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CN104628653A - 合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 - Google Patents

合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法 Download PDF

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CN104628653A
CN104628653A CN201510041015.7A CN201510041015A CN104628653A CN 104628653 A CN104628653 A CN 104628653A CN 201510041015 A CN201510041015 A CN 201510041015A CN 104628653 A CN104628653 A CN 104628653A
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吴晓宇
李白良
刘超胜
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HUBEI YITAI PHARMACY Co.,Ltd.
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Hubei Yitai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
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Abstract

本发明涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的方法，包括环合、卤代、偶联、胺化各步骤，利用易得的脲与异丁酰乙酸酯在碱的作用下一步合成嘧啶环骨架，通过Weilsmeier试剂的作用将嘧啶环上羟基卤代的同时在嘧啶环上插入一个醛基从而避免了DDQ、m-CPBA、DIBAL-H、TPAP等物质的使用，该卤代物与对氟苯硼化合物通过suzuki偶联获得化合物Ⅱ，与N-甲基-N-甲磺酰胺在溶剂中保温反应，制得化合物Ⅰ。suzuki偶联反应反应对水不敏感而且无机副产物是无毒的并且易于除去。该方法收率高、反应路线短、原料易得、反应条件易于控制、工艺安全性能好，既可适用于实验室且可用于工业化生产。

Description

合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法
 技术领域
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法。
背景技术
瑞舒伐他汀钙（rosuvastain calcium），CAS No：147098-20-2,化学名：(3R,5S,6E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺)-5-嘧啶]-3,5-二羟基-6-庚烯酸钙。80年代首先由日本盐野义制药公司合成。瑞舒伐他汀是第三代全合成HMG-CoA还原酶抑止剂，其降低低密度脂蛋白胆固醇、升高高密度胆固醇的作用在已上市他汀类药物中表现最为优秀。其结构式如下：
化合物Ⅰ：4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛是制备瑞舒伐他汀钙的关键中间体。其制备方法在EP0521471、WO2003006439、CN101955463A中均有涉及。
专利EP0521471中公开了一种瑞舒伐他汀钙的合成方法，其中涉及了所述化合物Ⅰ的制备方法。主要步骤如下：以对氟苯甲醛与异丁酰乙酯为原料，首先两者缩合；然后该缩合物与S-甲基硫脲在以HMPA为溶剂下缩合成环；该环合物在苯中，通过DDQ氧化成嘧啶环；接着在氯仿中，以m-CPBA氧化硫醚成砜；该砜与甲氨醇溶液反应生成甲胺物；甲胺物通过NaH夺去甲氨上的氢后，与甲磺酰氯反应在氨基上引入一个甲磺酰基；随之以DIBAL-H甲苯溶液还原乙酯基为羟基；最后以TPAP氧化羟基成醛基而得到目标化合物。该合成方法存在如下缺陷：对氟苯甲醛与异丁酰乙酯缩合后，在与S-甲基硫脲缩合成环的过程中是以HMPA为溶剂，该溶剂并不易得；在氧化成嘧啶环的过程中，使用了DDQ及苯，其中DDQ为剧毒物，苯为致癌物；在氧化硫醚成砜的过程中，使用过氧化物m-CPBA，其投料、后处理过程存在较大的安全隐患；在氨基上引入甲磺酰基时使用NaH拔氢，NaH在使用中极易遇湿自燃，存在较大的安全隐患；在将酯基转化为醛基的过程中，需要使用DIBAL-H及TPAP，该两者价格昂贵；该合成路线长达8步，有多处需在低温下反应或需要柱纯化，特别是DIBAL-H还原需要在-74°C下反应；收率低，公开的摩尔收率为14.1%。从以上几点可以发现该工艺路线并不适合于工业化生产。
专利WO2003006439中公开了一种氨基嘧啶化合物的制备方法，其中涉及了所述化合物Ⅰ的部分工艺路线。主要步骤如下：以对氟苯甲醛、异丁基乙酸酯与脲在质子化合物和金属碱存在下缩合成二氢嘧啶酮；使用硝酸氧化二氢嘧啶酮得到2-羟基嘧啶酮；将上步氧化产物2-羟基嘧啶酮与有机磺酰基卤或有机磺酸酐反应；将上步反应产物与N-甲基-N-甲磺酰胺反应。本路线相比专利EP0521471，其合成路线有所缩短，同时剧毒物DDQ、过氧化物m-CPBA、NaH均未使用。但其仍存在如下缺陷：使用硝酸氧化，虽然避免了剧毒的DDQ的使用。但硝酸本身是一个强腐蚀性试剂，存在较大的安全隐患，同时硝酸在高温氧化、后处理过程中产生大量的酸气，对环境造成很大的污染；在本工艺路线中，步骤与步骤为一步法合成，中间未经任何纯化，必然会对最终产物的质量造成影响；该路线公开栏合成至5位为酯基的化合物时其收率为45.7%，最为主要的是该工艺路线中并未给出从酯基到醛基的合成方法，从而可以确信该工艺路线收率大大低于45.7%。
CN101955463A中公开了一种4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的合成方法。其主要合成方法如下：对氟苯乙酮与异丁酸乙酯为起始原料，两者缩合后与碘甲烷反应，然后与甲基胍盐酸盐及碳酸铯反应成2-甲胺基嘧啶环，随之甲磺酰氯与氨基反应，然后使用NBS在5位的甲基上溴，最后使用NaI/醋酸酐反应得到4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛。该方法存在的缺陷在于：仍然使用了高危险性的遇湿依然的NaH,同时对氟苯乙酮与异丁酸乙酯两者缩合收率不高；工艺中使用了剧毒的碘甲烷;使用NBS作为溴化剂存在成本高、副产物分离困难、甲基与异丙基选择性溴化不易控制及必然产生多溴化物而导致产物杂质增多，且难以纯化；反应路线长达七步，收率低至57%，不适于工业化生产。
综上所述，在合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体——4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的方法中，均存在收率不高、反应路线长，使用了剧毒、昂贵的原料或应用了不易得、不宜使用的溶剂，或在反应过程中存在超低温等苛刻的反应条件等问题。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提出了一种收率高、反应路线短、原料易得、反应条件易于控制、工艺安全性能好的合成4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛的方法。
本发明的技术方案：合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：
（1）环合：将异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中反应，所述异丁酰乙酸酯、脲与碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，反应1～8h后经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得到化合物；
（2）卤代：在惰性气体保护下将含有化合物IV的N,N-二甲基甲酰胺溶液在-30～20°C下滴加入Weilsmeier试剂中，保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物III；
（3）偶联：将化合物、对氟苯硼化合物、碱及催化剂在水与有机溶剂的混合体系中，化合物Ⅲ、对氟苯硼化合物、催化剂及碱的摩尔比为1：1～1.5：0.5～5 mol%：2～3.0；氮气保护下保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物；
（4）胺化：将N-甲基-N-甲磺酰胺、碱及偶联所得化合物Ⅱ在溶剂中保温反应，化合物Ⅱ、N-甲基-N-甲磺酰胺及碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛，即化合物Ⅰ。
所述步骤（1）中，异丁酰乙酸酯选自：R1为C1～C6的烷基或C6～C12的芳基形成的酯。
所述步骤（1）中，碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种；反应溶剂选自：C1～C4的醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲苯中的至少一种。
所述步骤（1）中异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中的反应温度为50～115℃，优选为各反应溶剂体系的回流温度。
所述步骤（2）中，所述Weilsmeier试剂为在惰性气体保护下于-30～20°C将氯化亚砜、光气、双三氯甲基碳酸酯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、三溴氧磷中的至少一种氯化剂滴加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂中形成的，所述氯化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1：2～4.0。
所述步骤（2）中，所述保温反应为在滴加完毕后控温在0~20°C保温反应1~3h，然后将反应液升温至110～160°C反应2～8h。
所述步骤（3）中，对氟苯硼化合物为R2、R3分别选自C1～C4的烷基或氢元素；或R2及R3一起相连的两个氧之间形成C1～C6的烷基链。
所述步骤（3）中，催化剂选自：Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（dppf）Cl2、Pd（OAc）2、Pd/C以及负载以上催化剂的树脂、分子筛、高分子聚合物中的至少一种。
所述步骤（3）中，碱可选自：K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺及N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
所述步骤（3）中，反应溶剂体系选自：甲苯/乙醇/水、乙腈/水、异丙醇/水、1，4-二氧六环/水、DMF中的至少一种。
所述步骤（3）中，所述化合物Ⅱ可通过C1～C4的醇、C3～C6的酯等有机溶剂重结晶纯化。
本发明的有益作用与效果为：
1、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，利用易得的脲与异丁酰乙酸酯在碱的作用下一步合成嘧啶环骨架，通过Weilsmeier试剂的作用将嘧啶环上羟基卤代的同时在嘧啶环上插入一个醛基从而避免了DDQ、m-CPBA、DIBAL-H、TPAP等物质的使用，该卤代物与对氟苯硼化合物通过suzuki偶联获得化合物Ⅱ，suzuki偶联反应反应对水不敏感而且无机副产物是无毒的并且易于除去，这就使得其不仅适用于实验室而且可以用于工业化生产。
2、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，在步骤2中由于采用异丁酰乙酸酯与过量的甲醇钠，乙醇钠等强碱在室温下反应以拔去异丁酰乙酸酯的a-H，而后与脲在高温下环合成嘧啶环，由于脲极为廉价易得，故在反应中投入过量的脲以使异丁酰乙酸酯反应完全，优选异丁酰乙酸酯、脲、碱投料比为1：1～2.0：2～3.0，而多余的碱通过乙酸中和，是由于乙酸反应平和，且不易与嘧啶环成盐)。以脲、异丁酰乙酸酯为原料缩合成嘧啶环具有原料易得，成本低廉的优势。
3、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，在步骤2中由于采用的Weilsmeier试剂是在惰性气体保护下在-30～20°C加入至少一种氯化剂滴加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂中形成的，避免了单独使用氯化剂虽可使嘧啶环上羟基卤代，但其不能在嘧啶5位插入醛基，而卤代后再插入醛基则要使用丁基锂的易燃易爆物质，在生产上存在较大安全隐患的问题。使用Weilsmeier试剂则可在卤代的同时在5位插入醛基，反应体系中的水分、其他杂质都会消耗一部分Weilsmeier试剂，故氯化剂与化合物Ⅳ的摩尔比优选为1：2～4.0。
由于Weilsmeier试剂生成、反应是一个放热剧烈的过程，故采取了在-30～20°C制备Weilsmeier试剂，滴加完毕后控温在0~20°C保温反应1~3h以减少热量聚集的风险，同时减少了杂质的生成。同时通过在Weilsmeier试剂的作用下将嘧啶环上的2位、6位羟基卤化，同时在5位插入一个甲醛基获得含醛基的嘧啶环，革除了DDQ、m-CPBA、DIBAL-H、TPAP等物质的使用，降低了能耗、成本，消除了生产过程中的安全隐患，并且将一般需要多步合成的反应革新成一步合成，大幅度的简化了操作步骤，降低了工人的劳动强度。
4、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，在步骤3中由于采用对氟苯硼化合物为R2、R3分别选自C1～C4的烷基或氢元素，其R2，R3基团可以相同，其原料制备简单容易；通过对氟苯基团与化合物Ⅲ在钯催化剂的作用下高收率的得到4-(4-氟苯基)-5-醛基-6-异丙基-2-卤嘧啶。
    5、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，在步骤3中由于所使用的催化剂只需要0.5～5 mol%的Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（dppf）Cl2、Pd（OAc）2、Pd/C即可引发反应，同时负载以上催化剂的树脂、分子筛、高分子聚合物是未来催化剂发展的方向，负载型催化剂可以很好的解决贵金属的回收套用问题，有利于降低成本。
     6、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，在步骤3中，采用了K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺及N,N-二异丙基乙胺等常用碱，材料成本低，同时由于使用了固体的无机碱，在反应体系中加入一定量的水以溶解碱，故选择能与水混溶的反应溶剂体系。
    7、本发明合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，使用了少量的价格较高的贵金属催化剂，但随着负载型催化剂的兴起，催化剂能多次套用，其生产成本得到大幅度的降低。最为主要的是该工艺原料价廉易得、革除了一系列的强氧化剂、剧毒、易燃易爆物质的使用、缩短了工艺路线、简化了操作步骤、提高了反应收率。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述，但所描述的具体实施例并不构成对本发明的限制。
实施例一：合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：
1、2，4-二羟基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅳ）的合成
将14.4g（0.1mol）异丁酰乙酸异丙酯、8.0g（1.6mol）脲及100ml异丙醇投入250ml三口瓶中搅拌溶解。
于室温下将19.3g叔丁醇钠溶于100ml异丙醇中，搅拌全溶。将叔丁醇钠溶液滴入到上述异丁酰乙酸异丙酯体系中。滴毕，升温到回流反应4h。减压浓缩至无馏分蒸出，往残液中加入50.0ml水及10ml乙酸于室温下搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。合并乙酸乙酯相，以30.0ml水、30.0ml饱和盐水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥2h，滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅳ：白色固体11.4g，摩尔收率88.4%；含量：97.3%。
2、2，4-二氯-5-醛基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅲ）的合成
将30.0g PCl3及20.0ml DMF 在冰浴下加入100.0ml三口瓶中，于-15～0°C搅拌反应1h。于-15～0°C下将11.4g化合物Ⅳ溶于20.0ml DMF的混合溶液缓慢滴入。滴加完毕，缓慢升温到环境温度搅拌0.5h。然后升温到回流反应4h。减压下浓缩溶剂至无馏分蒸出，将残余物倒入冰水中，以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯相依次以水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，残余物为化合物Ⅲ直接投入下一步反应。
3、4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-异丙基-2-氯嘧啶（化合物Ⅱ）的合成
将上步所得化合物Ⅲ、12.5g对氟苯硼酸、48g碳酸铯及1.0g Pd（PPh3）4投入250ml三口瓶中，加入异丙醇/水（4/1，100ml）。反应体系以氮气置换五次，氮气保护下升温到回流反应7h。反应完毕，减压浓缩至无馏分蒸出，往残余物中加入50.0ml水搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅱ：白色固体17.3g，两步摩尔收率83.9%；含量：98.9%。
4、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛（化合物Ⅰ）的合成
    将上步所得17.3g化合物Ⅱ、10.2g N-甲基-N-甲磺酰胺、16.5g碳酸钠及100ml甲苯投入250ml三口瓶中，升温到回流反应6h。反应完毕，减压浓缩甲苯至无馏分蒸出，往残余物中加入50.0ml水搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至干得白色固体25g，以40ml异丙醇重结晶得化合物Ⅰ：白色固体19.1g，摩尔收率89.1%；含量：99.5%；
实施例二：合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：
1、2，4-二羟基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅳ）的合成
将15.8g（0.1mol）异丁酰乙酸乙酯、9.0g（0.15mol）脲及50.0ml无水乙醇投入250ml三口瓶中搅拌溶解。
于室温下将17.0g乙醇钠溶于50.0ml无水乙醇中，搅拌全溶。将乙醇钠溶液滴入到上述异丁酰乙酸乙酯体系中。滴毕，升温到回流反应2h。减压浓缩至无馏分蒸出，往残液中加入50.0ml水及10ml乙酸于室温下搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。合并乙酸乙酯相，以30.0ml水、30.0ml饱和盐水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥2h，滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅳ：白色固体13.8g，摩尔收率89.6%；含量：99.0%。
2、2，4-二溴-5-醛基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅲ）的合成
将60g POBr3及25.0ml DMF 在冰浴下加入250ml三口瓶中，于-15～0°C搅拌反应1h。于-15～0°C下将13.8g化合物Ⅳ溶于25.0ml DMF的混合溶液缓慢滴入。滴加完毕，缓慢升温到环境温度搅拌0.5h。然后升温到回流反应4h。减压下浓缩溶剂至无馏分蒸出，将残余物倒入冰水中，以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯相依次以水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，残余物为化合物Ⅲ直接投入下一步反应。
3、4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-异丙基-2-溴嘧啶（化合物Ⅱ）的合成
将上步所得化合物Ⅲ、13.4g对氟苯硼酸频哪醇酯、18.9g碳酸钠及1.5g Pd（PPh3）4投入250ml三口瓶中，加入乙腈/水（4/1，150ml）。反应体系以氮气置换五次，氮气保护下升温到回流反应6h。反应完毕，减压浓缩乙腈至无馏分蒸出，往残余物中加入50.0ml水搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅱ：白色固体24.6g，两步摩尔收率85.0%；含量：99.0%。
4、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛（化合物Ⅰ）的合成
将上步所得24.6g化合物Ⅱ、15.5g N-甲基-N-甲磺酰胺、20.2g碳酸钾及150ml乙酸丁酯投入250ml三口瓶中，升温到回流反应3h。反应完毕，减压浓缩乙酸丁酯至无馏分蒸出，往残余物中加入50.0ml水搅拌0.5h。以120.0ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至干得白色固体32g，以50ml无水乙醇重结晶得化合物Ⅰ：白色固体24.7g，摩尔收率92.3%；含量：99.7%.
实施例三：合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：
1、2，4-二羟基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅳ）的合成
将144.2g（1.0mol）异丁酰乙酸甲酯、72.1g（1.2mol）脲及500ml无水甲醇投入2000ml三口瓶中搅拌溶解。
于室温下将115g甲醇钠溶于500ml无水甲醇中，搅拌全溶。将甲醇钠溶液滴入到上述异丁酰乙酸甲酯体系中。滴毕，升温到回流反应2h。减压浓缩甲醇至无馏分蒸出，往残液中加入500ml水及70ml乙酸于室温下搅拌0.5h。以1200ml乙酸乙酯分三次萃取。合并乙酸乙酯相，以300ml水、300ml饱和盐水洗涤，有机相以无水硫酸钠干燥2h，滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅳ：白色固体140g，摩尔收率90.8%；含量：99.2%。
2、2，4-二氯-5-醛基-6-异丙基嘧啶（化合物Ⅲ）的合成
将250ml POCl3及200ml DMF 在冰浴下加入1000ml三口瓶中，于-15～0°C搅拌反应1h。于-15～0°C下将140g化合物Ⅳ溶于200ml DMF的混合溶液缓慢滴入。滴加完毕，缓慢升温到环境温度搅拌0.5h。然后升温到回流反应4h。减压下浓缩溶剂至无馏分蒸出，将残余物倒入冰水中，以1200ml乙酸乙酯分三次萃取，乙酸乙酯相依次以水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至无馏分蒸出，残余物为化合物Ⅲ直接投入下一步反应。
3、4-(4-氟苯基)--5-醛基-6-异丙基-2-氯嘧啶（化合物Ⅱ）的合成
将上步所得化合物Ⅲ、134g对氟苯硼酸、192g碳酸钠及16g Pd（PPh3）4投入1000ml三口瓶中，加入乙腈/水（4/1，500ml）。反应体系以氮气置换五次，氮气保护下升温到回流反应8h。反应完毕，减压浓缩乙腈至无馏分蒸出，往残余物中加入500ml水搅拌0.5h。以1200ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至有固体析出即停止浓缩，降温至0～5°C析晶1h。过滤、减压烘干得化合物Ⅱ：白色固体203g，两步摩尔收率80.2%；含量：99.1%。
4、4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛（化合物Ⅰ）的合成
将上步所得203g化合物Ⅱ、127g N-甲基-N-甲磺酰胺、210g碳酸钾及500ml乙酸丁酯投入1000ml三口瓶中，升温到回流反应4h。反应完毕，减压浓缩乙酸丁酯至无馏分蒸出，往残余物中加入500ml水搅拌0.5h。以1200ml乙酸乙酯分三次萃取。乙酸乙酯相依次以水、饱和盐水洗涤，以无水硫酸钠干燥。滤去硫酸钠，滤液减压浓缩至干得白色固体290g，以580ml无水乙醇重结晶得化合物Ⅰ：白色固体238g，摩尔收率93.0%；含量：99.5%； 1 H NMR(400MHz，CDCl3)：δppm9.97（s，1H，CHO）,7.63-7.58（m，2H，Ar-H）, 7.27-7.21（m，2H，Ar-H）,4.01（m，1H，CH of iPr）,3.64(s，3H，CH3SO2),3.56(s，3H，NCH3),1.32(d，6H,CH3 of iPr)；MS(ESI-)m/z：350。

Claims (11)

1.一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其步骤如下：
（1）环合：将异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中反应，所述异丁酰乙酸酯、脲与碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，反应1～8h后经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得到化合物                                                ；
（2）卤代：在惰性气体保护下将含有化合物IV的N,N-二甲基甲酰胺溶液在-30～20°C下滴加入Weilsmeier试剂中，保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物III；
（3）偶联：将化合物、对氟苯硼化合物、碱及催化剂在水与有机溶剂的混合体系中，化合物Ⅲ、对氟苯硼化合物、催化剂及碱的摩尔比为1：1～1.5：0.5～5 mol%：2～3.0；氮气保护下保温反应，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得化合物；
（4）胺化：将N-甲基-N-甲磺酰胺、碱及偶联所得化合物Ⅱ在溶剂中保温反应，化合物Ⅱ、N-甲基-N-甲磺酰胺及碱的摩尔比为1：1～2.0：2～3.0，经浓缩、水洗、萃取、干燥等处理得4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[(N-甲基-N-甲磺酰胺基)]-嘧啶-5-甲醛，即化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，异丁酰乙酸酯选自：R1为C1～C6的烷基或C6～C12的芳基形成的酯。
3.根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（1）中，碱选自：甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠中的至少一种；反应溶剂选自：C1～C4的醇，四氢呋喃，2-甲基四氢呋喃，甲基叔丁基醚、1，4-二氧六环、甲苯中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（1）中异丁酰乙酸酯、脲、碱在有机溶剂中的反应温度为50～115℃，优选为各反应溶剂体系的回流温度。
5.根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述Weilsmeier试剂为在惰性气体保护下于-30～20°C将氯化亚砜、光气、双三氯甲基碳酸酯、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷、三氯氧磷、三溴氧磷中的至少一种氯化剂滴加入N,N-二甲基甲酰胺溶剂中形成的，所述氯化剂与化合物Ⅳ的摩尔比为1：2～4.0。
6.根据权利要求1所述的合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（2）中，所述保温反应为在滴加完毕后控温在0~20°C保温反应1~3h，然后将反应液升温至110～160°C反应2～8h。
7.根据权利要求1所述的一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，对氟苯硼化合物为R2、R3分别选自C1～C4的烷基或氢元素；或R2及R3一起相连的两个氧之间形成C1～C6的烷基链。
8.根据权利要求1所述的一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，催化剂选自：Pd（PPh3）4、PdCl2、Pd（dppf）Cl2、Pd（OAc）2、Pd/C以及负载以上催化剂的树脂、分子筛、高分子聚合物中的至少一种。
9. 根据权利要求1所述的一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，碱可选自：K2CO3、K3PO4、Na2CO3、Cs2CO3、三乙胺及N,N-二异丙基乙胺中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，反应溶剂体系选自：甲苯/乙醇/水、乙腈/水、异丙醇/水、1，4-二氧六环/水、DMF中的至少一种。
11.根据权利要求1所述的一种合成瑞舒伐他汀钙关键中间体的方法，其特征在于：所述步骤（3）中，所述化合物Ⅱ可通过C1～C4的醇、C3～C6的酯等有机溶剂重结晶纯化。
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Pledgor: HUBEI YITAI PHARMACY Co.,Ltd.

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