JP6084371B2 - 薬剤安定化医薬組成物 - Google Patents

Description

本発明は、医薬組成物の安定化に関する。とくに本発明は、プロスタグランジン類の薬剤（例えば、リマプロスト アルファデクス（Limaprost alfadex））などの吸湿性が高く、吸湿により分解しやすい薬剤を安定化させる処方に関する。

リマプロスト アルファデクスは、プロスタグランジンＥ１誘導体であって、末梢血流を増加させたり、血小板凝集抑制作用があることから、閉塞性血栓血管炎に伴う潰瘍、疼痛および冷感などの虚血性諸症状を改善したり、後天性腰部脊柱管狭窄症に伴う下肢疼痛や下肢しびれなどの自覚症状および歩行能力を改善するのに用いられている。
リマプロスト アルファデクス錠は、吸湿性を有しており、水分を吸収して有効成分（リマプロスト）が非常に分解しやすいため、通常は、ＰＴＰ包装のうえ、シリカゲルやゼオライトなどの乾燥剤とともに、アルミ袋に装填されており、外部からの湿度の影響を回避する為の密封包装形態としている。

これまでに、薬剤の安定性を高める試みとして、薬剤に無水トレハロース（特許文献１および２）や、シクロデキストリン、デキストランなどの多糖類を用いた例（特許文献３および４）が報告されている。リマプロスト アルファデクスについても、その安定性を高めるため、グルカン類を用いることが試みられているが（特許文献５および６）、必ずしも十分なものではなかった。

特表２０００−５０５８０１号公報 特開平７−１０９２５４号公報 特開平７−１５７４３１号公報 特開平６−１７０２２１号公報 特開２００６−４５２１８号公報 特許第３６４６３１０号公報

本発明の課題は、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤の安定かつ製剤作業効率に優れた製剤、とくに経口用医薬組成物を提供することにある。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討する中で、意外にも、凍結乾燥時にリマプロスト アルファデクスにトレハロースを用いることによって、従来用いられていたグルカン類を用いることなく、また他の少糖類に比べて特異的に安定な凍結乾燥組成物を形成することを見出した。

また本発明者らは、湿度に対して不安定な有効成分を含む医薬組成物は、水分透過性の低い包装において保存した場合、内在性の水分によって安定性が損なわれる場合があることを見出した。これは、水分透過性の低い包装は、外部の水分が包装内に透過されにくい一方で、医薬組成物の原料に含まれる水分や医薬組成物を製造する過程において混入する水分が包装外に放出されず、この医薬組成物内在性の水分によって有効成分が分解されてしまうことが一因であると考えられ、かかる現象は、予測や予防が極めて困難であり、品質管理上大きな問題となるという全く新しい課題に直面し、これに対して、凍結乾燥時にリマプロスト アルファデクスにトレハロースを用いて凍結乾燥した医薬組成物の中の水分、とりわけ温度や湿度の影響で容易に移動や蒸発が起こる自由水の量を低減させた場合、内在性の水分によって有効成分が分解されにくくなるという新たな知見を見出すに至った。本発明者らは、かかる知見に基づき、さらに研究を進めた結果、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は、以下の医薬組成物および医薬製剤に関する。
［１］ プロスタグランジン類の薬剤およびトレハロースからなる乾燥組成物を含有してなる、医薬組成物。
［２］ 乾燥組成物が、乳糖、マルトースおよびサッカロースからなる群から選択される１種または２種以上の二糖類をさらに含む、前記［１］に記載の医薬組成物。
［３］ 乾燥組成物が、凍結乾燥によって乾燥されたものである、前記［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］ プロスタグランジン類の薬剤が、リマプロスト アルファデクスである、前記［１］〜［３］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［５］ 賦形剤をさらに含む、前記［１］〜［４］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［６］ 賦形剤が、グルカン類、乳糖、結晶セルロースおよびトレハロースからなる群から選択される１種または２種以上である、前記［５］に記載の医薬組成物。
［７］ 錠剤である、前記［１］〜［６］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［８］ ２５℃における水分活性値が０．４以下である、前記［１］〜［７］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［９］ ２５℃における水分活性値が０．２以下である、前記［１］〜［８］のいずれか一項に記載の医薬組成物。
［１０］ 前記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物をＰＴＰ包装した、医薬製剤。
［１１］ ピロー包装されてなる、前記［１０］に記載の医薬製剤。
［１２］ 前記［１］〜［９］のいずれか一項に記載の医薬組成物をガラス製またはプラスチック製容器で包装した、医薬製剤。

本発明の医薬組成物は、経済的かつ効率的に製剤化することが可能であり、さらに、湿気に対する安定性を担保することができる。また、例えば、ＰＴＰ包装などの水分を通しにくい密封包装を施し長期保存しても、有効成分が水分によって分解されない。また、無包装状態でも３週間程度であれば、安定性を担保することができる。

また、一般的に凍結乾燥法は注射用製剤を製造するのによく用いられているところ、経口用製剤を製造するためには、必ずしも効率的ではなく、経済的に不利であったが、本発明の医薬組成物においては、経口用製剤を製造した場合であっても、経済的かつ効率的に製造できる。

本発明の医薬組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤およびトレハロースからなる乾燥組成物を含有してなる。また、本発明の医薬組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤およびトレハロースからなる凍結乾燥組成物そのものであってもよい。
ここで吸湿により分解しやすい薬剤としては、例えば、プロスタグランジン類の薬剤などが挙げられる。
プロスタグランジン（ＰＧ）類の薬剤とは、プロスタン酸骨格を有する一群の生理活性物質およびその誘導体を示し、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＦ_２α、ＰＧＧ、ＰＧＨ_２、ＰＧＩ_２、ＰＧＪやこれらの誘導体などが挙げられる。本発明は、とくに、リマプロスト アルファデクスにおいて好適に安定化を実現する。

本発明の医薬組成物は、一態様において、リマプロスト アルファデクスおよびトレハロースからなる凍結乾燥組成物を含有してなる。また、本発明の医薬組成物は、リマプロスト アルファデクスおよびトレハロースからなる凍結乾燥組成物そのものであってもよい。
本発明においてトレハロースは、とくに限定されず、結晶性であっても非結晶性であってもよく、また、二水和物であっても無水物であってもよい。トレハロースの安定性、入手の容易さ、そのものの保存安定性などの観点から、二水和物が好ましい。

本発明において、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤とトレハロースとの成分比（重量比）は、典型的には、１：１以上であってもよく、好ましくは、１：１．５以上である。

また本発明の乾燥組成物は、吸湿により分解しやすい薬剤とトレハロース以外にも、二糖類を含んでいてもよく、かかる二糖類としては、例えば、乳糖、マルトース、サッカロース、ラクツロース、セロビオースなどが挙げられる。二糖類を含む場合、トレハロースと二糖類との重量比は、とくに限定されないが、典型的には、１：３〜４：０．０１であってもよく、好ましくは、１：２〜３：０．０１である。

本発明の医薬組成物は、賦形剤を含んでいてもよく、かかる賦形剤としては、例えば、グルカン類、乳糖、結晶セルロース、トレハロース、コーンスターチ、ジャガイモデンプンなどが挙げられる。とくに、成形性の観点から、グルカン類、乳糖、結晶セルロースおよびトレハロースからなる群から選択される１種または２種以上であることが好ましい。
ここでグルカン類とは、グルカン（Ｄ−グルコースから構成される多糖）またはその化学的および／または酵素的に処理した多糖類であり、デンプン、デキストリン、デキストラン、プルランなどが挙げられる。

本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、顆粒剤、粉末剤などであってもよく、とくに限定されないが、典型的には、錠剤である。
本発明の医薬組成物は、水分活性値が低いことが好ましく、例えば、２５℃における水分活性値が０．４以下、好ましくは、０．２以下である。

本発明の医薬組成物は、必要に応じ包装することによって医薬製剤とすることができる。本発明の医薬組成物は、通常のＰＴＰ包装の他、高防湿ＰＴＰや両面アルミＰＴＰやＳＰ包装などのように比較的水分を透過することのない防湿性の高い包装を行って保存することもできる。前記の各包装形態としたのち、さらにピロー包装を行い保存することも可能である。ピロー包装中には乾燥剤を入れることもできる。
乾燥剤としては、とくに限定されないが、例えば、シリカゲル、塩化カルシウム、酸化カルシウム（生石灰）、塩化マグネシウム、シリカアルミゲル、ゼオライトなどが挙げられるが、安全面、使いやすさ、衛生面などの観点から、とくにシリカゲル（袋入り、または、シート型）が好ましく、さらに使いやすさ、衛生面から、シート型シリカゲルが好ましい。

本発明において、乾燥組成物は、常法に従って調製することが可能である。例えば、凍結乾燥の場合には、リマプロスト アルファデクスとトレハロースとを水に溶解し、凍結乾燥することによって調製することができる。必要に応じ、トレハロースと同時に二糖類などを添加して溶解し、かかる溶液を凍結乾燥することもできる。

さらに、本発明の医薬組成物は、乾燥組成物に賦形剤を添加して製造することも可能であり、賦形剤の種類や添加の方法は、医薬組成物の各種剤形に応じて選択することができる。例えば、錠剤の医薬組成物は、上記のとおり調製した凍結乾燥組成物と賦形剤とを混合し、打錠・乾燥することによって製造することができる。

また、本発明の医薬組成物は、ピロー包装あるいは、両面アルミＰＴＰ包装といった外部からの水分の侵入のない包装中であれば、乾燥剤無しでの製剤化が可能となった。つまり、内在性の水分により自己分解しないリマプロスト アルファデクス製剤を開発するに至った。その点で、グルカン類よりも安定化効果で優れていると言える。

本発明の医薬製剤は、前記医薬組成物を包装することによって製造することができる。包装は、例えば、乾燥条件下で、本発明の医薬組成物の低い水分活性値を保ちながら行う。また、本発明の医薬製剤は、分包紙やＰＴＰ包装などの包装後、さらにピロー包装することによって製造してもよい。ピロー包装中に乾燥剤を入れておくこともできるが、驚くべきことに、ピロー包装中に乾燥剤がない場合であっても本発明の製剤の安定性に特に問題は生じない。
また、本発明の医薬製剤は、本発明の医薬組成物をガラス製またはプラスチック製容器で包装して製造することができる。

以下に実施例を示し、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
本発明者らは、トレハロース以外の少糖類（単糖、二糖）について、リマプロスト アルファデクスを安定させる効果の有無について検討したが、検討したもののうち、トレハロースだけが極めて顕著に安定化に資することを確認した。そこで、トレハロースを用いてリマプロスト アルファデクスの安定化させることが可能な処方とその包装形態についてさらに検討を進めた。

＜例１＞凍結乾燥組成物の調製１
材料：リマプロスト アルファデクス（イナガキ薬品（株）より入手）
トレハロース（林原商事より入手）
方法：リマプロスト アルファデクス０．６７ｇとトレハロース４．００ｇとを水に溶解し、凍結乾燥することによって調製した。
凍結乾燥条件：棚温−５０℃とし冷却により、内容物を凍らせた後、棚温−１０℃にて品温と棚温度が同じになるまで乾燥させ（１次乾燥）、その後、棚温を３０℃とし、６時間以上乾燥させた（２次乾燥）。

＜例２＞医薬製剤の製造
例１で調製した凍結乾燥組成物を粉砕・篩過し、下記表１に示す処方となるように賦形剤等添加後、常法に従って打錠し、その錠剤を室温で１０時間真空乾燥した。

得られた錠剤の水分活性値は、約０．０５〜０．０７であった。なお、水分活性値の測定は、常法に従い、デカゴン社製水分活性測定装置（AQUA LAB 4TE）を用いて行なった。
得られた錠剤を下記のとおり包装し、実施例１〜３の医薬製剤を製造した。
実施例１：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装した後、シート型乾燥剤を入れてピロー包装したもの
実施例２：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装した後、乾燥剤を入れずにピロー包装したもの
実施例３：例１の凍結乾燥組成物（錠剤）を高防湿ＰＴＰ包装したもの（ピロー包装していない、乾燥剤なし）
なお、高防湿ＰＴＰ包装は、材料として、ＰＶＣ(塩化ビニル)、ＰＶＤＣ複合剤(共重合体)、環状ポリオレフィン、あるいは、両面アルミニウム(容器側とシート側の両方がアルミニウムラミネートを使用)、または、フッ素系ポリマーフィルムまたはそのラミネートを用いた、非常に防湿性の高い包装である。

＜例３＞安定性試験１
実施例１の医薬製剤の安定性を加速条件（４０℃、７５％ＲＨ）において確認した。比較例として、市販のオパルモン錠（登録商標）（小野薬品工業株式会社）を用いた。なお、オパルモン錠（登録商標）は、高防湿ＰＴＰ包装されており、さらに乾燥剤３gを含むピロー包装されている（比較例１）。また、添加物としてグルカン類を含む。
実施例１および比較例１について、試験開始時（実測値）から３週間に亘って１週間ごとにリマプロスト アルファデクスの分解物（１１−デオキシ−１０Δ体）の含量（％）を測定した。結果を表２に示す。

比較例１は、高防湿ＰＴＰ包装であるにも拘らず、１週間後から３週間後まで分解物が増え、有効成分であるリマプロスト アルファデクスの安定性が損なわれていることが示された。一方、実施例１は、比較例１と同様、高防湿ＰＴＰ包装（ポリ塩化ビニリデン；ＰＶＤＣ）であっても、比較例１よりも湿気に対して安定であり、有効成分であるリマプロスト アルファデクスが極めて安定に保たれていることが確認された。

＜例４＞安定性試験２
乾燥剤を入れずにピロー包装した実施例２の医薬製剤について、上記と同様に安定性を確認した。結果を表３に示す。

乾燥剤を入れずにピロー包装した実施例２における医薬製剤の分解物の含量は、乾燥剤を入れてピロー包装した実施例１に比較して、全く遜色がなく、乾燥剤を使用しなくても、リマプロスト アルファデクスを安定に保存できることが確認された。従来の医薬製剤では、乾燥剤を入れなければ、十分に安定に保存できなかったことから、本発明の医薬製剤が湿気に対して極めて安定であることが示された。

＜例５＞安定性試験３
例１の凍結乾燥組成物を高防湿ＰＴＰ包装（ＰＶＤＣ）だけにした実施例３と、市販のオパルモン錠（登録商標）をピロー包装から取り出し、高防湿ＰＴＰ包装だけにした医薬製剤（比較例２）とについて、上記と同様に安定性を確認した。結果を表４に示す。

水分を通しにくい高防湿ＰＴＰ包装（ＰＶＤＣ）によって、乾燥剤とともにピロー包装しない場合であっても、十分な安定性を保つことができた。

＜例６＞凍結乾燥組成物の調製２
２次乾燥の温度条件を３０℃から６０℃に変更した以外は、例１に示す凍結乾燥組成物の調製と同様に凍結乾燥組成物を調製した。得られた凍結乾燥組成物を密封ガラス容器中で保存し、例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表５に示す。

加速条件下であっても長期に亘ってリマプロスト アルファデクスが分解されることなく、極めて安定的に保存できることが示された。

＜例７＞安定性試験４
例２で得られた錠剤（例１で調製した凍結乾燥組成物を粉砕・篩過し、賦形剤等添加後、常法に従って打錠し、その錠剤を室温で１０時間真空乾燥したもの）をさらに６０℃で２時間真空乾燥した。得られた錠剤の水分活性値は、測定限度以下(０．０２５以下)であった。この錠剤から、以下の包装形態の医薬製剤を製造し、例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表６に示す。
実施例５：フッ素系ポリマーラミネートフィルムを使った高防湿ＰＴＰ（アクラー（登録商標））だけで包装したもの。
実施例６：フッ素系ポリマーラミネートフィルムを使った高防湿ＰＴＰ（アクラー（登録商標））にアルミピローで包装したもの。
実施例７：両面アルミニウムラミネート（ＡＬ）を使ったＰＴＰだけで包装したもの。
比較例１：市販のオパルモン錠（登録商標）をピロー包装から取り出し、高防湿ＰＴＰ包装だけにした医薬製剤
比較例２：高防湿ＰＴＰ包装及び乾燥剤３ｇを含むピロー包装されたオパルモン錠（登録商標）

実施例５、６および７において、加速保存で２箇月（通常の保存条件で約１年間に相当）で内在性水分により分解されることなく極めて安定であることが明らかになった。実施例５と同じく高防湿ＰＴＰのみの包装とした比較例１が、２箇月で約２０倍の分解物を生成している。また、外部から水分を通さず、内在性の水分を乾燥剤により取り除く包装形態である比較例２においても分解が進んでいる。これは、吸湿により分解しやすい薬剤に対し、極めて簡易な包装で長期間の安定を実現するＰＴＰ製剤ができたことを示している。

＜例８＞凍結乾燥組成物の安定性
例１と同様にして、トレハロースの代わりにデキストリンまたは乳糖を用いた凍結乾燥組成物を調製し、トレハロースを用いた凍結乾燥物と安定性を比較した。例３に示す安定性試験に従い、安定性を確認した。結果を表７に示す。

トレハロースを用いた凍結乾燥物は、従来用いられていた多糖類（デキストリン）に遜色がない程度にリマプロスト アルファデクスを長期に亘って安定化させることができた。一方、トレハロースと同様に二糖である乳糖では、十分な長期安定性を得ることはできなかった。

本発明の医薬組成物は、リマプロスト アルファデクスなどの吸湿により分解しやすい薬剤を安定化することができ、とくに経口用製剤として、経済的かつ効果的に製造することができる。水分に対する安定性が極めて優れ、直接容器または、間接容器に水分透過性の極めて低い素材を用いた包装形態であっても、乾燥剤なしに内在性の水分の影響を受けることなく加速条件下で２箇月の長期に亘って、リマプロスト アルファデクスの十分な安定性を保つことが可能である。

Claims (12)

1. ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＥ_１、ＰＧＥ_２、ＰＧＦ_２α、ＰＧＧ、ＰＧＨ_２、ＰＧＩ_２、ＰＧＪおよびリマプロスト アルファデクスからなる群から選択されるプロスタグランジン類の薬剤およびトレハロースを水に溶解し、凍結乾燥してなる乾燥組成物を含有してなる、医薬組成物。
2. 乾燥組成物が、乳糖、マルトースおよびサッカロースからなる群から選択される１種または２種以上の二糖類をさらに含む、請求項１に記載の医薬組成物。
3. プロスタグランジン類の薬剤が、リマプロスト アルファデクスである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
4. 賦形剤をさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
5. 賦形剤が、グルカン類、乳糖、結晶セルロースおよびトレハロースからなる群から選択される１種または２種以上である、請求項４に記載の医薬組成物。
6. 錠剤である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
7. ２５℃における水分活性値が０．４以下である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
8. ２５℃における水分活性値が０．２以下である、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
9. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物をＰＴＰ包装した、医薬製剤。
10. ピロー包装されてなる、請求項９に記載の医薬製剤。
11. 請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬組成物をガラス製またはプラスチック製容器で包装した、医薬製剤。
12. プロスタグランジン類の薬剤およびトレハロースからなる乾燥組成物を含有してなる医薬組成物を製造する方法であって、ＰＧＡ、ＰＧＢ、ＰＧＣ、ＰＧＥ _１ 、ＰＧＥ _２ 、ＰＧＦ _２α 、ＰＧＧ、ＰＧＨ _２ 、ＰＧＩ _２ 、ＰＧＪおよびリマプロスト アルファデクスからなる群から選択されるプロスタグランジン類の薬剤およびトレハロースを水に溶解し、凍結乾燥して乾燥組成物を調製することを含む、前記方法。