JP6833816B2 - 骨髄腫を治療するためのセルデュラチニブ（ｃｅｒｄｕｌａｔｉｎｉｂ） - Google Patents

Description

関連出願の相互参照
米国特許法第１１９条（ｅ）の下で、２０１５年８月１２日に出願された、米国仮特許出願第６２／２０４，４００号、及び２０１６年５月２７日に出願された、米国仮特許出願第６２／３４２，７１１号の利益を主張し、その各々の全開示を、参照として本明細書に援用する。

多発性骨髄腫（ＭＭ）は、通常、抗体を産生する白血球の一種である、形質細胞のがんである。多発性骨髄腫では、異常な形質細胞の堆積物が、骨髄に蓄積され、そこでは、それらによって、正常な血液細胞の産生が妨げられる。多発性骨髄腫のほとんどの症例ではまた、異常タンパク質の産生、腎臓に問題を引き起こす可能性がある異常抗体が、特徴的である。骨病変及び高カルシウム血症（高い血中カルシウムのレベル）もまた、しばしば引き起こされる。

多発性骨髄腫は、血液検査（血清タンパク電気泳動、血清遊離カッパ／ラムダ軽鎖アッセイ）、骨髄検査、尿タンパク電気泳動、及び一般に関与する骨のＸ線で、診断される。多発性骨髄腫は、難病であるが治療可能であると考えられている。寛解は、ステロイド、化学療法、プロテアソーム阻害剤、サリドマイドまたはレナリドミドなどの免疫薬、及び幹細胞移植で誘発され得る。放射線療法が、骨の病変から痛みを軽減するために、時々使用される。

多発性骨髄腫の患者は、同一の形質細胞が異常に多く、及びその患者は、１種類の抗体を、多すぎるほどに持つ。当該腫瘍、その産物、及びそれへの宿主応答が、多数臓器の機能不全、及び骨の痛みまたは骨折の症候、腎不全、感染症への感受性、貧血、高カルシウム血症、及び場合により凝固異常、神経症状、ならびに過粘稠の血管症状をもたらす。

多発性骨髄腫は、年間１０万人につき６．１人で発症する。それは男性により一般的であり、及びアフリカ系アメリカ人においては、通常、白人系アメリカ人における発症の２倍である。従来の治療では、生存の中央値は、３〜４年であり、高度な治療法で、５〜７年またはそれ以上に延命される可能性がある。多発性骨髄腫は、米国で２番目に一般的な血液悪性腫瘍（非ホジキンリンパ腫の次）であり、すべてのがんの１％を構成している。その５年生存率は、４５％である。

多発性骨髄腫に対する抗がん剤の、２つの比較的新しいクラスが開発されており、サリドマイド（レナリドミドなどの免疫調節誘導体を含む）、及びボルテゾミブを含むプロテアソーム阻害剤である。多発性骨髄腫の患者の大部分は、それらの薬剤に耐性があり、及び初期の応答者（それらが、持続的で完全な寛解を達成するとしても）は、最終的に再発する可能性がある。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、急性骨肉腫性白血病または急性非リンパ性白血病（ＡＮＬＬ）としても知られるが、骨髄の血液細胞株のがんであり、骨髄に蓄積し、及び正常な血液細胞の産生を妨げる、異常な白血球の急速な成長によって特徴づけられる。ＡＭＬは、成人に影響を与える最も一般的な急性白血病であり、及びその発症率は、年齢とともに増加する。ＡＭＬは、米国におけるがん死亡のおおよそ１．２％を占める、比較的まれな疾患であるが、その発生率は、その年齢別人口に沿って増加すると予想されている。骨髄増殖性の腫瘍（ＭＰＮｓ）、または骨髄増殖性の疾患（ＭＰＤｓ）は、過剰細胞が産生される、骨髄の疾患群である。それらは、骨髄異型性症候群及び急性骨髄性白血病と関連し、ならびにそれらへと進行する可能性がある。

ＭＭ、ＡＭＬ、及びＭＰＤに対する、より効果的な治療法の開発が、緊急に必要とされている。

本例示は、セルデュラチニブが、用量依存的にアポトーシス活性化し、及び様々な多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株の細胞増殖を阻害することを示す。さらに、このようなセルデュラチニブの活性は、ＦＧＦＲ３とは無関係である。加えて、セルデュラチニブの抗がん活性はまた、急性骨髄性リンパ腫（ＡＭＬ）及び骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の細胞を含む、その他の骨髄腫がん細胞でも実証された。したがって、本明細書に提示された実験データは、セルデュラチニブが、種々の骨髄及び形質細胞障害に対して、効果的な抗がん剤であることを示している。

セルデュラチニブは、小分子で、ＡＴＰと競争力があり、ＳＹＫ及びＪＡＫの両ファミリーの一員の、可逆的な阻害剤であり、及び米国特許第８，１３８，３３９に記載されている。セルデュラチニブは、化学名が、４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）フェニルアミノ）ピリミジン−５−カルボンアミドであり、及び式Iの構造を有する。

Ｉ

１つの実施形態において、本開示は、治療を必要とするヒト患者において、セルデュラチニブまたはその薬学的に許容される塩の有効量を、その患者に投与することを含んで、骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性リンパ腫（ＡＭＬ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を治療する方法を提供する。この有効量は、毎日約５ｍｇから約１５０ｍｇであり得る。

いくつかの実施形態において、当該患者は、フルダラビンで治療されていない。いくつかの実施形態において、当該患者は、プリン類似体で治療されていない。いくつかの実施形態において、当該患者は、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤で治療されていない。

当該投与は、毎日１回、または毎日２回であってよい。毎日２回投与される場合、その有効量は、約２５ｍｇから約６５ｍｇを毎日２回、またはより具体的に、約３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇを毎日２回であってよい。

いくつかの実施形態において、当該患者は、ＭＭ、ＡＭＬまたはＭＰＤの進行中の悪性腫瘍を患っている。いくつかの実施形態において、当該患者は、再発しているか、または従前の化学療法に応答しなかった。いくつかの実施形態において、当該患者は、少なくとも２つ、従前の療法に失敗している。いくつかの実施形態において、当該多発性骨髄腫は、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの多発性骨髄腫である。

いくつかの実施形態において、当該患者は、３．５ｍｇ／ｄＬより低いアルブミンのレベルを有する。いくつかの実施形態において、当該患者は、３．５から５ｍｇ／Ｌ、または５ｍｇ／Ｌ以上の、Ｂ２−ミクログロブリンのレベルを有する。いくつかの実施形態において、当該患者は、ＦＧＦＲ３の活性化変異を有する。

多発性骨髄腫の非限定的な例示には、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性（くすぶり型／怠惰型）骨髄腫、または症候性（活性）骨髄腫を含む。

いくつかの実施形態において、この方法はさらに、Ｐ９０ＰＳＫ阻害剤であるか、またはデキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ＢＩ−Ｄ１８７０、及びサリドマイドから成る群から選択され得る第２薬剤を、当該患者に投与する方法を含む。
特定の実施形態では、例えば、以下が提供される：
（項目１）
治療が必要なヒト患者において、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性リンパ腫（ＡＭＬ）または骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）を治療する方法であって、前記患者にセルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩の有効量を投与することを含み、前記有効量が、約５ｍｇから約１５０ｍｇである、前記方法。
（項目２）
前記患者が、フルダラビンで治療されていない、項目１に記載の方法。
（項目３）
前記患者が、プリン類似体で治療されていない、項目１に記載の方法。
（項目４）
前記患者が、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤で治療されていない、項目１に記載の方法。
（項目５）
前記投与が、毎日１回である、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目６）
前記投与が、毎日２回である、項目１〜４のいずれか１項に記載の方法。
（項目７）
前記有効量が、毎日２回の約２５ｍｇから約６５ｍｇである、項目６に記載の方法。
（項目８）
前記有効量が、毎日２回の約３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、または５０ｍｇである、項目６に記載の方法。
（項目９）
前記患者が、ＭＭ、ＡＭＬまたはＭＰＤの進行性悪性腫瘍を患っている、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１０）
前記患者が、再発したか、または従前の化学療法に応答していない、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１１）
前記患者が、少なくとも２回の従前の化学療法に失敗している、項目１０に記載の方法。
（項目１２）
前記多発性骨髄腫が、ステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの多発性骨髄腫である、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１３）
前記患者が、３．５ｍｇ／ｄＬより少ないアルブミンのレベルを有する、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１４）
前記患者が、３．５から５ｍｇ／ｄＬ、または５ｍｇ／ｄＬを超えて高いミクログロブリンのレベルを有する、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１５）
前記患者が、ＦＧＦＲ３の活性化変異を有する、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１６）
前記多発性骨髄腫が、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性（くすぶり型／怠惰型）骨髄腫、または症候性（活性）骨髄腫である、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１７）
さらに前記患者に、第２薬剤を投与することを含む、いずれかの先行項目に記載の方法。
（項目１８）
前記第２薬剤が、Ｐ９０ＲＳＫ阻害剤である、項目１７に記載の方法。
（項目１９）
前記第２薬剤が、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ＢＩ−Ｄ１８７０、及びサリドマイドから成る群から選択される、項目１７に記載の方法。

様々な多発性骨髄腫細胞株における、基本的なｐ９０ＲＳＫ発現を示すゲル画像を提供する。リン−ｐ９０ＲＳＫまたはＲＳＫ−Ｓ３８０の発現レベルは、ＦＧＦＲ３の発現との関連性は無かった。 ＦＧＦＲ３陽性及びＦＧＦＲ３陰性の多発性骨髄腫細胞株の両方において、ｐ９０ＲＳＫ阻害剤のＢＩ−Ｄ１８７０が、用量依存的に、誘発されたアポトーシスの指標である、ｃａｓｐａｓｅ３の発現を活性化したことを示すチャートである。 ＦＧＦＲ３陽性及びＦＧＦＲ３陰性の多発性骨髄腫細胞株の両方において、ｐ９０ＲＳＫ阻害剤のＢＩ−Ｄ１８７０が、用量依存的に細胞増殖を阻害したことを示すチャートである（指標としてＥｄＵ）。 ＢＩ−Ｄ１８７０と同様に、ＦＧＦＲ３陽性及びＦＧＦＲ３陰性の多発性骨髄腫細胞株の両方において、セルデュラチニブ（Ｃｅｒｄ）が、用量依存的に、誘発されたアポトーシスの指標である、ｃａｓｐａｓｅ３の発現を活性化したことを示すチャートである。また、ＦＧＦＲ３の発現と、その細胞株のセルデュラチニブへの感受性との間に、関連性は無かった。 ＢＩ−Ｄ１８７０と同様に、ＦＧＦＲ３陽性及びＦＧＦＲ３陰性の多発性骨髄腫細胞株の両方において、セルデュラチニブ（Ｃｅｒｄ）が、用量依存的に細胞増殖を阻害したことを示す（指標としてＥｄＵ）、チャートである。また、ＦＧＦＲ３の発現と、その細胞株のセルデュラチニブへの感受性との間に、関連性は無かった。 セルデュラチニブが、ＡＭＬ細胞の死滅に有効であったことを示すチャートである。 がんの種類を超えて、ＣｏｍｐＡ、Ｓｙｋ阻害剤に対するセルデュラチニブのＩＣ_５０を比較する。

本開示は、記載される特定の実施形態に限定されるものではなく、当然のように、異なる場合があることは、理解されよう。また、本開示の範囲は、付帯の請求項によってのみ限定されるものであって、本明細書に使用される用語が、特定の実施形態を記載する目的だけのためであり、及び限定を意図していないことは、理解されよう。

１．定義
特に定めのない限り、本明細書で使用される、すべての技術的及び科学的な用語は、この開示が属する分野の、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書において、以下の用語は、以下の意味を有する。

本明細書で使用され、及び付帯の請求項において、単数形「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、その文脈が明確に指示しない限り、複数の参照を含むことに、留意される必要がある。したがって、例えば、「１つの薬剤」を参照すると、複数の薬剤が含まれる。

本明細書において使用される用語「含むこと」または「含む」とは、その組成物及び方法が、唱えられた要素を含むが、しかしその他を排除しないことを意味するものである。組成物及び方法を定義する際の「から本質的に成る」は、示された目的のための組み合わせに対して、いかなる本質的に重要なその他の要素をも除くことを意味するものである。したがって、本明細書において定義される要素から本質的に成る組成物は、請求されるその基本的及び新規の特性に、実質的に影響を及ぼさない、その他の物質またはステップを除外しない。「から成る」とは、その他の成分の微量要素以上、及び実質的な方法のステップを除外するものである。これらの移行用語の各々によって定義される実施形態は、この開示の範囲内である。

数値の指定、例えば、温度、時間、量、及び濃度、範囲を含んで、その接頭語として使用される場合の用語「約」は、（＋）または（−）１０％、５％、または１％まで変動してよい、近似を示す。

本明細書において使用される用語「治療すること及び／または予防すること」とは、腫瘍の増殖、拡散、転移、または発達を、防止すること、治癒すること、反転させること、減衰すること、緩和すること、最小化すること、抑制することまたは停止することを指す。

本明細書において使用される用語「患者」とは、良性または悪性であり得る、がんまたは腫瘍を有する対象を指す。特定の実施形態において、当該患者は、人間または動物である。

本明細書において使用される用語「薬学的に許容される」とは、示された物質が、適切に慎重な医療従事者に、治療すべきその疾患または病態、及び投与の個別経路を考慮したうえで、患者へのその物質の投与を回避させるような特徴をもたないことを指す。例えば、一般的に、そのような物質は、本質的に無菌であることが要求される。

本明細書において、「薬学的に許容されるキャリアー」とは、1つの臓器または体の一部から、他の臓器または体の一部への、任意の補助物質または組成物、もしくはそれらの成分を搬送または移送することに関与する、もしくはがん組織、またはそのがん組織に隣接する組織に、薬剤を送達するための、液状もしくは固形充填剤、希釈剤、賦形薬、溶液、または封止材料などの、薬学的に許容される物質、組成物またはベヒクルを指す。

本明細書において使用される用語「配合された」または「製剤」とは、1つ以上の薬学的に活性な成分を含む異なる化学物質が、投与形態を作るために組み合わされる、その過程を指す。特定の実施形態において、２つ以上の薬学的に活性な成分は、単一の投与形態または複合された投与単位に共に配合され得て、もしくは複合された投与単位に、分けて及び次いで組み合わされて、配合され得る。徐放製剤とは、長期間にわたって体内に、治療薬を徐放するように設計された製剤であり、一方、即放製剤は、短期間で体内に、速やかに治療薬を放出するように設計された製剤である。

本明細書において使用される用語「送達」とは、望ましい治療効果を安全に達成するために、必要に応じて体内に、医薬組成物を移送するためのアプローチ、配合、技術、及びシステムを指す。いくつかの実施形態において、その組成物の有効量が、患者の血流への送達のために配合される。

本明細書において使用される用語「溶液」とは、当該技術分野でよく知られる、溶液、懸濁液、エマルジョン、ドロップ、軟膏、液体洗浄剤、スプレー、リポソームを指す。いくつかの実施形態において、この溶液には、少量の酸または塩基が添加された時のｐＨの変化に抵抗する、水性ｐＨ緩衝剤を包含する。

２．骨髄腫の治療
実施例に示されるように、セルデュラチニブは、用量依存的に、アポトーシスを活性化し、及び様々な多発性骨髄腫（ＭＭ）細胞株の細胞増殖を阻害し、ならびに急性骨髄性リンパ腫（ＡＭＬ）及び骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の細胞を含む、その他の骨髄腫のがん細胞において、強力な細胞毒性を有していた。したがって、本明細書で提示される当該実験データは、セルデュラチニブが、様々な骨髄腫及び障害に対して効果的な抗がん剤であることを示す。

セルデュラチニブは、小分子で、ＡＴＰと競争力があり、ＳＹＫ及びＪＡＫの両ファミリーの一員の、可逆的な阻害剤である。セルデュラチニブは、化学名が、４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−５−カルボンアミドであり、及び式Ｉの化学構造を有する。

Ｉ

本開示の１つの実施態様において、多発性骨髄腫（ＭＭ）、急性骨髄性リンパ腫（ＡＭＬ）、及び骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）などの、骨髄または形質細胞障害を治療する方法が、提供される。いくつかの態様において、当該方法は、セルデュラチニブ、４−（シクロプロピルアミノ）−２−（４−（４−（エチルスルホニル)ピペラジン−１−イル)フェニルアミノ)ピリミジン−５−カルボンアミド、またはその薬学的に許容される塩の有効量を、治療が必要なヒト患者に投与することを含む。

いくつかの態様において、当該方法は、フルダラビンの投与を含まない(またはその患者が、同時にフルダラビンで治療されていない)。フルダラビンは、ＤＮＡ合成を妨げる、プリン類似体である。いくつかの態様において、当該方法は、プリン類似体の投与を含まない(または、その患者が、同時にプリン類似体で治療されていない)。いくつかの態様において、当該方法は、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤の投与を含まない(または、その患者が、同時にＤＮＡ合成を妨げる薬剤で治療されていない)。

当該データは、セルデュラチニブが、ＦＧＦＲ３の状態に関係なく、骨髄腫細胞で効果的であることを示す。１つの実施形態において、したがって、セルデュラチニブは、ｔ（１１；２４）またはｔ（４；１４）の転座変異（ＦＧＦＲ３陽性)などの、ＦＧＦＲ３変異を有する患者に、投与される。１つの実施形態において、セルデュラチニブは、野生型のＦＧＦＲ３を有する患者に、投与される。

セルデュラチニブによる治療が、進行段階にある、もしくはその他の化学療法薬に抵抗性（耐性）がある骨髄腫の患者に、または1つ以上のその他の化学療法薬で、従前に治療されてきた骨髄腫の患者に、適用可能であるであることが熟考される。

セルデュラチニブによる治療が、以下に記載するような、ＭＭ、ＡＭＬまたはＭＰＤなどの疾患の、任意のカテゴリ、サブカテゴリ、またはステージに該当する、骨髄腫の患者に適用可能であることが熟考される。

多発性骨髄腫（ＭＭ）
デューリー・サーモンの病期分類
このシステムにおいて、骨髄腫の３ステージ、ステージＩ、ステージＩＩ、及びステージＩＩＩがある。このステージは、以下を含む要因に依存する。
・体内の骨髄腫細胞の量
・骨髄腫細胞が骨に生じた損傷の量
・血液または尿中のＭ−タンパク質のレベル
・血中カルシウムレベル
・アルブミン及びヘモグロビンのレベル

骨髄腫はまた、腎臓への損傷に基づいて、さらにグループＡまたはグループＢに分類され得る。グループＡは、正常な腎機能を示し、一方グループＢは、異常な腎機能を示す。人は、例えば、ステージＩＩＢとして分類することができる。

国際病期分類（ＩＳＳ）
この病期分類システムは、そのアルブミンのレベル(３．５ｍｇ／ｄＬ以上または未満)、及びＢ２-ミクログロブリンのレベル(＜３．５、３．５〜５、または＞５ｍｇ／Ｌ)に基づく。そのステージが高いほど、結果は悪い。この病期分類システムは、１万人以上のがん患者？の結果に基づく。

タイプ
以下に詳述するように、骨髄腫関連病態の異なる形態がある。そのいくつかは、治療を必要とするが、いくつかは必要とせず、しかしすべてが、その疾患が進行しているかどうかを監視するための、定期健診が必要になる。

意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）
ＭＧＵＳを持つ人々は、その骨髄に、少数の骨髄腫細胞をかくまっており、しかしそれらの細胞が、腫瘍を形成しておらず、及びその骨髄腫の病態が存在しない。この病態は典型的に、血液中に異常なタンパク質レベルを示しており、定常的な血液検査時に発見される。

ＭＧＵＳは、予備がん症状である。したがって、この疾患が、少数の患者だけに発生するとしても、健診は、その病態を監視し、及びそれが多発性骨髄腫に発達していないかを確かめるために、半年ごとに行われる必要がある。

染色体分析、遺伝子配列、ＭＲＩ、及び／またはＰＥＴ／ＣＴスキャンを行わずに、ＭＧＵＳの診断を行うことはできない。

無症候性(くすぶり型／怠惰型)骨髄腫
無症候性骨髄腫は、ＭＧＵＳと、明白な、症候性多発性骨髄腫との間のどこかに分けられる。この病態において、人は、ＭＧＵＳを持つ人よりも、より多くの骨髄腫細胞を有する。しかしながら、この疾患は、体への損傷を引き起こさず、及び患者は、骨髄腫以外の原因のために、貧血を呈するかもしれないが、典型的な骨髄腫の症候が存在しない。

無症候性骨髄腫は、数か月または数年で、安定することがあるが、しかしそれは、最終的には進行する傾向がある。ある時点で、おそらく治療が必要になる。患者は、その疾患が進行するかどうか、及び症候が明らかになるかどうかを確認するため、監視が必要になるであろう。

症候性（活性）骨髄腫
このタイプの骨髄腫は、明確にがんを表す。症候性骨髄腫を持つ人は、無症候性骨髄腫またはＭＧＵＳを持つ人に比べて、より多くの骨髄腫細胞を有する。

この時点で、この病気は、骨の損傷、貧血、腎臓の問題、または高カルシウム血症(血液中の高いカルシウムレベル)などの、体への損傷を引き起こしている。

急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）
広く使用されるＷＨＯの基準によると、ＡＭＬの診断は、白血病性骨髄芽球による、血液及び／または骨髄の２０％以上の関与を示すことによって樹立される。フランス・アメリカ・英国（ＦＡＢ）の分類は、ＡＭＬの診断に対して、骨髄（ＢＭ）または末梢血（ＰＢ）の少なくとも３０％の芽球割合を必要とする。骨髄増殖性症候群は、別に扱われる。

ＡＭＬのＷＨＯのサブタイプには、以下を含む。
（１）再発遺伝子異常を伴う、急性骨髄性白血病であり、以下を含む。
染色体８と２１の間に転座を伴うＡＭＬ-［ｔ（８；２１）（ｑ２２；ｑ２２）；］ＲＵＮＸ１／ＲＵＮＸ１Ｔ１、
染色体１６に反転を伴うＡＭＬ−［ｉｎｖ（１６）（ｐ１３．１ｑ２２）］、またはそれの内部転座−［ｔ（１６；１６）（ｐ１３．１；ｑ２２）；］ＣＢＦＢ／ＭＹＨ１１；（ＩＣＤ−Ｏ９８７１／３）、
染色体１５と１７の間に転座を伴う急性前骨髄球性白血病−［ｔ（１５；１７）（ｑ２２；ｑ１２）；］ＲＡＲＡ／ＰＭＬ；（ＩＣＤ−Ｏ９８６６／３）、
染色体９と１１の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（９；１１）（ｐ２２；ｑ２３）；］ＭＬＬＴ３／ＭＬＬ、
染色体６と９の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（６；９）（ｐ２３；ｑ３４）；］ ＤＥＫ／ＮＵＰ２１４、
染色体３に反転を伴うＡＭＬ−［ｉｎｖ（３）（ｑ２１ｑ２６．２）］、またはそれの内部転座−［ｔ（３；３）（ｑ２１；ｑ２６．２）；］ＲＰＮ１／ＥＶＩ１、
染色体１と２２の間に転座を伴う巨核芽球性ＡＭＬ−［ｔ（１；２２）（ｐ１３；ｑ１３）；］ＲＢＭ１５／ＭＫＬ１、
変異ＮＰＭ１を伴うＡＭＬ、及び
変異ＣＥＢＰＡを伴うＡＭＬ、
（２）再発遺伝子異常を伴う、急性骨髄性白血病であり、以下を含む。
複雑核型を伴うＡＭＬ、
染色体７の欠失を伴う、不均衡異常のＡＭＬ−［ｄｅｌ（７ｑ）；］、
染色体５の欠失を伴うＡＭＬ−［ｄｅｌ（５ｑ）；］、
染色体１７に不均衡染色体変異を伴うＡＭＬ−［ｉ（１７ｑ）／ｔ（１７ｐ）；］、
染色体１３の欠失を伴うＡＭＬ−［ｄｅｌ（１３ｑ）；］、
染色体１１の欠失を伴うＡＭＬ−［ｄｅｌ（１１ｑ）；］、
染色体１２に不均衡染色体変異を伴うＡＭＬ−［ｄｅｌ（１２ｐ）／ｔ（１２ｐ）；］、
染色体９の欠失を伴うＡＭＬ−［ｄｅｌ（９ｑ）；］、
染色体Ｘの変異を伴うＡＭＬ−［ｉｄｉｃ（Ｘ）（ｑ１３）；］、
染色体１１と１６の間に転座を伴う、均衡異常ＡＭＬ−［ｔ（１１；１６）（ｑ２３；ｑ１３．３）；］、それまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体３と２１の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（３；２１）（ｑ２６．２；ｑ２２．１）；］、それまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体１と３の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（１；３）（ｐ３６．３；ｑ２１．１）；］、
染色体２と１１の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（２；１１）（ｐ２１；ｑ２３）；］、それまでの化学療法または電離放射線とは無関係、
染色体５と１２の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（５；１２）（ｑ３３；ｐ１２）；］、
染色体５と７の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（５；７）（ｑ３３；ｑ１１．２）；］、
染色体５と１７の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（５；１７）（ｑ３３；ｐ１３）；］、
染色体５と１０の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（５；１０）（ｑ３３；ｑ２１）；］、及び
染色体３と５の間に転座を伴うＡＭＬ−［ｔ（３；５）（ｑ２５；ｑ３４）；］
（３）治療に関連する骨髄性新生物、
（４）骨髄肉腫、
（５）ダウン症に関連する骨髄性増殖、
（６）芽球形質細胞様樹状細胞の新生物、及び
（７）特に分類されていないＡＭＬで、以下など。
最小限の分化を伴うＡＭＬ、
成熟を伴わないＡＭＬ、
成熟を伴うＡＭＬ、
急性骨髄単球性白血病、
急性単芽球性及び単球性白血病、
急性赤白血病、
急性巨核芽球性白血病、
急性好塩基球性白血病、及び
骨髄線維症を伴う、急性汎骨髄症。

骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）
骨髄増殖性疾患には、（１）慢性の骨髄性白血病（ＣＭＬ）、（２）本態性血小板血症（ＥＴ）、（３）真性赤血球増加症（ＰＶ）、及び（４）原発性骨髄線維症（ＰＭＦ）の、クラスを含む。ＭＰＤは、細胞増殖相または線維相であり得る。

３．併用療法
１つの実施形態において、当該治療方法は、さらにがんの治療に有用な化学療法剤を含み得る。他の実施形態において、セルデュラチニブは、第２薬剤と共に、(同時または順次)共投与される。１つの実施形態において、この第２薬剤は、化学療法剤である。１つの実施形態において、この第２薬剤は、以下に詳述するクラスの１つから選択され得る。

シクロホスファミド(シトキサン)、メクロレタミン、メルファラン(アルケラン)、クロラムブシル(ロイケラン)、チオテパ(チオプレックス)、ブスルファン(ミレラン)によって例示される、多官能アルキル化剤、プロカルバジン(マツラン)、ダカルバジン(ｄｔｉｃ)、アルトレタミン(ヘキサレン)、クロラムブシル、シスプラチン(プラチノール)、カルボプラチン、イホスファミド、オキサリプラチンによって例示される、アルキル化剤、メトトレキサート（ＭＴＸ）、６−チオプリン（メルカプトプリン［６−ｍｐ］、チオグアニン［６−ＴＧ］）、メルカプトプリン(プリネトール)、チオグアニン、リン酸フルダラビン、クラドリビン:(ロイスタチン)、ペントスタチン、フルオロウラシル(５−Ｆｕ)、シタラビン(ａｒａ−Ｃ)、アザシチジンによって例示される、代謝拮抗剤、ビンブラスチン(ベルバン)、ビンクリスチン(オンコビン)、ビンデシン、ビノレルビン、ポドフィロトキシン（エトポシド（ＶＰ−１６）及びテニポシド（ＶＭ−２６））、カンプトテシン(トポテカン及びイリノテカン)、パクリタキセル(タキソール)及びドセタキセル(タキソテレ)などのタキサンによって例示される、植物アルカロイド、テルペノイド及びトポイソメラーゼ阻害剤、ドキソルビシン(アドリアマイシン、ルベックス、ドキシル)、ダウノルビシン、イダルビシン、ダクチノマイシン(コスメゲン)、プリカマイチン（ミトラマイシン）、ミトマイシン:(ムタマイシン)、ブレオマイシン(ブレノキサン)によって例示される、抗生物質、エストロゲン及びアンドロゲン阻害剤(タモキシフェン及びフルタミド)、ゴナドトロピンを放出する、ホルモン様アゴニスト(リュープロリド及びゴセレリン(ゾラデックス))、アロマターゼ阻害剤（アミノグルテチミド、及びアナストロゾール(アリミデックス))によって例示される、ホルモン剤、アムサクリン、アスパラギナーゼ（エルスパー）、ヒドロキシウレア、ミトキサントロン（ノバントロン）、ミトタン（リソドレン）、レチノイン酸誘導体、骨髄成長因子（サルグラモスチム及びフィルグラスチム）、アミホスチンによって例示される、その他の抗がん剤、例えば、ペメトレキセドなどの、葉酸代謝を妨害する薬剤、例えば、アザシチジン、デシタビンなどの、ＤＮＡ低メチル化剤、例えば、イニパリブ、オラパリブ、ベリパリブなどの、ポリ(アデノシン二リン酸［ＡＤＰ］−リボース)ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）経路阻害剤、例えば、エベロリムスなどの、ＰＩ３Ｋ／Ａｋｔ／ｍＴＯＲ経路阻害剤、例えば、ボリノスタット、エンチノスタット（ＳＮＤＸ−２７５）、モセチノスタット（ＭＧＣＤ０１０３）、パノビノスタット（ＬＢＨ５８９）、ロミデプシン、バルプロ酸などの、ヒストン酵素（ＨＤＡＣ）阻害剤、例えば、フラボピリドール、オロモウシン、ロスコビチン、ケンパウロン、ＡＧ−０２４３２２(Ｐｆｉｚｅｒ)、ファスカプリシン、リュビジン、プルバラノールＡ、ＮＵ２０５８、ＢＭＬ−２５９、ＳＵ９５１６、ＰＤ−０３３２９９１、Ｐ２７６−００などの、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）阻害剤、例えば、ゲルダナマイシン、タネスピマイシン、アルベスピマイシン、ラディシコール、デグエリン、ＢＩＩＢ０２１などの、熱衝撃タンパク質（ＨＳＰ９０）阻害剤、例えば、cis-イミダゾリン、ベンゾジアゼピンジオン、スピロ-オキシインドール、イソキノリノン、チオフェン、５−デアザフラビン、トリプタミンなどの、マウス二重微小染色体２（ＭＤＭ２）阻害剤、例えば、アミノピリジン、ジアミノピリミジン、ピリドイソキノリン、ピロロピラゾール、インドロカルバゾール、ピロロピリミジン、ジアニリノピリミジンなどの、未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤、またはベンズアミド、フタラジノン、三環式インドール、ベンズイミダゾール、インダゾール、ピロロカルバゾール、フタラジノン、もしくはイソインドリノンによって示される、ポリ［ＡＤＰリボース］ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤。

いくつかの実施形態において、その他の化学療法剤は、Ｃｏｈｅｎ ｅｔ ａｌ．，「クリック可能な阻害剤が、ｐ９０ＲＳＫの、状況依存的な自己活性化を明らかにする」、Ｎａｔ Ｃｈｅｍ Ｂｉｏｌ．２００７ Ｍａｒ、３（３）：１５６−１６０、及び米国特許第７６０５２４１号に記載されるものなどの、ｐ９０ＲＳＫ阻害剤である。1つの態様において、当該ｐ９０ＲＳＫ阻害剤は、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ＢＩ−Ｄ１８７０、及びサリドマイドの１つ以上である。

４．投与、組成物及び投与量
セルデュラチニブの投与に対して効果的な投与法を、使用することができる。例えば、当該セルデュラチニブは、単一用量として、経口で、点滴として、または複数回用量の毎日の投与法として、投与されてよい。投与の経路はまた、がんの種類に依存してよい。例えば、リンパ腫または白血病などのがんの場合、その投与は、全身または経口であってよく、一方、局所送達が、腫瘍を治療するために使用され得る。さらに、毎日の治療の代替として、スタガ投与法、例えば、週に１〜５日が、利用されてよい。

投与される種々の化合物の量は、その化合物のＩＣ_５０、その化合物の生物学的半減期、年齢、体格、及びその対象の体重、ならびに治療される兆候などの要因を考慮した、標準的な手順によって決定され得る。こうした要因の重要性は、当業者には公知である。一般的に、用量は、治療されるその対象の、約０．０１から５０ｍｇ／ｋｇ、または０．１から２０ｍｇ／ｋｇの間であろう。複数回用量が、用いられてよい。

特定の実施形態において、当該方法において用いられる、セルデュラチニブの治療に有効な量は、単独でまたは所定の組み合わせのいずれかにおいて、少なくとも１日当たり約１０ｍｇである。１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、投与当たり少なくとも、約１０、２０、３０、４０、または５０ｍｇである。１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、１日当たり少なくとも、約１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。

１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、１日当たり約１０ｍｇから１５０ｍｇ、約２５ｍｇから１２０ｍｇ、約３０ｍｇから８０ｍｇ、約４０ｍｇから５０ｍｇ、または少なくとも３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、もしくは６５ｍｇである。１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、少なくとも１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇであり、及び毎日２回投与される。

特定の実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、１日当たり約５００、４００、３００、２００、１５０、１２０、または１００ｍｇを超えない。１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、投与当たり約３００、２００、１５０、１２０、１００、９０、８０、７０、６０、５５または５０ｍｇを超えない。

特定の実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、１日当たり約１００、９５、９０、８５、８０、または７５ｍｇを超えない。特定の実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、４５ｍｇ、４０ｍｇ、３５ｍｇ、または３０ｍｇを超えず、及び毎日２回投与される。

１つ実施形態において、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、少なくとも１日当たり約１０ｍｇから２００ｍｇ、約２５ｍｇから１５０ｍｇ、約５０ｍｇから１２０ｍｇ、または約８０ｍｇから１００ｍｇである。

１つの実施態様において、セルデュラチニブの治療に有効な量は、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、毎日、２５ｍｇから１２０ｍｇである。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブの有効量は、毎日２回、２５ｍｇから５０ｍｇである。特定の実施態様において、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、１日に１回、２回、３回または４回投与される。

１つの実施態様において、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、１日に１回、約３０ｍｇから約８０ｍｇを投与される。１つの実施態様において、当該セルデュラチニブは、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、１日に２回、約１５ｍｇから約４０ｍｇを投与される。

１つの実施態様において、セルデュラチニブの４５ｍｇが、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、毎日２回投与される。１つの実施態様において、セルデュラチニブの３５ｍｇが、単独でまたは他の薬剤との併用のいずれかで、毎日２回投与される。

いくつか実施形態において、セルデュラチニブ、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、毎日２回、約４０ｍｇから約５０ｍｇである。

いくつか実施形態において、セルデュラチニブ、または薬学的に許容されるその塩の有効量は、毎日２回、約３０ｍｇから約４０ｍｇである。

投与されるセルデュラチニブの用量は、毎日、約５ｍｇから約１５０ｍｇの範囲であ
り得る。いくつかの実施形態において、セルデュラチニブは、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、またはさらに多く投与される。さらに、セルデュラチニブの半減期は、毎日1回の投薬に十分な余裕がある。いくつかの態様において、セルデュラチニブの有効量は、毎日、約２５ｍｇから約１４０ｍｇ、毎日、約２５ｍｇから約１２０ｍｇ、毎日、約３０ｍｇから約１１０ｍｇ、毎日、約４０ｍｇから約１００ｍｇ、毎日、約４５ｍｇから約９０ｍｇ、毎日、約５０ｍｇから約８０ｍｇである。いくつかの態様において、当該有効用量は、少なくとも、毎日、２０ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、または８０ｍｇである。いくつかの態様において、当該有効用量は、少なくとも、毎日、１５０ｍｇ、１４０ｍｇ、１３０ｍｇ、１２０ｍｇ、１１０ｍｇ、１００ｍｇ、または９０ｍｇを超えて多くはない。いくつかの態様において、この１日用量は、約３０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、７０ｍｇ、７５ｍｇ、８０ｍｇ、８５ｍｇ、９０ｍｇ、９５ｍｇ、１００ｍｇ、１１０ｍｇ、１２０ｍｇ、１３０ｍｇ、１４０ｍｇ、または１５０ｍｇである。

いくつかの態様において、セルデュラチニブは、毎日１回、または毎日２回投与される。毎日１回について、その用量は、約４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、６０ｍｇ、６５ｍｇ、または７０ｍｇであり得る。毎日２回について、各投薬は、約２５ｍｇ、３０ｍｇ、３５ｍｇ、４０ｍｇ、４５ｍｇ、５０ｍｇ、５５ｍｇ、または６０ｍｇであり得る。

１つの実施形態において、当該セルデュラチニブは、組成物で投与される。本開示は、セルデュラチニブ及び薬学的に許容されるキャリアーを含む、組成物を提供する。薬学的に許容されるキャリアーは、当業者には公知であり、水または生理食塩水を含んで、使用されてよい。当該技術分野で知られているように、その成分、ならびにそれらの相対的な量は、意図した用途及び送達方法によって決定される。本開示において提供される組成物は、がんを治療するための患者への送達に対して、溶液として調製される。この組成物に採用される希釈剤またはキャリアーは、それらが、当該セルデュラチニブの望ましい効果を減少させないように、選択され得る。適切な組成物の例示には、水溶液、例えば、等張性生理食塩水における、５％グルコースの溶液を含む。その他の公知の薬学的に許容される液体キャリアーとして、例えば、アルコール、グリコール、エステル及びアミドなどが、採用されてよい。特定の実施形態において、当該組成物はさらに、非限定的に、イオン強度変性剤、溶解性増強剤、マンニトールまたはソルビトールなどの糖類、ｐＨ緩衝剤、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、及び／または共溶媒などの１つ以上を含む。

特定の実施形態において、高分子基材または高分子材料は、その薬学的に許容されるキャリアーまたは抗接着性組成物に対する支持体として用いられる。本明細書に記載の当該高分子材料は、例えば、糖、ペプチド、タンパク質、ラミニン、コラーゲン、ヒアルロン酸、イオン性及び非イオン性の水溶性ポリマーなどの、天然または非天然のポリマー、アクリル酸ポリマー、ポリエチレン酸化物、ポリオキシエチレン-ポリオキシプロピレン共重合体、及びポリビニルアルコールなどの、親水性ポリマー、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、及びエーテル化セルロースなどの、セルロース系ポリマー及びセルロース系ポリマー誘導体、ポリ（乳酸)、ポリ（グリコール酸）、乳酸とグリコール酸の共重合体、または、天然と合成の両方のその他の高分子剤を含んでよい。特定の実施形態において、本明細書において提供される抗接着性組成物は、フィルム、ゲル、発泡体、またはその他の投薬剤形として配合される。

適切なイオン強度変性剤には、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、マンニトール、グルコース、ブドウ糖、ソルビトール、塩化ナトリウム、塩化カリウム、及びその他の電解質を含む。

特定の実施形態において、当該セルデュラチニブの溶解性は、高められる必要があり得る。そのような場合において、この溶解性は、マンニトール、エタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、ポロキサマー、及び当該技術分野で公知のその他の物などの、溶解性増進組成物の組み入れなどの適切な配合技術を用いて、高められてよい。

本開示によって意図される製剤はまた、ゴマ油、コーン油、綿実油、またはピーナッツ油、同様にエリキシル剤、マンニトール、ブドウ糖、もしくは無菌の水性溶液、及び類似の医薬ベヒクルを伴う、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルジョンを含む、注入による投与のためであってよい。当該セルデュラチニブは、全身にまたは腫瘍の部位へ直接(もしくは近く)に投与され得る。いくつかの実施形態において、当該投与は、動脈内または静脈内である。投与に適した手段には、針（マイクロ針を含む）を使った注射器、点滴技術、及びカテーテルに基づく送達を含む。

生理食塩水における水溶液はまた、従来から注射に使用されているが、しかし本開示の関連においてはあまり好ましくない。エタノール、グリセリン、プロピレングリコール、液状ポリエチレングリコールなど（及びそれらの適切な混合物）、シクロデキストリン誘導体、ならびに植物油脂もまた、採用されてよい。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティングを用いることにより、分散させる場合には、望ましい粒径の維持により、及び界面活性剤を用いることにより、維持され得る。微生物作用の防止は、例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸、チメロサールなどの、種々の抗菌及び防カビ剤によって、もたらされ得る。

滅菌注射液は、必要に応じて、上記のように、様々なその他の成分と、適切な溶媒に必要な量で、その成分を組み込み、続いてろ過滅菌により、調製される。一般に、分散液は、種々の殺菌された活性成分を、基材となる分散剤、及び上記で列挙したものからの、必要なその他の成分を含有する無菌ベヒクルに組み込んで、調製される。滅菌注射液の調製のための滅菌粉末の場合において、調製の好ましい方法は、それらの事前に滅菌ろ過された溶液からの、その活性成分と任意の追加の望ましい成分の粉末を作り出す、真空乾燥及び凍結乾燥技術である。

セルデュラチニブを含む医薬組成物の製造において、その活性成分は、通常、賦形剤またはキャリアーによって希釈、及び／またはカプセル、小袋、紙またはその他の容器の形態にすることができるキャリアーなどの中に封入される。当該賦形剤が希釈剤として機能する場合には、それは、ベヒクル、キャリアー、またはその活性成分の媒体として作用する、固体、半固体、または液状材料（上記のように）であり得る。したがって、当該組成物は、フィルム、ゲル、パッチ、粉末、トローチ、小袋、オブラート、エリキシル剤、懸濁液、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中において)、例えば、その活性化合物、軟質及び硬質ゼラチンフィルム、ゲル、パッチ、滅菌注射液、及び滅菌包装粉末の１０重量％までを含有する軟膏の形態であり得る。

特定の実施形態において、本明細書に記載のセルデュラチニブ、またはそれを含む組成物は、配合の前、その間、もしくは後に凍結乾燥される。したがって、セルデュラチニブを含む凍結乾燥組成物、または本明細書に記載のものと同様の物を含む組成物がまた、本明細書に提供される。

適切な賦形剤の例示には、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアガム、リン酸カルシウム、アルギン、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースを含む。その製剤は、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱物油などの潤滑剤、湿潤剤、乳化及び懸濁剤、メチル−及びプロピルヒロドキシ−ベンゾエートなどの防腐剤、甘味剤、ならびに香味剤を、さらに含むことができる。

実施例１：多発性骨髄腫細胞株における、ｐ９０ＲＳＫの発現及び抑制
この実施例において、ｐ９０ＲＳＫの発現レベルに対して、６つの多発性骨髄腫細胞株を試験した。この細胞株には、ＬＰ１、ＯＰＭ２、ＭＯＬＰ１、ＲＰＭＩ８２２６、Ｕ２６６Ｂ１、及びＮＣＩＨ９２９を包含していた。ベータ・アクチンを対照として用い、及びＦＧＦレセプター３（ＦＧＦＲ３）、リン−Ｓ３８０ＲＳＫ、及びＲＳＫ１／ＲＳＫ２／ＲＳＫ３の発現レベルをまた、測定した。

図１に示すように、全ての細胞株においてｐ９０ＲＳＫは、陽性であった。さらに、ｐ９０ＲＳＫ(同様にＲＳＫ−Ｓ３８０)の発現レベルは、当該細胞株の２つのみで検出された、ＦＧＦＲ３とは関連していなかった。図に注釈が付いているように、３つの細胞株（ＬＰ１、ＯＭＰ２、及びＮＣＩＨ９２９)には、ｔ（１１；１４）ＦＧＦＲ３の活性化変異があった。

ｐ９０ＲＳＫ阻害剤の、ＢＩ−Ｄ１８７０(例えば、Ｓａｐｋｏｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｊ．２００７，４０１（Ｐｔ １）：２９−３８を参照)を、３つの異なる濃度の、１．２μＭ、２．５μＭ、及び５μＭで、各細胞株の培地に添加した。図２に示すように、ＢＩ−Ｄ１８７０は、細胞アポトーシスの指標である、カスパーゼ３の発現を用量依存的に活性化させた。さらに、この誘発は、その細胞株のＦＧＦＲ３状態と相関してはいなかった。

同様の実験において、ＢＩ−Ｄ１８７０は、その細胞株の細胞増殖を用量依存的に阻害し（図３）、その阻害は、そのＦＧＦＲ３状態と相関してはいなかった。

実施例２：セルデュラチニブ活性化アポトーシス、及び多発性骨髄腫細胞株の阻害された増殖
セルデュラチニブを、実施例１で用いた、同じ細胞株で試験した。図４及び５に示すように、ＢＩ−Ｄ１８７０のように、セルデュラチニブは、アポトーシスを活性化し、及びこれら複数の骨髄腫細胞株における細胞増殖を阻害した。また、ＢＩ−Ｄ１８７０のように、セルデュラチニブの活性とＦＧＦＲ３の状態の間に、関連性は無かった。

この実施例は、セルデュラチニブが、ＦＧＦＲ３から独立した方法で、複数の骨髄腫を治療できることを示唆する。

実施例３：セルデュラチニブは、その他のがん細胞を強力に死滅させる
ＡＭＬ(急性骨髄性白血病)におけるセルデュラチニブの細胞毒性を、４つの異なる細胞株で試験した。図６に示すように、セルデュラチニブは、ルキソリチニブ、ＪＡＫ阻害剤、及びＣｏｍｐＡ（２−（（（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロヘキシル)アミノ)−４−（ｍ−トリルアミノ）ピリミジン−５−カルボキサミド)、Ｓｙｋ阻害剤に比べて、より活性であった。この実験は、したがって、ＡＭＬの治療における、セルデュラチニブの効能を示している。

セルデュラチニブの細胞毒性をまた、その他の種類のがん細胞において、ＣｏｍｐＡと比較した。図７に示すように、ＤＬＢＣＬ(びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫)、ＭＣＬ(マントル細胞リンパ腫)、バーキットリンパ腫、ＡＬＬ(急性リンパ白血病)、ＭＭ(多発性骨髄腫)、及びＡＭＬ細胞の全体にわたり、セルデュラチニブは、ＣｏｍｐＡ、強力なＳｙｋ阻害剤よりも強力であった。

実施例４：薬剤暴露及び投薬
先行研究では、セルデュラチニブのＰＫは、１２〜１６時間の半減期、及び２対１のピーク−トラフ比を伴って、毎日１回の投薬が適切であることを示していた。しかしながら、本実施例は、ＢＩＤ投薬が、より高い暴露を達成する可能性を示し、また、以下のような臨床試験を行った。

方法:この実験は、２８日間サイクル、及び１５ｍｇから１００ｍｇのＱＤならびに最大４５ｍｇまでのＢＩＤの範囲を研究する用量を伴った、３＋３の用量漸増研究であった。ＰＫ、ＰＤ、及び安全性を監視した。臨床応答を、標準的な基準で評価した。ＳＹＫ及びＪＡＫの阻害レベルを、ＢＣＲ、ＩＬ２、ＩＬ４、ＩＬ６、及びＧＭ−ＣＳＦを介したシグナル伝達を測定する、複数の全血アッセイによって決定した。全身腫瘍組織量の血清マーカー−ＣＣＬ３、ＣＣＬ４、及び炎症のその他のマーカー−β２Ｍ、ＣＲＰをまた、測定した。

結果:２０１６年、1月７日の時点で、ＣＬＬ／ＳＬＬまたはＢ細胞ＮＨＬを持つ４１人の患者（ｐｔ）に、投薬した。年齢の中央値は６７歳（範囲２３〜８５歳)、治療歴（ｔｘ）の中央値は、３(範囲１〜８)であった。試験薬に関連して認められた、≧３等級の有害事象ＡＥｓは、３０ｍｇで、好中球減少症(ｎ＝２)、貧血（ｎ＝１）、及びニューモシスチス肺炎(等級５、ｎ＝１)、４５ｍｇで、貧血、ＡＳＴ増加、低血圧、血小板減少症(それぞれのｎ＝１)、及び疲労（ｎ＝２）、５０ｍｇで、貧血、好中球減少症、腹痛、肺炎、疲労(それぞれｎ＝１)、６５ｍｇで、下痢及び疲労(それぞれｎ＝１)、１００ｍｇで、吐き気（ｎ＝１）、ならびに４５ｍｇのＢＩＤで、膵炎（ｎ＝１）であった。３等級のＡＳＴを伴う患者は、その肝臓への腫瘍の進行があった。４５ｍｇのＢＩＤでの膵炎は、ＤＬＴで検討され、及びそのコホートは、ほぼ６患者に拡大している。

一般に、セルデュラチニブは、忍容性は良好であった。合計１０人の患者は、１年以上にわたっている２人を含め、２００日以上にわたりセルデュラチニブを続けている。４０〜１００ｍｇの毎日１回の投薬は、投与された患者の末梢血において、それぞれ定常状態のＣ_ｍｉｎからＣ_ｍａｘで、ＳＹＫ及びＪＡＫシグナル伝達の５０〜１００％の阻害をもたらした。これらの用量で、炎症の血清マーカーの著しい阻害が観察され、及びその阻害範囲は、腫瘍反応と相関していた。

４５ｍｇのＢＩＤ用量レベルで、末梢血アッセイにおいて、定常状態Ｃ_ｍｉｎでの、ＳＹＫ及びＪＡＫの完全な阻害が観察され、暴露において、おおよそ倍化と一致した。４０〜１００ｍｇの用量範囲にわたって、平均定常状態Ｃ_ｍｉｎ及びＣ_ｍａｘ濃度は、それぞれ０．７０±０．２０、及び１．３８±０．２３μｍで頭打ちとなった。ＰＫは、１２〜１６時間の半減期、及び２対１のピーク−トラフ比を伴って、毎日１回の投薬に適しており、一方で、その低ｐＨ溶解度は、溶解を制限するように見えた。

４５ｍｇのＢＩＤ投与に切り替えることによって、定常状態Ｃ_ｍｉｎは、初代細胞及び細胞株の両方を用いた前臨床の腫瘍モデルにおいて、アポトーシスを誘導するのに十分な濃度の、約１．５μｍに増加した。部分的な応答(ｎ＝４)が、６つの治療歴後に再発した、ｄｅｌ・１７ｐ・ＣＬＬを持つ患者においては３０ｍｇで、４つの治療を受けていた、ＣＬＬを持つ患者、及び３つの治療を受けていた、ＦＬＬを持つ別の患者においては４５ｍｇで、ならびに１つの治療歴後の約１年で再発した、形質転換したＤＬＢＣＬ（ＩＨＣによるＭＹＣ、ＢＣＬ２、及びＢＣＬ６の発現）を持つ患者においては６５ｍｇで、観察された。応答は、治療歴の２サイクル後に発生した。これまでのところ、腫瘍応答の範囲は、薬物の全身暴露と有意に相関しており、以前の用量レベルに比べて、４５ｍｇのＢＩＤ投与グループでは、倍化した。

特に明記されない限り、本書で使用される、すべての技術的及び科学的な用語は、本発明が属する分野の、当業者によって通常、理解されるものと同じ意味を有する。

本明細書に記載される発明例示は、特に本明細書に開示されていない、任意の要素または要素(複数可)、限定または限定（複数可）の有無により、適宜実施することができる。したがって、例えば、用語「ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ（含んでいる）」、「ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ(含んでいる)」、「ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ(含んでいる)」などは、発展的に、及び限定なしで、読まれる必要がある。さらに、本明細書において用いられる用語及び表現は、説明の及び限定ではない用語として使用されており、そのような用語及び表現の使用において、示されかつ記載された特徴の均等物またはその一部のいずれも除くことを意図しておらず、しかし請求される本発明の範囲内で、種々の修正が可能であることが認められる。

このように、本発明が、好ましい実施形態及び任意の特徴によって具体的に開示されたが、そこに組み込まれ、開示された本発明の修正、改善及び変更は、当業者によって採用され得ること、ならびにそのような修正、改善、及び変更が、本発明の範囲内であると考えられることは、理解される必要がある。本明細書に提供される材料、方法、及び実施例は、好ましい実施形態を代表しており、例示的であり、及び本発明の範囲を限定するものではない。

本発明は、本明細書に広く及び包括的に記載されている。その属の開示に含まれる下位の種、及び亜属の群の各々は、本発明の一部を形成する。これには、ある条件、または、排除された物質が、本明細書において具体的に記述されるか否かにかかわらず、その属から任意の対象を排除する否定的限定を伴った、本発明の包括的記載を含む。

さらに、本発明の特徴または態様が、マーカッシュ群の観点で記載されている場合、当業者は、本発明は、それによって、マーカッシュ群の、任意の個別要員または要員の二次群の観点でも記載されていることを、認識されよう。

本明細書で言及されているすべての出版物、特許出願、特許、及びその他の参照は、あたかも個別に参照によって組み込まれたものと同程度に、その全体が、参照によって明確に援用される。不一致が発生した場合、定義を含んで本明細書が支配する。

本開示が、前述の実施形態と連動して記載されているが、一方で、前述の記載及び実施例が、開示の範囲を説明し、及び限定しないことを意図したものであることが理解されよう。本開示の範囲内の、その他の態様、利点及び修正は、本開示が関係する当業者には、明らかであろう。

Claims (16)

1. 治療が必要なヒト患者において、多発性骨髄腫（ＭＭ）を治療するための組成物であって、前記組成物は、セルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩を含み、前記組成物は、前記患者に約３０ｍｇから約８０ｍｇのセルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩の１日有効量で投与され、投与が毎日２回であることを特徴とする、前記組成物。
2. 前記患者が、フルダラビンで治療されていない、請求項１に記載の組成物。
3. 前記患者が、プリン類似体で治療されていない、請求項１に記載の組成物。
4. 前記患者が、ＤＮＡ合成を妨げる薬剤で治療されていない、請求項１に記載の組成物。
5. 前記組成物が、毎日２回の約１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、３０ｍｇ、または３５ｍｇのセルデュラチニブ、またはそれの薬学的に許容される塩の有効量で投与されることを特徴とする、請求項１に記載の組成物。
6. 前記患者が進行性悪性腫瘍を患っている、請求項１〜５のいずれか１項に記載の組成物。
7. 前記患者が、再発したか、または従前の化学療法に応答していない、請求項１〜６のいずれか１項に記載の組成物。
8. 前記患者が、少なくとも２回の従前の化学療法に失敗している、請求項７に記載の組成物。
9. 前記多発性骨髄腫が、デューリー・サーモンの病期分類システムによるステージＩ、ステージＩＩ、またはステージＩＩＩの多発性骨髄腫である、請求項１〜８のいずれか１項に記載の組成物。
10. 前記患者が、３．５ｍｇ／ｄＬより少ないアルブミンのレベルを有する、請求項１〜９のいずれか１項に記載の組成物。
11. 前記患者が、３．５から５ｍｇ／ｄＬ、または５ｍｇ／ｄＬを超えて高いミクログロブリンのレベルを有する、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物。
12. 前記患者が、ＦＧＦＲ３の活性化変異を有する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載の組成物。
13. 前記多発性骨髄腫が、意義不明の単クローン性ガンマグロブリン血症（ＭＧＵＳ）、無症候性（くすぶり型／怠惰型）骨髄腫、または症候性（活性）骨髄腫である、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の組成物。
14. さらに前記患者に、第２薬剤が投与されることを特徴とする、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の組成物。
15. 前記第２薬剤が、Ｐ９０ＲＳＫ阻害剤である、請求項１４に記載の組成物。
16. 前記第２薬剤が、デキサメタゾン、メルファラン、ドキソルビシン、ボルテゾミブ、レナリドミド、プレドニゾン、カルムスチン、エトポシド、シスプラチン、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ＢＩ−Ｄ１８７０、及びサリドマイドから成る群から選択される、請求項１４に記載の組成物。