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CN108135898A - 稳定化的医药组合物 - Google Patents

稳定化的医药组合物 Download PDF

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CN108135898A
CN108135898A CN201680024182.3A CN201680024182A CN108135898A CN 108135898 A CN108135898 A CN 108135898A CN 201680024182 A CN201680024182 A CN 201680024182A CN 108135898 A CN108135898 A CN 108135898A
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田崎弘朗
吉田允
纲岛大介
东亮太
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

本发明提供含有5‑{[(3R)‑1‑丙烯酰基吡咯烷‑3‑基]氧基}‑6‑乙基‑3‑({4‑[4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基]苯基}氨基)吡嗪‑2‑羧酰胺(以下称为化合物A)或其制药学上可接受的盐的、稳定化的医药组合物。所述医药组合物含有化合物A或其制药学上可接受的盐、以及水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物，且稳定化。

Description

稳定化的医药组合物
技术领域
本发明涉及含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐的、稳定化的医药组合物。
背景技术
5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺(以下有时称为“化合物A”)是以下述化学结构式表示的化合物，已知化合物A或其制药学上可接受的盐可以用作为癌症治疗用医药组合物的有效成分(专利文献1)。
[化1]
关于化合物A或其制药学上可接受的盐，在专利文献1中，作为实施例54公开了其游离体，作为实施例261公开了其单甲磺酸盐，确认了其对表皮生长因子受体(EGFR)突变激酶的抑制作用。
即使在医疗水平取得长足进步的今天，特别是对于癌症的治疗满意度也较低，要求医药品能有更大的贡献。在医疗现场以及为需要治疗疾患、疾病的人们提供稳定的医药品是为全世界人民的健康作出的非常重要的贡献。
药物的不稳定化机理是多种多样的。药物本身的稳定性存在问题，在医药组合物、特别是固体医药组合物中、例如药物与各种医药品添加物之间的相互作用成为问题，在制造工序中存在药物的不稳定化的原因，还有在医药组合物中、药物与医药品添加物等中所含的水分发生反应(例如专利文献2、3)等，就作为医药品的性质而言，类似物的生成或类似物量的增大的抑制是极为重要的。然而，现状是针对药物的稳定化，尚未确立常规方法，适用于该药物的稳定化方法仍在摸索中。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2013/108754号
专利文献2：日本专利特开2006-45218号公报
专利文献3：日本专利特开2013-245161号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明的课题是提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的、稳定化的医药组合物，例如对湿度稳定化的医药组合物。
解决技术问题所采用的技术方案
本发明人发现，化合物A的单甲磺酸盐虽然本身比较稳定，但通过常规制法和医药品添加物一起制成医药组合物(例如胶囊剂)，或者经由各种制剂化工序制成医药组合物(例如胶囊剂)，将该医药组合物保存在严酷条件下时，类似物和类似物量会随着时间的推移而增大。此外，还发现通过下述试验例1中记载的(类似物试验)进行测定时，被检出的相对于化合物A的相对保持时间约为1.34的类似物是化合物A的主要类似物，是化合物A的二聚体，并且医药组合物中的医药品添加物所具有的水分会促进该二聚体的生成，等等。
化合物A的二聚体以下述化学结构式表示。
[化2]
于是，本发明人着眼于化合物A的单甲磺酸盐的湿度稳定性进行了研究，从而完成了本发明。
即，本发明涉及以下技术方案。
[1]一种医药组合物，其含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐、以及水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物。
[2][1]的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物是选自葡聚糖、糊精、结晶纤维素、玉米淀粉、碳酸钙、乳糖水合物、无水磷酸氢钙和甘露糖醇的一种或两种以上。
[3][1]或[2]的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物是乳糖水合物。
[4][2]或[3]的医药组合物，其中，乳糖水合物是选自过筛乳糖、粉碎乳糖、喷雾干燥乳糖和造粒乳糖的一种或两种以上。
[5][2]～[4]中任一项的医药组合物，其中，乳糖水合物是喷雾干燥乳糖。
[6][1]～[5]中任一项的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物的配比相对于医药组合物的重量为约0.1重量％以上约99.9重量％以下。
[7][1]～[6]中任一项的医药组合物，其中，医药组合物的水活性得到控制。
[8][1]～[7]中任一项的医药组合物，其中，医药组合物是胶囊剂。
[9][1]～[8]中任一项的医药组合物，其中，5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐的类似物的增加量在0.05％以下。
[10]一种医药组合物的稳定化方法，其中，在含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐的医药组合物中使用水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物。
[11]一种医药组合物，其含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐、以及乳糖。
[12][11]的医药组合物，其中，乳糖是选自过筛乳糖、粉碎乳糖、喷雾干燥乳糖和造粒乳糖的一种或两种以上。
[13][11]或[12]的医药组合物，其中，乳糖是喷雾干燥乳糖。
[14][11]～[13]中任一项的医药组合物，其中，医药组合物的水活性得到控制。
[15][11]～[14]中任一项的医药组合物，其中，医药组合物是胶囊剂。
发明的效果
通过本发明，可提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的、稳定化的医药组合物，例如对湿度稳定化的医药组合物。
附图说明
图1是表示试验例3的25℃的保存条件下的类似物的增加量(表6)与试验例4的水活性值的差值(表7)的关系的图。
图2是表示试验例3的40℃的保存条件下的类似物的增加量(表6)与试验例4的水活性值的差值(表7)的关系的图。
具体实施方式
本说明书中，“稳定化的”、“医药组合物的稳定化”是指在同时也含有医药品添加物的医药组合物(制剂)中，化合物A或其制药学上可接受的盐稳定化的状态。对于该状态，例如可通过与试验开始时相比、随着时间的推移算出类似物量(百分率％)等来进行评价。此外，作为其指标，将可作为医药组合物提供给医疗现场的程度规定为稳定。
例如，对于在医药组合物中的水分的作用下发生变化的类似物的百分率，例如将医药组合物在40℃、相对湿度75％(以下有时也简称为％RH)、开放、密闭或密封条件下保存1个月后，通过高效色谱法(以下有时也简称为HPLC法)进行测定。作为该类似物，例如将通过下述试验例1中记载的(类似物试验)进行测定时、相对于化合物A的相对保持时间约为1.34的类似物规定为化合物A的二聚体。另外，通过HPLC法测定包括医药组合物中所含的化合物A的二聚体(被检出的相对保持时间约为1.34的类似物)在内的所有类似物的峰面积，作为相对于化合物A或其制药学上可接受的盐及其类似物的总峰面积的比例，算出化合物A的二聚体(化合物A或其制药学上可接受的盐的该类似物)的比例。
本说明书中，“改善化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定性”是指在保存含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物时，“抑制保存中的化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物的生成”。
对于稳定性试验条件，除了上述的在40℃、75％RH、开放、密闭或密封条件下保存1个月的条件以外，也可采用在相同条件下保存2个月、3个月或6个月的条件。此外，可以从在25℃、60％RH、开放、密闭或密封条件下保存1个月～24个月或36个月的条件中适当选择设定。为了能实现短期的评价，还可以在例如70℃、9日的条件下(开放、密闭或密封条件下、例如铝-铝(Al-Al)包装密闭条件下)进行评价。此时，为了能让该条件在热力学上等同于40℃、6个月的保存条件下的结果，本说明书中的“是稳定的”的评价例如可采用科学上认为妥当的方法、例如外推法等来进行。
作为在水分的作用下发生变化的类似物，例如在下述试验例1中记载的类似物试验中记载的HPLC法的测定条件下，规定为化合物A的二聚体(被检出的相对于化合物A的相对保持时间约为1.34的类似物)。此外，稳定性评价可以是对该类似物的量随时间的变化进行评价的绝对评价，或者也可以是将试验开始时的该类似物的量和进行该测定时的该类似物的量进行比较的相对评价。所谓是稳定的，作为某一形态，是指化合物A的二聚体(被检出的相对保持时间约为1.34的类似物)在进行相对评价时的试验开始后1个月或3个月的增加量约为0.05％以下。
此外，对于化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物总量，例如将医药组合物在40℃、75％RH、开放、密闭或密封条件下保存1个月后，通过HPLC法进行测定。
本说明书中的“类似物的生成的抑制”、“类似物量的增大的抑制”或“稳定性的改善”可以视作与上述“稳定化的”状态相同的含义。
本说明书中，“水活性”(“water activity”、有时也简记作“aw”)是指以放入有被测对象物的密闭容器内的水蒸气压(P)与该温度下的纯水的蒸气压(PO)的比值来定义的值，通过下式求得。
aw＝P/PO
其中，纯水的水活性为1.000aw，水活性以0.000～1.000aw的范围表示。
本说明书中，“水活性的控制”是指降低医药组合物的水活性，将其调整至特定的水活性值的范围内。可例举例如水活性值的差值在特定范围内的医药品添加物的含有、医药组合物的干燥、包装形态中的干燥剂的使用、所述医药品添加物在用干燥剂等干燥后作为医药组合物的添加剂等的使用、等等。
本说明书中，“水活性值的差值”是指湿度条件下的医药品添加物的水活性值与干燥状态下的医药品添加物的水活性值的差值。例如可通过下述试验例4中记载的方法求得。认为水活性值的差值越大，湿度条件下的医药品添加物的水分吸附量越增加，并且通过使用干燥剂，水分脱离量越增加等，从而可提高化合物A的单甲磺酸盐的湿度稳定性。
本说明书中，“约”在与数字型变量关联使用时，一般是指实验误差内(例如相对于平均值的95％置信区间内)或表示值的±10％内中的较大的任一者的变量的值以及变量的所有的值。
对本发明的医药组合物进行说明。
本发明所用的化合物A或其制药学上可接受的盐例如可通过专利文献1中记载的方法或者以此为基准进行制造来容易地获得。
化合物A除了游离体的形态以外，有时也形成例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加合盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸(甲磺酸)、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加合盐。另外，“化合物或其制药学上可接受的盐”包括化合物A的溶剂合物，具体而言，包括例如水合物和乙醇合物，还包括化合物A的酸加合盐的溶剂合物。作为某一形态，是5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺单甲磺酸盐。
这些盐可通过常规方法制造。
通常，在口服给药的情况下，对应于体重，1天的给药量的某一形态为约0.001～100mg/kg，某一形态为0.1～30mg/kg，某一形态为0.1～10mg/kg，该量可一次性给药或分2次～4次给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等根据各种不同的情况适当决定。
作为化合物A或其制药学上可接受的盐的配比，例如对应于医药组合物，某一形态为约0.1重量％以上约99.9重量％以下，某一形态为约4重量％以上约50重量％以下。
作为本发明所用的“水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物”，规定为在下述试验例4的条件下测定的水活性值的差值在0.1以上、某一形态为0.1以上0.5以下的医药品添加物。具体而言，可例举例如葡聚糖、糊精、结晶纤维素、玉米淀粉、碳酸钙、乳糖水合物、无水磷酸氢钙和甘露糖醇等。某一形态为乳糖水合物。
水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物可以一种或两种以上适当组合使用。
作为本发明所用的乳糖水合物，只要是允许作为医药品添加物的乳糖水合物就没有特别限定。具体而言，作为乳糖水合物，可例举例如过筛乳糖、粉碎乳糖、喷雾干燥乳糖或造粒乳糖等。某一形态为喷雾干燥乳糖。作为喷雾干燥乳糖，可例举例如SuperTab 11SD(DFE Pharma)等。
乳糖水合物可以一种或两种以上适当组合使用。
认为乳糖水合物不会导致制剂化工序中新生成的化合物A的二聚体(相对保持时间约为1.34)以外的类似物的生成，可提供稳定的医药组合物。
“水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物”的量只要是构成含有医药组合物(制剂)中的化合物A或其制药学上可接受的盐的制剂的量就没有特别限定。具体而言，例如作为医药组合物中的配比，为约0.1重量％以上约99.9重量％以下，某一形态为约50重量％以上约99重量％以下，某一形态为约50重量％以上约96重量％以下。
对于本发明的医药组合物中的水活性值，只要是能使含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物在严酷条件下保持稳定化状态的程度就没有特别限定。具体而言，例如为约0.6以下，某一形态为约0.35以下，某一形态为约0.1以下。含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物中，组合物整体的水活性值越低及/或越是含有水活性值的差值大的医药品添加物，医药组合物中的类似物的生成越得到抑制，从化学稳定性的观点来看越优选。
作为控制或调整水活性的方法，只要是减少医药组合物所保持的水分的方法就没有特别限定。可例举例如水活性值的差值在特定范围内的医药品添加物的含有、医药组合物的干燥、包装形态中的干燥剂的使用、所述医药品添加物在用干燥剂等干燥后作为医药组合物的添加剂等的使用、等等。作为某一形态，可例举水活性值的差值在特定范围内的医药品添加物的含有。作为干燥剂，种类、性能和量没有特别限定，但吸水能力越高效果越好。可例举例如硅胶类干燥剂、沸石类干燥剂、活性炭类干燥剂等。此外，干燥剂的形态无特别限定，例如为瓶子包装的情况下，可例举贴在盖子背面的形态、投入瓶子内的形态，为PTP包装的情况下，可例举片状的形态。
这就提示，本发明的医药组合物越是含有水活性值的差值大的医药品添加物，类似物的生成越得到抑制，从化学稳定性的观点来看越优选。
本发明的医药组合物可例举例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、细粒剂等各种医药组合物(制剂)。某一形态为胶囊剂。
本发明的医药组合物中，还可以在能达到发明所希望的效果的范围内进一步适当使用各种医药品添加物并制剂化。作为该医药品添加物，只要是制药学上可接受、并且药理学上可接受的医药品添加物就没有特别限定。可使用例如赋形剂、润滑剂、助流剂、粘结剂、崩解剂、发泡剂、甜味剂、香料、着色剂、表面活性剂等。
作为润滑剂，可例举例如硬脂酸镁等。
这些医药品添加物可以一种或两种以上组合并适当地适量添加。
对于配比，各医药品添加物均以能达到发明所希望的效果的范围内的量使用。
对本发明的医药组合物的制造方法进行说明。
本发明的医药组合物可通过本身公知的制法来制造。
具体而言，例如包括化合物A或其制药学上可接受的盐的粉碎、混合、填充、根据需要进行的造粒、压缩、干燥、包装等各种制剂化工序。
本发明包括一种医药组合物的稳定化方法，该方法是在含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物中使用水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物。
对于本发明的稳定化方法中所用的“化合物A或其制药学上可接受的盐”、“水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物”，可以直接采用本发明的医药组合物中的该说明。
本发明的稳定化方法中，在制造含有化合物A或其制药学上可接受的盐和水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物的医药组合物时，通过掺入所述水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物，可抑制类似物(特别是在医药组合物中的水分的作用下发生变化的类似物)的生成。
对于本发明的稳定化方法中的各成分的掺入量、掺入方法等，可以直接采用本发明的医药组合物中的该说明。
实施例
以下，例举实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此作解释。
另外，作为以下实施例中使用的化合物A的单甲磺酸盐，使用以国际公开第2013/108754号中记载的制法为基准制造的化合物A的单甲磺酸盐。
(实施例1～3)
将化合物A的单甲磺酸盐粉碎后，以表1所示的成分和配比与乳糖水合物混合，将所得的混合物用筛子过筛，根据需要加入硬脂酸镁，再次混合。将所得的化合物填充至羟丙基甲基纤维素胶囊中，制成本发明的医药组合物(胶囊剂)。另外，实施例1和2中使用粉碎乳糖(Pharmatose 200M、DFE Pharma)，实施例3中使用喷雾干燥乳糖(SuperTab 11SD、DFEPharma)。
[表1]
实施例1 实施例2 实施例3
化合物A的单甲磺酸盐 4.3 10.5 41.8
乳糖水合物 95.7 89.5 56.7
硬脂酸镁 － － 1.5
合计 100 100 100
羟丙基甲基纤维素胶囊 1个 1个 1个
(重量％)
(试验例1)
将实施例3中得到的胶囊剂以表2所示的各种包装形态在40℃、75％RH的保存条件下保存3个月后，测定类似物量(相对保持时间约为1.34的化合物A的二聚体量)和水活性值，从而评价与试验开始时相比的经时稳定性。
(类似物试验)
生成的类似物量通过高效液相色谱法(HPLC法)测定。另外，类似物量是通过HPLC法测定医药组合物中所含的各类似物的峰面积，将化合物A的二聚体的峰面积除以化合物A或其制药学上可接受的盐和包括化合物A的二聚体(被检出的保持时间约为1.34的类似物)在内的所有类似物的总峰面积而算出的。
·测定波长：210nm
·柱：YMC-Triart C18(4.6mm×150mm，3μm)
·柱温：40℃附近的恒定温度
·流动相：45mM高氯酸水溶液和乙腈的混合液
·流速：约1.2mL/分钟
·注入量：10μg(化合物A相当)
(水活性测定)
用水活性测定装置(AQUA LAB Series 4TE(AQUA LAB))测定25℃下的医药组合物(包括胶囊剂皮)的水活性值。
(结果)
由表2的结果可知，实施例3的胶囊剂(Al-Al泡罩)中，类似物的生成得到抑制，是稳定的。此外，25℃下的水活性值低的情况下(聚氯乙烯(PVC)泡罩/Al枕(干燥剂))，类似物的生成得到显著抑制，非常稳定。
[表2]
(试验例2)
将化合物A的单甲磺酸盐1.171mg和粉碎的乳糖水合物(Pharmatose200M、DFEPharma)98.829mg混合。将所得的混合物填充至羟丙基甲基纤维素胶囊中，将该填充物密封在塑料瓶中后，在25℃、60％RH的保存条件下保存1个月后，在与试验例1同样的条件下测定类似物量(相对保持时间约为1.34的化合物A的二聚体量)。
将所述混合物在25℃、60％RH下保存1个月后的混合物中的类似物量与在25℃、60％RH的保存条件下保存1个月后的化合物A的单甲磺酸盐的类似物量之差记作类似物增加量，汇总于表3。
[表3]
这就提示，化合物A的单甲磺酸盐与粉碎的乳糖水合物的混合物是稳定的。
认为乳糖在湿度条件下的水活性值和干燥状态下的水活性值的差值大，有助于化合物A的单甲磺酸盐的湿度稳定化。
(实施例4～11)
将在25℃、60％RH的保存条件下以开封状态保存了3天的化合物A的单甲磺酸盐117.1mg(以游离体计相当于100mg)与在25℃下在存在干燥剂(干燥剂:2g)的瓶子内(30mL)保存了3天的表4中记载的各种医药品添加物5g×2瓶(计10g)混合，得到本发明的医药组合物。
另外，各种添加剂使用的是葡聚糖(葡聚糖、和光纯药工业(和光純薬工業))、糊精(糊精、半井试剂(ナカライテスク))、结晶纤维素(Ceolus PH102、旭化成化学(旭化成ケミカルズ))、玉米淀粉(玉米淀粉、日本食品化工)、碳酸钙(碳酸钙、小堺制药(小堺製薬))、乳糖水合物、无水磷酸氢钙(GSカリカ、协和化学工业(協和化学工業))、甘露糖醇(Pearlitol50C、Roquette Freres)。
[表4]
(单位：mg)
(比较例1～2)
将在25℃、60％RH的保存条件下以开封状态保存了3天的化合物A的单甲磺酸盐117.1mg(以游离体计相当于100mg)与在25℃下在存在干燥剂(干燥剂:2g)的瓶子内(30mL)保存了3天的表5中记载的各种医药品添加物5g×2瓶(计10g)混合，得到比较用的医药组合物。
[表5]
比较例1 比较例2
化合物A的单甲磺酸盐 117.1 117.1
蔗糖 10000 －
海藻糖 － 10000
合计 10117.1 10117.1
(单位：mg)
(试验例3)
将实施例4～11和比较例1～2中得到的混合物以及化合物A的单甲磺酸盐密封在塑料瓶中，用铝袋密封后，在25℃或40℃的保存条件下保存1个月后，在与试验例1同样的条件下测定类似物量(相对保持时间约为1.34的化合物A的二聚体量)。
将所述混合物在25℃和40℃下保存1个月后的混合物中的类似物量与在25℃和40℃的保存条件下保存1个月后的化合物A的单甲磺酸盐的类似物量之差记作类似物增加量，汇总于表6。
[表6]
(N＝2)
*测定的定量极限为0.05％，因此低于0.05％的值作为参考值记载。
(试验例4)
将实施例4～11、比较例1～2中使用的医药品添加物5000mg在25℃下在存在干燥剂(干燥剂:2g)的瓶子内(30mL)保存3天，在与试验例1同样的条件下测定水活性值。此外，也以开封状态在25℃、60％RH的保存条件下保存3天后，在与试验例1同样的条件下测定水活性值。
将开封状态下保存后的水活性值与密封状态下保存后的水活性值之差记作差值，汇总于表7。
[表7]
(N＝3)
根据表6的类似物的增加量和表7的水活性值的差值的关系(图1、图2)，可以认为湿度条件下的水活性值与干燥状态下的水活性值的差值有助于化合物A的单甲磺酸盐的湿度稳定化。这就提示，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物与化合物A的单甲磺酸盐的混合物是稳定的。
产业上的利用可能性
本发明可用作为提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐(例如化合物A的单甲磺酸盐)的稳定的医药组合物、例如对湿度稳定的医药组合物的制剂技术。
以上依照特定的形态对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变形和改良也包括在本发明的范围内。

Claims (11)

1.一种医药组合物，其含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐、以及水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物。
2.如权利要求1所述的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物是选自葡聚糖、糊精、结晶纤维素、玉米淀粉、碳酸钙、乳糖水合物、无水磷酸氢钙和甘露糖醇的一种或两种以上。
3.如权利要求1或2所述的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物是乳糖水合物。
4.如权利要求2或3所述的医药组合物，其中，乳糖水合物是选自过筛乳糖、粉碎乳糖、喷雾干燥乳糖和造粒乳糖的一种或两种以上。
5.如权利要求2～4中任一项所述的医药组合物，其中，乳糖水合物是喷雾干燥乳糖。
6.如权利要求1～5中任一项所述的医药组合物，其中，水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物的配比相对于医药组合物的重量为约0.1重量％以上约99.9重量％以下。
7.如权利要求1～6中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物的水活性得到控制。
8.如权利要求1～7中任一项所述的医药组合物，其中，医药组合物是胶囊剂。
9.如权利要求1～8中任一项所述的医药组合物，其中，5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐的类似物的增加量在0.05％以下。
10.一种医药组合物的稳定化方法，其中，在含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐的医药组合物中使用水活性值的差值在0.1以上的医药品添加物。
11.一种医药组合物，其含有5-{[(3R)-1-丙烯酰基吡咯烷-3-基]氧基}-6-乙基-3-({4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}氨基)吡嗪-2-羧酰胺或其制药学上可接受的盐、以及乳糖。
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