CN108516928A - 一种1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种1‑(2,3‑二氟苯基)‑2‑甲基‑1‑丙酮的制备工艺，具体涉及药物合成技术领域，具体包括在低温条件下，1，2‑二氟苯与有机碱在溶剂中反应，生成2，3‑二氟苯基锂；然后加入异丁酰氯获得最终产物1‑(2,3‑二氟苯基)‑2‑甲基‑1‑丙酮的粗产物溶液，再用酸调pH至3‑5，最后经提取、浓缩，纯化处理，产生高纯度的1‑(2,3‑二氟苯基)‑2‑甲基‑1‑丙酮。本发明工艺新颖，反应条件温和，副产物少，纯化方法简单，收率高，与现有合成工艺相比较，成本低廉，操作简单，便于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺。
背景技术
1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮是一种重要的原料药中间体，在诸多新药合成中常有出现，现有技术公开了以下合成路线
该路线以2，3-二氟苯腈为起始原料，与格式试剂异丙基氯化镁高温反应，后低温下用盐酸淬灭，提取，浓缩和纯化，制备得到1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮。该工艺原料成本高，副反应多，反应中要反复升温和降温，操作繁琐，不利于规模化生产。
因此有必要对1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的合成方法进行研究，以简化操作，降低成本，提高收率，适应规模化生产的要求。
发明内容
本发明的目的是提供一种1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，解决现有的存在的问题包括原料成本高，副反应多，反应中要反复升温和降温，操作繁琐，不利于规模化生产。
本发明提供了如下的技术方案：
一种1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，具体步骤如下：
S1：在低温条件下，1，2-二氟苯(别名邻二氟苯)与有机碱在溶剂中反应，生成2，3-二氟苯基锂；
S2、在低温条件下，将异丁酰氯加入到步骤S1中获得的2，3-二氟苯基锂溶液中，获得最终产物1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗产物溶液；
S3、用酸将步骤S2中获得的最终产物1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗产物溶液调pH至3-5，再经提取、浓缩，纯化处理，产生高纯度的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮。
优选的，步骤S1中的所述有机碱为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)氨基锂中的一种。具体的反应式为：
其中R1为为正丁基，仲丁基，叔丁基，二异丙基氨基或双(三甲基硅基)氨基的一种。
优选的，步骤S1中的所述低温条件为-30～-80℃。
优选的，步骤S2中的所述低温条件为小于-30℃。
优选的，步骤S1中的所述1，2-二氟苯与所述有机碱的摩尔比为1：0.9～1：1.2。
优选的，在步骤S1中的反应溶剂和有机碱溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃、无水甲基叔丁基醚、异丙基醚、无水甲苯、无水正己烷、无水正庚烷和环己烷中的任意一种或两种。
优选的，所述1，2-二氟苯与所述异丁酰氯的用量的摩尔比为1：0.9～1：1.2。
优选的，步骤S3中的提取和纯化处理中所用的溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙丙醚、石油醚、甲苯或二氯甲烷中的一种。
优选的，步骤S3中的所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或甲酸水溶液中的一种。
优选的，步骤S3中的所述酸的浓度为1-3M。
本发明的有益效果是：该工艺新颖，反应条件温和，副产物少，纯化方法简单，收率高，与现有合成工艺相比较，成本低廉，操作简单，便于规模化生产。
具体实施方式
实例一
向2.0L的三口反应瓶中依次加入邻二氟苯(100g，0.877mol)，无水四氢呋喃(1.0L)，搅拌至体系澄清，降温至-80℃。控制体系温度在-30～-80℃，滴加正丁基锂(315ml，2.5M环己烷溶液)，滴加完毕后，继续搅拌1-2.0h。向反应体系中滴加异丁酰氯(84g，0.788mol)，控制体系温度在-30～-80℃，滴加完毕，继续搅拌反应2.0h。保持体系温度小于-30℃，用3M盐酸溶液调节体系pH在3-5。
将反应体系过滤，滤液用乙酸乙酯提取数次，有机相浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗品，减压蒸馏纯化，得到无色液体产物148g，纯度大于98％，纯度同时通过HPLC(高效液相色谱)、GC(气相色谱法)和HNMR(核磁共振技术中的氢谱)三种方法进行检测，收率92％，样品图谱与标准图谱对比一致。
实例二
向2.0L的三口反应瓶中依次加入邻二氟苯(100g，0.877mol)，无水乙醚(1.0L)，搅拌至体系澄清，降温至-80℃。控制体系温度在-30～-80℃，滴加仲丁基锂(555ml，1.5M环己烷溶液)，滴加完毕后，继续搅拌1-2.0h。向反应体系中滴加异丁酰氯(84g，0.788mol)，控制体系温度在-30～-80℃，滴加完毕，继续搅拌反应2.0h。保持体系温度小于-30℃，用3M盐酸溶液调节体系pH在3-5。
将反应体系过滤，滤液用乙酸乙酯提取数次，有机相浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗品，减压蒸馏纯化，得到无色液体产物145g，纯度大于98％，纯度同时通过HPLC(高效液相色谱)、GC(气相色谱法)和HNMR(核磁共振技术中的氢谱)三种方法检测，收率90％，样品图谱与标准图谱对比一致。
实例三
向2.0L的三口反应瓶中依次加入邻二氟苯(100g，0.877mol)，无水乙醚(1.0L)，搅拌至体系澄清，降温至-80℃。控制体系温度在-30～-80℃，滴加二异丙基胺基锂(315ml，2.5M四氢呋喃溶液)，滴加完毕后，继续搅拌1-2.0h。向反应体系中滴加异丁酰氯(84g，0.788mol)，控制体系温度在-30～-80℃，滴加完毕，继续搅拌反应2.0h。保持体系温度小于-30℃，用3M盐酸溶液调节体系pH在3-5。
将反应体系过滤，滤液用乙酸乙酯提取数次，有机相浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗品，减压蒸馏纯化，得到无色液体产物148g，纯度大于98％，纯度同时通过HPLC(高效液相色谱)、GC(气相色谱法)和HNMR(核磁共振技术中的氢谱)三种方法检测，收率92％，样品图谱与标准图谱对比一致。
实例四
向2.0L的三口反应瓶中依次加入邻二氟苯(100g，0.877mol)，无水乙醚(1.0L)，搅拌至体系澄清，降温至-80℃。控制体系温度在-30～-80℃，滴加双三甲基硅基胺基锂(315ml，2.5M四氢呋喃溶液)，滴加完毕后，继续搅拌1-2.0h。向反应体系中滴加异丁酰氯(84g，0.788mol)，控制体系温度在-30～-80℃，滴加完毕，继续搅拌反应2.0h。保持体系温度小于-30℃，用3M盐酸溶液调节体系pH在3-5。
将反应体系过滤，滤液用乙酸乙酯提取数次，有机相浓缩，得到1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗品，减压蒸馏纯化，得到无色液体产物143g，纯度大于98％，纯度同时通过HPLC(高效液相色谱)、GC(气相色谱法)和HNMR(核磁共振技术中的氢谱)三种方法检测，收率89％，样品图谱与标准图谱对比一致。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，具体步骤如下：
S1：在低温条件下，1，2-二氟苯与有机碱在溶剂中反应，生成2，3-二氟苯基锂；
S2、在低温条件下，将异丁酰氯加入到步骤S1中获得的2，3-二氟苯基锂溶液中，获得最终产物1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗产物溶液；
S3、用酸将步骤S2中获得的最终产物1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的粗产物溶液调pH至3-5，再经提取、浓缩，纯化处理，产生高纯度的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮。
2.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S1中的所述有机碱为正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂、二异丙基氨基锂或双(三甲基硅基)氨基锂中的一种。
3.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S1中的所述低温条件为-30～-80℃。
4.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S2中的所述低温条件为小于—30℃。
5.根据权利要求1-4任意一项所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S1中的所述1，2-二氟苯与所述有机碱的摩尔比为1：0.9～1：1.2。
6.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，在步骤S1中的反应溶剂和有机碱溶剂为无水乙醚、无水四氢呋喃、无水甲基叔丁基醚、异丙基醚、无水甲苯、无水正己烷、无水正庚烷和环己烷中的任意一种或两种。
7.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，所述1，2-二氟苯与所述异丁酰氯的用量的摩尔比为1：0.9～1：1.2。
8.根据权利要求1所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S3中的提取和纯化处理中所用的溶剂为甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙丙醚、石油醚、甲苯或二氯甲烷中的一种。
9.根据权利1要求所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S3中的所述酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸或甲酸水溶液中的一种。
10.根据权利要求9所述的1-(2,3-二氟苯基)-2-甲基-1-丙酮的制备工艺，其特征在于，步骤S3中的所述酸的浓度为1-3M。
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2018
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J.A.WESTBROOK ET AL: ""Product Subclass 5: 2-Oxo- and 2-lmino-Substituted Alkanoic Acids"", 《SCIENCE OF SYNTHESIS》 * |
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