JP2020515553A - １−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を調製するためのプロセス - Google Patents

Abstract

本発明は、［１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル］−酢酸を合成するための新規なプロセス及びこの種のプロセスに使用される中間体に関する。

Description

本発明は、７−アザ−インドール−３−イル酢酸誘導体中間体を利用して１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸を合成するための新規なプロセスに関する。

医薬活性化合物である１−（４−メタンスルホニル−２−トリフルオロメチル−ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル−酢酸（「化合物Ａ」）は、喘息及びアトピー性皮膚炎等の幾つかの疾患の治療に有用な、Ｔｈ２リンパ球に発現するＧタンパク質共役受容体であるケモカイン受容体相同分子（「ＣＲＴｈ２」）のアンタゴニストである。化合物Ａは次に示す化学構造を有する：

化合物Ａ、化合物Ａを合成するための方法、及び化合物Ａを用いた様々な疾患の治療方法が２０１１年５月１０日に発行された米国特許第７，６６６，８７８号明細書において言及されており、その内容全体を参照により本明細書に援用する。

化合物Ａの製造方法は、例えば、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６／０５５７７号明細書及び上に引用した特許に説明されているように公知であるが、本発明は、工程数がより少なく、収率がより高く、且つ化合物Ａに対する選択性がより高い化合物Ａの製造方法を最初に開示するものである。本発明は、これらの特徴を、以下により詳細に説明するように、主としてアザ−インドール−３−イル酢酸誘導体中間体を使用することにより達成する。上に記載した利点を後述する実施例において例示する。

本発明は、式：

で表される化合物である１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンに関する。

この化合物は、化合物Ａを合成するための中間体として有用である。

本発明はまた、Ｃ９を調製するための多段階プロセスにも関する。本プロセスは、まず最初に、式：

で表される化合物を、水、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は他の公知の溶媒等の１種又は２種以上の溶媒の存在下に、ヒドロキシルアミン塩酸塩を加えることによって、次式：

で表される化合物に変換することを含む。更にこの反応は、水酸化ナトリウム等の強ルイス塩基を添加することによって塩基性条件下に行われる。次いで化合物Ｃ２は、酢酸エチル（ＥＡ）及び炭素上パラジウム等の触媒の存在下に、次式：

の化合物に変換される。Ｃ３は、エタノール及びポリリン酸（ＰＰＡ）等の有機溶媒の存在下に、次式：

で表される化合物と反応させることにより、次に示す化合物：

を生成する。

化合物Ｃ５は、式：

で表される化合物を、水、ジクロロメタン、ＥｔＯＮａ等の１種又は２種以上の溶媒の存在下に、式：

（式中、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、又はヨードからなる群から選択されるハロゲンである）で表される化合物と反応させることにより生成する。

Ｒ１がＭｓＯ又はＴｓＯである場合も、これを使用することができる。エステルと混和性を示すＮａＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、及びＫ２ＣＯ３等の他のアルコラート塩基もこのステップに使用することができる。他の実施形態において、他の試剤並びにベンゼン、トルエン、キシレン、シメン、有機酸、及び無機酸等の溶媒も使用することができる。当該技術分野においても知られているように、このステップにおいては、様々なテトラアルコキシプロパンを使用できることと同様に、様々なポルチック（ｐｏｒｔｉｃ）酸、無機酸、有機酸、又はルイス酸を使用することができる。

次いで化合物Ｃ６は、エタノール等の有機溶媒の存在下にＥｔＯＮａを添加することにより、次式：

で表される化合物に変換される。

次いで化合物Ｃ７は、塩酸等の強酸及びエタノール等の溶媒の存在下に１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと反応させることにより、次式：

で表される化合物に変換される。他の実施形態においては、当該技術分野において知られているように、他の強ルイス酸及び他の有機溶媒を使用することができる。

最後に、Ｃ８を塩酸等の強酸の存在下に酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させることにより、Ｃ８をＣ９に変換する。或いは、当該技術分野において知られているように塩基性条件下に加水分解を行うことができる。

上に概説したステップの順序を、化合物Ｃ９を製造するための全体的なスキームとして統合することができる。このような統合されたプロセスは、一般に、本明細書に記載する好適な反応条件下に実施される以下に示すステップから構成される：
（ａ）Ｃ１をＣ２に変換するステップ；
（ｂ）Ｃ２をＣ３に変換するステップ；
（ｃ）化合物Ｃ４をハロゲン化アセトニトリルと反応させることによりＣ５を生成するステップ；
（ｄ）化合物Ｃ３を化合物Ｃ５と反応させることによりＣ６を生成するステップ；
（ｅ）化合物Ｃ６をＣ７に変換するステップ；
（ｆ）化合物Ｃ７をＣ８に変換するステップ；及び
（ｇ）化合物Ｃ８を化合物９に変換するステップ。

上述のプロセスに有用な適切な溶媒としては、エタノール、トルエン、酢酸イソプロピル、これらの混合物、又は当該技術分野において知られている任意の適切な溶媒が挙げられる。これらの溶媒のいずれか１種又はこれらの組合せを必要に応じて任意の好適な触媒と併用することができる。例えば、炭素上パラジウムを、エタノール、トルエン、酢酸イソプロピル、及びこれらの混合物と併用することができる。

更に、必要であれば、又は好都合であれば、本発明の趣旨から逸脱することなく様々な強酸及び強塩基に置き換えることができる。本発明の趣旨から逸脱することなく、有機酸、塩基等に加えて様々なルイス酸及び塩基が使用されることを当業者は容易に理解するであろう。

有利には、化合物Ｃ９は、幾つかの方法のうちの１つを介して化合物Ａに変換することができる。好ましい実施形態において、化合物Ｃ９は、触媒及び有機溶媒の存在下に、次に示す構造：

を有するジアゾマロン酸ジメチルエステル（ＤＭＤＡ）と反応させることによって、次に示す化合物：

を生成する。

好ましい実施形態において、触媒は、第二銅系触媒、好ましくはＣｕ（ａｃｃ）２である。他の実施形態においては、他の第二銅供給源であるＣｕＳＯ４、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｆ６−ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、又は２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナントロリン等の配位子を有するＣｕ（ａｃａｃ）２が利用される。好ましい実施形態において、溶媒はトルエンであるが、ＤＣＭ、ベンゼン、キシレン等の他の有機溶媒も使用することができる。次いでＣ１０は、エタノール等のアルコールの存在下に水酸化ナトリウムと反応させることにより化合物Ａに変換される。他の実施形態においては、他の任意の有機アルコールを利用することができる。

他の実施形態において、化合物Ｃ９は、まず最初にギ酸ジメチル（ＤＭＦ）等の溶媒の存在下にハロゲンと反応させることにより、次に示す化合物：

（式中、Ｒ_２は、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロからなる群から選択されるハロゲン化物である）を生成する。好ましい実施形態において、Ｒ_２はヨードである。次いで化合物Ｃ１１は、極性非プロトン性溶媒、配位子、及び触媒の存在下にＤＭＭと反応させることによりＣ１０を生成する。好ましい触媒は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、及びＣｕＣｌ等の銅系触媒である。好適な溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ−ブチル−ピロリジン（ＮＢＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、水−界面活性剤（ｗａｔｅｒ ｓｕｒｆａｃｔａｎｔ）、及びこれらの組合せが挙げられる。好適な配位子としては、Ｋ_２ＣＯ_３が挙げられる。

次いでＣ１０は、エタノール等のアルコールの存在下に水酸化ナトリウムと反応させることにより化合物Ａに変換される。

化合物Ｃ３を合成するための幾つかの代替的な方法を示す反応スキームである。

次の解説において言及する化合物Ｃ１〜Ｃ１１及び化合物Ａは上に定義した通りである。以下に示す、まず最初に中間体Ｃ９を生成することを全体の目的とする反応スキームに本発明の化合物及びプロセスを示す。Ｃ９は、次いで、幾つかの選択肢の中の１つを介して化合物Ａに変換することができる。Ｃ９を生成するための全体の反応スキームを次に示す：

Ｃ９を生成するための反応スキーム

次いでＣ９を幾つかの反応スキームのうちの１つを介して化合物Ａに変換する。これらのスキームを以下に示す。

Ｃ９から化合物Ａを生成するための反応スキーム１

Ｃ９から化合物Ａを生成するための反応スキーム２

本発明の本スキームにより、有利には、まず最初に中間体Ｃ９を生成することによって化合物Ａの収率及び選択性が高くなる。Ｃ９は、次いで、幾つかの反応スキームのうちの１つを介して容易に化合物Ａに変換される。化合物Ａを製造するための全体的なスキームは、低費用であり、ロバストであり、迅速であり、例えば、サイクル時間が短く、且つこの反応は極低温反応条件を用いずに実施することができるため安全である。

このプロセススキームは、Ｃ５及びＣ３（それぞれ、まず最初に合成される）から中間体Ｃ６を生成することから出発する。Ｃ３を生成するために、Ｃ１を、水、エタノール（ＥｔＯＨ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、又は他の公知の溶媒等の１種又は複数種の溶媒の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩を添加することにより、Ｃ２に変換する。更にこの反応は、塩基性条件下に水酸化ナトリウム等の強ルイス塩基を添加することにより実施される。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は１．０〜１０時間である。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜４０℃が好ましい。

次いで化合物Ｃ２は、酢酸エチル（ＥＡ）及び炭素上パラジウム等の触媒の存在下にＣ３に変換される。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は１０〜３０時間である。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜５０℃が好ましい。

これと平行して、Ｃ４を、水、ジクロロメタン、ＥｔＯＮａ等の１種又は複数種の溶媒の存在下に、式：

（式中、Ｒ１は、クロロ、ブロモ、又はヨードからなる群から選択されるハロゲンである）で表される化合物と反応させることによりＣ５を生成する。エステルと混和性を示すＮａＯＨ、ｔ−ＢｕＯＫ、ｔ−ＢｕＯＮａ、ＫＯＨ、及びＫ２ＣＯ３等の他のアルコラート塩基もこのステップに使用することができる。他の実施形態において、他の試剤及びベンゼン、トルエン、キシレン、シメン、有機酸、及び無機酸等の溶媒も使用することができる。当該技術分野において知られているように、様々なテトラアルコキシプロパンを使用できるのと同様に、様々なプロトン酸、無機酸、有機酸、又はルイス酸もこのステップに使用することができる。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は５〜１５時間である。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜４０℃が好ましい。

Ｃ３を合成するための別のスキームを図１に示す。本明細書において特に言及しない限り、Ｃ３の合成は、当業者が容易に理解するであろう様々な条件下に実施される。例えば、一実施形態においては、図１に示すように、Ｃ３の生成は、化合物１０１を１０３に変換し、次いで１０５に変換することにより行われる。次いで化合物１０５は１０７に変換され、これが１０９に変換され、次いで１１１に変換される。次いで化合物１１１はＣ３に変換される。

他の例においては、化合物１１３が１１５に変換される。次いで化合物１１５は、ベンゼンスルホン酸ナトリウムの存在下に１１７に変換される。次いで化合物１１７は、Ｄｉｂａｌ−Ｈの存在下に１１９に変換され、これは次いでＳＯＣｌ_２の存在下にＣ３に変換される。

更なる他の例においては、化合物１２１が１２３に変換され、次いでパラジウム触媒及びＺｎ（ＣＮ）_２の存在下に化合物１２５に変換される。次いで、化合物１２５を化合物１１７に変換するか（上の例で詳述したように進行する）、又はＤｉｂａｌ−Ｈの存在下に化合物１２７に変換することができる。次いで化合物１２７は、ベンゼンスルホン酸ナトリウムの存在下に化合物１１９に変換される。

図１に示すように、他の例においては、化合物１２９がまず最初に１３１に変換される。次いで化合物１３１は、銅触媒及びＴＭＳＣＦ_３の存在下に化合物１３３に変換される。化合物１３３は、ベンゼンスルフィン酸ナトリウムの存在下に化合物１３５に変換され、次いでこれが化合物１１９に変換される。

次いでＣ３及びＣ５を、ＰＰＡ及びＥｔＯＨ又は他の類似の試剤の存在下に反応させることにより化合物Ｃ６を生成する。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は５〜２０時間である。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜６０℃が好ましい。

化合物Ｃ６は、エタノール等の有機溶媒及び塩酸等の酸の存在下にＥｔＯＮａを添加することによりＣ７に変換される。他の実施形態においては、当該技術分野において知られている他の有機溶媒及び強酸を利用することができる。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜４０℃が好ましい。

次いでＣ７は、塩酸等の強酸及びエタノール等の溶媒の存在下に１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと反応させることによりＣ８に変換される。他の実施形態においては、他の強ルイス酸及び他の有機溶媒を当該技術分野において知られているように使用することができる。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は１．０〜８時間である。好適な反応温度は０〜８０℃であり、１０〜４０℃が好ましい。

次いでＣ８を、塩酸等の強酸の存在下に酢酸（ＨＯＡｃ）と反応させることにより、Ｃ８をＣ９に変換する。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は１．０〜１０時間である。好適な反応温度は０〜１５０℃であり、５０〜１２０℃が好ましい。

次いでＣ９は、幾つかの反応スキームのうちの１つを介して化合物Ａに変換される。第１のスキームにおいては、Ｃ９は触媒及び有機溶媒の存在下ＤＭＤＡと反応させることによりＣ１０を生成する。好ましい実施形態において、触媒は第二銅系触媒であり、好ましくはＣｕ（ａｃｃ）２である。他の実施形態においては、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｆ６−ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、トリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）、又は２，２’−ビピリジル、１，１０−フェナントロリン等の配位子を有するＣｕ（ａｃａｃ）２等の他の第二銅供給源が利用される。好ましい実施形態においては、溶媒はトルエンであるが、アセトニトリル、ベンゼン等の他の有機溶媒も利用することができる。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は２〜２０時間である。好適な反応温度は０〜１５０℃であるが、５０〜１２０℃が好ましい。

次いでＣ１０は、エタノール等のアルコールの存在下に水酸化ナトリウムを反応させることにより化合物Ａに変換される。他の実施形態においては、他の有機アルコールを利用することができる。好適な反応時間は０．５〜４８時間の範囲にある。好ましい範囲は２〜２０時間である。好適な反応温度は０〜１５０℃であり、５０〜１２０℃が好ましい。

他の実施形態においては、化合物Ｃ９をまず最初に、ギ酸ジメチル（ＤＭＦ）等の溶媒の存在下にハロゲンと反応させることによりＣ１１を生成する。ハロゲン化合物は、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素、又はフッ素からなる群から選択される化合物である。好ましい実施形態において、ハロゲンはヨウ素である。次いで化合物Ｃ１１を、極性非プロトン性溶媒、配位子、及び触媒の存在下にＤＭＭと反応させることによりＣ１０を生成する。好ましい触媒は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、及びＣＵＣｌ等の銅系触媒である。好適な溶媒としては、アセトニトリル、Ｎ−ブチル−ピロリジン（ＮＢＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、水−界面活性剤、及びこれらの組合せが挙げられる。好適な配位子としてはＫ_２ＣＯ_３が挙げられる。好適な反応時間は０．５〜９６時間の範囲である。好ましい範囲は５〜４８時間である。好適な反応温度は０〜１５０℃であり、５０〜１２０℃が好ましい。次いで化合物Ｃ１０は、上に述べたように化合物Ａに変換される。

実験例
以下に示す実験例は本発明のプロセスを説明するものであり、後に特許請求の範囲において定義する本発明の範囲を限定することを意図するものではない。

実施例１：Ｃ２（４−（メタンスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドオキシム）の調製

実施例１：手順
１．化合物Ｃ１（２７７ｇ）及び９５％ＥｔＯＨ（１３２０ｇ）を２０〜３０℃で反応器に投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３０℃に維持しながら、水（２３０ｇ）にヒドロキシルアミン塩酸塩（９１．５ｇ）を溶解した溶液を混合物に加えた。
３．混合物を反応させるために２５〜３５℃に加熱した。２時間後、ＴＬＣ分析用として混合物の試料を採取した。
４．混合物を蒸発させてエタノールを除去した後、水（１０００ｇ）を反応器に投入した。
５．混合物を５〜１０℃に冷却し、１０％ＮａＯＨ溶液（６３０ｇ）を１０℃〜２０℃で滴下することによりｐＨ＝８〜９に調整した。
６．次いで混合物をヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークを水（１０００ｇ）で洗浄した。
７．濾過ケークを４０〜４５℃で真空乾燥させることにより化合物Ｃ２を得た。

実施例２及び３：Ｃ３（４−（メタンスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミン）の調製

実施例２及び３：手順
１．化合物Ｃ２（１３３．３ｇ）及びＥＡ（８９０ｇ）を２０〜３０℃で反応器に投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．炭素上パラジウム（Ｐｄ−Ｃ）（１３ｇ、１０％）を混合物に加えた。
３．混合物に水素を２回フラッシングし、１ａｔｍの水素圧下で４５〜５０℃に加熱した。２４時間後、ＴＬＣ分析用として混合物の試料を採取した。
４．混合物をヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークをＥＡ（１００ｇ）で洗浄した。濾液を合一した。
５．濃塩酸（８９ｇ）及び水（７００ｇ）から調製した１．４Ｎ塩酸を濾液に添加することにより２０〜２５℃でｐＨ＝１〜２に調整した。次いでこの混合物を２０〜２５℃で１〜２時間攪拌した。
６．水層をＥＡ（２５０ｇ）で洗浄した後、１０％ＮａＯＨ（１０７０ｇ）を滴下することによりｐＨ＝１０〜１１に調整した。
７．混合物をＥＡ（６１０ｇ）で抽出した。有機層を飽和食塩水（６００ｇ）で洗浄し、蒸発させることによりＣ３の粗生成物を得た。
８．粗生成物を石油エーテル（１３４０ｇ）中、２０〜３０℃で２時間攪拌した。
９．混合物をヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークをＰＥ（１００ｇ）で洗浄した。
１０．濾過ケークを４０〜４５℃で真空乾燥することによりＣ３を得た。

実施例４：Ｃ５（２−シアノ−３−オキソ−酪酸エチルエステル）の調製

実施例４：手順
１．ＥｔＯＮａ（１８４．５ｇ）、ＮａＩ（３．９ｇ）、及びＤＣＭ（９２１ｇ）を２０〜３０℃で反応器に投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３５℃に維持しながら、Ｃ４を混合物に滴下した。
３．クロロアセトニトリルを混合物に２０〜３５℃で滴下した。
４．混合物を反応させるために２５〜３５℃に加熱した。１２時間後、ＧＣ分析用として混合物の試料を採取した。
５．水（７５０ｇ）を２０〜２５℃で混合物に加えた。
６．混合物をこの温度で３０分間攪拌し、有機層を分離した。
７．水層をＤＣＭ（５２０ｇ）で抽出した。有機層を合一して水（７５０ｇ）で洗浄した。
８．有機物を蒸発させることによりＣ５の粗生成物を得た。
９．粗生成物を２回減圧蒸留し、Ｃ５の含有量が０．５％未満になるようにした。

実施例５：Ｃ６（（Ｚ）−３−（１−エトキシビニル）−４−（（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）アミノ）ペント−３−エンニトリル）の調製

実施例５：手順
１．化合物Ｃ３（１２６．７ｇ）及びＥｔＯＨ（１５８０ｇ）を反応器に２０〜３０℃で投入した。次いで混合物にＰＰＡ（２．５ｇ）を加え、２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３０℃に維持しながら、Ｃ５（８４．５ｇ）を混合物に滴下した。
３．混合物を反応させるために４５〜５０℃に加熱した。１６時間後、ＴＬＣ分析用として混合物の試料を採取した。
４．混合物を１０〜１５℃に冷却した。
５．混合物をヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークをＥｔＯＨ（３９５ｇ）で洗浄した。
６．濾過ケークを４０〜４５℃で真空乾燥させることにより化合物Ｃ６を得た。

実施例６及び７：Ｃ８（２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸エチル）の調製

実施例６及び７：手順
１．ＥｔＯＨ（１１８５ｇ）及びＥｔＯＮａ（３２．７ｇ）を２０〜３０℃で反応器に投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３０℃に維持しながら、化合物Ｃ６（１６１．７ｇ）を少量ずつ混合物に加えた。
３．この温度で混合物を２時間攪拌した。ＴＬＣ分析用として混合物の試料を採取した。
４．混合物を１０〜２０℃に冷却した後、ＨＣｌ／ＥｔＯＨ（６．７％、６５６ｇ）を反応器に投入した。
５．温度を２０〜３０℃に維持しながら、１，１，３，３−テトラメトキシプロパン（１３１．２ｇ）を混合物に加えた。
６．混合物を２０〜２５℃に冷却した。
７．混合物をヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークを水（１５８ｇ）で洗浄した。
８．ＥＡ（１８００ｇ）及び濾過ケーク（２３０ｇ）を反応器に加えた。
９．混合物に１０％ＮａＯＨ（５００ｇ）を滴下することによりｐＨ８〜９に調整した。
１０．有機層を分離し、ブライン（ｂｉｎｅ）（２００ｇ）で洗浄した。
１１．有機物を蒸発させることにより、Ｃ８の粗生成物を得た。

実施例８〜１０：Ｃ９（１−（２−（トリフルオロメチル）−４−（メチルスルホニル）ベンジル）−２−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）の調製

実施例８：手順
１．ＨＯＡｃ（８００ｇ）及び化合物Ｃ８（１２０ｇ）を反応器に２０〜３０℃で投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３０℃に維持しながら、濃塩酸（９５８ｇ）を混合物に一度に加えた。
３．混合物を反応させるために、１００〜１０５℃に加熱した。４時間後、ＴＬＣ分析用として混合物の試料を採取した。
４．混合物を６０〜７０℃に冷却し、蒸発させた。
５．ＥＡ（９００ｇ）を反応器に加えた。
６．温度を２０〜４０℃に維持しながら、２０％ＮａＯＨ（２００ｇ）を混合物に加えることによりｐＨ８〜９に調整した。
７．有機層を分離し、ブライン（ｂｉｎｅ）（２００ｇ）で洗浄した。
８．有機物を蒸発させることにより、Ｃ９の粗生成物を得た。

精製：
１．ＭｅＯＨ（１１０６ｇ）及びＣ９の粗生成物（２６０ｇ）を反応器に加えた。
２．混合物を６５〜７０℃に加熱した後、水（３００ｇ）を混合物に加えた。次いで、この温度で０．５時間攪拌した。
３．混合物を５〜１０℃に冷却した後、ヌッチェフィルターで濾過した。濾過ケークをＭｅＯＨ（１２０ｇ）で洗浄した。
４．濾過ケークを４０〜４５℃で真空乾燥させることにより、化合物Ｃ９を得た。

実施例９及び１０
実施例９及び１０の出発物質は、化合物Ｃ８の出発量をそれぞれ１８８．１グラム（実施例９）及び２６０グラム（実施例１０）に変更したことを除いて、ほぼ同一とした。他の出発物質は、化合物Ｃ８の出発重量の差を補うように、当量基準で調整した。手順のステップは実施例９及び１０で同一とした（重量は当量基準で調整）。

実施例１１〜１３：Ｃ１１（３−ヨード−２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン）の調製

実施例１１：手順
１．ＤＭＦ（７５ｇ）及び化合物Ｃ９（１１．０５ｇ）を２０〜２５℃で反応器に投入した。次いでＩ_２（１６．０ｇ）を２０〜２５℃で混合物に加えた。
２．混合物を２０〜２５℃で２４時間攪拌した。
３．温度を２０〜２５℃に維持しながら、１０％Ｎａ_２Ｓ_２Ｏ_４（２００ｇ）を混合物に一度に加えた。
４．次いでＥＡ（１５０ｇ）を２０〜２５℃で混合物に一度に加えた。
５．混合物をこの温度で３０分間攪拌した後、有機層を分離した。
６．有機層を飽和食塩水（５０ｇ）で洗浄した。
７．有機層を濃縮することによりＣ１１の粗生成物を得た。
８．ＥｔＯＨ（３２ｇ）及びＣ９の粗生成物（２０ｇ）を反応器に加えた。
９．混合物を７５〜８０℃に加熱し、この温度で１時間攪拌した。
１０．混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過した。ケークをＥｔＯＨ（５ｇ）で洗浄した。
１１．ケークを４０〜４５℃で真空乾燥させた。

実施例１１〜１３

実施例１４〜２２：Ｃ１１からの化合物１０（２−（２−メチル−１−（４−（メチルスルホニル）−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−イル）−４−（メチルペルオキシ）ブト−３−イン酸メチル）の生成

実施例１９：手順
１．Ｎ_２雰囲気下に、ＤＭＦ（１１０ｇ）、Ｋ_２ＣＯ_３（１０．３７ｇ）、配位子（１．２ｇ）、ＤＭＭ（９．９１ｇ）、ＣｕＩ（１．０ｇ）、及び化合物Ｃ１１を反応器に２０〜２５℃で投入した。
２．混合物を６８〜７５℃に加熱し、この温度を７２時間維持した。次いで混合物をＨＰＬＣで分析した。
３．混合物を６８〜７５℃で減圧濃縮した。
４．残渣を２０〜２５℃に冷却した。
５．Ｈ_２Ｏ（１００ｇ）及びＤＣＭ（１５０ｇ）を２０〜２５℃で混合物に加えた。
６．この温度で混合物を３０分間攪拌した後、有機層を分離した。
７．有機層を適切な順序で５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（５０ｇ）及び飽和食塩水（５０ｇ）で洗浄した。
８．有機物を濃縮することにより、Ｃ１０の粗生成物を得た。
９．Ｃ１０の粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離液として酢酸エチル／石油エーテル＝１：４）で精製し、純粋なＣ１０を得た。

実施例２３〜２４：Ｃ１０からの化合物Ａの生成

実施例２３：手順
１．ＨＯＡｃ（１０ｇ）及び化合物Ｃ１０（２．４９ｇ）を反応器に２０〜３０℃で投入した。次いで混合物を２０〜３０℃で０．５時間攪拌した。
２．温度を２０〜３０℃に維持しながら、濃塩酸（１１．７ｇ）を混合物に一度に加えた。
３．混合物を反応させるために、１００〜１０５℃に加熱した。４時間後、混合物をＴＬＣで分析した。
４．混合物を６０〜７０℃に冷却し、濃縮した。
５．ＤＣＭ（３０ｇ）を反応器に加えた。
６．温度を２０〜４０℃に維持しながら、混合物に２０％ＮａＯＨ（７ｇ）を加えることによりｐＨ９〜１０に調整した。
７．水層を分離した。
８．温度を２０〜３０℃に維持しながら、混合物に濃塩酸（２．５ｇ）を加えてｐＨ３〜４に調整した。
９．混合物を５〜１０℃に冷却した後、混合物を５〜１０℃で０．５時間攪拌した。
１０．混合物を濾過し、ケークを冷ＥｔＯＨ（２ｇ）で洗浄した。
１１．濾過ケークを５０〜５５℃で真空乾燥させた。

精製：
１．ＩＰＡ（１０ｇ）及び化合物Ｃ９の粗生成物（２．０ｇ）を反応器に加えた。
２．混合物を７５〜８０℃に加熱し、次いで水（４．０ｇ）を混合物に加えた。次いで、この温度で０．５時間攪拌した。
３．混合物を５〜１０℃に冷却し、濾過した。濾過ケークを冷ＩＰＡ（２ｇ）で洗浄した。
４．濾過ケークを５０〜５５℃で真空乾燥させることにより、化合物Ａを得た。

実施例２５〜３７：Ｃ９からの化合物Ａの代替的な生成

実施例３１：手順
１．Ｎ_２雰囲気下に、トルエン（２００ｇ）、Ｃｕ（ａｃａｃ）_２、及び化合物Ｃ９（２２．０８ｇ）を２０〜３０℃で反応器に投入した。
２．混合物を９０〜１００℃に加熱した。次いでＤＭＤＡ（２０．８ｇ）を２．０時間かけて９０〜１００℃で混合物に滴下した。
３．混合物を反応させるために９０〜１００℃で攪拌した。２０時間後、混合物をＴＬＣで分析した。
４．混合物を５０〜６０℃に冷却し、真空下に濃縮した。
５．混合物を２０〜３０℃に冷却し、ＥＡ（３００ｇ）及び５％ＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１００ｇ）を混合物に投入した。
６．混合物をこの温度で３０分間攪拌し、有機層を分離した。
７．有機層を飽和食塩水（１００ｇ）で洗浄した。
８．有機物を真空下に蒸発させることにより、Ｃ１０の粗生成物を得た。
９．ＥｔＯＨ（３２ｇ）及び化合物Ｃ１０の粗生成物を反応器に加えた。
１０．混合物を７５〜８０℃に加熱し、この温度で１．０時間攪拌した。
１１．混合物を５〜１０℃に冷却し、５〜１０℃で０．５時間攪拌した後、濾過した。濾過ケークを冷ＥｔＯＨ（８ｇ）で洗浄した。
１２．濾過ケークを６０〜６５℃で真空乾燥し、純粋な化合物Ｃ１０を得た。

Claims (18)

1. 式：
   
   で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
   （ａ）次式：
   
   で表される化合物を、次式：
   
   で表される化合物と、触媒及び有機溶媒の存在下に反応させることによって、次に示す化合物：
   
   を生成するステップと；
   （ｂ）化合物Ｃ１０を強塩基又は強酸と反応させることによって化合物Ａに変換するステップと；
   を含むプロセス。
2. 前記触媒は銅を含む、請求項１に記載のプロセス。
3. 前記触媒は、Ｃｕ（ａｃｃ）、Ｃｕ（ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｆ６−ａｃａｃ）２、Ｃｕ（Ｏ２ＣＣＦ３）２、及びこれらの組合せからなる群から選択される、請求項１又は２に記載のプロセス。
4. 式：
   
   で表される化合物を調製するためのプロセスであって、
   （ａ）次式：
   
   で表される化合物をハロゲンと反応させることにより、次に示す化合物：
   
   （式中、Ｒ_２は、クロロ、ブロモ、ヨード、又はフルオロからなる群から選択されるハロゲン化物である）を生成するステップと；
   （ｂ）Ｃ１１をマレイン酸ジメチルと反応させることにより、次に示す化合物：
   
   を生成するステップと；
   （ｃ）化合物Ｃ１０を強塩基又は強酸と反応させることにより、化合物Ａに変換するステップと；
   を含む、プロセス。
5. 前記ハロゲンはヨウ素である、請求項４に記載のプロセス。
6. Ｃ１１をＣ１０に変換する前記ステップが、Ｃ１１を極性非プロトン性溶媒及び配位子の存在下にマレイン酸ジメチルと反応させることを更に含む、請求項４又は５に記載のプロセス
7. 前記溶媒は、Ｎ−ブチル−ピロリジン（ＮＢＰ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メチルテトラヒドロフラン（ＭｅＴＨＦ）、水−界面活性剤、及びこれらの組合せからなる群から選択される少なくとも１種の溶媒である、請求項６に記載のプロセス。
8. Ｃ１１をＣ１０に変換する前記プロセスは、触媒を利用することを更に含む、請求項４〜７のいずれか一項に記載のプロセス。
9. 前記触媒は銅を含む、請求項８に記載のプロセス。
10. 前記触媒は、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、及びＣＵＣｌからなる群から選択される少なくとも１種の銅触媒である、請求項８に記載のプロセス。
11. 化合物Ｃ９は：
    （ａ）式：
    
    で表される化合物を、次式：
    
    で表される化合物に変換するステップと、
    （ｂ）化合物Ｃ２を、次式：
    
    で表される化合物に変換するステップと、
    （ｃ）化合物Ｃ３を、有機溶媒及びポリリン酸（ＰＰＡ）の存在下に、次式：
    
    で表される化合物と反応させることにより、次に示す化合物：
    
    を生成するステップであって、
    化合物Ｃ５は、式：
    
    で表される化合物を、１種又は複数種の溶媒の存在下に、式：
    
    （式中、Ｒ１はクロロ、ブロモ、及びヨードからなる群から選択されるハロゲンである）で表される化合物と反応させることにより生成する、ステップと、
    （ｄ）Ｃ６を、次式：
    
    で表される化合物に変換するステップと、
    （ｄ）Ｃ７を、強酸及び溶媒の存在下に、１，１，３，３−テトラメトキシプロパンと反応させることにより、次式：
    
    で表される化合物に変換するステップと、
    （ｅ）Ｃ８を酸と反応させることによってＣ８をＣ９に変換するステップと、
    を含むプロセスにより生成する、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のプロセス。
12. ステップ（ａ）は、１種又は複数種の溶媒の存在下にヒドロキシルアミン塩酸塩を添加することを含む、請求項１１に記載のプロセス。
13. ステップ（ａ）における前記溶媒は、水、エタノール（ＥｔＯＨ）、及びジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１１又は１２に記載のプロセス。
14. ステップ（ａ）は、強ルイス塩基を添加することにより塩基性条件下に行われる、請求項１１〜１３のいずれか一項に記載のプロセス。
15. ステップ（ｂ）の前記変換は、酢酸エチル（ＥＡ）及び触媒の存在下に行われる、１１〜１４のいずれか一項に記載のプロセス。
16. 前記触媒は炭素上パラジウムである、請求項１５に記載のプロセス。
17. ステップ（ｄ）の前記変換は、有機溶媒及び酸の存在下にＥｔＯＮａを添加することを含む、請求項１１〜１６のいずれか一項に記載のプロセス。
18. ステップ（ｅ）の前記変換は、酢酸を添加することを含む、請求項１１〜１７のいずれか一項に記載のプロセス。