~30小时，然后倒入冰水中，萃取、水洗、干燥、浓缩、纯化后得到土黄色固体化合物3-溴-6-甲基水杨酸甲酯；其中，6-甲基-2-氧代环己基-3-烯甲酸甲酯、乙酸和溴的物料比为15~18mol：8~15L：30~35mol；
3）一个制备2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯的步骤；将3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解在丙酮中，加入碘甲烷、碳酸钾，室温搅拌10~20小时，然后过滤，并用丙酮洗涤滤饼，将所得母液浓缩、干燥、纯化，得到油状物2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯；其中，3-溴-6-甲基水杨酸甲酯溶解、碘甲烷、碳酸钾的摩尔比为1：3~4 ：3.5~5.0 ；
4）一个制备2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解在乙醇中，加入水、氢氧化钠，加热回流反应3~8小时，反应完全后进行浓缩，再加水溶解并萃取，所得水相调节pH=1.0~3.0，再萃取，水洗，盐洗后干燥，浓缩得白色固体2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸；其中，2-甲氧基-3-溴-6甲基苯甲酸甲酯溶解、乙醇、水、氢氧化钠的物料比为1~1.5 mol：8~15L：1.5~2.5L:7~8mol；
5）一个制备3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺的步骤；将2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸溶解在二氯甲烷中，然后加入羰基二咪唑，加入完毕后，在室温下搅拌反应10~20分钟，然后加入三乙胺，再加入N，O-二甲基羟胺盐酸盐，并室温下搅拌10~20小时反应，然后真空浓缩干燥，得到类白色固体3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺；其中，2-甲氧基-3-溴-6-甲基苯甲酸、羰基二咪唑、三乙胺和N，O-二甲基羟胺盐酸盐的摩尔比为10 ：10~15：14~20：10~15 ；
6）一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲酮的步骤；将3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺溶解在四氢呋喃中，在氮气保护下，加入对溴乙基苯与镁屑制得的格氏试剂，加入完毕后，室温搅拌过夜，淬灭反应，萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，真空浓缩干燥，纯化得到粘稠状的油状物(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲酮；其中，3-溴-2-甲氧基-6-甲基-N，O-二甲基羟苯甲酰胺、格氏试剂的物料比为10 mmol ：10~30 mmol；
7）一个制备(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲烷的步骤；将 (3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲酮溶解在乙腈中，加入三乙基硅烷，将体系冷却到- 5~15℃，然后加入三氟化硼乙醚，保持温度不高于20℃，加入完毕后，在20-25℃反应，反应时间为5~9小时，萃取，洗涤，合并水相，再萃取，合并有机相后，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩干燥，纯化得到粘稠状浅黄色油(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲烷；其中，(3-溴-2-甲氧基-6-甲基苯基)（4’-乙基苯基）甲酮、乙腈、三乙基硅烷和三氟化硼乙醚的物料比为10 mol：50~70 L：25~30 mol：20~25 mol。
2.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤2）中，采用二氯甲烷进行萃取。
3.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤4）中，先采用二氯甲烷进行萃取，再采用乙酸乙酯进行萃取。
4.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，采用饱和氯化铵淬灭反应。
5.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，采用二氯甲烷进行萃取。
6.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤6）中，将格氏试剂溶解在四氢呋喃中。
7.根据权利要求1一种列净类似物中间体的制备方法，其特征在于：在步骤7）中，采用甲基叔丁基醚进行萃取。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510665756.2A CN105218329B (zh) | 2015-10-15 | 2015-10-15 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
| PCT/CN2016/075768 WO2017063327A1 (zh) | 2015-10-15 | 2016-03-07 | 一类全新的c-螺环-o-糖苷化合物中间体及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510665756.2A CN105218329B (zh) | 2015-10-15 | 2015-10-15 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105218329A CN105218329A (zh) | 2016-01-06 |
| CN105218329B true CN105218329B (zh) | 2017-05-03 |
Family
ID=54987675
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510665756.2A Expired - Fee Related CN105218329B (zh) | 2015-10-15 | 2015-10-15 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105218329B (zh) |
| WO (1) | WO2017063327A1 (zh) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105218329B (zh) * | 2015-10-15 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
| CN111592515B (zh) * | 2020-06-22 | 2022-02-08 | 广州市力鑫药业有限公司 | 一种具有降低血糖的sglt2抑制剂的制备方法 |
| CN113461659B (zh) * | 2021-07-19 | 2022-11-11 | 上海应用技术大学 | 一种c-螺环列净类似物中间体及其制备方法 |
| CN115820071B (zh) * | 2022-08-08 | 2023-08-18 | 山东奔腾漆业股份有限公司 | 一种耐腐蚀涂料及其制备方法 |
Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1023834A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-02 | American Cyanamid Company | Fungicidal mixtures |
| EP1023832A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-02 | American Cyanamid Company | Aqueous suspension concentrate |
| CN1653075A (zh) * | 2002-05-20 | 2005-08-10 | 百时美施贵宝公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法 |
| CN100391963C (zh) * | 2003-01-03 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
| CN104059041A (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-24 | 爱康药业有限公司 | 抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN104341444A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-02-11 | 广西中医药大学 | 一种依帕列净含硅苷元及其制备方法和用途 |
| CN104447678A (zh) * | 2014-09-02 | 2015-03-25 | 江南大学 | 一种制备卡格列净关键中间体的方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6613806B1 (en) * | 1999-01-29 | 2003-09-02 | Basf Corporation | Enhancement of the efficacy of benzoylbenzenes |
| CN104478670B (zh) * | 2014-11-17 | 2016-08-17 | 中国药科大学 | 5-溴-2-氯-4’-乙氧基二苯甲烷的制备方法 |
| CN105218329B (zh) * | 2015-10-15 | 2017-05-03 | 上海应用技术学院 | 一种列净类似物中间体及其制备方法 |
-
2015
- 2015-10-15 CN CN201510665756.2A patent/CN105218329B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-03-07 WO PCT/CN2016/075768 patent/WO2017063327A1/zh active Application Filing
Patent Citations (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1023834A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-02 | American Cyanamid Company | Fungicidal mixtures |
| EP1023832A1 (en) * | 1999-01-29 | 2000-08-02 | American Cyanamid Company | Aqueous suspension concentrate |
| CN1653075A (zh) * | 2002-05-20 | 2005-08-10 | 百时美施贵宝公司 | C－芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法 |
| CN104230866A (zh) * | 2002-05-20 | 2014-12-24 | 阿斯利康有限公司 | C-芳基葡糖苷sglt2抑制剂和方法 |
| CN100391963C (zh) * | 2003-01-03 | 2008-06-04 | 布里斯托尔-迈尔斯斯奎布公司 | 制备c-芳基葡糖苷sglt2抑制剂的方法 |
| CN104059041A (zh) * | 2013-03-20 | 2014-09-24 | 爱康药业有限公司 | 抗糖尿病药物达格列净中间体的制备方法 |
| CN104086379A (zh) * | 2014-07-29 | 2014-10-08 | 安徽联创药物化学有限公司 | 达格列净中间体的合成方法 |
| CN104447678A (zh) * | 2014-09-02 | 2015-03-25 | 江南大学 | 一种制备卡格列净关键中间体的方法 |
| CN104341444A (zh) * | 2014-09-30 | 2015-02-11 | 广西中医药大学 | 一种依帕列净含硅苷元及其制备方法和用途 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN105218329A (zh) | 2016-01-06 |
| WO2017063327A1 (zh) | 2017-04-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111201212B (zh) | 一种非罗考昔及其中间体的合成方法 | |
| CN105218329B (zh) | 一种列净类似物中间体及其制备方法 | |
| JP2013533267A (ja) | ５位で置換されたべンゾフラン誘導体の調製方法 | |
| CN106220591A (zh) | 一种3‑甲硫基‑γ‑内酯的制备方法 | |
| CN108178751A (zh) | 一种恩格列净中间体的合成方法 | |
| WO2011153923A1 (zh) | 决奈达隆及其盐的制备方法 | |
| CN108623456A (zh) | 丁苯酞及其药物中间体的制备方法 | |
| CN105646285B (zh) | 一种维兰特罗中间体及其制备方法和应用 | |
| CN106699559B (zh) | 一种洛索洛芬钠的制备工艺 | |
| CN110386918B (zh) | 一种5-ht1f激动剂化合物的制备方法 | |
| WO2016066116A1 (zh) | 阿普斯特的制备方法及其中间体 | |
| JP6197868B2 (ja) | ピリダジノン化合物の製造方法 | |
| JP6248202B2 (ja) | シロドシン及びその中間体の製造方法 | |
| CN103896933B (zh) | 一种利伐沙班中间体及其制备方法 | |
| JP2008546818A (ja) | １−［シアノ（４−ヒドロキシフェニル）メチル］シクロヘキサノール化合物の製造方法 | |
| JP5463051B2 (ja) | １，４―ジヒドロピリジン誘導体の製造法 | |
| CN100551887C (zh) | 一种二十八烷醇的制备方法 | |
| CN103467294B (zh) | 一种3-溴-4-二氟甲氧基苯甲酸甲酯的制备方法 | |
| CN107936034B (zh) | 苄氧基二苯并[b,f]噁庚英环丙烯酸类化合物与中间体及其应用 | |
| CN1898229B (zh) | 四氢吡喃-4-酮以及吡喃-4-酮的制备方法 | |
| CN113461659B (zh) | 一种c-螺环列净类似物中间体及其制备方法 | |
| CN104926807A (zh) | 一种利伐沙班相关物质“二胺”及其合成方法 | |
| CN111217709A (zh) | 一种（1-氟环丙基）甲胺盐酸盐的制备方法 | |
| JP6256469B2 (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| WO2013185309A1 (zh) | 瑞舒伐他汀钙及其中间体的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20170503 Termination date: 20191015 |
|
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |