CN108025013A

CN108025013A - 用于治疗骨髓瘤的赛度替尼

Info

Publication number: CN108025013A
Application number: CN201680046499.7A
Authority: CN
Inventors: 格雷戈里·科菲; 冯佳佳
Original assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Current assignee: Portola Pharmaceuticals LLC
Priority date: 2015-08-12
Filing date: 2016-08-12
Publication date: 2018-05-11
Also published as: JP7047148B2; CA2994850A1; JP2021066743A; US12150942B2; US20170042896A1; EP3334432B1; US20210299125A1; US20200222403A1; HK1255871A1; JP2018522910A; JP6833816B2; WO2017027829A1; EP3334432A4; EP3334432A1; ES2913119T3

Abstract

本发明提供了用于治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的组合物和方法。所述方法需要向所述患者施用有效量的赛度替尼。

Description

用于治疗骨髓瘤的赛度替尼

相关申请的交叉引用

本申请根据美国法典第35篇第119条(e)款要求2015年8月12日提交的美国临时专利申请序列号62/204,400和2016年5月27日提交的美国临时专利申请序列号62/342,711的优先权，所述临时专利申请各自的完整公开内容特此以引用的方式并入。

背景

多发性骨髓瘤(MM)是浆细胞的癌症，浆细胞是通常负责产生抗体的一种类型的白血细胞。在多发性骨髓瘤中，异常浆细胞的集合积聚在骨髓中，在骨髓中它们干扰正常血细胞的产生。大部分多发性骨髓瘤病例的特征也在于可引起肾病的病变蛋白(一种异常抗体)的产生。还经常遭遇骨病变和高钙血症(高血钙水平)。

多发性骨髓瘤用验血(血清蛋白电泳、无血清κ/λ轻链测定)、骨髓检查、尿蛋白电泳以及通常累及的骨骼的X射线进行诊断。多发性骨髓瘤被认为是不可治愈但可治疗的。使用类固醇、化学疗法、蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物(如沙利度胺或来那度胺)以及干细胞移植，可诱导缓解。放射疗法有时用于减轻来自骨病变的疼痛。

患有多发性骨髓瘤的患者具有异常大量的相同浆细胞，并且他们也具有太多的一种类型的抗体。肿瘤、其产物和宿主对其的反应导致骨痛或骨折、肾衰竭、易感染、贫血、高钙血症和偶发凝血异常、神经症状以及高粘血症的血管表现的许多器官功能障碍和症状。

多发性骨髓瘤在每年每100,000人中6.1人次中发展。它在男性中更常见，并且在非洲裔美国人中比其在美国白人中多出两倍。采用常规治疗，中值存活期是3至4年，随着治疗的进展其可延长至5至7年或更长。多发性骨髓瘤是美国第二最常见的血液恶性肿瘤(在非霍奇金淋巴瘤之后)，并且占所有癌症的1%。五年存活率是45%。

目前正在开发两种相对较新类别的用于多发性骨髓瘤的抗癌剂，沙利度胺(包括免疫调节衍生物如来那度胺)和蛋白酶体抑制剂(包括硼替佐米)。相当大比例的多发性骨髓瘤患者对那些药剂具有抗性，并且最初的应答者(甚至实现持久完全缓解的那些患者)最终可能复发。

急性骨髓性白血病(AML) (也称为急性骨髓性白血病或急性非淋巴细胞性白血病(ANLL))是血细胞的骨髓系的癌症，其特征在于在骨髓中积聚并干扰正常血细胞的产生的异常白血细胞的快速生长。AML是影响成人的最常见的急性白血病，并且其发病率随年龄增长而增加。虽然AML是一种相对罕见的疾病，占美国癌症死亡人数的大约1.2%，但其发病率预期会随着人口老龄化而增加。骨髓增生性肿瘤(MPN)或骨髓增生性疾病(MPD)是其中产生过量细胞的一组骨髓疾病。它们与骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病相关并可能演变成骨髓增生异常综合征和急性骨髓性白血病。

迫切需要开发用于MM、AML和MPD的更有效的疗法。

概述

本发明的实施例证明，赛度替尼(cerdulatinib)剂量依赖性地活化细胞凋亡并抑制各种多发性骨髓瘤(MM)细胞系的细胞增殖。此外，赛度替尼的这种活性不依赖于FGFR3。此外，赛度替尼的抗癌活性也在其他骨髓瘤细胞中得到证实，所述癌细胞包括急性骨髓性淋巴瘤(AML)和骨髓增生性疾病(MPD)的那些癌细胞。因此，在此呈现的实验数据表明，赛度替尼是用于各种骨髓瘤和浆细胞病症的有效抗癌剂。

赛度替尼是SYK和JAK家族成员两者的小分子ATP竞争性可逆抑制剂，并且在美国专利8,138,339中进行了描述。赛度替尼具有化学名称4-(环丙基氨基)-2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺和式I的结构：

。

在一个实施方案中，本公开提供一种治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐。所述有效量可以是每日约5 mg至约150 mg。

在一些实施方案中，所述患者未用氟达拉滨进行治疗。在一些实施方案中，所述患者未用嘌呤类似物进行治疗。在一些实施方案中，所述患者未用干扰DNA合成的药剂进行治疗。

施用可以是每日一次或每日两次。当每日两次施用时，所述有效量可以是每日两次约25 mg至约65 mg，或更具体地每日两次约30 mg、35 mg、40 mg、45 mg或50 mg。

在一些实施方案中，所述患者患有MM、AML或MPD的晚期恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述患者已经复发或对先前化学疗法没有反应。。在一些实施方案中，所述患者曾失败于至少两个先前疗法。在一些实施方案中，所述多发性骨髓瘤是I期、II期或III期多发性骨髓瘤。

在一些实施方案中，所述患者具有低于3.5 mg/dL的白蛋白水平。在一些实施方案中，所述患者具有3.5至5 mg/L或大于5 mg/L的B2微球蛋白水平。在一些实施方案中，所述患者具有FGFR3活化突变。

多发性骨髓瘤的非限制性实例包括意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS）、无症状(郁积型/惰性)骨髓瘤或有症状的(活动性)骨髓瘤。

在一些实施方案中，所述方法还包括向所述患者施用第二药剂，所述第二药剂可以是P90RSK抑制剂或选自由以下各项组成的组的：地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、强的松、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、BI-D1870以及沙利度胺。

附图简述

图1呈现示出各种多发性骨髓瘤细胞系中的基础p90RSK表达的凝胶图片。磷酸-p90RSK或RSK-S380的表达水平与FGFR3表达不相关。

图2是示出在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，p90RSK抑制剂BI-D1870剂量依赖性地活化半胱天冬酶3表达(诱导的细胞凋亡的指示)的图表。

图3是示出在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，p90RSK抑制剂BI-D1870剂量依赖性地抑制细胞增殖(EdU作为指标)的图表。

图4是示出与BI-D1870一样，在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，赛度替尼(Cerd)剂量依赖性地活化半胱天冬酶3表达(诱导的细胞凋亡的指示)的图表。此外，FGFR3表达与细胞系对赛度替尼的敏感性之间没有关系。

图5是示出与BI-D1870一样，在FGFR3阳性和FGFR3阴性多发性骨髓瘤细胞系两者中，赛度替尼(Cerd)剂量依赖性地抑制细胞增殖(EdU作为指标)的图表。此外，FGFR3表达与细胞系对赛度替尼的敏感性之间没有关系。

图6是示出赛度替尼在杀伤AML细胞中具有活性的图表。图。

图7比较了赛度替尼与化合物A (一种Syk抑制剂)跨多种癌症类型的IC₅₀。

详述

应理解，本公开不限于所描述的具体实施方案，所述实施方案因而当然可发生变化。还应理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且并不意图是限制性的，因为本公开的范围将仅受所附权利要求限制。

定义

除非另外定义，否则本文所用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。如本文所用，以下术语具有以下含义：

必须指出，除非上下文另外明确地规定，否则如本文和所附权利要求书中所用，单数形式“一个/种(a/an)”和“所述”包括复数指示物。因此，例如，对“一种药剂”的提及包括多种药剂。

如本文所用，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”意图意味着组合物和方法包括所述要素，但不排除其他要素。“基本上由……组成”在用于定义组合物和方法时将意味着排除对于针对所陈述用途的组合具有任何重要意义的其他要素。因此，主要由如本文定义的要素组成的组合物将不排除不会实质上影响所要求保护的基本和新颖特征的其他材料或步骤。“由……组成”将意味着排除超过痕量组分的其他成分和实质性方法步骤。由这些过渡术语各自定义的实施方案在本公开的范围内。

术语“约”当在数值名称(例如温度、时间、量和浓度，包括范围)之前使用时表示可变化(+)或(−) 10%、5%或1%的近似值。

如本文所用，术语“治疗和/或预防”是指预防、治愈、逆转、减弱、减轻、最小化、抑制或阻止肿瘤生长、扩散、转移或发展。

如本文所用，术语“患者”是指患有癌症或肿瘤的受试者，所述癌症或肿瘤可以是良性的或恶性的。在某些实施方案中，所述患者是人或动物。

如本文所用，术语“药学上可接受的”表示所指示的材料不具有会引起合理谨慎的医师考虑到待治疗的疾病或病状以及相应的施用途径而避免向患者施用所述材料的性质。例如，通常要求这种材料是基本上无菌的。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指参与将任何补充剂或组合物或其组分从身体的一个器官或部分携带或运输至身体的另一个器官或部分或将药剂递送至癌组织或与癌组织相邻的组织的药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。

如本文所用，术语“配制的”或“配制”是指将不同的化学物质(包括一种或多种药物活性成分)组合以产生剂型的过程。在某些实施方案中，可将两种或更多种药物活性成分共同配制成单一剂型或组合剂量单位，或分开配制并随后组合成组合剂量单位。持续释放制剂是被设计成在一段延长的时间内在体内缓慢释放治疗剂的制剂，而立即释放制剂是被设计成在缩短的时间段内在体内快速释放治疗剂的制剂。

如本文所用，术语“递送”是指用于根据需要在体内运输药物组合物的方法、制剂、技术和系统以安全地实现其所需治疗作用。在一些实施方案中，有效量的组合物被配制用于递送到患者的血流中。

如本文所用，术语“溶液”是指本领域中熟知的溶液、悬浮液、乳液、滴剂、软膏、液体洗剂、喷雾剂、脂质体。在一些实施方案中，所述液体溶液含有水性pH缓冲剂，当添加少量酸或碱时所述水性pH缓冲剂抵抗pH的变化。

骨髓瘤治疗

如实施例中所示，赛度替尼剂量依赖性地活化细胞凋亡并抑制各种多发性骨髓瘤(MM)细胞系的细胞增殖，并且在其他骨髓瘤癌细胞，包括急性骨髓性淋巴瘤(AML)和骨髓增生性疾病(MPD)的那些癌细胞中具有强效细胞毒性。因此，在此呈现的实验数据表明，赛度替尼是用于各种骨髓瘤和病症的有效抗癌剂。

赛度替尼是SYK和JAK家族成员两者的小分子ATP竞争性可逆抑制剂。赛度替尼具有化学名称4-(环丙基氨基)-2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺和式I的结构：

根据本公开的一个实施方案，提供一种治疗骨髓瘤或浆细胞病症，如多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)和骨髓增生性疾病(MPD)的方法。在一些方面，所述方法包括向有需要的人患者施用有效量的赛度替尼，4-(环丙基氨基)-2-(4-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺或其药学上可接受的盐。

在一些方面，所述方法不包括施用氟达拉滨(或者所述患者不同时用氟达拉滨进行治疗)。氟达拉滨是干扰DNA合成的嘌呤类似物。在一些方面，所述方法不包括施用嘌呤类似物(或者所述患者不同时用嘌呤类似物进行治疗)。在一些方面，所述方法不包括施用干扰DNA合成的药剂(或者所述患者不同时用干扰DNA合成的药剂进行治疗)。

数据表明，无论FGFR3状态如何，赛度替尼在骨髓瘤细胞中都是有效的。因此，在一个实施方案中，赛度替尼被施用至具有FGFR3突变，如 t(11；24)或t(4；14)易位突变(FGFR3阳性)的患者。在一个实施方案中，赛度替尼被施用至具有野生型FGFR3的患者。

预期赛度替尼治疗适用于处于晚期的骨髓瘤患者，或对其他化学治疗药物具有抗性(难治性)的骨髓瘤患者，或已用一种或多种其他化学治疗药物预先治疗的骨髓瘤患者。

预期赛度替尼治疗适用于属于疾病，例如MM、AML或MPD的任何类别、亚类或疾病阶段，如以下所描述的那些的骨髓瘤患者。

多发性骨髓瘤(MM)

Durie-Salmon分期

在此系统中，存在骨髓瘤的三个阶段：I期、II期和III期。所述分期取决于包括以下各项的因素：

• 体内骨髓瘤细胞的量

• 骨髓瘤细胞已对骨骼造成的损伤的量

• 血液或尿中M蛋白的水平

• 血钙水平

• 白蛋白和血红蛋白水平

骨髓瘤还可基于对肾的损伤进一步分为A组或B组。A组指示正常肾功能，而B组指示异常肾功能。例如，一个人可被分类为IIB期。

国际分期系统(ISS)

这种分期系统是基于白蛋白水平(多于或少于3.5 mg/dL)和B2-微球蛋白水平(< 3.5；3.5-5或> 5 mg/L)。分期越高，结果越差。这种分期系统是基于超过10,000例癌症患者的结果。

类型

如下所详述，存在不同形式的骨髓瘤相关病状。一些需要治疗，一些则不需要，但都将需要定期检查以监测疾病是否在进展。

意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)

患有MGUS的患者在骨髓中具有少量骨髓瘤细胞，但这些细胞不形成肿瘤，并且不存在骨髓瘤的症状。这种病状通常是在常规血液检查期间发现的，所述常规血液检查显示血液中蛋白质的异常水平。

MGUS是一种癌前病状。因此，应每六个月进行一次检查以监测病状且确保所述病状不会发展成多发性骨髓瘤，即使这种情况仅在少数患者中发生。

在未进行染色体分析、基因阵列、MRI和/或PET/CT扫描的情况下不应做出MGUS的诊断。

无症状(郁积型/惰性)骨髓瘤

无症状骨髓瘤位于MGUS与明显的有症状的多发性骨髓瘤之间。在这种情况下，一个人具有比患有MGUS的人更多数量的骨髓瘤细胞。然而，所述疾病不会对身体造成任何损伤，并且不存在典型的骨髓瘤症状，但是患者可能由于除骨髓瘤以外的原因而表现出贫血。

无症状的骨髓瘤可稳定持续数月或数年，但其最终倾向于进展。将可能在某个时间需要治疗。将需要监测患者以观察疾病是否进展且症状是否变得明显。

有症状的(活动性)骨髓瘤

这种类型的骨髓瘤代表明显的癌症。患有有症状的骨髓瘤的人具有比患有无症状的骨髓瘤或MGUS的患者更多的骨髓瘤细胞。

此时，疾病正在对身体造成损伤，如骨骼损伤、贫血、肾病或高钙血症(血液中钙水平较高)。

急性骨髓性白血病(AML)

根据广泛使用的WHO标准，AML的诊断是通过证实白血病原始粒细胞对血液和/或骨髓的超过20%的累及而确立的。法-美-英(FAB)分类要求骨髓(BM)或外周血(PB)中至少30%的原始细胞百分比用于诊断AML、骨髓增生性综合征，它们进行不同的治疗。

AML的WHO亚型包括(1)伴有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病，其包括：

伴有染色体8与21之间的易位- [t(8；21)(q22；q22)；] RUNX1/RUNX1T1的AML；

伴有染色体16的倒位- [inv(16)(p13.1q22)]或其之中的内部易位- [t(16；16)(p13.1；q22)；] CBFB/MYH11；(ICD-O 9871/3)的AML；

伴有染色体15与17之间的易位- [t(15；17)(q22；q12)；] RARA/PML；(ICD-O 9866/3)的急性早幼粒细胞白血病；

伴有染色体9与11之间的易位- [t(9；11)(p22；q23)；] MLLT3/MLL的AML；

伴有染色体6与9之间的易位- [t(6；9)(p23；q34)；] DEK/NUP214的AML；

伴有染色体3的倒位- [inv(3)(q21q26.2)]或其之中的内部易位- [t(3；3)(q21；q26.2)；] RPN1/EVI1的AML；

伴有染色体1与22之间的易位- [t(1；22)(p13；q13)；] RBM15/MKL1的巨核细胞性AML；

伴有突变的NPM1的AML；以及

伴有突变的CEBPA的AML；

(2) 伴有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病，其包括：

具有复杂核型的AML

伴有染色体7的缺失- [del(7q)；]的不平衡异常AML

伴有染色体5的缺失- [del(5q)；]的AML

伴有染色体17的不平衡染色体畸变- [i(17q)/t(17p)；]的AML

伴有染色体13的缺失- [del(13q)；]的AML

伴有染色体11的缺失- [del(11q)；]的AML

伴有染色体12的不平衡染色体畸变- [del(12p)/t(12p)；]的AML

伴有染色体9的缺失- [del(9q)；]的AML

伴有染色体X的畸变- [idic(X)(q13)；]的AML

伴有染色体11与16之间的易位- [t(11；16)(q23；q13.3)；]的平衡异常AML；与先前化学疗法或电离辐射无关；

伴有染色体3与21之间的易位- [t(3；21)(q26.2；q22.1)；]的AML；与先前化学疗法或电离辐射无关；

伴有染色体1与3之间的易位- [t(1；3)(p36.3；q21.1)；]的AML；

伴有染色体2与11之间的易位- [t(2；11)(p21；q23)；]的AML；与先前化学疗法或电离辐射无关；

伴有染色体5与12之间的易位- [t(5；12)(q33；p12)；]的AML；

伴有染色体5与7之间的易位- [t(5；7)(q33；q11.2)；]的AML；

伴有染色体5与17之间的易位- [t(5；17)(q33；p13)；]的AML；

伴有染色体5与10之间的易位- [t(5；10)(q33；q21)；]的AML；以及

伴有染色体3与5之间的易位- [t(3；5)(q25；q34)；]的AML；

(3) 疗法相关的髓样肿瘤，(4)髓样肉瘤，(5)与唐氏综合症有关的髓样增生，(6)母细胞性浆细胞样树突细胞肿瘤，以及(7)未另外分类的AML，如：

伴有最小分化的AML；

无成熟的AML；

伴有成熟的AML；

急性骨髓单核细胞性白血病；

急性单核细胞性和单核细胞性白血病；

急性红白血病；

急性巨核细胞性白血病；

急性嗜碱性粒细胞白血病；以及

伴有骨髓纤维化的急性全骨髓增生。

骨髓增生性疾病(MPD)

骨髓增生性疾病包括以下类别：(1)慢性骨髓性白血病(CML)；(2)原发性血小板增多症(ET)；(3)真性红细胞增多症(PV)；以及(4)原发性骨髓纤维化(PMF)。MPD可以是细胞期或纤维化期。

组合治疗

在一个实施方案中，治疗方法可进一步包括适用于治疗癌症的化学治疗剂。在另一个实施方案中，赛度替尼与第二药剂共同施用(同时或顺序地)。在一个实施方案中，所述第二药剂是化学治疗剂。在一个实施方案中，所述第二药剂可选自以下详述的类别之一。

多功能烷化剂，其由环磷酰胺(cytoxan)、氮芥、美法仑(alkeran)、苯丁酸氮芥(leukeran)、噻替派(thioplex)、白消安(myleran)例示；

烷基化药物，其由丙卡巴肼(matulane)、达卡巴嗪(dtic)、六甲蜜胺(hexalen)、苯丁酸氮芥、顺铂(platinol)、卡铂、异环磷酰胺、奥沙利铂例示；

抗代谢药，其由甲氨蝶呤(MTX)、6-硫代嘌呤(巯基嘌呤(mercaptopurine)[6-mp]、硫鸟嘌呤[6-TG])、巯基嘌呤(mercaptopurine) (purinethol)、硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、克拉屈滨:(leustatin)、喷司他丁、氟尿嘧啶(5-Fu)、阿糖胞苷(ara-C)、阿扎胞苷例示；

植物生物碱类、萜类化合物和拓扑异构酶抑制剂，其由长春花碱(velban)、长春新碱(oncovin)、长春地辛、长春瑞滨、鬼臼毒素(依托泊苷(VP-16)和替尼泊苷(VM-26))、喜树碱类(托泊替康和伊立替康)、紫杉烷类如紫杉醇(紫杉酚)和多西他赛(泰索帝)例示；

抗生素类，其由阿霉素(adriamycin)(阿霉素(adriamycin)、rubex、doxil)、柔红霉素、伊达比星、更生霉素(cosmegen)、普卡霉素(光神霉素)、丝裂霉素:(mutamycin)、博来霉素(blenoxane)例示；

激素药剂，其由雌激素和雄激素抑制剂(他莫昔芬和氟他胺)、促性腺激素释放激素激动剂(亮丙瑞林和戈舍瑞林(Zoladex))、芳香酶抑制剂(氨鲁米特和阿那曲唑(arimidex))例示；

其他抗癌药物，其由安吖啶、天冬酰胺酶(El-spar)、羟基脲、米托蒽醌(novantrone)、米托坦(lysotren)、视黄酸衍生物、骨髓生长因子(沙格司亭和非格司亭)、氨磷汀例示；

干扰叶酸代谢的药物，例如培美曲塞；

DNA低甲基化剂，例如阿扎胞苷、地西他滨；

聚(腺苷二磷酸[ADP]-核糖)聚合酶(PARP)途径抑制剂，如依尼帕尼、奥拉帕尼、维利帕尼；

PI3K/Akt/mTOR途径抑制剂，例如依维莫司；

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂，例如伏立诺他、恩替诺特(SNDX-275)、莫西司他(MGCD0103)、帕比司他(LBH589)、罗米地辛、丙戊酸；

周期蛋白依赖性激酶(CDK) 抑制剂，例如夫拉平度、奥罗莫星、roscovitine、坎帕罗酮、AG-024322 (Pfizer)、海洋活性生物碱(fascaplysin)、ryuvidine、purvalanol A、NU2058、BML-259、SU 9516、PD-0332991、P276-00；

热休克蛋白(HSP90)抑制剂，例如格尔德霉素、坦螺旋霉素、阿螺旋霉素、根赤壳菌素、鱼藤素、BIIB021；

鼠双微体2 (MDM2)抑制剂，例如顺式-咪唑啉、苯并二氮杂卓二酮、螺-羟吲哚、异喹啉酮、噻吩、5-脱氮黄素、色胺；

间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂，例如氨基吡啶、二氨基嘧啶、吡啶并喹啉、吡咯并吡唑、吲哚并咔唑、吡咯并嘧啶、二苯胺基嘧啶；或

聚[ADP核糖]聚合酶(PARP)抑制剂，其由苯甲酰胺、酞嗪酮、三环吲哚、苯并咪唑、吲唑、吡咯并咔唑、酞嗪酮或异吲哚啉酮说明。

在一些实施方案中，另一种化学治疗剂是p90RSK抑制剂，如在Cohen等人, “Aclickable inhibitor reveals context-dependent autoactivation of p90 RSK,” NatChem Biol. 2007年3月;3(3): 156–160和美国专利号7605241中描述的那些。一方面，p90RSK抑制剂是以下中的一种或多种：地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、强的松、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、BI-D1870以及沙利度胺。

施用、组合物和剂量

可使用用于施用赛度替尼的任何有效的方案。例如，赛度替尼可作为单剂量口服、作为输注或作为多剂量每日方案施用。施用途径也可取决于癌症的类型。例如，对于诸如淋巴瘤或白血病的癌症，施用可以是全身或口服，而局部递送可用于治疗肿瘤。此外，例如每周一至五天的交错方案可用作每日治疗的替代方案。

考虑到诸如化合物IC₅₀、化合物的生物半衰期、受试者的年龄、身材和体重以及正在治疗的适应症的因素，可通过标准程序来确定待施用的各种化合物的量。这些和其他因素的重要性是本领域的普通技术人员所熟知的。一般来说，剂量将是介于所治疗受试者的约0.01与50 mg/kg或0.1与20 mg/kg之间。可使用多个剂量。

在某些实施方案中，在所述方法中使用的单独或在所规定组合之一中的赛度替尼的治疗有效量是至少约10 mg/天。在一个实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是至少约10、20、30、40或50 mg/剂量。在一个实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是至少约10、20、30、40、50、60、70、80、90或100 mg/天。

在一个实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是约10 mg至150 mg、约25 mg至120mg、约30至80 mg、约40至50 mg或至少30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg或65mg/天。在一个实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是至少约15 mg、20 mg、25 mg、30 mg或35 mg，并且每天施用两次。

在某些实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是不超过约500、400、300、200、150、120或100 mg/天。在一个实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是不超过约300、200、150、120、100、90、80、70、60、55或50 mg/剂量。

在某些实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是不超过100 mg、95 mg、90 mg、85mg、80 mg或75 mg/天。在某些实施方案中，赛度替尼的治疗有效量是不超过45 mg、40 mg、35 mg或30 mg，并且每天施用两次。

在一个实施方案中，赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)以约10 mg至200 mg、约25 mg至150 mg、约50至120 mg或约80至100 mg/天施用。

在一个实施方案中，赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)的治疗有效量是每天25 mg至120 mg。在一些实施方案中，赛度替尼的有效量是每天两次25 mg至50 mg。在某些实施方案中，赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)是每天一次、两次、三次或四次施用。

在一个实施方案中，赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)是每天一次约30 mg至约80 mg施用。在一个实施方案中，赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)是每天两次约15 mg至约40 mg施用。

在一个实施方案中，每天两次施用45 mg的赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)。在一个实施方案中，每天两次施用35 mg的赛度替尼(无论是单独还是与另一种药剂组合)。

在一些实施方案中，赛度替尼或其药学上可接受的盐的有效量是每天两次约40mg至约50 mg。

在一些实施方案中，赛度替尼或其药学上可接受的盐的有效量是每天两次约30mg至约40 mg。

所施用的赛度替尼的剂量可在每天约5 mg至约150 mg的范围内。在一些实施方案中，赛度替尼是以45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg或甚至更多施用。此外，赛度替尼的半衰期足以提供每天一次的给药。在一些方面，赛度替尼的有效量是每天约25 mg至约140mg、每天25 mg至120 mg、每天30 mg至110 mg、每天40 mg至100 mg、每天45 mg至90 mg、每天50 mg至80 mg。在一些方面，有效剂量是每天至少20 m、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg或80 mg。在一些方面，有效剂量是不大于每天150mg、140 mg、130 mg、120 mg、110 mg、100 mg或90 mg。在一些方面，每日剂量是约30 mg、45mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg或150 mg。

在一些方面，赛度替尼每日一次或每日两次施用。对于每日一次，剂量可以是约40mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg或70 mg。对于每日两次，每次给药可以是约25 mg、30mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg或60 mg。

在一个实施方案中，赛度替尼是以组合物形式施用。本公开提供了包含赛度替尼和药学上可接受的载体的组合物。可使用本领域的普通技术人员已知的药学上可接受的载体，包括水或盐水。如本领域已知的，所述组分以及它们的相对量由预期用途和递送方法决定。根据本公开提供的组合物被配制为用于递送至患者以治疗癌症的溶液。可选择所述组合物中使用的稀释剂或载体，以使得它们不会减弱赛度替尼的所需作用果。合适的组合物的实例包括水溶液，例如在等渗盐水、5%葡萄糖中的溶液。可使用其他熟知的药学上可接受的液体载体如醇、二醇、酯和酰胺。在某些实施方案中，所述组合物还包含一种或多种赋形剂，如但不限于离子强度调节剂、溶解度增强剂、糖如甘露醇或山梨醇、pH缓冲剂、表面活性剂、稳定聚合物、防腐剂和/或共溶剂。

在某些实施方案中，聚合物基质或聚合物材料被用作抗粘附组合物的药学上可接受的载体或支持体。本文所述的聚合物材料可包括天然或非天然聚合物，例如像糖、肽、蛋白质、层粘连蛋白、胶原、透明质酸、离子和非离子水溶性聚合物；丙烯酸聚合物；亲水性聚合物如聚环氧乙烷；聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物和纤维素聚合物衍生物如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素和醚化纤维素；聚(乳酸)、聚(乙醇酸)、乳酸与乙醇酸的共聚物，或天然和合成的其他聚合物剂。在某些实施方案中，本文提供的抗粘附组合物被配制为膜、凝胶、泡沫或和其他剂型。

合适的离子强度调节剂包括例如甘油、丙二醇、甘露醇、葡萄糖、右旋糖、山梨醇、氯化钠、氯化钾和其他电解质。

在某些实施方案中，可能需要增强赛度替尼的溶解度。在这种情况下，可通过使用适当的配制技术，如掺入增强溶解度的组合物如甘露醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、泊洛沙姆和本领域中已知的其他物质来提高溶解度。

本公开所涵盖的制剂还可用于通过注射施用，包括与芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露醇、右旋糖或无菌水溶液以及类似的药物媒介物的水性或油性悬浮液或乳液。赛度替尼可全身或直接在肿瘤部位(或附近)施用。在一些实施方案中，所述施用是动脉内或静脉内。合适的施用手段包括针(包括微针)注射器、输注技术和基于导管的递送。

盐水中的水溶液也常规用于注射，但是在本公开的背景下不太优选。也可使用乙醇、甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等(及其合适的混合物)、环糊精衍生物和植物油。可例如通过使用包衣(如卵磷脂)、通过在分散情况下维持所需粒度以及通过使用表面活性剂来维持适当的流动性。对微生物作用的防止可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。

通过将在适当的溶剂中的所需量的组分与如上列举的各种其他成分(根据需要)合并，接着过滤灭菌来制备无菌注射液。通常，通过将各种灭菌活性成分合并到包含基本分散介质和来自以上列举的所需其他成分的无菌媒介物中来制备悬浮液。就用于制备无菌注射液的无菌粉末而言，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其从先前无菌过滤的溶液中得到所述活性成分的粉末以及任何另外的所需成分。

在制备包含赛度替尼的药物组合物时，活性成分通常通过赋形剂或载体稀释和/或包封在可呈胶囊、小袋、纸或其他容器形式的载体内。当赋形剂充当稀释剂时，它可为充当活性成分的媒介物、载体或介质的固体、半固体或液体材料(如上)。因此，所述组合物可呈膜、凝胶、贴片、粉末、锭剂、囊剂、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有例如达10重量%活性化合物的软膏剂、软质和硬质明胶胶囊膜、贴片、无菌可注射溶液和无菌包装粉末的形式。

在某些实施方案中，本文描述的赛度替尼或包含赛度替尼的组合物在配制之前、期间或之后冻干。因此，本文还提供一种冻干组合物，所述冻干组合物包含赛度替尼或如本文所述的包含赛度替尼的组合物。

合适的赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯树胶、磷酸钙、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。所述制剂可另外包含：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。

实施例

实施例1. p90RSK在多发性骨髓瘤细胞系中的表达和抑制

在此实施例中针对p90RSK的表达水平对六种多发性骨髓瘤细胞系进行了测试。细胞系包括LP1、OPM2、MOLP1、RPMI8226、U266B1和NCIH929。使用β-肌动蛋白作为对照，还测量了FGF受体3 (FGFR3)、磷酸-S380 RSK和RSK1/RSK2/RSK3的表达水平。

如图1中所示，p90RSK在所有细胞系中均为阳性。此外，p90RSK (以及RSK-S380)的表达水平与仅在两种细胞系中检测到的FGFR3的表达水平不相关。如图中所示，三种细胞系(LP1、OMP2和NCIH929)具有t(11；14) FGFR3活化突变。

将p90RSK抑制剂BI-D1870(参见例如Sapkota等人, Biochem J. 2007, 401(Pt1): 29-38)以三种不同的浓度(1.2 μM、2.5 μM和5 μM)添加至每种细胞系的培养基中。如图2中所示，BI-D1870剂量依赖性地活化半胱天冬酶3 (细胞凋亡的指示剂)的表达。此外，诱导与细胞系的FGFR3状态不相关。

在类似的实验中，BI-D1870剂量依赖性地抑制所述细胞系的细胞增殖(图3)，所述抑制也与FGFR3状态不相关。

实施例2. 赛度替尼活化细胞凋亡并抑制多发性骨髓瘤细胞系的增殖

用如实施例1中所用的相同细胞系对赛度替尼进行测试。如图4和5中所示，与BI-D1870一样，赛度替尼在这些多发性骨髓瘤细胞系中活化细胞凋亡并抑制细胞增殖。还与BI-D1870一样，在赛度替尼的活性与FGFR3的状态之间没有关系。

此实施例表明，赛度替尼可以独立于FGFR3的方式治疗多发性骨髓瘤。

实施例3. 赛度替尼在杀死其他癌细胞方面是有效的

在四种不同的细胞系中测试了赛度替尼在AML (急性骨髓性白血病)中的细胞毒性。如图6中所示，赛度替尼比鲁索利替尼(一种JAK抑制剂)和化合物A (2-(((1R,2S)-2-氨基环己基)氨基)-4-(间甲苯基氨基)嘧啶-5-甲酰胺) (一种Syk抑制剂)活性更高。因此，此实验证明了赛度替尼治疗AML的能力。

还在其他类型的癌细胞中将赛度替尼的细胞毒性与化合物A进行了比较。如图7中所示，在DLBCL (弥漫性大B细胞淋巴瘤)、MCL (套细胞淋巴瘤)、伯基特氏淋巴瘤、ALL (急性淋巴细胞性白血病)、MM (多发性骨髓瘤)和AML细胞中，赛度替尼比化合物A (一种有效的Syk抑制剂)更有效。

实施例4. 药物暴露和给药

早期研究已经表明，赛度替尼的PK使其适合于每天一次给药，半衰期为12-16小时且峰谷比为2:1。然而，本实施例证明每天两次(BID)给药可实现甚至更高的暴露量，如下所述在临床上也进行了测试。

方法：本实验是28天周期的3+3剂量递增研究，且所研究的剂量在15 mg至100 mg每天一次和达45 mg每天两次的范围内。监测PK、PD和安全性。通过标准规范评估临床应答。通过测量经由BCR、IL2、IL4、IL6和GM-CSF的信号传导的多次全血测定来确定SYK和JAK的抑制水平。还测量了肿瘤负荷的血清标志物-CCL3、CCL4以及其他炎症标志物- β2M、CRP。

结果：截至2016年1月7日，对41名CLL/SLL或B细胞NHL患者(pt)进行了给药。中值年龄是67岁(范围23-85)且中值先前治疗(tx)是3 (范围1-8)。被认为与研究药物相关的观察到的≥3级的治疗急性AE是：在30 mg时中性粒细胞减少症(n=2)、贫血(n=1)和肺囊虫肺炎(5级，n=1)；在45 mg时贫血、AST增加、低血压、血小板减少症(各自n=1)和疲劳(n=2)；在50mg时贫血、中性粒细胞减少症、腹痛、肺炎和疲劳(各自n=1)；在65 mg时腹泻和疲劳(各自n=1)；在100 mg时恶心(n=1)；以及在45 mg每天两次时胰腺炎(n=1)。患有3级AST的患者肿瘤进展至肝。在45 mg每天两次时的胰腺炎在DLT时考虑，并且所述组正在扩大至大约6名患者。

一般来说，赛度替尼耐受性良好。所有患者仍然服用赛度替尼持续超过200天，其中两名已经持续服用一年或者更长时间。40-100 mg的每日一次给药分别在给药患者的外周血中在稳态C_min至C_max下产生50%-100%的SYK和JAK信号传导抑制。在这些剂量下观察到血清炎症标志物的显著抑制，并且抑制程度与肿瘤应答相关。

在45 mg每天两次剂量水平下，观察到在外周血测定中在稳态C_min下SYK和JAK的完全抑制，这与接近一倍的暴露量一致。在40-100 mg剂量范围内，平均稳态C_min和C_max浓度分别稳定在0.70 ± 0.20和1.38 ± 0.23 µM。尽管PK适用于每天一次给药，其半衰期为12-16小时且峰谷比为2:1，但低pH溶解度似乎限制了溶解。

通过转换至45 mg每天两次剂量，稳态C_min增加至大约1.5 µM，所述浓度足以在使用原代细胞和细胞系的临床前肿瘤模型中诱导细胞凋亡。观察到部分应答(n=4)：在30 mg下在6个先前tx后复发的1名患有del 17p CLL的患者中；在45 mg下已接受4个先前tx的1名CLL患者以及已接受3个先前tx的1名FL患者；以及在65 mg下在1个先前tx后大约1年复发的患有转化的DLBCL (通过IHC的MYC、BCL2和BCL6表达)的1名患者中。在tx的2个周期后发生应答。到目前为止，肿瘤应答的程度与药物的全身暴露显著相关，其在45 mg每天两次剂量组中相对于先前剂量水平增加了一倍。

* * *

除非另外定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的相同含义。

本文说明性描述的本发明可在不存在本文未具体公开的任意一个或多个要素、一个或多个限制的情况下进行适当的实践。因此，例如，术语“包含”、“包括”、“含有”等应被扩展地且无限制地理解。另外，本文所采用的术语和表述已用作描述性术语而非限制性术语，并且没有意图使用这些术语和表述来排除所示或所述的特征的任何等同物或其部分，但认识到在所要求的本发明的范围内的各种修改是可能的。

因此，应当理解尽管本发明通过优选实施方案和任选的特征具体公开，但是本领域的技术人员可对其在文中具体化的发明进行修改、改进和变更，并且这些修改、改进和变更被视为在本发明的范围内。在此提供的材料、方法、和实施例是优选实施方案的代表，是示例性的，而非意图作为对本发明范围的限制。

本发明已在本文中进行了广泛性和一般性的描述。落在一般性公开范围内的每个较狭义的物种和亚属群也是本发明的构成部分。这包括具有附带条件或否定限制的本发明的一般性描述，以从类属中移除任何主题而不管删除的材料在本文中是否进行了具体叙述。

此外，根据Markush组描述了本发明的特征或方面，本领域技术人员将认识到本发明还因此根据Markush组的任何个别成员或成员亚组进行了描述。

所有出版物、专利申请、专利和其他本文提到的参考文献其全部内容均以引用的方式并入本文，引用程度就如同每个参考文献分别以引用的方式并入本文一样。如有矛盾，以包括定义在内的本说明书为准。

应了解尽管本公开已连同以上实施方案一起被描述，但上文描述和实施例意图说明而非限制本发明的范围。本公开范围内的其他方面、优点和修改对本公开所属领域的技术人员来说将是显而易见的。

Claims

1. 一种治疗有需要的人患者的多发性骨髓瘤(MM)、急性骨髓性淋巴瘤(AML)或骨髓增生性疾病(MPD)的方法，所述方法包括向所述患者施用有效量的赛度替尼或其药学上可接受的盐，其中所述有效量是每日约5 mg至约150 mg。

2.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用氟达拉滨进行治疗。

3.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用嘌呤类似物进行治疗。

4.如权利要求1所述的方法，其中所述患者未用干扰DNA合成的药剂进行治疗。

5.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述施用是每日一次。

6.如权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述施用是每日两次。

7. 如权利要求6所述的方法，其中所述有效量是每日两次约25 mg至约65 mg。

8. 如权利要求6所述的方法，其中所述有效量是每日两次约30 mg、35 mg、40 mg、45mg或50 mg。

9.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者患有MM、AML或MPD的晚期恶性肿瘤。

10.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者已经复发或对先前化学疗法没有反应。

11.如权利要求10所述的方法，其中所述患者曾失败于至少两个先前疗法。

12.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是I期、II期或III期多发性骨髓瘤。

13. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者具有低于3.5 mg/dL的白蛋白水平。

14. 如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者具有3.5 mg/L至5 mg/L或大于5mg/L的B2微球蛋白水平。

15.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述患者具有FGFR3活化突变。

16.如任一前述权利要求所述的方法，其中所述多发性骨髓瘤是意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS）、无症状(郁积型/惰性)骨髓瘤或有症状的(活动性)骨髓瘤。

17.如任一前述权利要求所述的方法，其还包括向所述患者施用第二药剂。

18.如权利要求17所述的方法，其中所述第二药剂是P90RSK抑制剂。

19.如权利要求17所述的方法，其中所述第二药剂是选自由以下各项组成的组：地塞米松、美法仑、阿霉素、硼替佐米、来那度胺、强的松、卡莫司汀、依托泊苷、顺铂、长春新碱、环磷酰胺、BI-D1870以及沙利度胺。