CN114456097A - 奥司他韦警示结构杂质及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了奥司他韦警示结构杂质及其制备方法，所述奥司他韦警示结构杂质如式I所示。本发明所公开的制备方法成本低廉、操作简便，并能够进行大量合成，为奥司他韦警示结构杂质的定性及定量分析提供对照品，从而为奥司他韦原料药及相关制剂的质量研究夯实了基础。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及抗病毒药物奥司他韦杂质的制备方法。
背景技术
奥司他韦(Oseltamivir)是一种作用于神经氨酸酶的特异性抑制剂，其抑制神经氨酸酶的作用，可以抑制成熟的流感病毒脱离宿主细胞，从而抑制流感病毒在人体内的传播以起到治疗流行性感冒的作用。奥司他韦是基于结构的合理药物设计的成功案例，在这种药物的研发过程中大量应用了计算机辅助药物设计的手段，根据靶酶的三维结构有针对性地设计了高效低毒专一性强的神经氨酸酶抑制剂。
专利CN1759093A报道了奥司他韦合成路线如下：
其中，化合物4在后续合成过程中水解即会产生警示结构杂质。
药物中警示结构杂质通常根据最大日服剂量确定其限度，一般为ppm级，警示结构杂质的存在极大增加安全用药风险，因此，通过定向制备目标杂质，建立相应分析检测方法，对原料药及相关制剂的质量进行有效控制具有重要的意义。
发明内容
按照通常的酯水解方法(参见对比例1)，产率较低，且无法得到纯度较高的本发明所述的警示结构杂质。
本发明提供了奥司他韦警示结构杂质(式I所示)及高收率、高纯度的制备方法。
一方面，本发明提供了本发明提供了奥司他韦警示结构杂质，所述的奥司他韦警示结构杂质如式I所示：
另一方面，本发明所述的奥司他韦警示结构杂质的制备方法，所述的制备方法包括如下步骤：
1)将式II表示的化合物在搅拌下溶解在低级烷醇、或者低级烷醇的水溶液中
2)加入氢氧化钠或氢氧化钾，在不超过室温的温度条件下进行水解反应，得到如式I所示的奥司他韦警示结构杂质。
在本发明的实施方案中，所述低级烷醇为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇。
在本发明的实施方案中，所述低级烷醇的水溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇水溶液；所述水溶液的浓度可以为50％v/v至99％v/v。
在本发明的实施方案中，所述的氢氧化钠或氢氧化钾是以水溶液形式加入的，例如该水溶液的浓度为5％w/w至25％w/w，优选地，10％w/w。
在本发明的实施方案中，所述式II化合物与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:(1.5-3.0)，优选地，摩尔比为1:2。
在本发明的实施方案中，所述水解反应的反应温度为0℃～10℃。
在本发明的实施方案中，在水解反应后，还包括后处理操作，所述的后处理操作包括减压蒸馏溶剂和调节pH的过程。
所述的后处理操作为先调节pH＝6～7，再减压蒸馏溶剂；或先减压蒸馏溶剂，再调节pH＝6～7，得到式(I)化合物。优选地，先减压蒸馏溶剂，再调节pH的后处理方法。
所述的后处理还包括柱层析过程。
第三方面，本发明还提供了所述式I所示奥司他韦警示结构杂质作为奥利司他原料药或中间体化合物质量研究中作为对照品的用途。
本发明的有益结果在于：
本发明提供了奥司他韦警示结构杂质(I)及其制备方法，所述方法收率较高，可大量制备奥司他韦警示结构杂质(I)，面积归一法纯度在90％以上，可以作为对照品用于奥司他韦的质量研究。
说明：本发明中所述的“室温”是指10℃-30℃。
附图说明
图1表示的是奥司他韦警示结构杂质(I)的核磁氢谱。
图2表示的是奥司他韦警示结构杂质(I)的质谱。
图3表示的是奥司他韦警示结构杂质(I)对照品定位的高效液相色谱。
图4表示的是奥司他韦产品中该警示结构杂质(I)检测的高效液相色谱。
具体实施方式
下面通过本发明实施例进行具体描述本发明的实施方案，并非对本发明保护范围的限制。
式(II)
表示的化合物通过专利CN1759093A或其等同方法制备。
实施例1奥司他韦警示结构杂质(I)的合成
室温下，向反应瓶中加入5.00g化合物(II)(13.79mmol)、乙醇(50mL)、搅拌溶清，并降温至0～10℃，加入1.1g氢氧化钠(27.50mmol)的10ml水溶液，0～10℃搅拌过夜，反应液于50℃减压蒸馏至干，残留物中加入10ml二氯甲烷和10ml水，滴加浓盐酸调节pH＝6～7，有油状物析出，分离出油状物进行柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)，得到奥司他韦警示结构杂质(I)3.23g，收率71.1％，纯度99.5％。
MS[M+H]：282.2。
1H-NMR(600MHz，CD3OD)δ0.91(t，3H)，δ0.97(t，3H)，δ1.04(s，6H),δ1.56(m，4H),δ2.21(d，1H),δ2.43(d，1H),δ2.57(t，2H),δ3.46(m，1H),δ4.20(s，1H),δ6.76(d，1H)(氢谱如图1，质谱如图2)。
实施例2奥司他韦警示结构杂质(I)的合成
室温下，向反应瓶中加入5.00g化合物(II)(13.79mmol)、甲醇(50mL)、搅拌溶清，并降温至0～10℃，加入1.2g氢氧化钾(21.43mmol)的20ml水溶液，0～10℃搅拌过夜，反应液于50℃减压蒸馏至干，残留物中加入10ml二氯甲烷和10ml水，滴加浓盐酸调节pH＝6～7，有油状物析出，分离出油状物进行柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1(体积比)，得到奥司他韦警示结构杂质(I)3.14g，收率69.3％，纯度99.8％。
实施例3奥司他韦警示结构杂质(I)在产品中的的检测方法
仪器与设备：液相色谱仪、电子天平、容量瓶
色谱条件：
测定：
空白溶液：50％乙腈
对照品溶液：精密称取杂质(I)对照品适量，用空白溶液稀释制成约10μg/ml，平行配制2份；
供试品溶液：精密称取奥司他韦供试品适量，用空白溶液稀释制成1mg/ml的溶液，平行配制2份。
定量限：0.05ug/ml
检测限：0.017ug/ml
样品检测结果：低于检测限(检测图谱见图3、图4)
对比例1奥司他韦警示结构杂质(I)的合成
室温下，向反应瓶中加入5.00g化合物(II)(13.79mmol)、甲醇(50mL)、搅拌溶清，加入3.80g碳酸钾(27.50mmol)的10ml水溶液，30～40℃搅拌过夜，中加入10ml二氯甲烷和10ml水，滴加浓盐酸调节pH＝6～7，反应液于50℃减压蒸馏至干，残留物进行柱层析纯化，得到奥司他韦警示结构杂质(I)0.50g，收率11.0％，纯度65％。
对比例2奥司他韦警示结构杂质(I)的合成
室温下，向反应瓶中加入10.00g化合物(II)(27.58mmol)、甲醇(50mL)、搅拌溶清，加入9.00g碳酸钾(65.22mmol)的10ml水溶液，搅拌过夜，减压蒸干溶剂，所得油状物柱层析纯化，得混合物0.8g，纯度57.5％,MS分子量分别为282.2、561.3。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过参照本发明的优选实施例已经对本发明进行了描述，但本领域的普通技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作为各种各样的改变，而不偏离所附权利要求所限定的本发明的精神和范围。
Claims (10)
1.一种奥司他韦警示结构杂质，式(I)：
2.如权利要求1所述的警示结构杂质的制备方法：
1)将式(II)表示的化合物在搅拌下溶解在低级烷醇、或者低级烷醇的水溶液中；
2)加入氢氧化钠或氢氧化钾，在不超过室温的温度条件下进行水解反应，得到如式I所示的奥司他韦警示结构杂质。
3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的低级烷醇是甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇；
所述低级烷醇的水溶液为甲醇水溶液、乙醇水溶液和异丙醇水溶液中的一种或两种以上的混合物，优选地，为乙醇水溶液；所述水溶液的浓度可以为50％v/v至99％v/v。
4.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述的氢氧化钠或氢氧化钾是以水溶液形式加入的，例如该水溶液的浓度为5％w/w至25％w/w，优选地，10％w/w；
所述式II化合物与氢氧化钠或氢氧化钾的摩尔比为1:(1.5-3.0)，优选地，摩尔比为1:2。
5.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述水解反应的反应温度为0℃～10℃。
6.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，水解反应后的处理操作包括减压蒸馏溶剂和调节pH的过程。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作为先调节pH＝6～7，再减压蒸馏溶剂，得到式(I)化合物。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述的后处理操作为先减压蒸馏溶剂，再调节pH＝6～7，得到式(I)化合物。
9.如权利要求7或8所述的制备方法，所述的后处理还包括柱层析过程。
10.权利要求1所述式I化合物在奥司他韦生产工艺中作为一种杂质检测的对照品的应用。
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