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CN108478852A - 一种药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法 - Google Patents

一种药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法 Download PDF

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CN108478852A CN201810308852.5A CN201810308852A CN108478852A CN 108478852 A CN108478852 A CN 108478852A CN 201810308852 A CN201810308852 A CN 201810308852A CN 108478852 A CN108478852 A CN 108478852A
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杨新河
张俊华
戴余军
王有宁
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Hubei Engineering University
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Abstract

一种药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法，属于凝胶领域。水凝胶是一种通过是蛋白质在酶的作用下进行交联反应而获得一种能够被以注射的方式使用的透明的生物材料。其具有好的弹性、生物相容性，应用前景广阔。

Description

一种药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法
技术领域
本发明涉及凝胶材料领域，具体而言，涉及一种水凝胶及其方法。
背景技术
丝素蛋白来源丰富、成本低廉，其主要的组成成分为氨基酸，同时它还具有无刺激性、良好的溶氧渗透性，可控的生物降解性。丝素蛋白在体外可支持各种细胞黏附、生长和分化；在体内，丝素蛋白同样具备良好组织相容性。因此，丝素蛋白在组织工程、生物医学、药物缓释和光学影像学领域有着广泛的应用。在近期，丝素蛋白已被FDA批准可用于临床医学。然而，未经处理的再生丝素材料由于含有大量的无规卷曲结构而易溶于水，需要通过物理或化学的方法进行改性处理才能实际应用。经过物理改性(乙醇浸泡、pH、高温和金属离子等)的丝素膜脆性较大，柔韧性差，无法弯曲折叠。而化学处理方式通过在丝素分子内部和分子间形成共价键结合的网状结构，可有效改善薄膜的稳定性和力学性能。然而常见的化学交联试剂如戊二醛、二缩水甘油醚会带来一定的细胞毒性，限制了其在生物材料领域方面的应用。
随着生物技术在高分子材料中的功能改性研究日益深入，以酶促技术改善丝素材料性能的的研究报道屡见不鲜。中国发明专利“一种酶法制备丝素/弹性蛋白复合膜材料的方法”(公开号CN 105218842A)应用β-酪氨酸酶对丝素中的氨基酸转化，增加丝素中酪氨酸残基的数量，继而借助酪氨酸酶催化氧化丝素与弹性蛋白交联，制备了丝素/弹性蛋白薄膜。但其中氨基酸转化过程中使用了苯酚，其残留会影响材料的生物相容性。
水凝胶是一类具有三维聚合物网络结构的特殊材料，能够吸收大量的水分，溶胀同时还能保持原有结构不被溶解。目前广泛应用于药物缓释、组织工程材料、人工皮肤、可注射材料等方面。目前，丝素通过物理方法(超声、改变pH、表面活性剂诱导等)和化学方法(添加戊二醛、二缩水甘油醚等)可制备获得丝素水凝胶，然而物理方法制备的水凝胶耗时长，β-折叠结构增加，最终形成乳白色的水凝胶且弹性较差。化学的方法形成的水凝胶弹性较好，但是带入体系的化学小分子需要二次去除，生物相容性差，难以作为可注射到体内的生物材料。
公开于该背景技术部分的信息仅仅旨在加深对发明的总体背景技术的理解，而不应当被视为承认或以任何形式暗示该信息构成已为本领域技术人员所公知的现有技术。
发明内容
基于现有技术的不足，本发明提供了一种药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法，以部分或全部地改善、甚至解决以上问题。
本发明是这样实现的：
在第一方面，本发明实施例的提供了一种水凝胶。
水凝胶是一种能够被以注射的方式使用的生物材料，水凝胶是通过采用复合交联剂使包含于原料中的蛋白质交联而成，其中，蛋白质含有酪氨酸，复合交联剂包括辣根过氧化酶(Peroxidase Horseradish，HRP)和双氧水。
在第二方面，本发明实施例的提供了一种用于负载医药制品的载体。
用于负载医药制品的载体由水凝胶制作而成，其中，医药制品包括抗菌药、止痛药以及生长因子中的一种或多种。
在第三方面，本发明实施例的提供了一种药学制品。
药学制品由水凝胶制作而成，其中药学制品包括敷料、体内可注射材料、体内填充物、组织修复材料、隔离材料。
在第四方面，本发明实施例提供了一种制备水凝胶的方法。
制作方法包括：向分散有从原料中获得的蛋白质的分散液中加入辣根过氧化酶使蛋白质溶解，再加入双氧水进行交联反应。
有益效果：
本发明实施例提供的水凝胶是一种酶交联水凝胶，其具有一定的透明度，并且具有可注射性、良好的弹性以及良好的细胞相容性。水凝胶可以直接用于各类创伤的表面(如烧伤、溃疡、褥疮等)，起到促进创面愈合和隔离保护的作用。此外，水凝胶还可以作为药物载体，负载各类抗菌药、止痛药以及生长因子，对药物起到缓释作用，对于创面可起到防止感染、止痛以及促进愈合的作用。用于制作水凝胶的材料中，基质(含蛋白质的原料)和酶促交联的成分均可且优选为天然生物来源，从而可以使获得水凝胶安全可靠，方便灭菌。并且，由此可作为医用敷料，体内可注射材料，体内可填充物以及用于组织修复等领域，具有良好的应用前景。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，以下将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1为本发明实施例1～5的丝素水凝胶的实物图；
图2为本发明实施例1～3中的水凝胶材料的凝胶时间图；
图3为本发明实施例2中不同状态下的水凝胶的透光度图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下针对本发明实施例的药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法进行具体说明：
本发明实施例提供的水凝胶是一种能够被以注射的方式使用的生物材料。水凝胶是通过采用复合交联剂使包含于原料中的蛋白质交联而成，其中，蛋白质含有酪氨酸，复合交联剂包括辣根过氧化酶和双氧水。
在水凝胶的制作原料中，辣根过氧化酶在微量双氧水的辅助作用下，能够催化丝素中的酪氨酸残基生成酚氧自由基，引发丝素分子之间的交联，在短时间内，反应体系可形成凝胶。
其中的原料可以是各种生物材料，例如，蚕丝，其可来源于家蚕、柞蚕、天蚕等不同类型的蚕。原料除了可以是作为原始材料的蚕丝，还可以是由蚕丝进行加工后的产品，例如，丝素、胶原、明胶中的一种或多种。
如同前述，本发明实施例提供的水凝胶在医学和药学等领域具有广阔的应用前景。
例如，在一些示例中，水凝胶被作为一种载体使用，通过将获得水凝胶直接塑形或者通过添加其他药学上可接受的辅料制作为具有一定的形态的载体。通过将医药制品负载在载体上，可以达到提高医药制品的用药效率和安全性。其中的医药制品包括抗菌药、止痛药以及生长因子中的一种或多种。上述将医药制品负载在载体上可以是直接将医药制品(粉体、片剂、喷雾等形式)分散(涂覆、喷洒等方式)在水凝胶的表面或内部。
在此之外，除了将水凝胶作为如上述的载体使用之外，水凝胶还可以直接作为一种药学制品使用。即药学制品由水凝胶制作而成。其中，药学制品包括敷料、体内可注射材料、体内填充物、组织修复材料、隔离材料。
在本发明实施例中还提供了一种水凝胶的制作方法。所述的制作方法包括：向分散有从原料中获得的蛋白质的分散液中加入辣根过氧化酶使蛋白质溶解，再加入双氧水进行交联反应。
在一些示例中，前述之分散液为丝素水溶液，原料为蚕丝，蛋白质为丝素。特别地，丝素水溶液可通过以下方法制作：使脱胶后的蚕丝溶解在水中。
当制作水凝胶的原料采用蚕丝时，使脱胶后的蚕丝溶解在水中的方法包括：将蚕丝脱胶后获得丝素纤维溶解于溶剂中，其中，溶剂为溴化锂水溶液或三元水溶液。
一种可替代的示例中，三元水溶液由氯化钙、乙醇以及水组成。优选的是，三元水溶液是由氯化钙、乙醇以及水按照1:2:8的摩尔比配制而成。溴化锂水溶液的浓度可以被选择为9.3mol/L。
另外，为了促进丝素纤维的溶解，在一种可选的示例中，丝素纤维是在加热的条件下溶解于溶剂的，其中，加热的温度为50～80℃，进一步优选为50～70℃、最优选为70～75℃。
前述的交联反应较佳地通过在加热条件下进行。优选地，加入双氧水后进行加热反应，且加热反应的条件为：温度10～50℃、丝素浓度为1～8％、辣根过氧化酶5～20U/mL、双氧水0.05～10mg/mL、时间10～120min。
更佳地，在加入双氧水之后，进行催化交联反应之前，制作方法还包括将分散液、辣根过氧化酶以及双氧水的共混体系通过真空脱泡处理。
需要说明的是，在水凝胶的制作过程中，水凝胶的透明度和弹性模量可根据丝素浓度进行调整。同时，制作过程中的交联反应时间可以通过辣根过氧化酶浓度、双氧水浓度以及作用温度进行控制。
作为一种实例，采用蚕丝制作水凝胶。
包括以下步骤：(a)对天然蚕丝进行脱胶，用溴化锂或者三元溶液溶解脱胶后的蚕丝，再经过透析、过滤、浓缩，得到丝素水溶液(原液)；(b)用超纯水配制(稀释原液)一定浓度的丝素水溶液，依次加入辣根过氧化酶和双氧水水溶液，混合均匀；(c)将共混体系真空脱泡后，置于一定的温度条件下即可得到丝素水凝胶。
其中，步骤(a)中丝素水溶液的制备方法具体为：将脱胶后的丝素纤维置于CaCl2-乙醇-水三元溶液或者9.3mol/L溴化锂溶液中，加热使溶液的温度控制在50～80℃之间，搅拌至溶解，然后以去离子水透析36～72h，经过过滤、离心除杂，风干浓缩得到丝素水溶液，所述CaCl2-乙醇-水三元溶液中CaCl2、乙醇、水三者的物质量之比为1:2:8。
按照上述方案，步骤(b)中丝素质量浓度为1～8％，辣根过氧化酶5～20U/ml，双氧水2～20mg/ml。
按照上述方案，步骤(c)中室温充分搅拌均匀后真空脱泡，混合溶液注入模具中后，处理温度范围10～50℃，时间10～120min，即可得到成型的丝素水凝胶。
根据检验，发明人确信，本发明实施例提供的水凝胶具有包括但不限于以下的各种优点：
(1)以天然可再生的高分子材料丝素为原料，材料来源广泛且为天然可降解高分子，降解产物具有良好的生物相容性和低免疫原性。
(2)采用酶促交联方式，通过酪氨酸残基生成的酚氧自由基在丝素大分子之间形成了稳定的共价交联键，促进了丝素水凝胶的快速形成，其稳定性好，扩展其在生物材料的应用范围。
(3)本发明最终制备的丝素水凝胶通过控释制备条件，可得到具有弹性的透明可注射水凝胶。
(4)本发明提供的可注射水凝胶制备工艺简单易行，条件易于控制，可通过过滤灭菌，具有较好的应用前景。
以下结合实施例对本发明的药学制品、用于负载医药制品的载体、水凝胶及其方法作进一步的详细描述。
实施例1
一种丝素水凝胶材料，由下述制备方法制备而得。
首先将天然蚕丝依次经过脱胶、溶解、透析、过滤和浓缩得到质量分数为4％的丝素水溶解。其中，溶解过程是将脱胶后得到的丝素纤维与CaCl2-乙醇-水组成的三元溶液混合，在75℃的温度条件下保温0.5h；三元溶液中，CaCl2、乙醇和水的物质的量比为1:2:8。
其次，取质量分数为1％的丝素溶液，在慢速搅拌情况下向其中依次加入辣根过氧化酶和双氧水，其中共混溶液中最终辣根过氧化酶的浓度为10U/ml，双氧水的浓度为0.6mg/ml。
再次，将共混溶液迅速真空脱泡之后置于37℃水浴。一段时间之后即可得到丝素水凝胶。
实施例2
一种丝素水凝胶材料，由下述制备方法制备而得。
首先将天然蚕丝依次经过脱胶、溶解、透析、过滤和浓缩得到质量分数为4％的丝素水溶解。其中，溶解过程是将脱胶后得到的丝素纤维与CaCl2-乙醇-水组成的三元溶液混合，在75℃的温度条件下保温0.5h；三元溶液中，CaCl2、乙醇和水的物质的量比为1:2:8。
其次，取质量分数为2％的丝素溶液，在慢速搅拌情况下向其中依次加入辣根过氧化酶和双氧水，其中共混溶液中最终辣根过氧化酶的浓度为10U/ml，双氧水的浓度为0.6mg/ml。
再次，将共混溶液迅速真空脱泡之后置于37℃水浴。一段时间之后即可得到丝素水凝胶。
实施例3
一种丝素水凝胶材料，由下述制备方法制备而得。
首先将天然蚕丝依次经过脱胶、溶解、透析、过滤和浓缩得到质量分数为4％的丝素水溶解。其中，溶解过程是将脱胶后得到的丝素纤维与CaCl2-乙醇-水组成的三元溶液混合，在75℃的温度条件下保温0.5h；三元溶液中，CaCl2、乙醇和水的物质的量比为1:2:8。
其次，取质量分数为3％的丝素溶液，在慢速搅拌情况下向其中依次加入辣根过氧化酶和双氧水，其中共混溶液中最终辣根过氧化酶的浓度为10U/ml，双氧水的浓度为0.6mg/ml。
再次，将共混溶液迅速真空脱泡之后置于37℃水浴。一段时间之后即可得到丝素水凝胶。
对比例1
一种水凝胶，其制作流程同实施例3，不同之处在于不添加双氧水。
对比例2
一种水凝胶，其制作流程同实施例3，不同之处在于不添加过辣根过氧化酶和双氧水。
试验例1
采用常规的方法测试实施例1-3和对比例1-2中得到水凝胶的宏观形貌，结果见图1。如图中所示，实施例1-3得到的丝素水凝胶透明度高，而对比例1和2丝素水凝胶呈乳白色。通过人为测量，其水凝胶的厚度约为5mm。
图1上部分三幅图示出了本发明的优选示例中所制得水凝胶的透明效果。
图1下部分的五个图中，1-1％SF表示实施例1中采用1％质量分数的丝素溶液制作水凝胶；2-2％SF表示实施例2中采用2％质量分数的丝素溶液制作水凝胶；3-1％SF表示实施例3中采用3％质量分数的丝素溶液制作水凝胶；4-3％SF表示对比例1中采用3％质量分数的丝素溶液制作水凝胶；5-3％SF表示对比例2中采用3％质量分数的丝素溶液制作水凝胶。3D表示3天，SF表示丝素蛋白。
试验例2
采用倒置法记录实施例1-3的凝胶时间，结果如图2所示，而对比例1和2的凝胶时间(37℃)分别为40h和42h(未列入图中)。从图中可见，酶促催化交联反应明显缩短了丝素凝胶时间，提高了丝素材料的可注射性。
试验例3
采用T9CS紫外可见光分光光度仪(北京普析通用仪器有限责任公司)测定实施例2不同状态下的可见光全波段透光率。其中去离子水作为对照组。从谱图中可见，在可见光的范围内，丝素水凝胶的透光率较高，其范围处于50～80％。
研究结果表明采用酶促催化交联方法制备出的丝素水凝胶凝胶时间明显缩短，所形成的水凝胶的透明度高。本发明制备的这类透明的丝素水凝胶材料扩展了丝素生物医用材料的应用范围，可作为医用敷料，体内可注射材料，体内可填充物以及用于组织修复等领域，具有良好的应用前景。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，在不背离本发明的精神和范围的情况下可以作出许多其它的更改和修改。因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些变化和修改。

Claims (10)

1.一种水凝胶，其特征在于，所述水凝胶是一种能够被以注射的方式使用的生物材料，所述水凝胶是通过采用复合交联剂使包含于原料中的蛋白质交联而成，其中，所述蛋白质含有酪氨酸，所述复合交联剂包括辣根过氧化酶和双氧水。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述原料包括蚕丝。
3.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述蛋白质包括丝素、胶原以及明胶中的一种或多种。
4.一种用于负载医药制品的载体，其特征在于，所述医药制品包括抗菌药、止痛药以及生长因子中的一种或多种，所述载体由如权利要求1～3中任意一项所述的水凝胶制作而成。
5.一种药学制品，其特征在于，所述药学制品由如权利要求1～3中任意一项所述的水凝胶制作而成，所述药学制品包括敷料、体内可注射材料、体内填充物、组织修复材料、隔离材料。
6.一种如权利要求1～3中任意一项所述的水凝胶的制作方法，其特征在于，所述制作方法包括：向分散有从所述原料中获得的所述蛋白质的分散液中加入辣根过氧化酶使所述蛋白质溶解，再加入双氧水进行交联反应。
7.根据权利要求6所述的水凝胶的制作方法，其特征在于，所述分散液为丝素水溶液，所述原料为蚕丝，所述蛋白质为丝素，所述丝素水溶液通过以下方法制作：使脱胶后的所述蚕丝溶解在水中；
优选地，使脱胶后的所述蚕丝溶解在水中的方法包括：将所述蚕丝脱胶后获得丝素纤维溶解于溶剂中，所述溶剂为溴化锂水溶液或三元水溶液，所述三元水溶液由氯化钙、乙醇以及水组成，更优选地，所述丝素纤维是在加热的条件下溶解于所述溶剂的，其中，加热的温度为50～80℃，进一步优选为50～70℃、最优选为70～75℃。
8.根据权利要求7所述的水凝胶的制作方法，其特征在于，所述三元水溶液是由氯化钙、乙醇以及水按照1:2:8的摩尔比配制而成，所述溴化锂水溶液的浓度为9.3mol/L。
9.根据权利要求7所述的水凝胶的制作方法，其特征在于，加入双氧水后进行交联反应是在加热的条件下进行，且加热反应的条件为：
温度10～50℃、丝素浓度为1～8％、辣根过氧化酶5～20U/mL、双氧水0.05～10mg/mL、时间10～120min。
10.根据权利要求9所述的水凝胶的制作方法，其特征在于，在加入双氧水之后，进行催化交联反应之前，所述制作方法还包括将所述分散液、所述辣根过氧化酶以及所述双氧水的共混体系通过真空脱泡处理。
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