CN107903259A - 一种帕泊昔布中间体的制备方法 - Google Patents
一种帕泊昔布中间体的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN107903259A CN107903259A CN201711001007.5A CN201711001007A CN107903259A CN 107903259 A CN107903259 A CN 107903259A CN 201711001007 A CN201711001007 A CN 201711001007A CN 107903259 A CN107903259 A CN 107903259A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- methyl
- pyrimidin
- cyclopentyl
- pyrido
- palbocoxib
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000004744 fabric Substances 0.000 title description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- QEIBXNZUMMUHNE-UHFFFAOYSA-N 8-cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfinylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(S(C)=O)=NC=C2C(C)=CC(=O)N1C1CCCC1 QEIBXNZUMMUHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- NNPLOKKYGFGHNO-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-8-cyclopentyl-5-methyl-2-methylsulfinylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(S(C)=O)=NC=C2C(C)=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 NNPLOKKYGFGHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- BSKNQSYIDZUXQT-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical group C12=NC(Cl)=NC=C2C(C)=CC(=O)N1C1CCCC1 BSKNQSYIDZUXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 24
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 6
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 4
- WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound N1=CN=C2NC(=O)C=CC2=C1 WDHAAJIGSXNPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 2
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 2
- NVFVOMQCUSLRDX-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonyl-1,8-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound S(=O)(=O)=C1N=CC2=C(N1)NC(C=C2)=O NVFVOMQCUSLRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WSFIXAIGIFEPMZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-8h-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C1=NC=C2C(C)=CC(=O)NC2=N1 WSFIXAIGIFEPMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- -1 sulfinyl-8H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000031709 bromination Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 abstract 1
- XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N methanethiol;sodium Chemical group [Na].SC XHXXWWGGXFUMAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N palbociclib Chemical compound N1=C2N(C3CCCC3)C(=O)C(C(=O)C)=C(C)C2=CN=C1NC(N=C1)=CC=C1N1CCNCC1 AHJRHEGDXFFMBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007341 Heck reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N intermediate I Chemical compound COC(=O)[C@@]1(C=O)[C@H]2CC=[N+](C\C2=C\C)CCc2c1[nH]c1ccccc21 QWXYZCJEXYQNEI-OSZHWHEXSA-N 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004390 palbociclib Drugs 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenoxybutane Chemical compound CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJQCAEDIUJXGCQ-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-chloro-8-cyclopentyl-5-methylpyrido[2,3-d]pyrimidin-7-one Chemical compound C12=NC(Cl)=NC=C2C(C)=C(Br)C(=O)N1C1CCCC1 HJQCAEDIUJXGCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010055113 Breast cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 101000715943 Caenorhabditis elegans Cyclin-dependent kinase 4 homolog Proteins 0.000 description 1
- 102000013701 Cyclin-Dependent Kinase 4 Human genes 0.000 description 1
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000013698 Cyclin-Dependent Kinase 6 Human genes 0.000 description 1
- 108010025468 Cyclin-Dependent Kinase 6 Proteins 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002360 explosive Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(6-aminopyridin-3-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OC(C)(C)C)CCN1C1=CC=C(N)N=C1 RMULRXHUNOVPEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007039 two-step reaction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本发明公开了一种帕泊昔布中间体的制备方法，该中间体为6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，所述方法为将2‑氯‑8‑环戊基‑5‑甲基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮与甲硫醇钠发生取代反应，生成8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮，再将8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮与N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)发生溴代和氧化反应，生成帕泊昔布中间体6‑溴‑8‑环戊基‑5‑甲基‑2‑甲基亚磺酰基‑8H‑吡啶并[2,3‑d]嘧啶‑7‑酮。本发明的有益效果主要体现在合成路线短、操作方便、原料成本较低，具有较大的经济效益和社会价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制备方法。
背景技术
帕泊昔布（Palbociclib）是辉瑞公司研发的一种细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂，2015年2月3日被FDA批准上市。帕泊昔布可与来曲唑联合应用作为治疗ER阳性/HER2阴性绝经后转移性乳腺癌的一线治疗药物。
帕泊昔布的化学名：为6-乙酰基-8-环戊基-5-甲基-2-［［5-（1-哌嗪基）-2-吡啶基］氨基］吡啶并［2,3-d］嘧啶-7（8H）-酮，结构式如下：
帕泊昔布（Palbociclib）
目前帕泊昔布的合成工艺路线主要有两条：（1）原研专利WO2003062236、J. Med.Chem. 2005, 48, 2371-2387等文献报道了以6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中间体I）为原料，与4-（6-氨基-吡啶-3-基）-哌嗪-1-甲酸叔丁酯（中间体2）发生亲核取代反应生成化合物3，化合物3与乙烯基丁醚发生Heck反应制备化合物4，化合物4经过水解和脱保护制得帕泊昔布。（2）专利WO2008032157、WO2014128588等文献报道了以6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（中间体1´）为原料，与中间体2发生亲核取代反应，再经过Heck反应、水解和脱保护反应制得帕泊昔布。合成路线如下：
帕泊昔布的初始合成路线（J. Med. Chem. 2005, 48, 2371-2387）使用的是中间体I，其合成路线如下：
此合成路线使用了易燃易爆的NaH、AlLiH4，且NaH的纯度不易确定；氧化剂15制备困难，稳定性差，反应不符合原子经济性；合成路线涉及多次氧化还原，步骤多，总收率低，成本高。
随后专利WO2012068381对该路线进行了优化，优化后的路线：
优化后的路线用NBS一步实现了化合物13的氧化和溴代，缩短了反应路线，改变氧化试剂和溶剂等提高了反应总收率。但是仍然存在合成步骤多、成本高的缺点。因此，寻找一条可操作性强，路线短、成本低的制备方法尤为必要。
发明内容
针对现有工艺的不足，本发明提供了一种工艺路线短、原料成本低，操作简单，收率高的帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）制备方法。
所述的一种帕泊昔布中间体的制备方法，所述帕泊昔布中间体为6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步骤：
1）将如式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶于有机溶剂A中，在室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液，0~100℃保温进行取代反应1~10小时，反应结束后，抽滤，滤饼为式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，不经纯化直接用于下一步；
2）将步骤1）得到的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与N-溴代丁二酰亚胺（简称为NBS）混溶于有机溶剂B中，0~100℃保温反应1~10小时，反应完全后，抽滤，滤饼重结晶，干燥制得式（Ⅰ）所示的6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与甲硫醇钠的物质的量比为1:1.0~4.0；优选为1:2.0~3.0。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙腈或甲苯，优选为N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂A的质量为2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料质量的3~20倍，优选为5~10倍。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的取代反应温度为25~60℃，反应时间为3~4小时。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与NBS的物质的量比为1:2.0~5.0，优选为1:2.5~3.5。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或乙腈，优选为二甲基亚砜；有机溶剂B的质量为8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料质量的5~20倍，优选为8~12倍。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为25~60℃，反应时间为4~5小时。
所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的滤饼重结晶溶剂为体积比为2:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。
本发明的反应方程式如下：
。
本发明在总结已有的工艺基础上，以2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）为原料经过两步反应得到帕泊昔布中间体6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ），大大缩短了合成路线且操作方便，显著降低了生产成本，具有较好的应用价值和潜在的社会经济效益。
具体实施方式
以下实施例将有助于理解本发明，但不限于本发明的内容，其中原料2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）的制备可参见文献“Org. Process Res. Dev.2016, 20, 1191-1202”和专利WO2014128588。
实施例一：
在250mL的两口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于60g DMF中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（39.8g，113.7mmol），25℃下保温反应8小时后，把反应液倒入180g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）12.7g，淡黄色固体，粗产率：60.9%，熔点：192.6~193.3℃。
在250mL的两口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（12.7g，46.1mmol）、NBS（16.4g，92.2mmol）、60g乙醇，0℃下保温反应10小时后，减压回收溶剂，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）10.4g，白色固体，产率：70.9%，熔点：201.1~202.5℃，HPLC纯度：99.1%。
化合物（Ⅲ）的图谱表征：
1H NMR （600 MHz, CDCl3）δ 8.69（s, 1H）, 6.42（d, J=0.6 Hz, 1H）, 5.94-5.81（m,1H）, 2.62（s, 3H）, 2.41（d, J = 1.2 Hz, 3H）, 2.37-2.31（m, 2H）, 2.10-2.03（m,2H）, 1.90-1.84（m, 2H）, 1.72-1.65（m, 2H）.13C NMR（150 MHz, CDCl3） δ 172.21,162.99, 154.74, 153.93, 143.84, 121.86, 110.83, 53.58, 28.24, 25.65, 17.14,14.40; MS（ESI） m/z （percent）: [M+H]+ 276.1.
化合物（Ⅰ）的图谱表征：
1H NMR（600 MHz, DMSO） δ 9.40 （s, 1H）, 5.98-5.91（m, 1H）, 2.93（s, 3H）, 2.70（s, 3H）, 2.22-2.15（m, 2H）, 2.13-2.05（m, 2H）, 1.90-1.83（m, 2H）, 1.67-1.59（m,2H）. 13C NMR（150 MHz, DMSO） δ 172.78, 158.23, 157.07, 153.80, 144.69, 122.29,114.51, 28.74 （d, J = 7.8 Hz）, 26.05, 18.84. MS （ESI） m/z （percent）: [M+H]+ 370.0.
实施例二:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于100g四氢呋喃中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（106.2g，303.2.4mmol），60℃下保温反应3小时后，反应冷却至室温，减压回收溶剂，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）16.9g，淡黄色固体，粗产率：81.0%。
在250mL的三瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（16.9g，61.4mmol）、NBS（32.8g，184.2mmol）、130g DMSO，25℃下保温反应5小时后，把反应液倒入360g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）19.8g，白色固体，产率：87.1%。HPLC纯度：99.3%。
实施例三:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于400g DMF中，室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（79.7g，227.4mmol），100℃下保温反应2小时后，把反应液倒入1200g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）15.0g，淡黄色固体，粗产率：71.9%。
在250mL的三口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（15.0g，54.5mmol）、NBS（29.1g，163.5mmol）、180g四氢呋喃，100℃下保温反应2小时后，反应冷却至室温，减压回收溶剂，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）15.2g，白色固体，产率：75.3%。HPLC纯度：98.9%。
实施例四:
在250mL的三口瓶中，将2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅱ）（20g，75.8mmol）溶于200g DMSO中,室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液（79.7g，227.4mmol），25℃下保温反应7小时。把反应液倒入600g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼在40℃真空干燥箱中干燥，得固体8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）18.2g，淡黄色固体，粗产率：87.2%。
在500mL的三口瓶中，加入8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）（18.2g，66.1mmol）、NBS（58.82g，330.5mmol）、360g DMF，25℃下保温反应3小时，把反应液倒入1080g水中搅拌2小时，抽滤，滤饼用正己烷:乙酸乙酯=2:1（V/V）重结晶，干燥得6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅰ）11.7g，白色固体，产率：86.1%。HPLC纯度：99.3%。
Claims (8)
1.一种帕泊昔布中间体的制备方法，所述帕泊昔布中间体为6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，其结构式如式（Ⅰ）所示，其特征在于包括如下步骤：
1）将如式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮溶于有机溶剂A中，在室温下缓慢滴加20%甲硫醇钠水溶液，0~100℃保温进行取代反应1~10小时，反应结束后，抽滤，滤饼为式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，不经纯化直接用于下一步；
2）将步骤1）得到的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与N-溴代琥珀酰亚胺混溶于有机溶剂B中，0~100℃保温反应1~10小时，反应完全后，抽滤，滤饼重结晶，干燥制得式（Ⅰ）所示的6-溴-8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮，
。
2.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的式（Ⅱ）所示的2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与甲硫醇钠的物质的量比为1:1.0~4.0；优选为1:2.0~3.0。
3.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的有机溶剂A为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙醇、乙腈或甲苯，优选为N,N-二甲基甲酰胺；有机溶剂A的质量为2-氯-8-环戊基-5-甲基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮投料质量的3~20倍，优选为5~10倍。
4.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤1）中的取代反应温度为25~60℃，反应时间为3~4小时。
5.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的式（Ⅲ）所示的8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮与NBS的物质的量比为1:2.0~5.0，优选为1:2.5~3.5。
6.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的有机溶剂B为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙醇或乙腈，优选为二甲基亚砜；有机溶剂B的质量为8-环戊基-5-甲基-2-甲基亚磺酰基-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮（Ⅲ）投料质量的5~20倍，优选为8~12倍。
7.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的反应温度为25~60℃，反应时间为4~5小时。
8.如权利要求1所述的帕泊昔布中间体的制备方法，其特征在于步骤2）中的滤饼重结晶溶剂为体积比为2:1的正己烷和乙酸乙酯混合溶剂。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711001007.5A CN107903259B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种帕泊昔布中间体的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201711001007.5A CN107903259B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种帕泊昔布中间体的制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN107903259A true CN107903259A (zh) | 2018-04-13 |
| CN107903259B CN107903259B (zh) | 2020-03-17 |
Family
ID=61840802
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201711001007.5A Active CN107903259B (zh) | 2017-10-24 | 2017-10-24 | 一种帕泊昔布中间体的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN107903259B (zh) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068381A2 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6 |
| CN105622638A (zh) * | 2014-10-29 | 2016-06-01 | 广州康盛贝特医药技术有限公司 | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 |
-
2017
- 2017-10-24 CN CN201711001007.5A patent/CN107903259B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012068381A2 (en) * | 2010-11-17 | 2012-05-24 | The University Of North Carolina At Chapel Hill | Protection of renal tissues from schema through inhibition of the proliferative kisses cdk4 and cdk6 |
| CN105622638A (zh) * | 2014-10-29 | 2016-06-01 | 广州康盛贝特医药技术有限公司 | 嘧啶或吡啶并吡啶酮类化合物及其制备方法和应用 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| LAVECCHIA, G.等: "Selective bifunctionalization of pyrido[2,3-d]pyrimidines in positions 2 and 4 by SNAr and palladium-catalyzed coupling reactions", 《TETRAHEDRON LETTERS 》 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN107903259B (zh) | 2020-03-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104496983B (zh) | 一种帕博西尼的制备方法 | |
| CA2661943C (en) | Process and intermediates for preparing integrase inhibitors | |
| EP0300614B1 (en) | Process for the preparation of substituted indolinone derivatives | |
| CN107033212B (zh) | 一种具有抗炎活性的熊果酸衍生物及其制备方法和用途 | |
| CN107235959A (zh) | 一种制备抗癌药物Niraparib的新型合成方法 | |
| CN109456329B (zh) | 一种泛昔洛韦的制备方法 | |
| WO2022161469A1 (zh) | 一种硫代乙内酰脲药物用中间体及其制备方法与用途 | |
| CN103922992B (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| US10807979B2 (en) | 4,5-disubstituted-1H-pyrrolo(2,3-f)quinolin-2,7,9-tricarboxylate compound and use thereof | |
| CN107903259A (zh) | 一种帕泊昔布中间体的制备方法 | |
| CN110551123A (zh) | 一种5-(叔丁氧羰基)-2-甲基-4,5,6,7-四氢-2h-吡唑并[4,3-c]吡啶-7-羧酸的制备方法 | |
| CN113372344B (zh) | 一种氯代六元含氮杂环并咪唑类化合物的合成方法 | |
| CN104628653A (zh) | 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 | |
| CN112574094B (zh) | 吲哚酮衍生物及其制药用途 | |
| JP2020515553A (ja) | １−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を調製するためのプロセス | |
| KR20020062363A (ko) | 4-(헤테로아릴-메틸)-할로겐-1(2ｈ)-프탈라지논의 제조 방법 | |
| CN114716378A (zh) | 一种1,3,4-三取代-5-氰基吡唑衍生物的合成方法 | |
| CN104557877A (zh) | 一种阿伐那非中间体及其制备方法和应用 | |
| CN108017522B (zh) | 一种2,6-二溴苯甲磺酰氯的制备工艺 | |
| CN106866560B (zh) | 一种Lesinurad的合成方法 | |
| CN114075144B (zh) | 噁拉戈利钠关键中间体的有机胺盐以及其制备方法 | |
| Juršić et al. | The Selective Methylation of 4-Ethoxycarbonyl-3-Methylpyrazolin-5-One with Dimethyl Sulfate | |
| CN112279850B (zh) | 一种奥拉帕利杂质的制备方法 | |
| CN108341771B (zh) | 一种3-氰基-2,6-二羟基吡啶钠水合物的制备方法 | |
| CN107118164B (zh) | 5-氯-6-（氯甲基）-2,4-（1h,3h）-嘧啶二酮的制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |