CN1086187C - 二环己基并18冠6的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种二环己基并18冠6的制备方法，该方法是首先用二甘醇与亚硫酰氯合成中间体双(2-氯乙基)醚，然后用该中间体与邻苯二酚在溶剂和模板剂中回流反应，合成中间体二苯并18冠6，最后用钌作催化剂合成二环己基并18冠6。本发明的制备方法具有合成过程操作方便，后续分离提纯程序简单、生产成本低等优点。
Description
本发明涉及一种二环己基并18冠6的制备方法，属有机化学技术领域。
冠醚是一类大环多醚类化合物。其合成方法大体上是利用一些众所周知的类型反应而成环。简单的脂肪族或芳香族冠醚一般是借Williamson合成醚的方法进行环化，酯型或酰胺型冠醚的合成则是利用酰氯与醇或胺发生酰化的同时环化的反应。此外，还有其它一些环化方法。而且，随着冠醚化学及其应用研究的迅速开展，大量的大环化合物迅速地被合成出来，种类日益增多，合成方法也不断地发展。
冠醚合成的基本原料和中间体有二酚、多甘醇二卤化物、多甘醇二对甲苯磺酸酯等。二酚和二醇在碱性条件下作为亲核试剂，而与作为烷化剂的二卤化物或二对甲苯磺酸酯相反应。此外，在酯型和酰胺型冠醚的合成中，则需要用多甘酸的酰氯作为酰化剂，穴醚的合成还需要用多甘胺(二胺)作为亲核剂。这些原料和中间体有的已有商品化学试剂出售，有的则需要自制。
作为冠醚合成的基本原料多甘醇二卤化物，不论是生产商品化学试剂时所采用的方法，还是化学家们在科学研究工作中所采用的合成方法，均是依照C.J.Pedersen在1967年时所提出的合成方法(参见C.J.Pedersen，J.Am.Chem.Soc.，1967，89，2495，7017)，该方法是将相应的多甘醇与亚硫酰氯在苯中吡啶存在下反应制成的，反应化学式为：其中n为大于或等于1的整数。
这个方法也适用于二甘醇二氯化物(即双(2-氯乙基)醚，简称二氯乙醚)，产率一般较高。具体方法是采用苯作溶剂，以吡啶作酸性副产物的吸收剂，以保证反应在碱性环境下进行(从反应机理上来说，吡啶实际上也参与了反应过程)，反应化学式如下：
这个反应进行得很缓慢，一般需要15～16小时才能进行得比较完全。反应完全以后，用盐酸酸化，分出有机相，干燥，过滤，然后常压蒸馏蒸除溶剂苯，再减压蒸馏得到目标产品。
由于苯和吡啶有强烈的刺激性气味，都是易挥发的强致癌物质，因此上述方法的操作环境毒性很大。另外，反应完全以后，目标产品的分离提纯程序单元较多，增加了操作的复杂性，从经济性上来说也是不划算的。
芳香族冠醚的合成一般是用二元酚和多甘醇二氯化物或二对甲苯磺酸酯为原料，在苛性碱溶液中氮保护下回流反应制得。在这些反应中，常用碱金属氢氧化物(MOH)先与邻苯二酚反应生成酚盐，然后与多甘醇二氯化物发生亲核取代反应。反应体系中的M+同时起着模板剂的作用而促使环化反应的进行。以双(2-氯乙基)醚、邻苯二酚和氢氧化钠在正丁醇溶剂中氮气保护下回流反应，可以生成二苯并18冠6，反应实际上是分两步进行的，反应式如下：
因此，将多甘醇二氯化物分段加入，会有助于二苯并冠醚产率的提高。由于正丁醇是质子溶剂，对邻苯二酚盐的阴离子有溶剂化作用，故阴离子的反应活性不高，因此本反应需要长时间的回流反应，一般需20小时。把正丁醇换成正戊醇，在回流下反应时，由于反应温度较高，可以缩短反应时间。如用二甲亚砜代替正丁醇，在120～130℃，反应在1～2小时内即可完成，但产率稍低于Pedersen的结果。这是因为二甲亚砜是强极性非质子溶剂，它基本上不溶剂化二酚盐的阴离子，所以二酚盐阴离子的活性高，反应快，但是Na+在二甲亚砜中会溶剂化，可能因此使得作为模板剂的金属离子的有效浓度不高，从而使冠醚的产率受到一些影响。
脂环族冠醚是指环己烷并醚环的冠醚。它们在极性、低极性和非极性有机溶剂中都有较大的溶解度。因此，它们比相应的苯并冠醚有更广泛的用途。这类冠醚可以用苯并冠醚进行催化氢化或者以环己二醇为原料合成，后一合成方法的反应步骤太多，没有制备上的意义，是为了制得特定立体构型异构体而研究的。
Pedersen在其最早的文章中报道(参见J.Am.Chem.Soc.，1967，89，2495)合成了13个环己烷并冠醚。一般的合成法是将苯并冠醚或二苯并冠醚溶于二氧六环或正丁醇中，在高达120℃和15MPa下，用载在氧化铝上的钌催化剂进行氢化，反应时间长达20小时。稍后的前苏联专利报道，在乙醇中150～200℃和10～20MPa下，用瑞尼镍或Ni-Al-Cr(47∶50∶3，重量％)或Ni-Al-Ti(47∶50∶3，重量％)进行二苯并18冠6的催化氢化以制备二环己基并18冠6的方法(参见Egorov E.M.，Kobrin V.S.，Lubenets E.G.，Khmel’nitskii A.G.，U.S.S.R.Su，1972，1027162)。这些合成方法的反应条件均比较苛刻。
本发明的目的是提出一种二环己基并18冠6的制备方法，使二环己基并18冠6的合成过程操作简单，并使后续分离提纯程序简化。
本发明的二环己基并18冠6的制备方法，包括下列各步骤：
1)合成中间体双(2-氯乙基)醚：
采用二甘醇与亚硫酰氯在搅拌下直接反应，反应式如下：
通常二甘醇与亚硫酰氯的摩尔比为：1∶2.1～3，反应温度为90～130℃，反应
时间为60～150分钟，反应结束后，直接将反应混合物用水循环真空泵减压
蒸馏，收集108～110℃/10mmHg馏份，即为双(2-氯乙基)醚；
(2)合成中间体二苯并18冠6：
以正丁醇、正戊醇或二甲亚砜作溶剂，氢氧化钠作模板剂，采用双(2-氯乙基)醚与邻苯二酚在回流下反应制得二苯并18冠6，邻苯二酚与双(2-氯乙基)醚的摩尔比为：1∶1～1.5，当采用正丁醇为溶剂时，回流时间为16～24小时，反应温度为115℃，当采用正戊醇为溶剂时，回流时间为8～12小时，反应温度为135℃，当采用二甲亚砜为溶剂时，回流时间为1～2小时，反应温度为125℃；
(3)合成二环己基并18冠6：
将二苯并18冠6用钌作催化剂进行氢化反应，1mol待反应的二苯并18冠6中加入0.5～2g催化剂，反应温度为30～100℃，反应压力为3～10MPa，反应时间2～5小时；
(4)将上述第三步合成的二环己基并18冠6用醇-水混合溶剂，使其溶解，醇与水的比例为：1∶0.5～4，然后冰盐溶结晶，得到白色棱柱形晶体，即为本发明的目标产品二环己基并18冠6。
本发明中制备中间体双(2-氯乙基)醚的方法，具有很多优点。首先，反应时间大大缩短：其次，由于不使用苯和吡啶，从而避免了在毒性很大的环境下操作：反应完全以后的分离提纯简单，目标产品可以直接从反应混合物中减压蒸馏得到：在以上合成试剂中，吡啶最贵，由于避免了对吡啶和苯的使用，直接降低产品的试剂成本，并且由于反应时间大大缩短，以及产品的纯化处理操作简化，采用本发明提供的方法合成双(2-氯乙基)醚可使成本大幅度降低。
本发明中合成二环己基并18冠6的制备方法中，氢化反应采用Pichler钌作催化剂，反应式如下：通常1mol待反应的二苯并18冠6需加入0.5～2g催化剂，优选为0.8～1.5g。在很温和的条件下，反应仍很易于进行。反应温度为30～100℃，优选为50～70℃。反应压力为3～10MPa，优选为5～8MPa。反应时间大大缩短，通常为2～5小时，优选为3～4小时。
反应完全以后，由于反应体系是澄清的液态，所述催化剂将沉积于釜底，回收率高达98％，也可以汲出上清液后不取出催化剂，将其直接用于下一次反应。
二环己基并18冠6合成产品的分离提纯是其合成过程中的主要难点之一，一般方法是首先减压蒸馏蒸除溶剂后经柱层析，洗出液再经浓缩后静置结晶。但我们的实践表明，即使这样，在室温下它们也很难结晶，通常只能得到粘稠的糊状物质。其原因是催化氢化制得的二环己基并18冠6是立体异构体A(cis-syn-cis，mp 69～70℃)和异构体B(cis-anti-cis，mp 83～84℃)的混合物，其熔点很低，约30～50℃，晶核成长缓慢，室温下很难从粘稠状液态中结晶，加晶种效果亦不明显，必须在低温下经很长时间的静置才能结晶。本发明将反应混合物常压蒸馏使其浓缩后，用一种醇-水混合溶剂使其在稍高于室温下溶解，然后冰盐浴结晶，得到了白色棱柱形晶体。此方法简便快速，并且避免了费时费力而不适合于规模化生产的柱层析分离方法。
在上述的醇-水混合溶剂中的醇优选使用甲醇和乙醇，更优选为使用甲醇，它与去离子水的比例一般可以选为1∶0.5～6，优选为1∶0.5～2。
采用本发明所述方法，可以在相对温和的反应条件下得到二环己基并18冠6，并且由于所使用的含钌催化剂活性较高，使反应进行得非常理想，也促进了后续分离提纯工作的相对简化。
实施例1
中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
在装有搅拌器、回流冷凝器、控温温度计、恒压滴液漏斗的500ml四口瓶中放入二甘醇190ml(2.0mol)，在搅拌下滴加亚硫酰氯294ml(4.1mol)，逸出气体用碱液吸收。30min滴加完毕，迅速升温至110℃，反应100min至无气体逸出。减压蒸馏收集108～110℃/10mmHg馏份232g(无色液体)，产率81.7％。产品折光率n20 D＝1.4563(计算值1.4560)：质谱：142(理论值142)；红外光谱：未发现-OH峰，在752cm-1处有C-Cl强峰；元素分析：C％33.6，33.7(理论值33.8)，H％5.7，5.5(理论值5.6)；1HNMR符合目标产品的结构特征。
实施例2
中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
在同实施例1的装置中加入二甘醇190ml(2.0mol)，在搅拌下60min内滴加亚硫酰氯294ml(4.1mol)。迅速升温至70℃，反应20min，再升温至100℃，反应60min至无气体逸出。减压蒸馏收集108～109℃/10mmHg馏份218g(无色液体)，产率76.8％。产品折光率n20 D＝1.4561(计算值1.4560)；质谱：142(理论值142)；红外光谱：未发现-OH峰，在752cm-1处有C-Cl强峰；元素分析：C％33.7(理论值33.8)，H％5.6(理论值5.6)；1H NMR符合目标产品的结构特征。
实施例3
中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
在同实施例1的装置中加入二甘醇285ml(3.0mol)，在搅拌下70～75℃时滴加亚硫酰氯438ml(6.1mol)，逸出气体用碱液吸收。60min滴加完毕，迅速升温至1 10℃，反应90min至无气体逸出。减压蒸馏收集107～109℃/10mmHg馏份339.5g(无色液体)，产率79.7％。产品折光率n20 D＝1.4562(计算值1.4560)；质谱：142(理论值142)；红外光谱：未发现-OH峰，在752cm-1处有C-Cl强峰；元素分析：C％33.6(理论值33.8)，H％5.7(理论值5.6)；1H NMR符合目标产品的结构特征。
实施例4
二环己基并18冠6(DCH18C6)的制备1、中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
依实施例1所述方法制备双(2-氯乙基)醚。2、中间产物二苯并18冠6(DB18C6)的制备
在装有机械搅拌器、回流冷凝器、控温温度计、导气管和滴液漏斗的1L四口瓶中，加入66g(0.6mol)邻苯二酚和400ml正丁醇。搅拌，通氮气，加入24.4g(0.61mol)粒状氢氧化钠。迅速加热回流(约115℃)，在半小时内滴加44.4g(0.31mol)双(2-氯乙基)醚和30ml正丁醇配成的溶液。继续回流搅拌1小时。冷却至90℃，再加入24.4g(0.61mol)粒状氢氧化钠，搅拌回流半小时，在半小时内滴加44.4g(0.31mol)双(2-氯乙基)醚和30ml正丁醇配成的溶液，继续反应16小时。用盐酸酸化，常压蒸馏快速蒸出正丁醇约200ml，往蒸馏瓶中滴加去离子水，其滴加速度使蒸馏瓶中混合物体积保持不变。继续蒸馏，直至蒸汽温度达到100℃后再蒸馏10分钟为止。冷却至30～40℃，用100ml丙酮稀释余下的浆状物，搅拌，抽滤得粗产品。将粗品与400ml水混合，搅拌，抽滤；再与200ml丙酮搅拌后抽滤，用100ml丙酮洗涤，抽滤，干燥，得到55.1g(产率51％)白色纤维状晶体，其熔点161～163℃。用苯作溶剂重结晶，进一步纯化得到白色纤维状晶体。产物熔点：163～164℃(文献值164℃)；质谱：360(计算值360.1)；红外光谱(KBr压片)：2860～2940cm-1(CH2伸缩振动)，1320cm-1，1360cm-1(CH2弯曲振动)，1060～1250cm-1(醚环上C-O伸缩振动)：1H NMR：符合目标结构；元素分析：C％66.5，66.5(计算值66.67)，H％6.7，6.8(计算值6.67)。3、目标产品二环己基并18冠6(DCHl8C6)的制备
在0.5L不锈钢高压釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6，200ml正丁醇，0.2g Pichler钌催化剂。将系统用氮气冲洗三次后，通入氢气冲洗三次，再通入氢气至8MPa。搅拌，升温至90℃氢化。约3小时后系统压力不再下降，冷却至室温，由高压釜的液体出料管压出上层清液。将上清液置于旋转蒸发器中浓缩，得褐色粘稠状物质。将其溶于40℃甲醇和水(1∶1，v/v)的混合溶剂中，冰盐浴冷却结晶，得40.3g白色晶体，产率65％。产物熔点：48～53℃(文献值30～56℃)；质谱：372(计算值372.41)；红外光谱(KBr涂片)：与DB18C6的红外谱图比较，发现3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等处苯环的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1处CH2伸缩振动吸收峰增强；1HNMR：符合目标结构；元素分析：C％64.4，64.4(计算值64.5)，H％9.6，9.7(计算值9.7)。
实施例5
二环己基并18冠6的制备l、中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
依实施例2所述方法制备双(2-氯乙基)醚。2、中间产物二苯并18冠6的制备
同实施例4中第2步所述方法加料并反应，只是将溶剂由400ml正丁醇换为400ml正戊醇，在约135℃的温度下回流反应10小时。得到50g(46.3％)白色晶体，熔点160～163℃。用苯作溶剂重结晶，进一步纯化得到白色纤维状晶体，产物熔点为162～163℃(文献值164℃)。3、目标产品二环己基并18冠6的制备
在0.5L不锈钢高压釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6，200ml正丁醇，0.1g Pichler钌催化剂。将系统用氮气冲洗三次后，通入氢气冲洗三次，再通入氢气至5MPa。搅拌，升温至50℃氢化。约5小时后系统压力不再下降，冷却至室温，由高压釜的液体出料管压出上层清液。将上清液置于旋转蒸发器中浓缩，得褐色粘稠状物质。将其溶于40℃甲醇和水(1∶1，v/v)的混合溶剂中，冰盐浴冷却结晶，得44.6g白色晶体，产率71.9％。产物熔点：45～54℃(文献值30～56℃)；质谱：372(计算值372.41)：红外光谱(KBr涂片)：与DB18C6的红外谱图比较，发现3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等处苯环的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1处CH2伸缩振动吸收峰增强；1HNMR：符合目标结构；元素分析：C％64.4(计算值64.5)，H％9.6(计算值9.7)。
实施例6
二环己基并18冠6的制备1、中间产物双(2-氯乙基)醚的制备
依实施例3所述方法制备双(2-氯乙基)醚。2、中间产物二苯并18冠6的制备
同实施例4中第2步所述方法加料并反应，只是将溶剂由400ml正丁醇换为400ml二甲亚砜，在120～130℃的温度下回流反应2小时。得到37.8g(34.9％)白色晶体，熔点161～163℃。用苯作溶剂重结晶，进一步纯化得到白色纤维状晶体，产物熔点为163～164℃(文献值164℃)。3、目标产品二环己基并18冠6的制备
在0.5L不锈钢高压釜中加入60g(0.167mol)二苯并18冠6，200ml正丁醇，0.3g Pichler钌催化剂。将系统用氮气冲洗三次后，通入氢气冲洗三次，再通入氢气至8MPa。搅拌，升温至100℃氢化。约2小时后系统压力不再下降，冷却至室温，由高压釜的液体出料管压出上层清液。将上清液置于旋转蒸发器中浓缩，得褐色粘稠状物质。将其溶于40℃甲醇和水(1∶1，v/v)的混合溶剂中，冰盐浴冷却结晶，得38.6g白色晶体，产率62.2％。产物熔点：43～53℃(文献值30～56℃)；质谱：372(计算值372.41)；红外光谱(KBr涂片)：与DB18C6的红外谱图比较，发现3075cm-1、1450cm-1、1500cm-1、1580cm-1、735cm-1、770cm-1等处苯环的特征吸收峰消失，而2860～2940cm-1处CH2伸缩振动吸收峰增强；1HNMR：符合目标结构；元素分析：C％64.4(计算值64.5)，H％9.7(计算值9.7)。
Claims (1)
1、一种二环己基并18冠6的制备方法，其特征在于，该方法包括下列各步骤：
(1)合成中间体双(2-氯乙基)醚：采用二甘醇与亚硫酰氯在搅拌下直接反应，反应式如下：
二甘醇与亚硫酰氯的摩尔比为：1∶2.1～3，反应温度为90～130℃，反应时间为60～150分钟，反应结束后，直接将反应混合物用水循环真空泵减压蒸馏，收集108～110℃/10mmHg馏份，即为双(2-氯乙基)醚；
(2)合成中间体二苯并18冠6：
以正丁醇、正戊醇或二甲亚砜作溶剂，氢氧化钠作模板剂，采用双(2-氯乙基)醚与邻苯二酚在回流下反应制得二苯并18冠6，邻苯二酚与双(2-氯乙基)醚的摩尔比为：1∶1～1.5，当采用正丁醇为溶剂时，回流时间为16～24小时，反应温度为115℃，当采用正戊醇为溶剂时，回流时间为8～12小时，反应温度为135℃，当采用二甲亚砜为溶剂时，回流时间为1～2小时，反应温度为125℃；
(3)合成二环己基并18冠6：
将二苯并18冠6用钌作催化剂进行氢化反应，1mol待反应的二苯并18冠6中加入0.5～2g催化剂，反应温度为30～100℃，反应压力为3～12MPa，反应时间2～6小时；
(4)将上述第三步合成的二环己基并18冠6用醇—水混合溶剂，使其溶解，醇与水的比例为：1∶0.5～4，然后冰盐溶结晶，得到白色棱柱形晶体，即为二环己基并18冠6。
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